JP3802328B2 - ビタミンａ可溶化水溶液および点眼剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＡを長期間にわたって安定に可溶化した水溶液および点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステルなども含めてビタミンＡは、人間または動物に対する視覚、胃粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角膜乾燥症、成長障害などを引き起こすため、欠くことのできない物質である。しかし、脂溶性ビタミンであるビタミンＡは、極端に酸化されやすく、特に水溶液中では極めて不安定であることが知られている。
【０００３】
このように不安定なビタミンＡの安定化技術としては、従来から、乳化系または粉末系にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）およびトコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤、アスコルビン酸、ヒドロキノン、システインなどの水溶性抗酸化剤またはこれらの双方の抗酸化剤を添加ないしは混合する方法（特開昭４８−４８６１７号公報、特開昭５８−４１８１３号公報）、ビタミンＡをゼラチン、カゼイン、デキストリンなどを用いて被覆し、粒状または粉末状として空気との接触を断って安定化する方法（特開昭６１−２１２３２２号公報）などが知られている。
【０００４】
しかしながら、上記の乳化・粉末系においてさえもビタミンＡの安定性は満足のいくものではなく、ましてや、透明な可溶化水溶液系において、ビタミンＡを長期に安定化する方法は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ビタミンＡを可溶化した水溶液の安定性を向上させることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明のビタミンＡ可溶化水溶液および点眼剤は、以下の（ａ）〜（ｅ）配合したことを特徴とする。
（ａ）ビタミンＡ。
（ｂ）非イオン界面活性剤。
（ｃ）脂溶性抗酸化剤。
（ｄ）水溶性抗酸化剤。
（ｅ）イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び１−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれるアミノ酸類。
【０００７】
【発明の実施態様】
本発明でビタミンＡとは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。
【０００８】
ビタミンＡを可溶化する非イオン界面活性剤としては水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどが挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝１０）ソルビタンモノオレエートなどがある。なお、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。
【０００９】
（ｃ）脂溶性抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドログアヤレチック酸、トコフェロール類などが例示される。
【００１０】
（ｄ）水溶性抗酸化剤としては、アスコルビン酸およびその塩、ヒドロキノン、システイン、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩などが挙げられる。
【００１１】
（ｅ）アミノ酸類は、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び１−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれる。
【００１２】
本発明では、上記の（ａ）〜（ｅ）成分を配合する。これら（ｃ）〜（ｅ）の３つの群を全て併用することにより、よりいっそうの安定化効果が得られる。これら添加剤の添加量は、例えばビタミンＡ１５０万単位程度のものに対し、各々以下の表１の通りである。
【００１３】
【表１】
【００１４】
また、本発明のビタミンＡ可溶化水溶液には、必要に応じて、他のビタミン類；マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノールなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコールなどの等張化剤、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類；クエン酸、グルタミン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤等を配合することができる。
【００１５】
本発明のビタミンＡ可溶化水溶液の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡをＢＨＴなどの脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノ高級脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化する。ついで、アスコルビン酸などの水溶性抗酸化剤および／またはリジンなどのアミノ酸類を加えて水に溶解し、緩衝剤を加えてｐＨを調整することにより、酸化に対して安定なビタミンＡ可溶化水溶液を得ることができる。
【００１６】
本発明のビタミンＡ可溶化水溶液のｐＨは３〜８の範囲にあることが好ましく、より好ましくは４．５〜８である。水溶液のｐＨが上記範囲を外れると、ビタミンＡの安定化効果が低下する。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によれば、非イオン界面活性剤によりビタミンＡを可溶化した水溶液に（ｃ）脂溶性抗酸化剤、（ｄ）水溶性抗酸化剤、（ｅ）特定のアミノ酸類を併用して添加することにより、水溶液中でのビタミンＡの酸化による劣化を防止し、長期にわたってビタミンＡを安定化して配合することができる。
