PL196604B1 - Kompozycja farmaceutyczna oraz klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwań - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna oraz klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwańInfo
- Publication number
- PL196604B1 PL196604B1 PL345767A PL34576799A PL196604B1 PL 196604 B1 PL196604 B1 PL 196604B1 PL 345767 A PL345767 A PL 345767A PL 34576799 A PL34576799 A PL 34576799A PL 196604 B1 PL196604 B1 PL 196604B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- paracetamol
- peg
- volume
- weight
- parts
- Prior art date
Links
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 PEG-1540 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenylamine Natural products NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze a) zawiera i) paracetamol, ii) etanol u zyty w ilo sci od 1 do 4 cz esci obj eto sciowych na ka zd a cz esc wagow a paracetamolu, iii) poli(glikol etylenowy) u zyty w ilo sci od 1 do 5 cz esci obj eto sciowych na ka zd a czes c wagow a paracetamolu; b) jest zasadniczo bezwodna; c) tworzy klarowny roztwór do wstrzykiwa n z wod a u zyt a w ilo sci od 4 do 10 cz esci obj eto scio- wych na ka zd a cz esc wagow a paracetamolu. 9. Klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwa n, znamienny tym, ze zawiera etanol, PEG-400, wod e i od 10 do 25% (wag./obj.) paracetamolu, przy czym ilo sci etanolu, PEG-400 i wody s a tak ustalone, ze lepko sc wspomnianego roztworu mie sci si e w zakresie od 4 do 7 mPa.s PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196604 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 345767 (13) (22) Data zgłoszenia: 27.07.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
27.07.1999, PCT/EP99/05486 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
17.02.2000, WO00/07588 PCT Gazette nr 07/00 (51) Int.Cl.
A61K 31/167 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) (54) Kompozycja farmaceutyczna oraz klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwań
| (30) Pierwszeństwo: 31.07.1998,IT,MI98A001795 | (73) Uprawniony z patentu: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A.,Rzym,IT |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| 02.01.2002 BUP 01/02 | Giovanni Cavallo,Ostia,IT Mario Pinza,Corsico,IT |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: Zofia Szczepańska, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) 1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że
a) zawiera
i) paracetamol, ii) etanol użyty w ilości od 1 do 4 części objętościowych na każdą część wagową paracetamolu, iii) poli(glikol etylenowy) użyty w ilości od 1 do 5 części objętościowych na każdą część wagową paracetamolu;
b) jest zasadniczo bezwodna;
c) tworzy klarowny roztwór do wstrzykiwań z wodą użytą w ilości od 4 do 10 części objętościowych na każdą część wagową paracetamolu.
9. Klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwań, znamienny tym, że zawiera etanol, PEG-400, wodę i od 10 do 25% (wag./obj.) paracetamolu, przy czym ilości etanolu, PEG-400 i wody są tak ustalone, że lepkość wspomnianego roztworu mieści się w zakresie od 4 do 7 mPa.s
PL 196 604 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna oraz klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwań.
W szczególnoś ci, wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznej do wstrzykiwań zawierającej paracetamol, alkohol o małej masie cząsteczkowej i poli(glikol etylenowy).
Od dłuższego już czasu znana jest praktyka stosowania paracetamolu jako leku przeciwbólowego i przeciwgorączkowego.
Dzięki szczególnie zadowalającej tolerowalności, paracetamol, w niektórych przypadkach, okazuje się bardziej korzystny od NSAID (niesteroidowych leków przeciwzapalnych), a w szczególności od aspiryny.
W istocie, paracetamol, podobnie do aspiryny, przejawia sw ą aktywność przez hamowanie syntezy prostaglandyn wytwarzanych działaniem cyklooksygenazy. Jednakże, inaczej niż ma to miejsce w przypadku NSAID, ta jego aktywność hamująca wywierana jest prawie wyłącznie wobec mózgu oraz, w o wiele mniejszym zakresie, wobec tkanek obwodowych (żołądek, nerki i płytki krwi). Z tego powodu, przy jego stosowaniu nie występują skutki uboczne typowe dla NDAID, takie jak, na przykład, zgaga i uszkodzenia żołądka z możliwą utratą krwi.
