JPH0768147B2 - 経皮吸収増強組成物 - Google Patents

経皮吸収増強組成物

Info

Publication number
JPH0768147B2
JPH0768147B2 JP1049751A JP4975189A JPH0768147B2 JP H0768147 B2 JPH0768147 B2 JP H0768147B2 JP 1049751 A JP1049751 A JP 1049751A JP 4975189 A JP4975189 A JP 4975189A JP H0768147 B2 JPH0768147 B2 JP H0768147B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
cis
ethanol
water
piroxicam
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1049751A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH023613A (ja
Inventor
ラッセル・オーウェン・ポッツ
マイケル・リー・フランコアー
Original Assignee
ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インコーポレーテッド filed Critical ファイザー・インコーポレーテッド
Publication of JPH023613A publication Critical patent/JPH023613A/ja
Publication of JPH0768147B2 publication Critical patent/JPH0768147B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒトまたはより下等な動物被験体に経皮投与
した薬剤の吸収を増強する薬剤組成物及び、各種の病気
の治療における利用方法に関する。
従来の技術 以下に挙げる1976年〜1984年の間に発行されたRajadhya
kshaの特許は、ヒト及び動物の皮膚を介する浸透を増強
する、薬剤として活性な化合物として１−アルキルアザ
シクロヘプタン−２−オン及びその類縁化合物を用いる
方法とその組成物について開示している。
米国3,989,816;米国4,316,893;米国4,405,616及び、米
国4,444,762、Stoughton.Arch.Derm.,118巻,474−477ペ
ージ（1982年）は、ここでアゾンと称している、１−ド
デシルアザシクロヘプタン−２−オン、とその経皮浸透
増強作用について記述している。
Cooper,米国特許4,557,934及び4,537,776は、エタノー
ル，グリコール類，ピロリドン,1−（２−ヒドロキシエ
チル）−アザ−シクロペンタン−２−オン及び１−35％
の１−ドゼシルアザシクロヘプタン−２−オン（アゾ
ン）を含有する、非ステロイド系抗炎症剤、抗ウイルス
剤、鎮咳剤などの組成物を開示している。
Cooper,J.Pharm.Sci.73巻、1153−1156ページ（1984
年）は、サリチル酸などの非極性分子の経皮輸送が、各
種グリコール液媒中の経皮各方に脂肪アルコールや脂肪
酸を添加することにより増大させる方法を開示してい
る。
Akhter ＆ Barry.J.Pharm.Pharmacol.,36巻,7ページ、
（1984年）は、オレイン酸とアジンが、ポリプレングリ
コール及び他の溶媒中のフルルビプロフェンの経皮浸透
を増強することを報告している。
欧州特許No.43738は、C3−C4−ジオール，ジオールエス
テル又はジオールエーテル、及び、インテラリア,C12−
C14脂肪酸の低級アルキルエステル，オレイン酸，ラウ
リル酸，ミリスチル酢酸の中から選択した細胞外膜破壊
化合物を含有する、抗炎症剤の二成分性の経皮浸透増強
賦形剤について開示している。
Ratelら、Journ.Soe.Cosmetic.Chem.,36巻、303−311ペ
ージ（1985年）は、経皮剤の薬剤処方における通常成分
であるプロピレングリコールが、その濃度が10％を超え
るときに、刺激及び／又は感作をおこすことを指摘して
いる。
1986年２月25日に発行された米国特許4,572,909は、ア
ムロジピン,2−〔（２−アミノエトキシ）メチル〕−４
−（２−クロロ−フエニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−1,4−ジヒド
ロピリジン及びその塩、と、その抗虚血剤、抗高血圧剤
としての利用について開示している。
米国特許3,591,584は、ピロキシアム,4−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−2H−1,2−ベンゾチ
アジン−３−カルボキサミド,1,1−ジオキシド及びその
塩，と、その抗炎症剤、抗アレルギー剤としての利用に
ついて開示している。
ピロキシカムの前駆体については、米国特許4,309,427
及び4,563,452に開示されている。
米国特許4,188,390は、ドキサゾシン,4−アミノ−２−
〔４−（1,4−ベンゾジオキサン−２−カルボニル）ピ
ペラジン−１−イル〕−6,7−ジメトキシナゾリン及び
その塩を、特に高血圧の治療において、心臓血管系の抑
制剤として利用することについて開示している。
グリピジド、１−シクロヘキシル−３−〔ｐ−〔２−
（５−メチル−ピラジンカルボキサミド）エチル〕−フ
ェニルスルホニル〕尿素の、抗糖尿病剤への利用は、米
国特許3,669,966に開示されている。
課題を解決するための手段 本発明は、ヒト又はより下等な動物被験体への経皮投与
に対する、新規の、優れた経皮吸収増強医薬組成物を供
するものである。本発明の組成物は、広範な薬理活性化
合物、又はその前駆体について組みこむことが可能であ
る。例えば、簡単な組成物は、安全かつ有効量の薬理活
性物質又はその前駆体と、約15〜75容量％の、１つある
いは、それ以上の水混和性溶媒、及び、炭素数８−16の
アルキル基をもつ１−アルキルアザシクロヘプタン−２
−オンと、以下の化学式をもつシス−オレフィン化合物
とから選択した、約0.01−５％（w/v）の浸透増強強剤
から構成される。
CH3（CH2）xCH＝CH（CH2）yR3 ここでR3はCH2OH,CH2NH2又はCOR4で、R4は、OH又は（C1
−C4）アルコキシ,x及びｙはそれぞれ３〜13の整数であ
り、さらにｘとｙの合計は10〜16である。本発明の特に
驚くべき特徴は、薬理活性化合物又はその薬物前駆体
が、経皮吸収が最適となるような上述した範囲内の一定
濃度の溶媒を含むこと、さらに、その溶媒系が水性でな
ければならないことである。本発明の特に好ましい組成
物は、溶媒の濃度か、その特定の薬理活性化合物又は薬
物前駆体の最適な経皮吸収をもたらす10％以内の濃度の
ものである。一方、溶媒又は混合溶媒の濃度が約1575％
の範囲にあるものは、この範囲外の濃度のものと比較し
た場合、通常、その経皮吸収は著しく改善されるか、よ
り制限された範囲は“ウインドー”であり、このとき、
経皮吸収は最も効果的である。
本発明の水性溶媒系は、水及び１つ又はそれ以上の水混
和性溶媒から構成される。そのような水混和性溶媒に
は、メタノール，エタノール，イソプロピルアルコー
ル，プロピレングリコール，ポリエチレングリコール及
びグリセリンが含まれるか、必ずしもこれらに限られる
ものではない。本発明において好ましい溶媒は、皮膚に
対して最小限の害を及ぼすものであり、エタノールやグ
リセリンが含まれる。本発明において特に好ましい溶媒
はエタノールである。本発明において用いられる水は、
緩衝化されたものであり、特定の薬理活性化合物又は、
その薬理前駆体の安定化に最適で、さらに、皮膚に及ぼ
す害を軽減し、削除するようなpHに調整されたものが好
ましい。もし水が緩衝液化されている場合、そのpHは約
6.5〜7.5に緩衝化されるのが好ましい。そのような目的
