JP2001072584A - ビタミンａ可溶化水溶液および点眼剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ＢＨＴ、ＢＨＡ、トコフェロール類等の脂溶
性抗酸化剤；アスコルビン酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、メタ亜硫酸塩類等の水溶性抗酸化剤；リジン、グリ
シン、ε−アミノカプロン酸、アミノエチルスルホン
酸、コンドロイン硫酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、ア
スパラギン酸等のアミノ酸を併用して、非イオン界面活
性剤により可溶化したビタミンＡ水溶液を安定化する。 【効果】 ビタミンＡ可溶化水溶液中におけるビタミン
Ａの酸化を防止し、ビタミンＡの分解を防止する。医薬
品、食品等に利用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＡを長期間に
わたって安定に可溶化した水溶液および点眼剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ルなども含めてビタミンＡは、人間または動物に対する
視覚、胃粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏によ
り夜盲症、角膜乾燥症、成長障害などを引き起こすた
め、欠くことのできない物質である。しかし、脂溶性ビ
タミンであるビタミンＡは、極端に酸化されやすく、特
に水溶液中では極めて不安定であることが知られてい
る。

【０００３】このように不安定なビタミンＡの安定化技
術としては、従来から、乳化系または粉末系にジブチル
ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドログアヤレチック酸（Ｎ
ＤＧＡ）およびトコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤、
アスコルビン酸、ヒドロキノン、システインなどの水溶
性抗酸化剤またはこれらの双方の抗酸化剤を添加ないし
は混合する方法（特開昭４８−４８６１７号公報、特開
昭５８−４１８１３号公報）、ビタミンＡをゼラチン、
カゼイン、デキストリンなどを用いて被覆し、粒状また
は粉末状として空気との接触を断って安定化する方法
（特開昭６１−２１２３２２号公報）などが知られてい
る。

【０００４】しかしながら、上記の乳化・粉末系におい
てさえもビタミンＡの安定性は満足のいくものではな
く、ましてや、透明な可溶化水溶液系において、ビタミ
ンＡを長期に安定化する方法は知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ビタミンＡ
を可溶化した水溶液の安定性を向上させることを目的と
する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明のビタミンＡ可溶
化水溶液および点眼剤は、以下の（ａ）〜（ｅ）配合し
たことを特徴とする。 （ａ）ビタミンＡ。 （ｂ）非イオン界面活性剤。 （ｃ）脂溶性抗酸化剤。 （ｄ）水溶性抗酸化剤。 （ｅ）アミノ酸類。

【０００７】

【発明の実施態様】本発明でビタミンＡとは、ビタミン
Ａそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混
合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体
なども含まれる。

【０００８】ビタミンＡを可溶化する非イオン界面活性
剤としては水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等
の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
高級脂肪酸エステルなどが挙げられ、例えば、ポリオキ
シエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチ
レン（ｐ＝１０）ソルビタンモノオレエートなどがあ
る。なお、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示
す。

【０００９】（ｃ）脂溶性抗酸化剤としては、ジブチル
ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドログアヤレチック酸、ト
コフェロール類などが例示される。

【００１０】（ｄ）水溶性抗酸化剤としては、アスコル
ビン酸およびその塩、ヒドロキノン、システイン、亜硫
酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩などが挙げられる。

【００１１】（ｅ）アミノ酸類としては、リジンおよび
その塩、グリシン、イプシロンアミノカプロン酸、アミ
ノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、
Ｌ−アルギニン、アスパラギン酸およびその塩などが用
いられる。

【００１２】本発明では、上記の（ａ）〜（ｅ）成分を
配合する。これら（ｃ）〜（ｅ）の３つの群を全て併用
することにより、よりいっそうの安定化効果が得られ
る。これら添加剤の添加量は、例えばビタミンＡ１５０
万単位程度のものに対し、各々以下の表１の通りであ
る。

