KR20010071061A - 파라세타몰을 기초로 한 주사용 제약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
a) ⅰ) 파라세타몰, ⅱ) 파라세타몰의 각 중량부에 대해 1 내지 4 부피부(parts by volume)의 저분자량 알코올, ⅲ) 파라세타몰의 각 중량부에 대해 1 내지 5 부피부의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, b) 실질직으로 수분이 없으며, 그리고 c) 파라세타몰의 각 중량부에 대해 4 내지 10 부피부의 물을 갖는 주사용 투명 용액을 형성하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
Description
오랜 시간 동안 진통제, 해열제로서 파라세타몰을 사용하는 것이 잘 알려져 왔다.
파라세타몰의 매우 만족스러운 참을성(tolerability)으로 인해, 파라세타몰은 심지어 몇몇 경우에 있어서, NSAIDs(비스테로이드계 항염증성 약품) 및 특히, 아스피린으로도 바람직하다. 사실 아스피린과 같은 파라세타몰은 사이클로옥시제나제(cyclooxygenase)에 의해 생성되는 프로스타글란딘의 합성을 억제함으로써 파라세타몰의 활성(activity)을 나타낸다. 하지만, 대부분의 NSAIDs와는 다르게, 파라세타몰의 억제는 거의 전적으로 뇌에 대해서 나타나고, 주변 조직(위, 신장 및 혈소판)에 대해서는 매우 적은 수준으로 나타난다. 이러한 이유로 인하여, 파라세타몰의 사용은 예를 들어, 가슴앓이 및 혈액 손실을 수반할 수 있는 위 기능장애와 같은 NSAIDs의 전형적인 부작용을 발생하지 않는다.
파라세타몰의 사용과 관련하여 일어날 수 있는 합병증으로는, 과량을 투여한 경우에만 발생하기는 하지만, 유일하게 간 세포용해이다(Flower R.J., Vane J.R., "Nature", 240, 410-411, 1972; Lanz R., Poster P., "J. Pharmacol", 130, 105-109, 1986; Black M., "Annual Reviews of Medicine", 35, 577-593, 1984).
또한 파라세타몰은 물에 매우 조금만 용해된다고 알려져 있다("The Merck Index", 12th edition, page 9, No. 45, 1996).
이러한 특성은 주사에 의한 파라세타몰의 투여에 대해 주요 장애를 나타낸다. 더욱이, 물이 존재하는 경우에, 파라세타몰은 또한 분홍색 내지 갈색 유도체를 초래하는 품질저하가 일어난다. 품질저하의 가장 보편적인 유형은 p-아미노페놀로의 가수분해 및/또는 예를 들어 물에 용해된 산소에 의한 산화이다. 이러한 2차 반응은 상기 유도체의 구조 때문인 것으로 보여진다.
특허 출원 국제공개번호 제WO 98/05314호에서는 4 내지 8의 pH를 가진 버퍼 및 자유 라디칼을 포획할 수 있는 약제(agent)와 함께 수용성 용매에 파라세타몰 용액을 함유하고 있는 조성물에 의해서 상기 결점을 극복하기 위한 시도를 하고 있다. 부가하여, 상기 문서에서는 물에 불용성인 비활성 기체를 풍부하게 함으로써 상기 용매에 존재할 수 있는 산소를 제거하는 방법을 제시하고 있다.
상기 특허 출원에 실시예로 주어진 제약학적 조성물 중에서, 대부분의 파라세타몰을 용해할 수 있는 것들은 물 이외에, PEG-400 및 프로필렌 글리콜을 포함하고 있다.
특히, 상기 문서에 따르면, 30% 프로필렌 글리콜, 40% PEG-400 및 30% 물로이루어진 용액은 20℃에서 파라세타몰의 약 200 mg/ml까지 용해할 수 있다(국제공개번호 제WO 98/05314호, 9쪽, 7-12줄).
하지만, 이러한 용매 혼합물은 매우 점성이 강하고(비교 실시예 1 참고) 따라서 주사에 의한 투여에는 적당하지 않다.
따라서 여전히 치료학적 수준의 파라세타몰을 함유하는 것 이외에, 쉽게 주입될 수 있고 윌(weals)을 발생시키지 않는 파라세타몰을 기초로 한 제약학적 조성물이 크게 요구되고 있다.