Jedyną możliwą komplikację związaną z użyciem paracetamolu stanowi cytoliza wątroby, aczkolwiek zdarza się to jedynie w przypadku przedawkowania [R.J. Flower, J.R. Vane, Nature, 240, 410 -411 (1972); R. Lanz, P. Poster., J. Pharmacol., 130, 105 - 109 (1986); M. Black, Annual Reviews of Medicine, 35, 577 - 593 (1984)].
Znaną jest także rzeczą, że paracetamol jest bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie [The Merck Index. wyd. XII., str. 9, nr 45 (1996)].
Ta jego właściwość stanowi główną przeszkodę w stosowaniu go przez wstrzykiwanie. Ponadto, w obecności wody paracetamol ulega rozkładowi, powodującemu tworzenie się pochodnych o zabarwieniu od różowego do brązowego. Najbardziej typowymi rodzajami procesów rozkładowych są: hydroliza prowadząca do powstania aminofenolu i/lub utlenienie, zachodzące pod wpływem, na przykład, tlenu rozpuszczonego w wodzie. Właśnie ta druga reakcja, jak się wydaje, jest odpowiedzialna za tworzenie się wspomnianych pochodnych.
W zgłoszeniu patentowym WO 98/05314 opisano usiłowanie przezwyciężenia wyżej wspomnianych wad za pomocą sporządzenia kompozycji zawierającej roztwór paracetamolu w rozpuszczalniku wodnym w kombinacji z buforem o pH mieszczącym się w zakresie od 4 do 8, oraz środkiem zdolnym do wychwytywania wolnych rodników. Oprócz tego, we wspomnianym powyżej dokumencie zaleca się usunięcie jakiejkolwiek ilości tlenu, jaki mógłby być obecny we wspomnianym rozpuszczalniku, za pomocą przepłukiwania gazem obojętnym, nierozpuszczalnym w wodzie.
Wśród kompozycji farmaceutycznych przedstawionych we wspomnianym powyżej zgłoszeniu patentowym, kompozycje zdolne do rozpuszczenia większości paracetamolu zawierają, oprócz wody, także PEG-400 i glikol propylenowy.
W szczególności, według wyżej wspomnianego dokumentu, roztwór złoż ony w 30% z glikolu propylenowego, 40% PEG-400 i 30% wody zdolny jest do rozpuszczenia paracetamolu do około 200 mg/ml w temperaturze 20°C (WO 98/05314, str. 9, wiersze 7 - 12).
Jednakże, tego rodzaju mieszanina rozpuszczalników odznacza się bardzo dużą lepkością (patrz przykład porównawczy 1) i nie nadaje się do podawania przez wstrzykiwanie.
Tak więc, ciągle jeszcze występuje duże zapotrzebowanie na kompozycję farmaceutyczną opartą na paracetamolu, która oprócz tego, że zawierałaby terapeutycznie skuteczną ilość paracetamolu, mogłaby być łatwo wstrzykiwana i nie powodowała tworzenia się bąbli.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że alkohole o małej masie cząsteczkowej ułatwiają rozpuszczanie się paracetamolu w poli(glikolu etylenowym).
Jak można przekonać się o tym na podstawie danych zamieszczonych w poniższych przykładach, ilość paracetamolu rozpuszczonego przez mieszaninę złożoną z alkoholu o małej masie cząsteczkowej i poli(glikolu etylenowego) (przykład 1) jest większa od ilości paracetamolu rozpuszczonego w użytym w takiej samej objętości samym alkoholu o małej masie cząsteczkowej i samym poli(glikolu etylenowym) (przykłady porównawcze 2 i 3).
