JP3802328B2 - ビタミンa可溶化水溶液および点眼剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンAを長期間にわたって安定に可溶化した水溶液および点眼剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
ビタミンA油、ビタミンA脂肪酸エステルなども含めてビタミンAは、人間または動物に対する視覚、胃粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角膜乾燥症、成長障害などを引き起こすため、欠くことのできない物質である。しかし、脂溶性ビタミンであるビタミンAは、極端に酸化されやすく、特に水溶液中では極めて不安定であることが知られている。
【0003】
このように不安定なビタミンAの安定化技術としては、従来から、乳化系または粉末系にジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ノルジヒドログアヤレチック酸(NDGA)およびトコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤、アスコルビン酸、ヒドロキノン、システインなどの水溶性抗酸化剤またはこれらの双方の抗酸化剤を添加ないしは混合する方法(特開昭48−48617号公報、特開昭58−41813号公報)、ビタミンAをゼラチン、カゼイン、デキストリンなどを用いて被覆し、粒状または粉末状として空気との接触を断って安定化する方法(特開昭61−212322号公報)などが知られている。
【0004】
しかしながら、上記の乳化・粉末系においてさえもビタミンAの安定性は満足のいくものではなく、ましてや、透明な可溶化水溶液系において、ビタミンAを長期に安定化する方法は知られていない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ビタミンAを可溶化した水溶液の安定性を向上させることを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明のビタミンA可溶化水溶液および点眼剤は、以下の(a)〜(e)配合したことを特徴とする。
(a)ビタミンA。
(b)非イオン界面活性剤。
(c)脂溶性抗酸化剤。
(d)水溶性抗酸化剤。
(e)イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び1−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれるアミノ酸類。
【0007】
【発明の実施態様】
本発明でビタミンAとは、ビタミンAそれ自体の他に、ビタミンA油等のビタミンA含有混合物、ビタミンA脂肪酸エステル等のビタミンA誘導体なども含まれる。
【0008】
ビタミンAを可溶化する非イオン界面活性剤としては水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどが挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン(p=60)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(p=10)ソルビタンモノオレエートなどがある。なお、pはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。
【0009】
(c)脂溶性抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ノルジヒドログアヤレチック酸、トコフェロール類などが例示される。
【0010】
(d)水溶性抗酸化剤としては、アスコルビン酸およびその塩、ヒドロキノン、システイン、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩などが挙げられる。
【0011】
(e)アミノ酸類は、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び1−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれる。
【0012】
本発明では、上記の(a)〜(e)成分を配合する。これら(c)〜(e)の3つの群を全て併用することにより、よりいっそうの安定化効果が得られる。これら添加剤の添加量は、例えばビタミンA150万単位程度のものに対し、各々以下の表1の通りである。
【0013】
【表1】
【0014】
また、本発明のビタミンA可溶化水溶液には、必要に応じて、他のビタミン類;マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチームなどの薬剤;塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノールなどの防腐剤;塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコールなどの等張化剤、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類;クエン酸、グルタミン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤等を配合することができる。
【0015】
本発明のビタミンA可溶化水溶液の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンAをBHTなどの脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノ高級脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化する。ついで、アスコルビン酸などの水溶性抗酸化剤および/またはリジンなどのアミノ酸類を加えて水に溶解し、緩衝剤を加えてpHを調整することにより、酸化に対して安定なビタミンA可溶化水溶液を得ることができる。
【0016】
本発明のビタミンA可溶化水溶液のpHは3〜8の範囲にあることが好ましく、より好ましくは4.5〜8である。水溶液のpHが上記範囲を外れると、ビタミンAの安定化効果が低下する。