には陰イオン性の緩衝液が好ましい。薬剤として許容さ
れるのに適した陰イオン性緩衝液としては、NaH2PO4H
2O、Na2HPO4、NaClを成分とするSorensenの緩衝液があ
り、この技術分野に熟達した人にはよく知られているも
のである。トリスのようなある種の陽イオン性緩衝液も
用いることができるが、トリスは濃度依存的に、皮膚角
質層の脂質に対するオレイン酸の効果を減少させること
が知られている。最適な吸収をもたらす水と溶媒との比
率は、溶媒と浸透増強剤、及び特定の調合に用いる薬理
活性化合物又はその薬理前駆物質の関数としてある程度
変化する。本発明の範囲内における水と溶媒との比率の
範囲は約15/85（％V/V）〜約85/15（％V/X）である。
本発明は、広範囲の薬理活性化合物、及び、その薬物前
駆体を含む組成物について有用である一方、本発明は特
に、リューマチ、又は炎症、特にアンギナのような虚血
性心臓病、高血圧、さらに糖尿病などにかかったヒトあ
るいはより下等な動物の治療に用いる組成物についても
有効である。
リューマチ又は炎症の治療に用いる、本発明の組成物
に、特に有効な薬理活性化合物又は薬物前駆体として
は、サリメチル酸、メチル、サリチル酸、イブプロフェ
ン、ピロキシカム及び、ピロキシカムの前駆体、さら
に、これら化合物の薬剤として許容される陽イオン及び
酸の付加塩が含まれる。特に有用なピロキシカムの前駆
体は以下の化学式をもつもの、及びその薬剤として許容
される酸の付加塩である。
（ここで、Ｒは直鎖あるいは分枝状のC1−C9のアルキル
またはCH（R1）OCOR2、であり、R1はＨ又はC1−C3アル
キル、さらにR2はC1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシ
である。） ヒトあるいは、より下等な動物の、特にアンギナのよう
な虚血性心臓病又は高血圧の治療に有用な、本発明の別
の好ましい組成物としては、アムロジピンを用いるもの
があるが、これについては、上述の米国特許4,752,909
に開示されている。
さらに好ましい本発明の組成物は、糖尿病の治療に対し
て安全有効通のグリピジドを用いるものである。この薬
理活性化合物、及び、その糖尿病の治療への利用につい
ては、上述の米国特許3,669,966に記載されている。ま
た、本発明のさらに好ましい組成物は、安全かつ有効量
のドキサゾシンを用いるものであるが、これは高血圧の
治療方法として有用である。本化合物、及びその抗高血
圧剤としての応用については、これも上述の米国特許4,
188,390に開示されている。
ピロキシカムのエステル前駆体は、米国特許4,309,427
に開示されている。米国特許4,563,452は、上述した、
ピロキシカムのオキサジノ〔5,6−Ｃ〕1,2−ベンゾチア
ジン前駆体について開示している。これら２つ特許と
も、先に参考に付している。
本発明の組成物に有用な、特に好ましい浸透増強剤は以
下の化学式をもつシス−モリエノイン酸と上述した炭素
数10−14のアルキルをもつ１−アルキルアザシクロヘプ
タン−２−オンである。
CH3（CH2）xCH＝CH（CH2）yCOOH 上述におけるx,yは先に定義したものと同じである。こ
のクラスの浸透増強剤として特に好ましいものは、シス
−９−テトラデセノイン酸，シス−６−ペンタデセノイ
ン酸，シス−６−ヘキサデセノイン酸，シス−９−ヘキ
サデセノイン酸，シス−９−オクタデセノイン酸（オレ
イン酸），シス−６−オクタデセノイン酸，シス−５−
エイコセノイン酸、シス−９−エイコセノイン酸、シス
−11−エイコセノイン酸，シス−14−エイコセノイン
酸,1−デシルアザシクロヘプタン−２−オン,1−ドデシ
ルアザシクロヘプタン−２−オン及び１−テトラデシル
アザシクロヘプタン−２−オンである。
その効力と利用し易さという点から最も好ましい浸透増
強剤は、シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン
酸），シス−11−オクタデセノイン酸（シス−バクセニ
ン酸），及び１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
ンであるが、ここでもアゾンと称しておく。
本発明の組成物において薬理活性化合物及びその薬剤前
駆体の最適な経皮吸収をもたらす水混和性溶媒、又は、
混合水混和性溶媒の濃度は、20％〜60容量％の範囲にあ
るのが好ましい。
本発明の浸透増強剤の濃度は0.1％〜１％w/vの範囲にあ
るのが特に好ましく、その効力と刺激の除去といった点
では、とりわけ0.25−0.5％w/vにあるのがよい。
上述したように、本発明はまた、サリチル酸メチル、サ
リチル酸、イブプロフェン、ピロキシカム及びピロキシ
カムの前駆体から選択した、安全かつ有効量の薬理活性
化合物から構成される本発明の医薬組成物を用いること
による、リューマチ、又は、炎症の治療方法をも供する
ものである。
本発明はさらに、安全かつ有効量のアムロジピンを含有
する本発明の組成物を用いることによる虚血性心臓病又
は高血圧症の治療方法、及び、安全かつ有効量のグリジ
ピジドを用いることによる糖尿病の治療方法、さらに、
同様にしてドキサゾシンを用いることによる高血圧症の
治療方法をも供するものである。
本発明の医薬組成物に用いる薬理活性化合物又は、薬物
前駆体の安全かつ有効量とは、ここでは、経皮投与によ
り、治療に有用な活性化合物の血液と／又は局所レベル
を与える量のことを意味するものとする。個々の薬理活
性化合物、及び、薬物前駆体の治療に有効なレベルと
は、それら化合物のそれぞれについて有用とされている
値のことである。上述した組成物とは、例えば、活性化
合物又は薬物前駆体の溶液、ゲル、又は懸濁液など、各
種の形態を想定することができる。
ここでいう、生理的に活性な化合物の前駆体とは、ヒト
又はより下等な動物の体内に吸収されて、そこで望まし
い、生理活性化合物に変換されるような、活性化合物の
構造類縁化合物又は誘導体のことを意味している。薬物
前駆体自身は、望ましい活性をほんのわずか、あるいは
全く持たないものである。
健全な医療判断の範囲内において、用いられる薬理活性
化合物、又は薬物前駆体の投与量は、治療を施す特定の
状態、状態のひどさ、治療の期間、用いる薬物の性質や
患者の状態、及び他の要因など、治療を行う医師の特定
の返識や経験に応じて変化する。
作 用 本発明の医薬組成物は、例えば、カビやバクテリアの感
染や炎症、痛み、又は、狭心症や高血圧症を含む心臓
病、さらに、アレルギー症状や糖尿病などの治療に有用
な広範な薬理活性化合物又はその薬物前駆体を用いるこ
とができるが、薬理活性化合物の好ましいグループに
は、サリチル酸メチル，サリチル酸，イソブプロフェ
ン，ピロキシカム及び上述したピロキシカムの前駆体、
これらは皆リューマチ又は炎症の治療に有用なものであ
るが、この他に、特にアンギナ又は高血圧など虚血性心
臓病の治療に有用なアムロジピン、糖尿病の治療に用い
るグリピジド、及び高血圧の治療に用いるドキサゾシン
が含まれる。
本発明の医薬組成物の剤形には、溶液、ローション、軟
膏、クリーム、ゲル、坐薬、律速持続性処方などが含ま
れる。
必須溶媒、水、及び本発明の組成物に用いる浸透増強剤
に加えて、典型的な剤形では、ゲル産生剤やミネラル
油、懸濁化剤及びベンジルアルコールのような内部担体
を含ませることができる。そのような処方のいくつかを
特に明解にするものとして、以下に実施例を付した。
上述した薬剤活性化合物の薬剤として許容される塩とし
ては、カルボン酸などの酸性基を含む化合物の陽イオン
塩と、塩基性窒素原子を含むこれら化合物の酸付加物の
両方を含む。
薬剤として許容される陽イオン塩とは、例えば、サリチ
ル酸やイブプロフェンなどの薬理活性化合物の遊離のカ
ルボキシル基が中和されることによって形成される塩の
ことを意味している。中和は、上述のカルボン酸含有化
合物を、薬剤として許容される金属、アンモニア、又は
アミンなどの塩基と接触させることによってなされ、そ
のような金属の例としては、ナトリウム，カリウム，カ