このようなビタミンＡ可溶化水溶液は、例えば、点眼剤等の医薬品、ドリンク剤等の食品などの分野で利用することができる。
【００１８】
【実施例】
実施例１〜３
ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）およびビタミンＡパルミテート（１７０万単位）、さらには後記表２に示した脂溶性抗酸化剤を加温溶解する。これに、表２に示した添加剤（水溶性抗酸化剤およびアミノ酸類）ならびに緩衝剤、精製水を混合し、ビタミンＡパルミテート０．０１５重量％、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油０．３重量％、および表２に示した各種添加剤を含み、ｐＨ７．０のビタミンＡ可溶化水溶液を得た。
【００１９】
この水溶液を、容器に密封し、暗所で静置下に、７０℃で保存する加速試験を１週間行ない、ビタミンＡパルミテート残存率を測定し、その結果を表２に示した。
【００２０】
【表２】
【００２１】
実施例４
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−４０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．１５ｇ、ＢＨＡ０．０１５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１５ｇを加温溶解する。これにクエン酸１３ｇ、クエン酸ナトリウム１００ｇ、アスコルビン酸ナトリウム０．１５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸０．１５ｇ、アスパラギン酸カリウム１．０ｇを混合し、精製水で全量を１，０００ｍｌとし、ｐＨ＝５．５のビタミンＡ可溶化水溶液とする。
【００２２】
この溶液は４０℃の加速試験６ケ月の結果、外観は安定で、ビタミンＡパルミテートの残存率は７５％であった。
【００２３】
実施例５
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１５ｇを加温溶解する。これにリン酸二水素ナトリウム２．２ｇ、リン酸水素二ナトリウム１２．０ｇ、亜硫酸ナトリウム１．０ｇおよびイプシロンアミノカプロン酸５ｇを混合し、精製水で全量を１，０００ｍｌとし、ｐＨ＝７．０のビタミンＡ可溶化水溶液とする。
【００２４】
本溶液は、４０℃の加速試験６ケ月の結果、着色も認められず、ビタミンＡパルミテートの残存率は８５％であった。
【００２５】
実施例６
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１５ｇを加温溶解する。これに亜硫酸ナトリウム１．０ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１０．０ｇ、リン酸水素二ナトリウム１２．０ｇ、リン酸二水素ナトリウム２．２ｇ、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム０．０５ｇ、プロピレングリコール５．０ｇをそれぞれ加えて溶解し、滅菌精製水で全量を１，０００ｍｌ（ｐＨ＝７．０）とし、無菌濾過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験６ケ月の結果、外観は安定で着色も認められず、ビタミンＡパルミテートの残存率は８５％であった。
【００２６】
実施例７
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１５ｇを加温溶解する。これに亜硫酸ナトリウム２．０ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０．０ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．５ｇ、リン酸二水素ナトリウム７．６ｇ、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム０．０５ｇ、プロピレングリコール５．０ｇ、クロロブタノール３．０ｇ、ｌ−メントール０．３ｇをそれぞれ加えて溶解し、滅菌精製水で全量を１，０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌濾過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験６ケ月の結果、外観は安定で着色も認められず、ビタミンＡパルミテートの残存率は７５％であった。
【００２７】
実施例８
上記処方により、常法に従い、ビタミンＡを安定に配合したドリンク剤を得た。
【００２８】
比較例８
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ＢＨＴ２．５ｇ、ビタミンＡ油０．１ｇを加温溶解する。これに、リン酸二水素ナトリウム７．６ｇおよびリン酸水素二ナトリウム０．５ｇを加え精製水で全量を１，０００ｍｌとする（ｐＨ＝５．５）。
本溶液は４０℃の加速試験の結果、外観は安定であったが、黄色を呈し、ビタミンＡ油の残存率は１０％であった。
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＡを長期間にわたって安定に可溶化した水溶液および点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステルなども含めてビタミンＡは、人間または動物に対する視覚、胃粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角膜乾燥症、成長障害などを引き起こすため、欠くことのできない物質である。しかし、脂溶性ビタミンであるビタミンＡは、極端に酸化されやすく、特に水溶液中では極めて不安定であることが知られている。
【０００３】
このように不安定なビタミンＡの安定化技術としては、従来から、乳化系または粉末系にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）およびトコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤、アスコルビン酸、ヒドロキノン、システインなどの水溶性抗酸化剤またはこれらの双方の抗酸化剤を添加ないしは混合する方法（特開昭４８−４８６１７号公報、特開昭５８−４１８１３号公報）、ビタミンＡをゼラチン、カゼイン、デキストリンなどを用いて被覆し、粒状または粉末状として空気との接触を断って安定化する方法（特開昭６１−２１２３２２号公報）などが知られている。