Jest to tym bardziej zaskakujące, gdy się weźmie pod uwagę, że według wyżej wspomnianego dokumentu WO 98/05314, dodanie etanolu nie zwiększa rozpuszczalności paracetamolu w poli(glikolu etylenowym) (str. 11, wiersz ostatni).
PL 196 604 B1
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że
a) zawiera
i) paracetamol, ii) etanol użyty w ilości od 1 do 4 części objętościowych na każdą część wagową paracetamolu, iii) poli(glikol etylenowy) użyty w ilości od 1 do 5 części objętościowych na każdą część wagową paracetamolu;
b) jest zasadniczo bezwodna;
c) tworzy klarowny roztwór do wstrzykiwań z wodą użytą w ilości od 4 do 10 części objętościowych na każdą część wagową paracetamolu.
Kompozycja farmaceutyczna złożona z klarownego roztworu do wstrzykiwań, charakteryzuje się tym, że zawiera paracetamol oraz na każdą część wagową użytego paracetamolu:
i) od 1 do 4 części objętościowych etanolu, ii) od 1 do 5 części objętościowych poli(glikolu etylenowego), iii) od 4 do 10 części objętościowych wody, przy czym nie zawiera jakichkolwiek środków konserwujących, stabilizatorów, środków powierzchniowo czynnych, buforów, środków wychwytujących wolne rodniki i przeciwutleniaczy.
Klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwań, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera etanol, PEG-400, wodę i od 10 do 25% (wag./obj.) paracetamolu, przy czym ilości etanolu, PEG-400 i wody są tak ustalone, że lepkość wspomnianego roztworu mieści się w zakresie od 4 do 7 mPa.s.
Stosowany w opisie i w zastrzeżeniach termin „zasadniczo bezwodna” należy rozumieć w ten sposób, że odnosi się on do kompozycji zawierającej mniej niż 0,1% wag wody.
Korzystnie, na każdą część wagową użytego paracetamolu przypada od 1,5 do 3, a jeszcze korzystniej od 2 do 2,5 części objętościowych etanolu.
Z kolei, na każdą część wagową użytego paracetamolu korzystnie przypada od 1,5 do 4, a jeszcze korzystniej od 2 do 3 cz ęści objętościowych poli(glikolu etylenowego).
W końcu, na każdą część wagową użytego paracetamolu korzystnie przypada od 5 do 8 części objętościowych wody.
Korzystnie, poli(glikol etylenowy) wybiera się z grupy obejmującej PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-1000, PEG-1540, PEG 4000 i PEG 8000.
Typowo, jako poli(glikol etylenowy) stosuje się PEG-400.
Organiczny roztwór paracetamolu jest bardzo trwały, ponieważ zawarty w nim paracetamol nie wytrąca się, nie ulega rozkładowi, nawet po sterylizacji w temperaturze 121°C w ciągu 30 minut z następującym potem przechowywaniem w temperaturze 30°C, przy stałym natężeniu oświetlenia wynoszącym 11000 luksów, w ciągu co najmniej jednego miesiąca. Taką trwałość kompozycji stwierdzono także w przypadku nieobecności środków konserwujących, stabilizatorów, środków powierzchniowo czynnych, buforów, środków wychwytujących wolne rodniki i/lub przeciwutleniaczy.
Przez dodanie wody i po prostym trącaniu naczynia ręką, tworzy się klarowny roztwór wodny, zgodnie z drugą cechą znamienną niniejszego wynalazku.
Typowo, lepkość tak otrzymanego klarownego roztworu wodnego do wstrzykiwań mieści się w zakresie od 2 do 10 mPa.s. Korzystnie, iloś ci alkoholu o mał ej masie czą steczkowej, poli(glikolu etylenowego) i wody ustalone są tak, aby wspomniana lepkość mieściła się w zakresie od 4 do 7 mPa.s.