ルシウム，マグネシウムが挙げられる。また、そのよう
なアミンの例としては、Ｎ−メチルグルカミンとエタノ
ールアミンが挙げられる。
薬剤として許容される酸付加塩とは、例えば、ピロキシ
カム，アムロジピン，ドキサゾシンのような上述した薬
理活性化合物の遊離アミノ基と、薬剤として許容される
酸の間で形成された塩のことを意味する。そのような酸
の例としては、酢酸，安息香酸，臭化水素，塩酸，クエ
ン酸，フマル酸，マレイン酸，コハク酸，酒石酸，ベン
ゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸及びメタンスル
ホン酸が挙げられる。
浸透試験に供する皮膚標本について 生後８−16週間の雄、無毛マウスを頚部脱臼させ犠牲に
する。十分な厚さの腹部の皮膚の一部を外科的に切り取
り、表面積1.0cm2の２枚の同一の拡散ハーフ・セル（Cr
own Glass Co.,Somerville,New Jerseyより購入した並
行セル）の間に封入する。次に、皮膚を、伝導実験に先
立って、Sorensenの等張緩衝液（0.067Mリン酸ナトリウ
ム,pH7.38）で約18時間水和しておく。外科的に、又は
死体解剖により得たヒトの皮膚は約400マイクロメータ
ー（μｍ）の厚さであることが示されており、同様にし
て水和しておく。
皮膚角質層のシートをブタ或はヒトからトリプシンで処
理することにより調製する。例えば、十分な厚さの皮膚
を、350−400μｍの厚さに切削し、角質層が上になるよ
うにして、リン酸で緩衝化された（pH7.4）血清中、0.5
％の粗トリプシン（Sigma Chemical,St Louis,Mo63178,
USAより購入したTYPE IIのもの）で飽和したろ紙上に広
げるのである。37℃で数時間放置した後、角質層を下層
からはがしとり、大豆トリプシン・インヒビター、と蒸
留水を数回交換して洗浄し、ワイヤー・メッシュ上に広
げ乾燥させる。標本は、使用するまで室温で乾燥させ保
存する。
実施例 １ アムロジピン経皮吸収試験 Sorehsen等張緩衝液（pH7.38）で18時間水和した無毛マ
ウスの皮膚を拡散セルに封入する。適当なドナーとレシ
ーバーの相を挿入し、水和溶液と交換する。それぞれの
ハーフセルを300RPMにセットした同調モーター操作によ
るマグネチック・スターラーで連続的に混合する。拡散
セルを、全試験の間、水が循環するように分岐管システ
ムで被覆し、37℃に保つ。60分〜90分の間隔で、約3.0m
lほどたまったレシーバーを取り出し、アムロジピンの
量をHPLCで測定する。レシーバーは、測定に用いた量だ
け再び新しい溶液で満たす。単位時間あたり、輸送され
たアムロジピンの量を計算し、定常状態の吸収量として
報告するのである。
アムロジピン ドナー／レーシーバー溶液 アムロジピンベンゼンスルホン酸,2−〔（２−アミノエ
トキシ）−メチル〕−４−（２−クロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシ−カルボニル−６
−メチル−1,4−ジヒドロピリジン・ベンゼンスルホン
酸を全試験において用いた。0.01Mの酢酸緩衝液（pH5）
中、体積で55％、30％及び20％のエタノールを含むエタ
ノール水溶液を準備する。これら溶液の一部に十分量の
シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）を加え、
0.25％（v/v）（0.224％w/v）の濃度になるようにす
る。また、これとは別に、アゾンを加え、0.5v/vの濃度
になるようにする。25℃におけるアムロジピンベンゼン
スルホン酸の溶解性はそれぞれの媒体について、80％飽
和の薬物溶液がドナー相として用いることができるよう
に決定した。薬剤又は（シス−９−オクタデセノイン酸
（オレイン酸）又はアゾン）などの浸透増強剤を含まな
い、ドナー溶液と同一組成の溶液をレシーバーに用い
た。
アムロジピンの測定 アムロジピンの分析は、高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）を用い、240nmのUV（紫外）の吸収を測定して
行った。移動層は、85％（w/v）のオルトリン酸でpH3.0
に調整した0.1Mオルトリン酸二水素ナトリウム緩衝液
中、６ナノモルの１−オクタンスルホン酸ナトリウム,4
2％（v/v）アセトントリル及び１％（v/v），テトラヒ
ドロフランを成分とするものを用いた。流速は、32℃で
1.0ml/分に維持した。すべてのサンプル及び標品は、イ
ンジェクションに先立ち移動相と、少なくとも1:1の割
合で稀釈した。ピーク高さ検量線は直線となり、検出限
界は約0.05μg/mlであった。この試験の結果は以下の表
にまとめた。
考 察 アムロジピンの最大流入は、アゾン、又は、シス−９−
オクタデシノイン酸（オレイン酸）のいずれかを浸透増
強剤とした30％エタノール賦形剤を用いた場合に達成さ
れた。30％エタノール賦形剤は、55％エタノール媒体に
比べて、ざっと10分の１程度の薬物しか含有しないにも
かかわらず、このような結果が得られた。30％エタノー
ルを含むアゾン及びシス−９−オクタデセイン酸（オレ
イン酸）媒体に対する吸収速度は、これら浸透増強剤を
含まないものに比べて、それぞれ87倍及び58倍増強され
た。シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）媒体
を用いた場合のアムロジピンの、定常状態吸収に達する
までにかかる時間、即ち、遅滞時間は、3.4−5.0時間で
あった。また、アゾン媒体を用いた場合の遅滞時間はわ
ずか1.5−3.2時間であった。これら２つの浸透増強剤の
間の遅滞時間の差異は、有意ではないと、判定された。
実施例 ２ ピロキシカム経皮吸収試験 ピロキシカムのin Vitroでの吸収量は、0.25％（v/v）
（0.224％w/v）シス−９−オクタデセノイン酸（オレイ
ン酸）を含むエタノール／緩衝液媒体を用いて測定し
た。用いた緩衝液は、pH7.3−7.4（緩衝液は3.68gのリ
ン酸二水素ナトリウム・一水和物,15.15gのリン酸水素
二ナトリウム,8.8gの塩化ナトリウムを脱イオン水で200
0mlに稀釈して調整した。）のSorensenの緩衝液で、す
べての実験は32℃で行った。
無毛マウス又はヒトの皮膚は、どちらも、アムロジピン
の試験に用いたものと同じ、２つの拡散ハーフセルの間
に封入した。緩衝液のみを、皮膚の内側の部分に接触す
るよう、レシーバー側のセルに満たした。ドナー側に
は、皮膚の外側の部分に接触するよう、0.25v/v シス
−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）及び過剰量の
ピロキシカムを含む適量のエタノール／緩衝液媒体で満
たした。0.25％v/vシス−９−オクタデセノイン酸（オ
レイン酸）を含む、それぞれのエタノール／緩衝液媒体
におけるピロキシカムの飽和濃度について、HPLC試験か
ら計算した値を以下に示す。
それぞれの媒体について経皮輸送されたヒロキシカムの
量は、72時間にわたってレシーバーから定期的に採取し
たサンプルをHPLCで分析して決定した。
無毛マウス及びヒトの皮膚を用いて得られた結果を以下
の表Ｉと表IIにまとめた。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）による測定は逆相
系のC18ブンダパック・カラム（Waters Chromatograph
y,Milton,MA01757）を用いて行った。
移動相:40:40:40:15:15v/v 0.1Mリン酸二水素カリウミ（pH3.0），メタノール，ア
セトニトリル，テトラヒドロフラン；流速1ml/分 検出器：紫外（UV）313nmの波長 LDC/Milton Roy Spectromonitor D.インジェクター：オ
ートサンプル／オートインジェクト,10mlインジェクシ
ョン、 エタノール，緩衝液，及び20,30,40,50％v/vのエタノー
ルを含むエタノール／緩衝液溶液，さらに、それぞれ0.