본 발명은 파라세타몰을 기초로 한 주사용 제약학적 조성물에 관한 것이다. 상세하게는, 첫 번째 측면으로, 본 발명은 파라세타몰, 저분자량 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 주사용 제약학적 조성물에 관한 것이다.
놀랍게도, 저분자량 알코올이 폴리에틸렌 글리콜에서 파라세타몰의 용해를 촉진한다는 것을 이제 알아냈다.
실시예에서 볼 수 있듯이, 저분자량 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물(실시예 1)에 의해서 용해된 파라세타몰의 양은 동일한 부피로, 저분자량 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 단독(비교 실시예 2 및 3)에 의해서 용해된 양보다도 더 많다.
상기 특허 출원 국제공개번호 제WO 98/05314호에 따르면, 에탄올의 첨가는 폴리에틸렌 글리콜에서 파라세타몰의 용해성을 증가시키지 않는다(11쪽, 마지막 줄)는 사실을 고려해 볼 때 이는 더욱 더 놀라운 것이다.
본 발명의 첫 번째 측면은 제약학적 조성물을 제공하는 것으로, 상기 제약학적 조성물은
a) ⅰ) 파라세타몰,
ⅱ) 파라세타몰의 각 중량부에 대해 1 내지 4 부피부의 저분자량 알코올,
ⅲ) 파라세타몰의 각 중량부에 대해 1 내지 5 부피부의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고,
b) 실질직으로 수분이 없으며, 그리고
c) 파라세타몰의 각 중량부에 대해 4 내지 10 부피부의 물을 갖는 주사용 투명 용액을 형성하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 두 번째 측면은 주사용 투명 용액으로 이루어진 제약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 주사용 투명 용액으로 이루어진 제약학적 조성물은
파라세타몰 및, 파라세타몰의 각 중량부에 대해,
ⅰ) 1 내지 4 부피부의 저분자량 알코올,
ⅱ) 1 내지 5 부피부의 폴리에틸렌 글리콜, 그리고
ⅲ) 4 내지 10 부피부의 물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상세한 설명에서와 다음에 오는 청구의 범위에서, "실질적으로 수분이 없는"이란 용어는 0.1 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 의미하는 것으로 해석된다.
바람직하게는, 파라세타몰의 각 중량부에 대해, 저분자량 알코올의 부피부는 1.5와 3 사이이고, 더욱 바람직하게는 2와 2.5사이이다.
다음으로, 파라세타몰의 각 중량부에 대해, 폴리에틸렌 글리콜의 부피부는 1.5와 4사이가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2와 3사이이다.
마지막으로, 파라세타몰의 각 중량부에 대한 물의 부피부는 5와 8사이가 바람직하다.
바람직하게는 저분자량 알코올은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 바람직한 저분자량 알코올의 대표적인 예는 무수 에탄올(absolute ethanol)이다.
바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-1,000, PEG-1,540, PEG-4,000 및 PEG-8,000을 포함하는 군에서 선택된다.
대표적으로, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-400이다.
본 발명의 첫 번째 측면에 따른 유기 파라세타몰 용액은, 121℃에서 30분 동안 살균한 다음 30℃에서 11,000 룩스의 일정한 조도 하에 적어도 한달 동안 저장된 다음에도 파라세타몰은 침전되지 않거나 품질저하되지 않기 때문에, 매우 안정하다. 이러한 안정도는 보존제(preserving agents), 안정제, 계면활성제, 버퍼, 자유 라디칼을 포획하는 약제 및/또는 항산화제가 없는 상태에서조차도 발견된다.
본 발명의 두 번째 특징에 따르면, 물을 첨가하고 간단히 손으로 두들김으로써, 뒤이어 투명한 수용액이 쉽게 형성된다.
전형적으로, 그렇게 얻어진 주사용 투명 수용액은 2와 10 cp사이의 점도를 갖는다. 바람직하게는, 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 물의 양은 상기 점도가 4와 7 cp사이가 되도록 조정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 주사용 제약학적 투명용액에 관한 것으로, 상기 주사용 제약학적 투명용액은 에탄올, PEG-400, 물 및 10 내지 25 %(w/v)의 파라세타몰을 포함하고, 에탄올, PEG-400 및 물의 양은 상기 용액의 점성이 4와 7 cp 사이가 되도록 조정되는 것을 특징으로 한다.