Zgodnie z inną swą cechą znamienną, wynalazek niniejszy dotyczy klarownego farmaceutycznego roztworu do wstrzykiwań, charakteryzującego się tym, że zawiera etanol, PEG-400, wodę i od 10 do 25% (wag./obj.) paracetamolu oraz tym, że ilości etanolu, PEG-400 i wody ustalone są tak, że lepkość wspomnianego roztworu mieści się w zakresie od 4 do 7 mPa.s.
Roztwór ten wykazuje tę jeszcze korzystną właściwość, że nie zawiera jakichkolwiek środków konserwujących, stabilizatorów, środków powierzchniowo czynnych, środków wychwytujących wolne rodniki i/lub przeciwutleniaczy.
Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można wytworzyć sposobami dobrze znanymi chemii farmaceutycznej, obejmującymi mieszanie, rozpuszczanie, sterylizację itp.
Wynalazek niniejszy jest w dalszym ciągu opisany w poniższych przykładach, podanych jedynie dla objaśnienia i których nie należy interpretować jako ograniczających zakres wynalazku w jakikolwiek sposób.
PL 196 604 B1
P r z y k ł a d l
Organiczne roztwory paracetamolu
Roztwór A
Składnik Ilość
Paracetamol 50 g
Etanol bezwodny 100 ml
PEG-400 100 ml
Do paracetamolu dodaje się, w temperaturze pokojowej, etanol bezwodny i PEG-400. Utworzoną tak mieszaninę miesza się aż do osiągnięcia całkowitego rozpuszczenia się paracetamolu (około 30 minut).
Pewną część tak otrzymanego roztworu rozdysponowuje się do 60 5 ml buteleczek, w ilości 3 ml/buteleczkę .
Niektóre próbki świeżo sporządzone (czas 0), poddano, jako kontrole, następującej analizie:
- miano paracetamolu: HPLC (mg/ml),
- miano p-aminofenolu: HPLC (mg/ml), oraz
- sprawdzenie obecnoś ci jakichkolwiek produktów barwnych: spektrofotometria przy 475 nm.
Otrzymano następujące wyniki:
- ś rednia wartość miana paracetamolu: 214,1;
- p-aminofenol: brak
- ś rednia wartość absorpcji: 0,0075.
Wspomniane wyżej próbki przechowywano następnie w ciągu miesiąca w następujących warunkach:
- temperatura 4°C (próbki A);
- temperatura pokojowa (próbki B);
- temperatura 30° w pokoju, natężenie oś wietlenia 11000 luksów (próbki C).
Otrzymane wyniki zamieszczono w poniższej tabeli 1.
T a b e l a 1
| Próbka | Miano paracetamolu (mg/ml) | Miano p-aminofenolu (mg /ml) | Absorpcja 475 nm |
| A | 213,0 | brak | 0,0083 |
| B | 218,0 | brak | 0,0082 |
| C | 217,0 | brak | 0,0250 |
Inne próbki (próbki D) świeżo sporządzone (czas 0) wykazały następujące właściwości:
- miano paracetamolu: 204,0;
- p-aminofenol: brak;
- absorpcja: 0,0062.
Próbki te przechowywano w ciągu miesiąca w temperaturze 30°C, w pokoju, przy natężeniu oświetlenia wynoszącym 11000 luksów i wykazały one następujące właściwości:
- miano paracetamolu: 203,0;
- p-aminofenol: brak;
- absorpcja: 0,0162.
W koń cu, inna grupa próbek (próbki E), ś wież o sporzą dzonych (czas 0) i po sterylizacji (121°C w cią gu 30 minut), wykazał a nastę pują ce wł aś ciwoś ci:
- miano paracetamolu: 202,8;
- p-aminofenol: brak;
- absorpcja: 0,0100.
Próbki te po przechowywaniu w ciągu miesiąca w temperaturze 30°C w pokoju, przy natężeniu oświetlenia wynoszącym 11000 luksów, wykazały następujące właściwości:
- miano paracetamolu: 202,0;
- p-aminofenol: brak;
- absorpcja: 0,0104.