【００１３】

【表１】 好適な添加量 より好ましい添加量 （ｃ）脂溶性抗酸化剤 10〜 1000重量％ 100〜 500重量％ （ｄ）水溶性抗酸化剤 50〜10000重量％ 300〜 6000重量％（ｅ）アミノ酸類 50〜70000重量％ 300〜30000重量％

【００１４】また、本発明のビタミンＡ可溶化水溶液に
は、必要に応じて、他のビタミン類；マレイン酸クロル
フェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、アラントイ
ン、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチームなど
の薬剤；塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、
グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタ
ノールなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、
グリセリン、プロピレングリコールなどの等張化剤、ブ
ドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールな
どの糖類；クエン酸、グルタミン酸、ホウ酸、リン酸水
素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤等を配合することが
できる。

【００１５】本発明のビタミンＡ可溶化水溶液の調製方
法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡをＢＨＴなど
の脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノ高級脂肪酸
エステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化す
る。ついで、アスコルビン酸などの水溶性抗酸化剤およ
び／またはリジンなどのアミノ酸類を加えて水に溶解
し、緩衝剤を加えてｐＨを調整することにより、酸化に
対して安定なビタミンＡ可溶化水溶液を得ることができ
る。

【００１６】本発明のビタミンＡ可溶化水溶液のｐＨは
３〜８の範囲にあることが好ましく、より好ましくは
４．５〜８である。水溶液のｐＨが上記範囲を外れる
と、ビタミンＡの安定化効果が低下する。

【００１７】

【発明の効果】本発明によれば、非イオン界面活性剤に
よりビタミンＡを可溶化した水溶液に（ｃ）脂溶性抗酸
化剤、（ｄ）水溶性抗酸化剤、（ｅ）アミノ酸類を併用
して添加することにより、水溶液中でのビタミンＡの酸
化による劣化を防止し、長期にわたってビタミンＡを安
定化して配合することができる。このようなビタミンＡ
可溶化水溶液は、例えば、点眼剤等の医薬品、ドリンク
剤等の食品などの分野で利用することができる。

【００１８】

【実施例】実施例１〜３ ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油（ニッコ
ールＨＣＯ−６０）およびビタミンＡパルミテート（１
７０万単位）、さらには後記表２に示した脂溶性抗酸化
剤を加温溶解する。これに、表２に示した添加剤（水溶
性抗酸化剤およびアミノ酸類）ならびに緩衝剤、精製水
を混合し、ビタミンＡパルミテート０．０１５重量％、
ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油０．３重
量％、および表２に示した各種添加剤を含み、ｐＨ７．
０のビタミンＡ可溶化水溶液を得た。

【００１９】この水溶液を、容器に密封し、暗所で静置
下に、７０℃で保存する加速試験を１週間行ない、ビタ
ミンＡパルミテート残存率を測定し、その結果を表２に
示した。

【００２０】

【表２】 添加剤（重量％） ビタミンＡパルミテート 残存率(％) １ なし(−) ４２ 比 ２ ＢＨＡ(0.0015) ４３ ３ ＢＨＡ(0.025) ６４ 較 ４ 酢酸d-α-トコフェロール(0.05) ４９ ５ 亜硫酸ナトリウム(0.1) ５９ 例 ６ アスコルビン酸(0.2) ６３ ７ ε−アミノカプロン酸(0.5) ６３ １ ε-アミノカプロン酸(0.5) ８０ 実 ＋アスコルビン酸(0.1) ＋酢酸d-α-トコフェロール(0.05) 施 ２ ε-アミノカプロン酸(0.5) ９３ ＋亜硫酸ナトリウム(0.1) 例 ＋酢酸d-α-トコフェロール(0.05) ３ ε-アミノカプロン酸(0.5) ９７ ＋亜硫酸ナトリウム(0.1) ＋酢酸d-α-トコフェロール(0.05) ＋ＢＨＴ(0.025)