또한, 이러한 용액은 어떠한 보존제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 자유 라디칼을 포획하는 약제 및/또는 항산화제도 포함하지 않는 한층 더 나은 이점을 갖는다.
본 발명의 제약학적 조성물은 혼합, 용해, 살균 등을 포함하는, 제약 화학(pharmaceutical chemistry)에서 잘 알려진 기술에 따라 조제될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해서 좀 더 설명될 것이며, 이러한 실시예는 전적으로 예시적인 목적으로 주어진 것이며 한정적인 의미로 해석되어서는 아니 된다.
실시예 1
유기 파라세타몰 용액
용액 A
성분 양
파라세타몰 50 g
무수 에탄올 100 ml
PEG-400 100 ml
무수 에탄올 및 PEG-400을 실온에서 파라세타몰에 첨가하였다. 그런 다음 이러한 혼합물을 파라세타몰이 완전하게 용해되었을 때까지(약 30분) 교반하였다.
그렇게 얻어진 약간의 용액을 5 ml 병에 병당 3 ml의 비율로 해서 60개로 나누었다.
금방 제조된(시간 0) 약간의 시료에 대해서, 하기 컨트롤들을 실행하고:
- 파라세타몰 적정농도: HPLC(mg/gl)
- p-아미노페놀 적정농도: HPLC(mg/ml) 및
- 채색된 품질저하 산물들에 대한 검사: 475 nm에서 분광광도법
하기 결과들을 얻었다:
- 평균 파라세타몰 적정농도: 214.1
- p-아미노페놀: 없음
- 평균 흡광: 0.0075
이어서 상기 시료들을 한달 동안 하기 조건하에서 저장하였다:
- 4℃로(시료 A),
- 실온으로(시료 B)
- 11,000 룩스의 조도하의 방에서 30℃로 (시료 C).
얻어진 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
표 1
| 시료 | 파라세타몰 적정농도(mg/ml) | p-아미노페놀 적정농도(mg/ml) | 흡광475nm |
| A | 213.0 | 없음 | 0.0083 |
| B | 218.0 | 없음 | 0.0082 |
| C | 217.0 | 없음 | 0.0250 |
금방 제조된(시간 0) 다른 시료들(시료 D)은 다음 특징들을 나타내었다:
- 파라세타몰 적정농도: 204.0
- p-아미노페놀: 없음
- 흡광: 0.0062
상기 시료들을 한달 동안 11,000 룩스의 조도하의 방에서 30℃로 저장하였으며 다음과 같은 특징들을 나타내었다:
- 파라세타몰 적정농도: 203.0
- p-아미노페놀: 없음
- 흡광: 0.0162
마지막으로, 금방 제조되고(시간 0) 살균(121℃에서 30분 동안)한 후의 다른 그룹의 시료들(시료 E)은 다음과 같은 특징들을 나타내었다:
- 파라세타몰 적정농도: 202.8
- p-아미노페놀: 없음
- 흡광: 0.0100
이러한 시료들을 한달 동안 11,000 룩스의 조도하의 방에서 30℃로 저장하였으며 다음과 같은 특징들을 나타내었다:
- 파라세타몰 적정농도: 202.0
- p-아미노페놀: 없음
- 흡광: 0.0104
용액 B 및 C
하기 조성을 가진 시료들을 가지고 유사한 결과들을 얻었다.
용액 B
성분 양
파라세타몰 50 g
무수 에탄올 100 ml
PEG-400 150 ml
용액 C
성분 양
파라세타몰 80 g
무수 에탄올 200 ml
PEG-400 200 ml
실시예 2
주사용 수용액
상기 실시예 1에서 설명된 바대로 제조된 용액 A(8 ml)를 병(20 ml)에 넣었다. 주사용 증류수(12 ml)를 첨가하였다. 이어서 투명 용액을 얻을 때까지(약 10 내지 40초) 상기 병을 손으로 흔들어 주었다.