PL 196 604 B1
Roztwory B i C.
Podobne wyniki otrzymano dla próbek o składzie następującym:
Roztwór B
Składnik Ilość
Paracetamol 50 g
Etanol bezwodny 100 ml
PEG-400 150 ml
Roztwór C
Składnik Ilość
Paracetamol 80 g
Etanol bezwodny 200 ml
PEG-400 200 ml
P r z y k ł a d 2
Roztwór wodny do wstrzykiwań
Do 20 ml butelki wprowadzono 8 ml roztworu A, sporządzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie 1. Następnie dodano 12 ml wody destylowanej do wstrzykiwań, po czym butelkę wytrząsano ręcznie, aż do uzyskania klarownego roztworu (około 10 - 40 sekund).
Tak otrzymany roztwór wykazywał następujące właściwości fizykochemiczne:
Wygląd: klarowny, bezbarwny
Lepkość*: 5,068 mPa.s
Osmolarność (obliczona): 529,2 mOsm/litr Gęstość**: 1,02600 g/cm3.
* zmierzona przy użyciu wiskozymetru Carri-Med CSL 50 Rheometer ** zmierzona przy użyciu densytometru Mettler Toledo DA-310 M.
Przykład porównawczy 1
Roztwór wodny do wstrzykiwań według zgłoszenia patentowego WO 98/05314
Składnik
Paracetamol
Glikol propylenowy
PEG-400
Octan sodu
Glutation zredukowany
Kwas chlorowodorowy
Ilość 1600 mg 2,7 ml
3,6 ml 20 mg 20 mg q.s. do pH 6
Wspomnianą powyżej kompozycję, wytworzoną sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym WO 98/05314, wprowadzono do 15 ml butelki. Następnie, dodano 3,7 ml wody destylowanej do wstrzykiwań, po czym utworzoną tak mieszaninę mieszano w dalszym ciągu, aż do uzyskania klarownego roztworu (30 minut).
Tak otrzymany roztwór wykazywał następujące właściwości fizykochemiczne:
Wygląd: klarowny, bezbarwny
Lepkość*: 37,40 mPa.s
Osmolarność (obliczona): 1088,8 mOsm/litr Gęstość**: 1,09685 g/cm3.
Z zastosowaniem sposobu postępowania podobnego do sposobu opisanego powyżej wytworzono drugą kompozycję, ale zawierającą 800, a nie 1600 mg paracetamolu.
Roztwór ten wykazywał następujące właściwości fizykochemiczne:
klarowny, bezbarwny 26,34 mPa.s 560 mOsm/litr
1,09433 g/cm3.
Wygląd:
Lepkość*:
Osmolarność (obliczona):
Gęstość**:
Przykład porównawczy 2 Organiczny roztwór paracetamolu nie zawierający alkoholu
Składnik Ilość
Paracetamol 5 g
PEG-400 10 ml
PL 196 604 B1
PEG-400 dodano do paracetamolu w temperaturze pokojowej. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin.
Następnie, 4 ml wspomnianej powyżej zawiesiny wirowano w probówce Eppendorfa w temperaturze 25°C, w ciągu 30 minut, przy szybkości 7000 obr./min.
Analiza tak otrzymanego supernatantu, wykonana metodą HPLC, wykazała rozpuszczalność paracetamolu mieszczącą się w zakresie od 18 do 19%.
Przykład porównawczy 3
Organiczny roztwór paracetamolu nie zawierający PEG Składnik Ilość
Paracetamol 5 g Alkohol bezwodny 10 ml
Alkohol bezwodny dodano do paracetamolu w temperaturze pokojowej. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin.
Następnie, 4 ml wspomnianej powyżej zawiesiny wirowano w probówce Eppendorfa w temperaturze 25°C, w ciągu 30 minut, przy szybkości 7000 obr./min.