25％v/v（0.23％w/v）の１−ドデシルアザシクロヘプタ
ン−２−オン（アゾン）を含む賦形剤について、上述し
た操作を繰り返した場合の無毛マウスの皮膚を介しての
吸収速度を以下の表IIIにまとめた。
実施例 ３ ピロキシカムの前駆体の経皮吸収について 55エタノール/45SorensenのpH7.3の緩衝液（体積比）
中、４−ｎ−ブチリロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリ
ジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
−1,1−ジオキシド（即ちピロキシカムのｎ−酪酸エス
テル）の飽和溶液を２つ用意する。一方の溶液は、シス
−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）を0.224％w/v
（0.25％v/v）になるように加える。無毛マウスの皮膚
を介しての吸収速度は、それぞれの２つの溶液について
上述したピロキシカムの場合と全く同様にしてレシーバ
ー中のピロキシカムをHPLCで分析することにより測定し
た。その結果を以下にまとめた。
上述した試験法において、ピロキシカムのｎ−酪酸エス
テルのかわりに、４−ｎ−ペンタノイロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−２−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボキサミド−1,1−ジオキシドを用いた場合に得
られた結果を以下に記す。
実施例 ４ 各種脂肪酸のサリチル酸吸収増強に及ぼす効果及び、ブ
タ皮膚角質層を用いる赤外スペクトルデータと示差熱分
析との関連性 皮膚角質層のシートをブタ皮膚をトリプシンで処理して
調製する。これは、十分な厚さのブタ皮膚サンプルを35
0μｍの厚さに切削し、角質層が上になるようにして、p
H7.4にリン酸緩衝化した血清中（Sorensenの緩衝液）、
0.5％の粗トリプシンを含む溶液で飽和させた紙上
に、広げる。次に37℃で数時間放置した後、角質層をは
がしとり、大豆トリプシンインヒビター及び水で洗浄し
た後、風乾させた。サンプルは、使用するまで乾燥させ
室温で保存しておいた。使用に先立って、一定重量の乾
燥皮膚サンプルをエタノール中適当な脂肪酸の0.15M溶
液中、２時間インキュベートし、さらに10秒間エタノー
ルで洗浄し、ワイヤーメッシュ上に広げ乾燥させ、再び
そのサンプルの重量を測定する。次に角質層のサンプル
を数日間22℃、相対湿度95％の部屋に保存すると、この
間に、角質層のサンプルは、30％（w/w）の水分を含有
するように平衡化する。
赤外スペクトルデータ 赤外スペクトルは、液体窒素で冷却した水銀−カドミウ
ムテルリド検出器を備え付けたFourier変換赤外スペク
トルメーター（FTJR）（Analect model Fx−6200,Laser
Preaision Corp.,Irvin California.Microcal modelMC
−1,Microcal Inc.,Amherst,Massachusetts）を用いて
得られた。水分の紛失を防ぐために、水和したサンプル
は、硫化亜鉛のウインドーに封入し、22℃、相対湿度95
％に保持した。封入したサンプルをスペクトルメーター
中に置き、それぞれの脂肪酸治療剤について約６分間、
平均127回の走査を行った。数字で打ち出されたデータ
は、コンピューター（Apple IIe）に転送し、Ｃ−Ｈ非
対称伸縮振動の吸収の周波数と帯幅を決定した。FTIR装
置が数字でデータを打ち出す性質上、吸収及び周波数の
データは不連続的に増加していく形で得られた。使用し
た装置では、いかなる周波数の正確な値も、2.7cm-1以
上の正確さをもって決定することは不可能であった。し
かしながら、ピークの周波数については、Cameronら、A
pplied Spectr.,36巻,245−250ページ（1982年）に報告
されているように、数字で打ち出されたデータに対し
て、重力アルゴリズムの中心を用いることによって、よ
り正確に推定した。
示差熱分析計（DSC） 示差熱分析計５は0.75℃／分の走査速度で用いた。上記
のFTIRの実験で用いた、二重のサンプルは、１つにまと
めて示差熱分析計の測定に用いた。また、別に、既知量
（約20mg）の角質層のサンプルを上述したのと同様にし
てそれぞれの脂肪酸で処理した。処理したサンプルは95
％相対湿度、22℃で数日間水和し、再び重量を測定し
た。その結果、脂肪酸を用いたにもかかわらず、約30％
（w/w）の水分がとりこまれたことが示された。
吸収方法 350μｍの厚さに切断したブタ皮膚のシートを２つの拡
散セルの間に、角質層の側が、飽和サリチル酸エタノー
ル溶液（0.31グラム/ml）及び約105dpm/ml（dpm＝１分
あたりの壊変、 の14C標識したサリチル酸、1.0mlを含むドナー・コンパ
ートメントの方をむくように封入した。次に適量の脂肪
酸を終濃度0.15Mになるように加えた。レシーバー・コ
ンパートメントには、Sorensenの緩衝液pH7.4、1.0mlを
みたした。両方のコンパートメントともマグネチック・
スターラーで攪拌し、32℃に保持した。
サンプルは、拡散セルのレシーバ側から定期的にとりだ
し、シンチレーション・カクテル（Scintisol Isolabs,
Inc.,Akron,OH）と混合し、液体シンチレーションカウ
ンター（Moobl Mark III−6881,Tvacor Analytical,El
k.Grove Uillage,IL）で数分の間、放射能を測定した。
約６時間の初期の遅帯時間に続いて、レシーバー側に吸
収したサリチル酸の量は実験を行っている間（通常24〜
48時間）時間に比例して増大した。
これらのデータについて最小２乗法を行うことにより、
サリチル酸のレシーバー側への吸収速度（dpm/hr）を決
定した。この値を、飽和溶液中のサリチル酸の放射比活
性（約300dpm/mg）及び、皮膚の表面積（0.2cm2）でわ
ることにより、吸収層（mg/cm2/hr）を算出した。実験
の開始時及び終了時にドナー側からとりだしたサンプル
