CN1311672A - 以对乙酰氨基酚为基础的注射用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物,其特征在于:a)它包括ⅰ)对乙酰氨基酚、ⅱ)每重量份对乙酰氨基酚使用的1-4体积份的低分子量醇和ⅲ)每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5体积份的聚乙二醇;b)它基本上是无水的;且c)它与每重量份对乙酰氨基酚使用的4-10体积份水形成一种注射用澄明溶液。
Description
本发明涉及一种以对乙酰氨基酚为基础的注射用药物组合物。
特别地,在第一个方面中,本发明涉及一种含有对乙酰氨基酚、低分子量醇和聚乙二醇的注射用药物组合物。
已经公知长期的做法是将对乙酰氨基酚用作止痛药和解热药。
在某些情况中,对乙酰氨基酚由于其非常令人满意的耐受性而甚至优于NSAID(非甾类消炎药)且特别是优于阿司匹林。
实际上,与阿司匹林类似,对乙酰氨基酚通过抑制由环加氧酶产生的前列腺素的合成而表现出其活性。然而,不同于大多数NSAID,它的抑制作用几乎只对脑起作用且对外周组织(胃、肾和血小板)的作用处于极低的水平。由于这一原因,其应用不会产生典型NSAID的副作用诸如例如胃灼热和胃损害,伴随可能的失血。
与其应用相关的唯一可能的并发症是肝细胞溶解,尽管这种情况仅在过量用药的情况下发生(Flower R.J.,Vane J.R.,“自然”(Nature)240,410-411,1972;Lanz R.,Poster P.,“药理学杂志”(J.Pharmacol.)130,105-109,1986;Black M.,“药物年鉴”(Annual Reviews of Medicine)35,577-593,1984)。
还公知对乙酰氨基酚微溶于水(“Merck索引”(The Merck Index)第12版第9页,No.45,1996)。
这种特征代表它通过注射给药存在的主要障碍。此外,在水存在的情况下,对乙酰氨基酚发生产生粉红色至棕色衍生物的降解。最常见类型的降解是水解成对氨基苯酚和/或通过例如溶于水中的氧氧化。这第二种反应看起来是导致形成所述衍生物的原因。
专利申请WO 98/05314尝试借助于一种组合物来克服上述缺陷,所述的组合物含有溶于水溶剂的对乙酰氨基酚溶液以及具有4-8pH的缓冲剂和能够捕捉游离基的试剂。此外,上述文献中建议通过用不溶于水的惰性气体冲洗而除去可存在于所述溶剂中的任何氧。
在上述专利申请中作为实施例给出的药物组合物中,那些能够溶解大部分对乙酰氨基酚的组合物除了水外,包括PEG-400和丙二醇。
特别地,根据上述文献中所述,由30%丙二醇、40%PEG-400和30%水组成的溶液能够在20℃下将对乙酰氨基酚溶解至约200mg/ml(W0 98/05314,第9页第7-12行)。
然而,这种溶剂混合物极粘(参见对比实施例1)且由此不适于通过注射给药。
因此,依然存在对除含有治疗水平的对乙酰氨基酚外还可以容易地注射且不会产生瘢痕(weals)的基于乙酰氨基酚的药物组合物的极大需求。
目前已经令人意外地发现:低分子量醇类可促进对乙酰氨基酚在聚乙二醇中的溶解。
正如在实施例中所观察到的,由低分子量醇和聚乙二醇的混合物所溶解的对乙酰氨基酚的量(实施例1)高于单独用等体积的低分子量醇和聚乙二醇所溶解对乙酰氨基酚的量(对比实施例2和3)。
如果根据上述专利申请WO 98/05314,考虑到添加乙醇不会增加对乙酰氨基酚在聚乙二醇中的溶解度(第11页最后一行),那么这更加令人意外。
在第一个方面中,本发明提供了一种药物组合物,其特征在于:
a)它包括
ⅰ)对乙酰氨基酚、
ⅱ)每重量份对乙酰氨基酚使用的1-4体积份的低分子量醇和
ⅲ)每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5体积份的聚乙二醇;
b)它基本上是无水的;且
c)它与每重量份对乙酰氨基酚使用的4-10体积份的水形成一种注射用澄明溶液。
在第二个方面中,本发明涉及一种由注射用澄明溶液组成的药物组合物,其特征在于它包括对乙酰氨基酚且对于每重量份的对乙酰氨基酚来说使用:
ⅰ)1-4体积份的低分子量醇、
ⅱ)1-5体积份的聚乙二醇和
ⅲ)4-10体积份的水。
将本说明书和权利要求中所用的术语“基本上是无水的”理解为指含有低于0.1%重量的水的组合物。
优选的情况是,对于每重量份的对乙酰氨基酚来说,使用的低分子量醇的体积份为1.5-3,且甚至更优选2-2.5。
依次地,对于每重量份的对乙酰氨基酚来说,使用的聚乙二醇的体积份优选为1.5-4,且甚至更优选2-3。