【００２１】実施例４ ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−４０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．
１５ｇ、ＢＨＡ０．０１５ｇ、ビタミンＡパルミテート
（１７０万単位）０．１５ｇを加温溶解する。これにク
エン酸１３ｇ、クエン酸ナトリウム１００ｇ、アスコル
ビン酸ナトリウム０．１５ｇ、イプシロンアミノカプロ
ン酸０．１５ｇ、アスパラギン酸カリウム１．０ｇを混
合し、精製水で全量を１，０００ｍｌとし、ｐＨ＝５．
５のビタミンＡ可溶化水溶液とする。

【００２２】この溶液は４０℃の加速試験６ケ月の結
果、外観は安定で、ビタミンＡパルミテートの残存率は
７５％であった。

【００２３】実施例５ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．
５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１
５ｇを加温溶解する。これにリン酸二水素ナトリウム
２．２ｇ、リン酸水素二ナトリウム１２．０ｇ、亜硫酸
ナトリウム１．０ｇおよびイプシロンアミノカプロン酸
５ｇを混合し、精製水で全量を１，０００ｍｌとし、ｐ
Ｈ＝７．０のビタミンＡ可溶化水溶液とする。

【００２４】本溶液は、４０℃の加速試験６ケ月の結
果、着色も認められず、ビタミンＡパルミテートの残存
率は８５％であった。

【００２５】実施例６ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．
５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１
５ｇを加温溶解する。これに亜硫酸ナトリウム１．０
ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、イプシロンアミノカ
プロン酸１０．０ｇ、リン酸水素二ナトリウム１２．０
ｇ、リン酸二水素ナトリウム２．２ｇ、エチレンジアミ
ン四酢酸ナトリウム０．０５ｇ、プロピレングリコール
５．０ｇをそれぞれ加えて溶解し、滅菌精製水で全量を
１，０００ｍｌ（ｐＨ＝７．０）とし、無菌濾過し点眼
容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速
試験６ケ月の結果、外観は安定で着色も認められず、ビ
タミンＡパルミテートの残存率は８５％であった。

【００２６】実施例７ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．
５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１
５ｇを加温溶解する。これに亜硫酸ナトリウム２．０
ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウ
ム１０．０ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．５ｇ、リン
酸二水素ナトリウム７．６ｇ、エチレンジアミン四酢酸
ナトリウム０．０５ｇ、プロピレングリコール５．０
ｇ、クロロブタノール３．０ｇ、ｌ−メントール０．３
ｇをそれぞれ加えて溶解し、滅菌精製水で全量を１，０
００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌濾過し点眼容器に
充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験６
ケ月の結果、外観は安定で着色も認められず、ビタミン
Ａパルミテートの残存率は７５％であった。

【００２７】 実施例８ 成 分 配合量（重量％） ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．５ 酢酸ｄ−α−トコフェロール ０．０５ レモン果汁 ５．０ 砂糖 １０．０ ブドウ糖 １０．０ ビタミンＡ ０．０１５ アスコルビン酸 ２．０ アジピン酸 ０．５ エタノール ５．０ 香料 適量 ＨＣＯ−６０ ０．３ 精製水 １００％に調整 上記処方により、常法に従い、ビタミンＡを安定に配合
したドリンク剤を得た。

【００２８】比較例８ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ＢＨＴ
２．５ｇ、ビタミンＡ油０．１ｇを加温溶解する。これ
に、リン酸二水素ナトリウム７．６ｇおよびリン酸水素
二ナトリウム０．５ｇを加え精製水で全量を１，０００
ｍｌとする（ｐＨ＝５．５）。本溶液は４０℃の加速試
験の結果、外観は安定であったが、黄色を呈し、ビタミ
ンＡ油の残存率は１０％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）ビタミンＡ （ｂ）非イオン界面活性剤 （ｃ）脂溶性抗酸化剤 （ｄ）水溶性抗酸化剤 （ｅ）アミノ酸類 を含有することを特徴とする可溶化水溶液。
2. 【請求項２】（ａ）ビタミンＡ （ｂ）非イオン界面活性剤 （ｃ）脂溶性抗酸化剤 （ｄ）水溶性抗酸化剤 （ｅ）アミノ酸類 を含有することを特徴とする点眼剤組成物。