【0017】
【発明の効果】
本発明によれば、非イオン界面活性剤によりビタミンAを可溶化した水溶液に(c)脂溶性抗酸化剤、(d)水溶性抗酸化剤、(e)特定のアミノ酸類を併用して添加することにより、水溶液中でのビタミンAの酸化による劣化を防止し、長期にわたってビタミンAを安定化して配合することができる。
このようなビタミンA可溶化水溶液は、例えば、点眼剤等の医薬品、ドリンク剤等の食品などの分野で利用することができる。
【0018】
【実施例】
実施例1〜3
ポリオキシエチレン(p=60)硬化ヒマシ油(ニッコールHCO−60)およびビタミンAパルミテート(170万単位)、さらには後記表2に示した脂溶性抗酸化剤を加温溶解する。これに、表2に示した添加剤(水溶性抗酸化剤およびアミノ酸類)ならびに緩衝剤、精製水を混合し、ビタミンAパルミテート0.015重量%、ポリオキシエチレン(p=60)硬化ヒマシ油0.3重量%、および表2に示した各種添加剤を含み、pH7.0のビタミンA可溶化水溶液を得た。
【0019】
この水溶液を、容器に密封し、暗所で静置下に、70℃で保存する加速試験を1週間行ない、ビタミンAパルミテート残存率を測定し、その結果を表2に示した。
【0020】
【表2】
【0021】
実施例4
ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油(ニッコールHCO−40)3g、酢酸d−α−トコフェロール0.15g、BHA0.015g、ビタミンAパルミテート(170万単位)0.15gを加温溶解する。これにクエン酸13g、クエン酸ナトリウム100g、アスコルビン酸ナトリウム0.15g、イプシロンアミノカプロン酸0.15g、アスパラギン酸カリウム1.0gを混合し、精製水で全量を1,000mlとし、pH=5.5のビタミンA可溶化水溶液とする。
【0022】
この溶液は40℃の加速試験6ケ月の結果、外観は安定で、ビタミンAパルミテートの残存率は75%であった。
【0023】
実施例5
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコールHCO−60)3g、酢酸d−α−トコフェロール0.5g、ビタミンAパルミテート(170万単位)0.15gを加温溶解する。これにリン酸二水素ナトリウム2.2g、リン酸水素二ナトリウム12.0g、亜硫酸ナトリウム1.0gおよびイプシロンアミノカプロン酸5gを混合し、精製水で全量を1,000mlとし、pH=7.0のビタミンA可溶化水溶液とする。
【0024】
本溶液は、40℃の加速試験6ケ月の結果、着色も認められず、ビタミンAパルミテートの残存率は85%であった。
【0025】
実施例6
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコールHCO−60)3g、酢酸d−α−トコフェロール0.5g、ビタミンAパルミテート(170万単位)0.15gを加温溶解する。これに亜硫酸ナトリウム1.0g、塩酸ナファゾリン0.03g、イプシロンアミノカプロン酸10.0g、リン酸水素二ナトリウム12.0g、リン酸二水素ナトリウム2.2g、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム0.05g、プロピレングリコール5.0gをそれぞれ加えて溶解し、滅菌精製水で全量を1,000ml(pH=7.0)とし、無菌濾過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、40℃の加速試験6ケ月の結果、外観は安定で着色も認められず、ビタミンAパルミテートの残存率は85%であった。
【0026】
実施例7
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコールHCO−60)3g、酢酸d−α−トコフェロール0.5g、ビタミンAパルミテート(170万単位)0.15gを加温溶解する。これに亜硫酸ナトリウム2.0g、塩酸ピリドキシン0.5g、アスパラギン酸カリウム10.0g、リン酸水素二ナトリウム0.5g、リン酸二水素ナトリウム7.6g、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム0.05g、プロピレングリコール5.0g、クロロブタノール3.0g、l−メントール0.3gをそれぞれ加えて溶解し、滅菌精製水で全量を1,000ml(pH=5.5)とし、無菌濾過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、40℃の加速試験6ケ月の結果、外観は安定で着色も認められず、ビタミンAパルミテートの残存率は75%であった。
【0027】
実施例8
上記処方により、常法に従い、ビタミンAを安定に配合したドリンク剤を得た。
【0028】
比較例8
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(ニッコールTO−10)3g、BHT2.5g、ビタミンA油0.1gを加温溶解する。これに、リン酸二水素ナトリウム7.6gおよびリン酸水素二ナトリウム0.5gを加え精製水で全量を1,000mlとする(pH=5.5)。
本溶液は40℃の加速試験の結果、外観は安定であったが、黄色を呈し、ビタミンA油の残存率は10%であった。
Claims (2)
- (a)ビタミンA
(b)非イオン界面活性剤
(c)脂溶性抗酸化剤
(d)水溶性抗酸化剤
(e)イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び1−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれるアミノ酸類
を含有することを特徴とする可溶化水溶液。 - (a)ビタミンA
(b)非イオン界面活性剤
(c)脂溶性抗酸化剤
(d)水溶性抗酸化剤
(e)イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、これらの塩及び1−グルタミン酸ナトリウムからなる群から選ばれるアミノ酸類
を含有することを特徴とする点眼剤組成物。
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