【０００４】
しかしながら、上記の乳化・粉末系においてさえもビタミンＡの安定性は満足のいくものではなく、ましてや、透明な可溶化水溶液系において、ビタミンＡを長期に安定化する方法は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ビタミンＡを可溶化した水溶液の安定性を向上させることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明のビタミンＡ可溶化水溶液および点眼剤は、以下の（ａ）〜（ｅ）配合したことを特徴とする。
（ａ）ビタミンＡ。
（ｂ）非イオン界面活性剤。
（ｃ）脂溶性抗酸化剤。
（ｄ）水溶性抗酸化剤。
（ｅ）イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び１−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれるアミノ酸類。
【０００７】
【発明の実施態様】
本発明でビタミンＡとは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。
【０００８】
ビタミンＡを可溶化する非イオン界面活性剤としては水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどが挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝１０）ソルビタンモノオレエートなどがある。なお、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。
【０００９】
（ｃ）脂溶性抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドログアヤレチック酸、トコフェロール類などが例示される。
【００１０】
（ｄ）水溶性抗酸化剤としては、アスコルビン酸およびその塩、ヒドロキノン、システイン、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩などが挙げられる。
【００１１】
（ｅ）アミノ酸類は、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び１−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれる。
【００１２】
本発明では、上記の（ａ）〜（ｅ）成分を配合する。これら（ｃ）〜（ｅ）の３つの群を全て併用することにより、よりいっそうの安定化効果が得られる。これら添加剤の添加量は、例えばビタミンＡ１５０万単位程度のものに対し、各々以下の表１の通りである。
【００１３】
【表１】
また、本発明のビタミンＡ可溶化水溶液には、必要に応じて、他のビタミン類；マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノールなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコールなどの等張化剤、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類；クエン酸、グルタミン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤等を配合することができる。
【００１５】
本発明のビタミンＡ可溶化水溶液の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡをＢＨＴなどの脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノ高級脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化する。ついで、アスコルビン酸などの水溶性抗酸化剤および／またはリジンなどのアミノ酸類を加えて水に溶解し、緩衝剤を加えてｐＨを調整することにより、酸化に対して安定なビタミンＡ可溶化水溶液を得ることができる。
【００１６】
本発明のビタミンＡ可溶化水溶液のｐＨは３〜８の範囲にあることが好ましく、より好ましくは４．５〜８である。水溶液のｐＨが上記範囲を外れると、ビタミンＡの安定化効果が低下する。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によれば、非イオン界面活性剤によりビタミンＡを可溶化した水溶液に（ｃ）脂溶性抗酸化剤、（ｄ）水溶性抗酸化剤、（ｅ）特定のアミノ酸類を併用して添加することにより、水溶液中でのビタミンＡの酸化による劣化を防止し、長期にわたってビタミンＡを安定化して配合することができる。
このようなビタミンＡ可溶化水溶液は、例えば、点眼剤等の医薬品、ドリンク剤等の食品などの分野で利用することができる。
【００１８】
【実施例】
実施例１〜３
ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）およびビタミンＡパルミテート（１７０万単位）、さらには後記表２に示した脂溶性抗酸化剤を加温溶解する。これに、表２に示した添加剤（水溶性抗酸化剤およびアミノ酸類）ならびに緩衝剤、精製水を混合し、ビタミンＡパルミテート０．０１５重量％、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油０．３重量％、および表２に示した各種添加剤を含み、ｐＨ７．０のビタミンＡ可溶化水溶液を得た。
【００１９】
この水溶液を、容器に密封し、暗所で静置下に、７０℃で保存する加速試験を１週間行ない、ビタミンＡパルミテート残存率を測定し、その結果を表２に示した。
【００２０】
【表２】
実施例４