は、実験誤差の範囲内において等量のサリチル酸を含ん
でいた。このようにして、ドナー側の浸透剤の濃度は、
実験を通して、一定に保たれていたことになる。
これらの実験の結果はすべて表IVにまとめた。
表 IV ブタ皮膚角質層を炭素数18の脂肪酸で処理した後、それ
にひきつづいておこるスペクトル，熱量及び吸収変化。
IR及びDScの結果は、30％（w/w）水分含量に水和したサ
ンプルについて得られた。一不飽和脂肪酸の位置翼左体
（シス対トランス）及び炭素鎖の構造位性体のそれぞれ
については、かっこ内に示した。それぞれの値は、少な
くとも２つのサンプルについての平均をとったものであ
る。
オレイン酸及びシス−バクセニン酸はそれぞれ最大赤外
吸収2920cm-1を与えたが、飽和ステアリン酸及び別の２
つのトランス−脂肪酸は対照実験を行った場合より低い
値（約2918−2919）を与えた。脂肪酸のグループ間での
差異は装置が、分解能の数値（2.7cm-1）より小さいも
のの、ピーク周波数に重力中心技法を施すことにより、
数字で表示されたデータについて1.0cm-1以下の差異ま
でも正確に決定することが容易になった。さらに、いく
つかのものについては、標準誤差が平均0.5cm-1より小
さくなるまで３回の実験をくり返した。このように、皮
膚角質膜をオレイン酸及びシス−バクセニン酸で処理し
た後にひきつづいておこるピーク周波数の変化は、小さ
なものであるものの、他の脂肪酸で処理した場合と比較
して有意なものであった。
DSCデータからも、２つのシス脂肪酸は、ステアリン
酸、及び２つのトランス脂肪酸さらに対照実験の場合と
比較して最大輸送温度の減少をまねくことが示された。
また、シス−脂肪酸は、他の脂肪酸に比べ、より幅の広
いピーク（ピーク高さとピーク幅との比率）を与えたこ
とも注目される。また、このデータからは、二重結合と
カルボキシル基との距離が長くなるにつれて、Tm値のよ
り大きな減少を招くことが示された。
シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）に対する
吸収量のデータも、ステアリン酸，エタノールの対照実
験及びエライジン酸の吸収量に比べて有意に大きなもの
であった。シス−バクセニン酸に対する吸収速度も、対
照実験及びトランス−バクセニン酸のものに比べてより
大きな違いを示した。このように、上述した赤外及びDS
Cの結果は、吸収速度との間に高い相関関係を示した。
実施例 ５ DSCにより脂肪融解温度と、オレイン酸を含む水性媒体
のエタノール濃度との相関関係 上述した示差熱量形による、ブタ皮膚角質層サンプルの
脂肪転位温度を測定したのと同様な方法を用いて、それ
ぞれ、0.25％v/vシス−９−オクタデセノイン酸（オレ
イン酸）（0.22W/V）を含む各種エタノール/Sorensenの
緩衝液中の皮膚角質層について融解温度、Tmを測定し
た。結果を以下の表にまとめた。
同一の条件下で、Sorensenの緩衝液のみの場合（エタノ
ール又はシス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）
を含まない場合）、角質層サンプルのTmは64℃であっ
た。また、シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン
酸）を含まない、40/60v/vエタノール／緩衝液媒体中の
角質層のTmも、64℃であった。
上述した結果は、20−70％v/vエタノール媒体、とりわ
け、30−60％エタノール含量のものが、角質層を破壊す
る作用をもつことを強く示唆し、この性質が経皮流入の
増強をもたらすことを明示している。
実施例 ６ 0.25％v/vシス−９−オクタデセノイン酸（オレイン
酸）を含むエタノール/Sorensenの緩衝液中、ピロキシ
カムの代わりに、サリチル酸メチル，イブプロフェン，
及び、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の
飽和溶液を用いる以外、実施例２のものと同じ方法を用
いることにより、無毛マウス皮膚を介しての相対吸収に
関して以下のような結果を与えた。
実施例 ７ 無毛マウス皮膚を介してのドキサゾシンの経皮吸収 ドナー溶液は、0.5％v/v1−ドデシルアザシクロヘプタ
ン−２−オン（アゾン）及び一定量のメタンスルホン酸
（メシレート）を含む、30v/vエタノール／緩衝液（0.1
M酢酸ナトリウム,pH5）中に、ドキサゾシンの遊離塩基
を溶解させることにより調調製した。1.3又は2.2mg/ml
のメシレートを含む媒体中、2.2〜8.95mg/mlまでの４つ
の異なるドキサゾシン濃度をもつものを用いた。アゾン
を含まないコントロールについては、最高濃度のドナー
のものに含ませた。レシーバーの溶液はただ30％v/vエ
タノール／緩衝液のみを含ませた。ドキサゾシンの定量
は、高速液体クロマトグラフィーを用い、246nmのUV吸
収を測定して行った。移動層は、0.1Mオルトリン酸二水
素ナトリウム緩衝液中、6mM1−オクタンスルホン酸ナト
リウム,35％（v/v）アセトニトリル及び１％（v/v）の
テトラヒドロフランからなるものを用いた。最終pHは85
％（w/v）オルトリン酸を用い、3.0に調整した、分析の
間、38℃に保ったWatere Nova−Pak（15cm,3μｍ粒子
径）C18カラムを用い、流速は1.3ml/分に保持した。す
べてのサンプル（及び標品）は、インジェクションに先
立ち、少なくとも1:1の比率で移動層に稀釈した。ピー
ク高さ検量線は直線になり、検出限界は約0.05μg/mlで
あった。
以下のグリピジドの実験についても、吸収量はHPLCのデ
ータから算出した、結果は以下の表にまとめた。
考 察 特定のドキサゾシンのドナー濃度に応じて、in vitroで
の吸収は12〜59mg/day/30cm2の範囲で変化した。流入量
とドナー濃度の関係は、見かけ上直線的であり、メシレ
ートには左右されなかった。試験した最高濃度（即ち、
8.95mg/ml）は、30％エタノール／緩衝液（0.1M酢酸,pH
5）中におけるドキサゾシンメシレートの飽和溶解度、
及び、25℃における限界輸送速度を示している。コント
ロール（アゾンを加えないもの）のドナー賦形剤は、0.