Analiza tak otrzymanego supernatantu, wykonana metodą HPLC, wykazała rozpuszczalność paracetamolu mieszczącą się w zakresie od 9 do 10%.
Claims (9)
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że
a) zawiera
i) paracetamol, ii) etanol użyty w ilości od 1 do 4 części objętościowych na każdą część wagową paracetamolu, iii) poli(glikol etylenowy) użyty w ilości od 1 do 5 części objętościowych na każdą część wagową paracetamolu;
b) jest zasadniczo bezwodna;
c) tworzy klarowny roztwór do wstrzykiwań z wodą użytą w ilości od 4 do 10 części objętościowych na każdą część wagową paracetamolu.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że na każdą część wagową paracetamolu zawiera od 1,5 do 3 części objętościowych etanolu.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że na każdą część wagową paracetamolu zawiera od 2 do 2,5 części objętościowych etanolu.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że na każdą część wagową paracetamolu zawiera od 1,5 do 4 części objętościowych poli(glikolu etylenowego).
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że na każdą część wagową paracetamolu zawiera od 2 do 3 części objętościowych poli(glikolu etylenowego).
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że na każdą część wagową paracetamolu zawiera od 5 do 8 części objętościowych wody.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera poli(glikol etylenowy) wybrany z grupy obejmującej PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-1000, PEG-1540, PEG-4000 i PEG-8000.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako poli(glikol etylenowy) zawiera PEG-400.
9. Klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwań, znamienny tym, że zawiera etanol, PEG-400, wodę i od 10 do 25% (wag./obj.) paracetamolu, przy czym ilości etanolu, PEG-400 i wody są tak ustalone, że lepkość wspomnianego roztworu mieści się w zakresie od 4 do 7 mPa.s.
Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001795A IT1301976B1 (it) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo |
| PCT/EP1999/005486 WO2000007588A1 (en) | 1998-07-31 | 1999-07-27 | Pharmaceutical composition for injection based on paracetamol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345767A1 PL345767A1 (en) | 2002-01-02 |
| PL196604B1 true PL196604B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=11380579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL345767A PL196604B1 (pl) | 1998-07-31 | 1999-07-27 | Kompozycja farmaceutyczna oraz klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwań |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6423749B1 (pl) |
| EP (1) | EP1094802B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002522384A (pl) |
| KR (1) | KR20010071061A (pl) |
| CN (1) | CN1146413C (pl) |
| AR (1) | AR020638A1 (pl) |
| AT (1) | ATE212225T1 (pl) |
| AU (1) | AU754902B2 (pl) |
| BG (1) | BG105274A (pl) |
| CA (1) | CA2338728C (pl) |
| DE (1) | DE69900823T2 (pl) |
| DK (1) | DK1094802T3 (pl) |
| EA (1) | EA002648B1 (pl) |
| ES (1) | ES2170589T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20032986B (pl) |
| HK (1) | HK1036011A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0102842A3 (pl) |
| IL (1) | IL140920A0 (pl) |
| IT (1) | IT1301976B1 (pl) |
| PL (1) | PL196604B1 (pl) |
| PT (1) | PT1094802E (pl) |
| SI (1) | SI1094802T1 (pl) |
| SK (1) | SK1222001A3 (pl) |
| TR (1) | TR200100273T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000007588A1 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2796843B1 (fr) * | 1999-07-29 | 2003-05-09 | So Ge Val Sa | Composition antipyretique concentree et stabilisee a usage veterinaire destine a etre incorporee a l'alimentation des animaux ainsi que procede d'incorporation de cette composition a l'eau de boisson d'animaux |
| ITMI20012135A1 (it) | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Bioren S A | Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo |
| FR2851164B1 (fr) * | 2003-02-14 | 2005-04-22 | Xuan Tho Nguyen | Formulation liquide injectable de paracetamol |
| WO2005055148A1 (en) * | 2003-11-29 | 2005-06-16 | Vital Images, Inc. | Segmented volume rendering using a programmable graphics pipeline |
| FR2862872A1 (fr) * | 2003-12-02 | 2005-06-03 | Palbian Snc | Composition a l'etat aqueux pour l'application perfusable d'un principe actif, notamment pharmacologique tel que le paracetamol. |
| CA2628806C (en) | 2006-07-18 | 2012-08-21 | Genfarma Laboratorio S.L. | Injectable liquid paracetamol formulation |
| ES2321906B1 (es) * | 2008-11-28 | 2010-02-09 | Laboratorios Normon, S.A. | Composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de paracetamol. |
| EP2243477A1 (de) | 2009-04-22 | 2010-10-27 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Paracetamol zur parenteralen Verabreichung |
| EP2308463A1 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-13 | EMP Pharma GmbH | Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation |
| CN101816643B (zh) * | 2009-12-31 | 2013-02-13 | 王石齐 | 含有双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚的药物组合物 |
| ES2389760T3 (es) | 2010-04-14 | 2012-10-31 | B. Braun Melsungen Ag | Composición de acetaminofeno |
| BR112012031928B1 (pt) * | 2010-06-30 | 2021-08-31 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Composições farmacêuticas as quais incluem paracetamol e processo para preparação do mesmo |
| CN102258485A (zh) * | 2011-01-11 | 2011-11-30 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种含对乙酰氨基酚的注射用制剂及其应用 |
| US20150141518A1 (en) * | 2013-11-21 | 2015-05-21 | Emphascience, Inc. | Water-miscible stable solution composition for pharmaceutically active ingredients that are poorly soluble in water and susceptible to chemical degradation |
| US20160144033A1 (en) * | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Emphascience, Inc. | Concentrated acetaminophen solution |
| PE20171305A1 (es) | 2014-12-20 | 2017-09-05 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Formulaciones inyectables de paracetamol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4307073A (en) * | 1980-08-08 | 1981-12-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method and composition for reducing the toxicity of acetaminophen |
| DD279405A1 (de) | 1989-01-10 | 1990-06-06 | Berlin Chemie Veb | Verfahren zur herstellung eines parenteral applizierbaren analgetikums/antipyretikums |
| KR930011994B1 (ko) | 1991-08-16 | 1993-12-23 | 대광제약 주식회사 | 파라세타몰의 생체이용율을 높이는 방법 및 이 생체이용율이 높아진 파라세타몰을 함유한 제제 |
| FR2751875B1 (fr) | 1996-08-05 | 1998-12-24 | Scr Newpharm | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
-
1998
- 1998-07-31 IT IT1998MI001795A patent/IT1301976B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-27 WO PCT/EP1999/005486 patent/WO2000007588A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-27 AU AU57294/99A patent/AU754902B2/en not_active Ceased
- 1999-07-27 IL IL14092099A patent/IL140920A0/xx unknown
- 1999-07-27 CA CA002338728A patent/CA2338728C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-27 PL PL345767A patent/PL196604B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-27 JP JP2000563273A patent/JP2002522384A/ja active Pending
- 1999-07-27 ES ES99944308T patent/ES2170589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-27 DK DK99944308T patent/DK1094802T3/da active
- 1999-07-27 AT AT99944308T patent/ATE212225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-27 PT PT99944308T patent/PT1094802E/pt unknown
- 1999-07-27 KR KR1020017001246A patent/KR20010071061A/ko active IP Right Grant
- 1999-07-27 HU HU0102842A patent/HUP0102842A3/hu unknown
- 1999-07-27 US US09/744,257 patent/US6423749B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-27 GE GEAP19995771A patent/GEP20032986B/en unknown