最后,对于每重量份的对乙酰氨基酚来说,使用的水的体积份优选为5-8。
所述的低分子量醇中优选含有1-4个碳原子。优选的低分子量醇的典型实例是无水乙醇。
所述的聚乙二醇优选自包括PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-1,000、PEG-1,540、PEG-4,000和PEG-8,000在内的组。
一般来说,所述的聚乙二醇是PEG-400。
本发明第一个方面的对乙酰氨基酚的有机溶液极为稳定,这是因为甚至在121℃下灭菌30分钟、随后在30℃和11,000勒下恒定照明贮存至少1个月后对乙酰氨基酚不会沉淀出来或发生降解。甚至在没有防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、用于捕捉游离基的试剂和/或抗氧化剂存在的情况下也发现了这种稳定性。
根据本发明的第二个方面,通过添加水和单纯用手振摇,它易形成澄明水溶液。
一般来说,由此获得的注射用澄明水溶液具有2-10cp的粘度。优选调整低分子量醇、聚乙二醇和水的用量,使得所述的粘度为4-7cp。
另一个方面,本发明由此涉及一种注射用澄明药物溶液,其特征在于它包括乙醇、PEG-400、水和10-25%(w/v)的对乙酰氨基酚且其特征还在于调整乙醇、PEG-400和水的用量以使所述溶液的粘度为4-7cp。
该溶液还具有不含任何防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、用于捕捉游离基的试剂和/或抗氧化剂的进一步的优点。
按照包括混合、溶解、灭菌等步骤在内的药物化学中众所周知的技术可以制备本发明的药物组合物。
通过下列实施例来进一步描述本发明,这些给出的实施例单纯用于解释的目的而不应将其理解成限定的含义。
实施例1
对乙酰氨基酚的有机溶液
溶液A
成分 用量
对乙酰氨基酚 50g
无水乙醇 100ml
PEG-400 100ml
在室温下将无水乙醇和PEG-400添加到对乙酰氨基酚中。然后将该混合物搅拌至对乙酰氨基分完全溶解为止(约30分钟)。
将由此获得的溶液中的一部分分装在60个5-ml的瓶中,每个瓶中装3ml。
对新近制备(0时)的一些样品进行下列检验:
-对乙酰氨基酚滴度:HPLC(mg/gl);
-对氨基苯酚滴度:HPLC(mg/ml)和
-检测任何着色的降解产物:475nm处的分光光度法。
并获得下列结果:
-对乙酰氨基酚平均滴度:214.1
-对氨基苯酚:无
-平均吸收度:0.0075
然后将上述样品在下列条件下贮存1个月:
-在4℃下(样品A);
-在室温下(样品B);
-在30℃和11,000勒的照明的室内(样品C)。
将获得的结果列在下面的表1中。
表1
样品 | 对乙酰氨基酚滴度(mg/ml) | 对氨基苯酚滴度(mg/ml) | 475nm的吸收度 |
A | 213.0 | 无 | 0.0083 |
B | 218.0 | 无 | 0.0082 |
C | 217.0 | 无 | 0.0250 |
新近制备(0时)的其它样品(样品D)表现出下列特性:
-对乙酰氨基酚滴度:204.0
-对氨基苯酚:无
-吸收度:0.0062
在30℃和11,000勒的照明条件下将它们保存在室内1个月且它们表现出下列特性:
-对乙酰氨基酚滴度:203.0
-对氨基苯酚:无
-吸收度:0.0162
最后,另一组新近制备(0时)并灭菌(121℃、30分钟)后的样品(样品E)表现出下列特性:
-对乙酰氨基酚滴度:202.8
-对氨基苯酚:无
-吸收度:0.0100
在30℃和11,000勒的照明条件下将它们保存在室内1个月且它们表现出下列特性:
-对乙酰氨基酚滴度:202.0
-对氨基苯酚:无
-吸收度:0.0104
溶液B和C
使用具有下列组成的样品获得类似的结果:
溶液B
成分 用量
对乙酰氨基酚 50g
无水乙醇 100ml
PEG-400 150ml
溶液C
成分 用量
对乙酰氨基酚 80g
无水乙醇 200ml
PEG-400 200ml
实施例2
注射用水溶液
将如上述实施例1中所述制备的溶液A(8ml)加入到瓶(20ml)中。加入注射用蒸馏水(12ml)。然后用手振摇该瓶直到获得澄明溶液为止(约10-40秒)。
由此获得的溶液表现出下列物化特性:外观 澄明,无色粘度* 5.068 cp计算的摩尔渗透压浓度 529.2 mOsmol/升密度** 1.02600g/cm3
*用Carri-Med CSL 50 Rheometer粘度计测定的值;
**用Mettler Toledo DA-310 M光密度计测定的值。
对比实施例1