6mg/day/30cm2の流入を示し、アゾンを用いた媒体に比
べ約100倍も少なかった。
上述したのと同一の条件下において、３％v/vアゾンを
含む、55％v/vエタノール／緩衝液中、2.40mg/mlのドキ
サゾシン遊離塩基（メシレートではないもの）を含むド
ナー溶液は、46.2mg/day/30cm2の吸収をもたらした。
実施例 ８ 無毛マウス皮膚を介してのグリジピジド経皮吸収 アゾン、及び、Ｎ−ドデシル−１−アザシクロヘプタン
−２−オンを浸透増強剤として含む、20,30及び55丈エ
タノール中（v/v）、グリピジド,1−シクロヘキシル−
３−〔〔ｐ−〔２−（５−メチルピラジンカルボキサミ
ド）エチル〕フエニル〕−スルホニル〕〕尿素，溶液の
経皮吸収。それぞれの媒体は、0.01Mトリス緩衝液中、p
H約９において、0.5％v/vアゾン（25℃におけるアゾン
の密度は0.912g/mlである、従って、このアゾン溶液は
0.46％w/vになぬ。）を用いたものと、用いないものに
ついて試験した。レシーバー・コンパートメントには、
クリピジド、又は、アゾンを含まない点以外はドナー溶
液と同一の組成のものを用いた。
グリピジドの分析はHPLCを用いて、228nmのUV吸収を測
定して行った。移動層は0.1Mリン酸二水素ナトリウム緩
衝液中、41％アセトニトリルを含むものを用いた。最終
pHは85％w/vリン酸を用いて4.0に調整した。32℃に保持
したWaters Novapakカラム（15cm,3μｍ粒子径）を用
い、移動層の流速は1.0ml/分に保った。すべてのサンプ
ルは、インジェクションに先立って少なくとも1:1の比
率で移動層の溶液で稀釈した。ピーク高さの検量線は直
線となり、検出限界は約0.05μg/mlであった。HPLC分析
の結果から単位時間あたり無毛マウス皮膚を介して輸送
されたグリピジドの量は算出され、定常流入として報告
された。その結果を以下の表にまとめる。
考 察 無毛マウス皮膚を介してのin vitroでのグリピジドの輸
送は30.8〜101.4mg/day/30cm2の範囲にわたった。薬物
量を増加させても、必ずしも吸収が増大する結果にはな
らなかった。最大流入は0.5％アゾンを含む30％エタノ
ールにおいて観察された、この賦形剤における薬物濃度
は55％エタノール賦形剤の半分に過ぎなかったが、輸送
速度は約3.5倍も大きかった。同様なことが、実施例１
のアムロジピンで観察された。
実施例 ９ 以下の溶液の処方が調製された。
A. オレイン酸0.25g又は、アゾン0.50g アムロジピンベンゼンスルホン酸1.0g エタノール30.0ml 水を加え100mlとする 水酸化ナトリウムでpH5.0に調整する B. オレイン酸0.25g又は、アゾン0.50g ドキサゾシンメシレート0.90g エタノール30.0ml 水を加え100mlとする NaOHを加えpH5.0に調整する C. オレイン酸0.25g又は、アゾン0.50g又はシス−11−
オクタデセノイン酸0.75g ピロキシカム1.0g エタノール40.0ml 水を加え100mlとする D. オレイン酸0.25g又は、アゾン0.50g グリピジド0.80g エタノール30.0g 水を加え100mlとする NaOHを加えpH9に調整する E. シス−９−テトラデセノイン酸2.0g シス−６−ペンタデセノイン酸5.0g シス−６−ヘキサデセノイン酸1.5g又は、 シス−９−ヘキサデセノイン酸0.1g 活性成分1.0−3.0g エタノール15−75ml 水を加え100mlとする F. オレイン酸0.25g アムロジピンベンゼンスルホン酸1.0g プロピレングリコール40.0ml 水を加え100mlとする NaOHを加えpH5.0に調整する G. オレイン酸0.25g ピロキシカム1.0g グリセリン40.0ml 水を加え100mlとする NaOHを加えpH7.5に調整する H. アゾン0.25g ピロキシカム1.0g エタノール40.0ml 水を加え100mlとする NaOHを加えpH7.5に調整する I. オレイン酸0.25g ピロキシカム1.0g エタノール20.0ml ポリプレングリコール40.0ml 水を加え100mlにする NaOHを加えpH7.5に調整する J. オレイン酸0.5g ピロキシカム1.0g エタノール20.0ml グリセリン40.0ml 水を加えて100mlとする NaOHを加えてpH7.5に調整する K. オレイン酸0.25g ピロキシカム1.0g エタノール20.0ml プロピレングリコール40.0ml リン酸0.1ml 水を加えて100mlとする NaOHを加えてpH7.5に調整する 実施例 10 以下は、本発明の組成物のゲルの処方を明解にするもの
である。
A. オレイン酸0.25g又は、アゾン0.50g カルボポル940（カルボポル940はポリアクリル酸ポリマ
ーのことであり、B.F.Goodrich Co.,Inc.より購入でき
る。）0.7g ベンジルアルコール1.0g ジイソプロパノラミン1.1g ヒドロキシエチルセルロース0.4g ピロキシカム1.0g エタノール30.0ml 水を加えて100mlとする 成分は、あわせて、攪拌しながら加熱し、効率的に分散
させた後、放冷して室温に戻した B. オレイン酸0.25g又は、アゾン0.50g カルボポル940 0.7g ベンジルアルコール 1.0g ジイソプロパノラミン 1.1g ヒドロキシエチルセルロース 0.4g アムロジピンベンゼンスルホン酸 1.0g エタノール 35ml 水を加えて100mlとする 成分は、Ａと同様にして処理し、望ましいゲルを作成す
る。
0.8gのグリピジド、又は、1.0gのイブプロフェン、3.0g
のサリチル酸又は0.9gのドキサゾシン・メシレートを、
上述した調合のアムロジピン・ベンゼンスルホン酸の代
わりに用いる場合、満足のいくゲルが同様にして得られ
た。
C. 浸透増強剤 0.01−5.0g カルボポル940 1.0g ベンジルアルコール 1.0g ジイソプロパノラミン 1.0g ヒドロキシエチルセルロース 0.5g １つ又は複数の水混和性溶媒 15−75ml サリチル酸メチル 10g 水を加えて100mlとする D. オレイン酸 0.25g カルボポル940 0.70g ベンジルアルコール 1.0g ジイソプロパノラミン 1.0g ヒドロキシエチルセルロース 0.4g ピロキシカム 0.5g エタノール 25.0ml プロピレングリコール 20.0ml 水を加えて100mlとする 成分は、Ａと同様に処理し、望ましいゲルを作成する。
浸透増強剤には、シス−９−オクタデセノイン酸（オレ
イン酸）、シス−６−オクタデセノイン，シス−11−オ
クタデセノイン，シス−12−オクタデセノイン，シス−
５−エイコセノイン，シス−９−エイコセノイン，シス
−11−エイコセノイン，及び、シス−14−エイコセノイ
ン酸;1−デシルアザシクロヘプタン−２−オン,1−ドデ
シルアザシクロヘプタン−２−オン、及び、１−テトラ
デシル−アザシクロヘプタン−２−オン，シス−９−オ
クタデセニラミン，シス−９−テトラデセニルアルコー
ル，シス−11−オクタデセニルアルコール，オレイン酸
エチル，シス−５−エイコセノイン酸エチル，シス−12
−オクタデセノイン酸メチル，シス−９−ヘキサデセノ
イン酸イソプロピル，及び、シス−９−テトラデセノイ
ン酸ｎ−ブチルが含まれる。
水混和性溶媒には、メタノール，エタノール，イソプロ
ピルアルコール，プロピレングリコール，ポリエチレン
グリコール及びグリセリンが含まれる。
E. オレイン酸 0.25g カルボポル934 0.70g ベンジルアルコール 1.0g トリエタノラミン 1.1g ヒドロキシセルロース 0.4g ピロキシカム 1.0g グリセリン 30.0ml 水を加えて100mlにする 成分は、Ａと同様に処理し望ましいゲルを作成する 実施例 11 以下の組成物は、本発明の処方の親水性軟膏剤の剤形を
とるものを明解なものにしている。
A. オレフイン酸0.25g又はアゾン 0.50g PEG 4000 17.2g PEG 400 17.2g ピロキシカム−４−（１−エトキシカルボニルエチル）