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−４０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．１５ｇ、ＢＨＡ０．０１５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１５ｇを加温溶解する。これにクエン酸１３ｇ、クエン酸ナトリウム１００ｇ、アスコルビン酸ナトリウム０．１５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸０．１５ｇ、アスパラギン酸カリウム１．０ｇを混合し、精製水で全量を１，０００ｍｌとし、ｐＨ＝５．５のビタミンＡ可溶化水溶液とする。
【００２２】
この溶液は４０℃の加速試験６ケ月の結果、外観は安定で、ビタミンＡパルミテートの残存率は７５％であった。
【００２３】
実施例５
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１５ｇを加温溶解する。これにリン酸二水素ナトリウム２．２ｇ、リン酸水素二ナトリウム１２．０ｇ、亜硫酸ナトリウム１．０ｇおよびイプシロンアミノカプロン酸５ｇを混合し、精製水で全量を１，０００ｍｌとし、ｐＨ＝７．０のビタミンＡ可溶化水溶液とする。
【００２４】
本溶液は、４０℃の加速試験６ケ月の結果、着色も認められず、ビタミンＡパルミテートの残存率は８５％であった。
【００２５】
実施例６
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１５ｇを加温溶解する。これに亜硫酸ナトリウム１．０ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１０．０ｇ、リン酸水素二ナトリウム１２．０ｇ、リン酸二水素ナトリウム２．２ｇ、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム０．０５ｇ、プロピレングリコール５．０ｇをそれぞれ加えて溶解し、滅菌精製水で全量を１，０００ｍｌ（ｐＨ＝７．０）とし、無菌濾過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験６ケ月の結果、外観は安定で着色も認められず、ビタミンＡパルミテートの残存率は８５％であった。
【００２６】
実施例７
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万単位）０．１５ｇを加温溶解する。これに亜硫酸ナトリウム２．０ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０．０ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．５ｇ、リン酸二水素ナトリウム７．６ｇ、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム０．０５ｇ、プロピレングリコール５．０ｇ、クロロブタノール３．０ｇ、ｌ−メントール０．３ｇをそれぞれ加えて溶解し、滅菌精製水で全量を１，０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌濾過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験６ケ月の結果、外観は安定で着色も認められず、ビタミンＡパルミテートの残存率は７５％であった。
【００２７】
実施例８
【００２８】
比較例８
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ＢＨＴ２．５ｇ、ビタミンＡ油０．１ｇを加温溶解する。これに、リン酸二水素ナトリウム７．６ｇおよびリン酸水素二ナトリウム０．５ｇを加え精製水で全量を１，０００ｍｌとする（ｐＨ＝５．５）。
本溶液は４０℃の加速試験の結果、外観は安定であったが、黄色を呈し、ビタミンＡ油の残存率は１０％であった。
Claims (2)
- （ａ）ビタミンＡ
（ｂ）非イオン界面活性剤
（ｃ）脂溶性抗酸化剤
（ｄ）水溶性抗酸化剤
（ｅ）イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び１−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれるアミノ酸類
を含有することを特徴とする可溶化水溶液。 - （ａ）ビタミンＡ
（ｂ）非イオン界面活性剤
（ｃ）脂溶性抗酸化剤
（ｄ）水溶性抗酸化剤
（ｅ）イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び１−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれるアミノ酸類
を含有することを特徴とする点眼剤組成物。
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|---|---|---|---|
| JP2000291028A JP3802328B2 (ja) | 2000-09-25 | 2000-09-25 | ビタミンａ可溶化水溶液および点眼剤 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000291028A JP3802328B2 (ja) | 2000-09-25 | 2000-09-25 | ビタミンａ可溶化水溶液および点眼剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3195889A Division JPH0517350A (ja) | 1991-07-09 | 1991-07-09 | ビタミンａ可溶化水溶液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001072584A JP2001072584A (ja) | 2001-03-21 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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2000
- 2000-09-25 JP JP2000291028A patent/JP3802328B2/ja not_active Expired - Fee Related
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