- 1999-07-27 SI SI9930030T patent/SI1094802T1/xx unknown
- 1999-07-27 CN CNB998092479A patent/CN1146413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-27 TR TR2001/00273T patent/TR200100273T2/xx unknown
- 1999-07-27 DE DE69900823T patent/DE69900823T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-27 SK SK122-2001A patent/SK1222001A3/sk unknown
- 1999-07-27 EA EA200100187A patent/EA002648B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-27 EP EP99944308A patent/EP1094802B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 AR ARP990103704A patent/AR020638A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-02-20 BG BG105274A patent/BG105274A/xx unknown
- 2001-09-20 HK HK01106651A patent/HK1036011A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG105274A (en) | 2001-11-30 |
| EA002648B1 (ru) | 2002-08-29 |
| EA200100187A1 (ru) | 2001-08-27 |
| ES2170589T3 (es) | 2002-08-01 |
| EP1094802A1 (en) | 2001-05-02 |
| ITMI981795A0 (it) | 1998-07-31 |
| KR20010071061A (ko) | 2001-07-28 |
| AU754902B2 (en) | 2002-11-28 |
| SK1222001A3 (en) | 2001-09-11 |
| WO2000007588A1 (en) | 2000-02-17 |
| IL140920A0 (en) | 2002-02-10 |
| AR020638A1 (es) | 2002-05-22 |
| DE69900823T2 (de) | 2002-08-29 |
| IT1301976B1 (it) | 2000-07-20 |
| DE69900823D1 (de) | 2002-03-14 |
| CN1311672A (zh) | 2001-09-05 |
| CN1146413C (zh) | 2004-04-21 |
| PT1094802E (pt) | 2002-07-31 |
| HUP0102842A3 (en) | 2003-12-29 |
| DK1094802T3 (da) | 2002-05-06 |
| ITMI981795A1 (it) | 2000-01-31 |
| PL345767A1 (en) | 2002-01-02 |
| AU5729499A (en) | 2000-02-28 |
| SI1094802T1 (en) | 2002-08-31 |
| GEP20032986B (en) | 2003-06-25 |
| US6423749B1 (en) | 2002-07-23 |
| EP1094802B1 (en) | 2002-01-23 |
| CA2338728C (en) | 2008-01-22 |
| JP2002522384A (ja) | 2002-07-23 |
| HK1036011A1 (en) | 2001-12-21 |
| ATE212225T1 (de) | 2002-02-15 |
| HUP0102842A2 (hu) | 2002-05-29 |
| TR200100273T2 (tr) | 2001-05-21 |
| CA2338728A1 (en) | 2000-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196604B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna oraz klarowny roztwór farmaceutyczny do wstrzykiwań | |
| CA2233924C (fr) | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation | |
| RU2085191C1 (ru) | Жидкая антибактериальная композиция | |
| FR2515517A1 (fr) | Preparations stabilisees d'insuline et procede de production de celles-ci | |
| EA008908B1 (ru) | Инъецируемый жидкий состав парацетамола | |
| KR100245994B1 (ko) | 소염진통겔제제 | |
| CA2540052C (en) | Methylphenidate solution and associated methods of administration and production | |
| BE1004051A4 (fr) | Solution injectable et procede pour la preparer. | |
| FR2772272A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation | |
| HU229409B1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| JP2007106736A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
| AU691177B2 (en) | Liquid antacid compositions | |
| CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP4358535B2 (ja) | アセトアミノフェンを含有する安定な水性医薬組成物 | |
| CA2454150A1 (fr) | Formulation galenique injectable pour utilisation dans un diagnostic ou une therapie photodynamique et son procede de preparation | |
| MXPA01001172A (en) | Pharmaceutical composition for injection based on paracetamol | |
| EP0842658B1 (en) | Photostable aqueous solution containing benzyl alcohol derivatives | |
| FR2535205A1 (fr) | Solution pour injection a base de substances antirhumatismales et d'une cobalamine et procede pour sa preparation | |
| CZ2001365A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro injekce založený na paracetamolu | |
| JPH11209288A (ja) | メキタジンを配合した液製剤 | |
| JP2007077059A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
| JP2007091674A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
| JP2007077060A (ja) | 注射用の医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080727 |