专利申请W0 98/05314的注射用水溶液
成分 用量
对乙酰氨基酚 1,600mg
丙二醇 2.7ml
PEG-400 3.6ml
乙酸钠 20mg
还原的谷胱甘肽 20mg
盐酸 适量pH6
将如专利申请WO 98/05314中所述制备的上述组合物加入到15-ml瓶中。向其中加入注射用蒸馏水(3.7ml)并将该混合物搅拌至获得澄明溶液为止(30分钟)。
由此获得的溶液表现出下列物化特性:
外观 澄明,无色
粘度* 37.40cp计算的摩尔渗透压浓度 1,008.8 mOsmol/升
密度** 1.09685g/cm3
通过以与上述类似方式进行操作,制备了含有800mg而不是1,600mg对乙酰氨基酚的第二种组合物。
该溶液表现出下列物化特性:
外观 澄明,无色
粘度* 26.34cp计算的摩尔渗透压浓度 560 mOsmol/升
密度** 1.09433g/cm3
对比实施例2
不含醇的对乙酰氨基酚有机溶液
成分 用量
对乙酰氨基酚 5g
PEG-400 10ml
在室温下将PEG-400加入到对乙酰氨基酚中。然后将该混合物在室温下持续搅拌2小时。
在25℃下,将4ml的上述混悬液在Eppendorf管中以7,000 rpm的速度离心30分钟。
对由此获得的上清液进行的HPLC分析表明对乙酰氨基酚的溶解度为18-19%。
对比实施例3
不含PEG的对乙酰氨基酚的有机溶液
成分 用量
对乙酰氨基酚 5g
无水乙醇 10ml
在室温下将无水乙醇加入到对乙酰氨基酚中。然后将该混合物在室温下持续搅拌2小时。
在4℃下,将4ml的上述混悬液在Eppendorf管中以7,000 rpm的速度离心40分钟。
对由此获得的上清液进行的HPLC分析表明对乙酰氨基酚的溶解度为9-10%。
Claims (12)
1.药物组合物,其特征在于:
a)它包括
ⅰ)对乙酰氨基酚、
ⅱ)每重量份对乙酰氨基酚使用的1-4体积份的低分子量醇和
ⅲ)每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5体积份的聚乙二醇;
b)它基本上是无水的;且
c)它与每重量份对乙酰氨基酚使用的4-10体积份的水形成一种注射用澄明溶液。
2.由一种注射用澄明溶液组成的药物组合物,其特征在于它包括对乙酰氨基酚且对于每重量份的对乙酰氨基酚,
ⅰ)1-4体积份的低分子量醇,
ⅱ)1-5体积份的聚乙二醇,和
ⅲ)4-10体积份的水。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于对于每重量份的对乙酰氨基酚,低分子量醇的体积份为1.5-3。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于对于每重量份的对乙酰氨基酚,低分子量醇的体积份为2-2.5。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于对于每重量份的对乙酰氨基酚,聚乙二醇的体积份为1.5-4。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于对于每重量份的对乙酰氨基酚,聚乙二醇的体积份为2-3。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于对于每重量份的对乙酰氨基酚,水的体积份为5-8。
8.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于所述的低分子量醇中含有1-4个碳原子。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于所述的低分子量醇是无水乙醇。
10.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于所述的聚乙二醇选自PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-1,000、PEG-1,540、PEG-4,000和PEG-8,000。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于所述的聚乙二醇是PEG-400。
12.注射用澄明药物溶液,其特征在于它包括乙醇、PEG-400、水和10-25%(w/v)的对乙酰氨基酚且其特征还在于调整乙醇、PEG-400和水的用量以使所述溶液的粘度为4-7cp。
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