−カルボニルエステル前駆体 1.2g エタノール 30ml 水を加えて100mlとする PEG200は市販されている分子量190−210のポリエチレン
グリコールである。PEG400は市販されている分子量380
−420のポリエチレングリコールである。PEG4000は分子
量3000−3700の市販ポリエチレングリコールのことであ
る。
B. オレイン酸 0.25g 活性成分 １−5g PEG 4000 17.0g PEG 400 17.0g １つ又は複数の水混和性溶媒 15−55ml 水を加えて100mlとする C. オレイン酸 0.25g ピロキシカム 1.0g PEG 4000 17.2g PEG 200 17.2g ポリエチレングリコール 30.0ml 水を加えて100mlとする D. オレイン酸0.25g又はアゾン0.5g ピロキシカム 1.0g PEG 4000 17.2g PEG 200 17.2g エタノール 30.0ml 水を加えて100mlとする 活性成分にはサリチル酸メチル，サリチル酸，イソプロ
フェン，ピロキシカム，アムロジピン，ベンゼンスルホ
ン酸，ドキサゾシンメシレート及びグリピジドが含まれ
る。
水混和性溶媒には、メタノール，エタノール，イソプロ
ピルアルコール，ポリプレングリコール，ポリエチレン
グリコール及び、グリセリンが含まれる。
実施例 12 DSCにより脂質融解温度と、オレイン酸を含む水系賦形
剤のグリセリン濃度との相関関係 上述した実施例４で、示差熱量形により、ブタ皮膚角質
層サンプルの脂肪転移温度を測定したのと同様の方法を
用いて、それぞれ0.25％v/vシス−９−オクタデセノイ
ン酸（オレイン酸）（0.22w/v）を含む各種グリセリン/
0.1Mトリス緩衝溶液（pH6.8−7.3）における、角質層の
融解温度,Tmを測定した。その結果を以下の表にまとめ
る。
同一条件下において、0.1Mトリス緩衝液（pH6.8−7.3）
のみの存在下における（グリセリン，又は、シス−９−
オクタデセノイン酸（オレイン酸）を含まない）、皮膚
角質層は61℃のTmを与えた。
上述の結果は約40−60％のグリセリン濃度の賦形剤が角
質層の破壊能をもつことを示しており、このことは、実
施例５で述べたように、経皮吸収を増強させることを明
示している。
実施例 13 DSCによる脂肪融解温度と、オレイン酸及びトリス緩衝
液を含む水系賦形剤のエタノール濃度との相関関係 上述した実施例４で示差熱量計により、ブタ皮膚角質層
の脂肪転移温度を測定したのと同様の方法を用いて、そ
れぞれ0.25％v/vシス−９−オクタデセノイン酸（オレ
イン酸）（0.22％w/v）を含有する各種エタノール/0.1M
トリス緩衝溶液（pH6.8−7.3）中における角質層の融解
温度、Tmを測定した。その結果を以下の図にまとめる。
同一条件下において、0.1Mトリス緩衝液（pH6.8−7.3）
のみの存在下における（エタノール、又は、シス−９−
オクタデセノイン酸（オレイン酸）の非存在下）皮膚角
質層は61℃のTmを与えた。
上で得られた結果は、実施例５で得られたものと比べた
場合、上述の0.1Mトリス緩衝液（pH6.8−7.3）中、約40
％のエタノールを含むエタノール賦形剤は、皮膚角質層
を破壊するものの、実施例５のSovensenの緩衝液を用い
た同様のものと比較して、その作用は若干軽減すること
が示された。
実施例 14 DSCによる脂肪融解温度と、オレイン酸を含む水系賦形
剤のポリエチレングリコール200（PEG200）の濃度との
相関関係 上述した実施例４で示差熱量計により、ブタ皮膚角質層
の脂肪転移温度を測定したのと同様の方法を用いて、そ
れぞれ0.25％v/vシス−９−オクタデセノイン酸（オレ
イン酸）（0.22％w/v）を含有する各種PEG200/0.1Mトリ
ス緩衝液（pH6.8−7.3）中における角質層の融解温度、
Tmを測定した。その結果を以下にまとめる。
同一条件において、0.1Mトリス緩衝液（pH6.8−7.3）の
みの存在下（PEG200又はシス−９−オクタデセノイン酸
の非存在下）における皮膚角質層は61℃のTmを与えた。
上述した結果は、約40−60％PEG200を含む賦形剤が角質
層の破壊能をもつことを示し、このことは、実施例５で
述べたように、経皮吸収の増強作用をもつことを明示し
ている。
実施例 15 DSCによる脂肪融解温度と、オレイン酸を含む水系賦形
剤のエタノール及びプロピレングリコール（PG）濃度と
の相関関係 上述した実施例４で示差熱量計により、ブタ皮膚角質層
の脂肪転移温度を測定したのと同様の方法を用いてそれ
ぞれ0.25％v/vシス−９−オクタデセノイン酸（オレイ
ン酸）（0.22％w/v）を含む、各種エタノール/PG/0.1M
トリス緩衝液（pH6.8−7.3）中における、角質層の融解
温度、Tmを測定した。その結果を以下の表にまとめる。
同一条件下において0.1Mトリス緩衝液（pH6.8−7.3）の
みの存在下（エタノール,PG,又はシス−９−オクタデセ
ノイン酸の非存在下）における皮膚角質層は62.5℃のTm
を与えた。
上述の結果は、２つの親水性溶媒を含む水系賦形剤が皮
膚角質層の破壊能をもつこと、及び、破壊の程度は、そ
れぞれの溶媒の比率によって変化しうること（58.5℃の
Tmを与える40/20/40と55℃のTmを与える20/40/40を比較
せよ）を示した。
実施例 16 以下の組成物は、本発明の処方を剤形としてのクリーム
／ローション剤を明解なものにする。
A. オレイン酸 0.1g ピロキシカム 0.1g ラウリル硫酸ナトリウム 1.0ml エタノール 30.0ml セチルアルコール 15.0ml 水を加えて100mlとする B. オレイン酸 1.0g カルボポル943（２％水溶液） 10.0ml 流動パラフィン（70） 25.0ml ジョジョバ・ワックス 10.0g セレシン 2.0g ビーズワックス 8.0g グリピジド 1.0g モノエタノラミン 0.5g グリセルステアレート 3.5g エタノール 30.0ml 水を加えて100mlとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 31/54 31/60 31/64 (56)参考文献 特開 昭52−1035（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−81408（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−216818（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−199834（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒトまたはより下等な動物への経皮投与用
    経皮吸収増強医薬組成物で、下記の成分からなるもの： （ａ） 安全かつ有効量の薬理学的に活性な化合物又は
    その薬物前駆体、 （ｂ） 約15〜75容量％の１つ以上の水混和性溶媒から
    なる水性溶媒系、及び （ｃ） 炭素数８〜16のアルキル基をもつ１−アルキル
    アザシクロヘプタン−２−オン及び下記式をもつシス−
    オレフィン化合物から選択した、約0.01〜５％（w/v）
    の浸透増強剤： CH3（CH2）xCH＝CH（CH2）yR3 （上式においてR3はCH2OH,CH2NH2又はCOR4であり、一
    方、R4はOHまたは（C1−C4）アルコキシであり、ｘ及び
    ｙはそれぞれ３〜13の整数であり、しかも、ｘとｙの値
    の合計は10〜16の範囲にある。） ただし、（ｂ）において、溶媒又は混合溶媒の含有量は
    上述した化合物又は薬物前駆体の最適な経皮吸収をもた
    らす含有量の10％以内であり、その水性溶媒系が１つの
    水混和性溶媒から構成される場合、その溶媒はエタノー
    ルではない。
  2. 【請求項２】ヒト又は動物への経皮投与用経皮吸収増強
    医薬組成物で、下記の成分から構成されるもの： （ａ） サリチル酸メチル、サリチル酸、イソプロフェ
    ン、アムロジピン、グリピジド、ドキサゾシン、ピロキ