그렇게 얻어진 용액은 다음과 같은 물리 화학적인 특성을 나타내었다:
외형: 투명, 무색
점도*: 5.068 cp
산출된 삼투 몰농도: 529.2 mOsmol/litre
밀도**: 1.02600 g/㎤
*는 Carri-Med CSL 50 Rheometer 점도계로 측정된 것이고;
**는 Mettler Toledo DA-310 M 사진농도계로 측정된 것이다.
비교 실시예 1
특허 출원 국제공개번호 제WO 98/05314호에 따른 주사용 수용액
성분 양
파라세타몰 1,600 mg
프로필렌 글리콜 2.7 ml
PEG-400 3.6 ml
아세트산 나트륨 20 mg
환원 글루타티온 20 mg
염산 qs pH 6
특허 출원 국제공개번호 제WO 98/05314호에 설명된 바대로 제조된 상기 조성물을 15 ml 병에 넣었다. 주사용 증류수(3.7 ml)를 상기 병에 첨가하고 투명 용액을 얻을 때까지(30분) 상기 혼합물을 좌측으로 교반하였다.
그렇게 얻어진 용액은 다음과 같은 물리 화학적 특성을 나타내었다:
외형: 투명, 무색
점도*: 37.40 cp
산출된 삼투 몰농도: 1,088.8 mOsmol/litre
밀도**: 1.09685 g/㎤
상기 설명된 것과 유사한 방법으로 실시하여, 1,600 mg 대신 800 mg의 파라세타몰을 함유한 또 하나의 조성물을 제조하였다.
이러한 용액은 다음과 같은 물리 화학적 특성을 나타내었다:
외형: 투명, 무색
점도*: 26.34 cp
산출된 삼투 몰농도: 560 mOsmol/litre
밀도**: 1.09433 g/㎤
비교 실시예 2
무알코올 유기 파라세타몰 용액
성분 양
파라세타몰 5 g
PEG-400 10 ml
PEG-400을 실온에서 파라세타몰에 첨가하였다. 그런 다음 이러한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다.
4 ml의 상기 현탁액을 에펜도르프관(Eppendorf tube)에서 25℃로 30분 동안 7,000 rpm의 속도로 원심분리하였다.
그렇게 얻어진 상청액의 HPLC 분석은 파라세타몰의 용해도가 18 내지 19%임을 나타내었다.
비교 실시예 3
무PEG 유기 파라세타몰 용액
성분 양
파라세타몰 5 g
무수 에탄올 10 ml
상기 무수 에탄올을 실온에서 파라세타몰에 첨가하였다. 그런 다음 이러한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다.
4 ml의 상기 현탁액을 에펜도르프관에서 4℃로 40분 동안 7,000 rpm의 속도로 원심분리하였다.
그렇게 얻어진 상청액의 HPLC 분석은 파라세타몰의 용해도가 9 내지 10%임을 나타내었다.
상기 내용중에 포함되어 있음.
Claims (12)
- a) ⅰ) 파라세타몰,ⅱ) 파라세타몰의 각 중량부에 대해 1 내지 4 부피부의 저분자량 알코올,ⅲ) 파라세타몰의 각 중량부에 대해 1 내지 5 부피부의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고,b) 실질직으로 수분이 없으며, 그리고c) 파라세타몰의 각 중량부에 대해 4 내지 10 부피부의 물을 갖는 주사용 투명 용액을 형성하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 파라세타몰 및 파라세타몰의 각 중량부에 대해서,ⅰ) 1 내지 4 부피부의 저분자량 알코올,ⅱ) 1 내지 5 부피부의 폴리에틸렌 글리콜, 그리고ⅲ) 4 내지 10 부피부의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 투명 용액으로 이루어진 제약학적 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,파라세타몰의 각 중량부에 대해서, 저분자량 알코올의 부피부는 1.5와 3사이인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서,파라세타몰의 각 중량부에 대해서, 저분자량 알코올의 부피부는 2와 2.5사이인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,파라세타몰의 각 중량부에 대해서, 폴리에틸렌 글리콜의 부피부는 1.5와 4사이인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 5항에 있어서,파라세타몰의 각 중량부에 대해서, 폴리에틸렌 글리콜의 부피부는 2와 3사이인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,파라세타몰의 각 중량부에 대한 물의 부피부는 5와 8사이인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,상기 저분자량 알코올은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 8항에 있어서,상기 저분자량 알코올은 무수 에탄올인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-1,000, PEG-1,540, PEG-4,000 및 PEG-8,000을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 10항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-400인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 주사용 제약학적 투명용액에 있어서, 에탄올, PEG-400, 물 및 10 내지 25 %(w/v)의 파라세타몰을 포함하고, 에탄올, PEG-400 및 물의 양은 상기 용액의 점성이 4와 7 cp 사이가 되도록 조정되는 것임을 특징으로 주사용 제약학적 투명용액.
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