    シカム、ピロキシカムの前駆体及びこれらの化合物の薬
    剤として許容される陽イオン及び酸の付加塩から選択し
    た、安全かつ有効量の薬理学的に活性な化合物、 （ｂ） 約15〜75容量％の、１つ以上の水混和性溶媒か
    らなる水性溶媒系、及び （ｃ） 炭素数８〜16のアルキル基をもつ１−アルキル
    アザシクロヘプタン−２−オン及び下記式をもつシス−
    オレフィン化合物から選択した、約0.01〜５％（w/v）
    の浸透増強剤： CH3（CH2）xCH＝CH（CH2）yR3 （ここでR3はCH2OH,CH2NH2又はCOR4でありR4はOH又は
    （C1−C4）アルコキシで、ｘ及びｙはそれぞれ３〜13の
    整数であり、しかも、ｘとｙの値の合計は10〜16の範囲
    にある。） ただし、上記水性溶媒系が１つの水混和性溶媒からなる
    場合、その溶媒はエタノールではない。
  3. 【請求項３】（ｂ）における水性溶媒系が、20〜60重量
    ％の１つ以上の水混和性溶媒からなる請求項１の組成
    物。
  4. 【請求項４】経皮吸収増強する薬剤組成で下記の成分か
    らなるもの： （ａ） サリチル酸メチル、サリチル酸、イブプロフェ
    ン、アムロジピン、グリピジド、ドキサゾシン、ピロキ
    シカム、ピロキシカムの前駆体で下記式をもつもの、 （ＲはC1−C9の直鎖又は分枝アルキルまたはCH（R1）OC
    OR2であり、ここでR1はＨ又は（C1−C3）アルキルで、R
    2はC1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである。） 及びこれら化合物の薬剤として許容される陽イオン及び
    酸の付加塩から選択した安全かつ有効量の薬理学的に活
    性な化合物。 （ｂ） 約15〜75容量％の１つ以上の水混和性溶媒から
    なる水性溶媒系；及び （ｃ） 炭素数８〜16のアルキル基をもつ１−アルキル
    アザシクロヘプタン−２−オン及び下記式をもつシス−
    オレフィン化合物から選択した、約0.01〜５％（w/v）
    の浸透増強剤： CH3（CH2）xCH＝CH（CH2）yR3 （上式においてR3はCH2OH,CH2NH2又はCOR4であり、R4は
    OH又は（C1−C4）アルコキシであり、ｘとｙはそれぞれ
    ３〜13の整数であり、さらにｘとｙの値の合計は10〜16
    の範囲にある。） ただし、水性溶媒系が１つの水混和性液媒からなる場
    合、その溶媒はエタノールではない。
JP1049751A 1988-02-29 1989-02-28 経皮吸収増強組成物 Expired - Lifetime JPH0768147B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16192688A 1988-02-29 1988-02-29
US161926 1988-02-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH023613A JPH023613A (ja) 1990-01-09
JPH0768147B2 true JPH0768147B2 (ja) 1995-07-26

Family

ID=22583397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1049751A Expired - Lifetime JPH0768147B2 (ja) 1988-02-29 1989-02-28 経皮吸収増強組成物

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0331382B1 (ja)
JP (1) JPH0768147B2 (ja)
AT (1) ATE80313T1 (ja)
CA (1) CA1331137C (ja)
DE (1) DE68902753T2 (ja)
DK (1) DK93289A (ja)
ES (1) ES2051998T3 (ja)
FI (1) FI92650C (ja)
GR (1) GR3005657T3 (ja)
IE (1) IE61946B1 (ja)
PT (1) PT89837B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005047908A (ja) * 2003-07-16 2005-02-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用消炎鎮痛剤組成物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0425443A1 (de) * 1989-10-27 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Injizierbares parasitizides Mittel
US5023085A (en) * 1989-11-29 1991-06-11 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals
EP0453603B1 (de) * 1990-04-26 1993-10-06 Sagitta Arzneimittel Gmbh Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung
WO1992017185A1 (en) * 1991-03-29 1992-10-15 University Of Florida Targeted drug delivery via mixed phosphate derivatives
US5496819A (en) * 1991-11-15 1996-03-05 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Antiphlogistic-analgesic plaster comprising triacetin and piroxicam
EP0676962B9 (en) * 1992-12-31 2002-04-03 Sunkyong Industries Co., Ltd. Enhanced pharmaceutical compositions for skin penetration for piroxicam
DE4341572C1 (de) * 1993-12-07 1995-06-22 Univ Dresden Tech Zahnriemengetriebe
GB9404248D0 (en) * 1994-03-05 1994-04-20 Boots Co Plc Pharmaceutical formulations
US6106856A (en) * 1994-03-09 2000-08-22 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Transdermal delivery of calcium channel blockers, such as nifedipine
UA48212C2 (uk) 1996-01-31 2002-08-15 Сергей Дмітрієвіч БУРЛАКОВ Антиглюкокортикоїдний лікарський засіб
PL335934A1 (en) * 1997-03-31 2000-05-22 Johnson & Johnson Consumer Solvent system of increased penetration into pharmaceutical compounds
KR100648536B1 (ko) * 1997-11-10 2006-11-24 셀러지 파마세우티칼스, 인크 침투 보강 및 자극 감소를 위한 계
JP2006188500A (ja) * 2004-12-08 2006-07-20 Toyama Chem Co Ltd ピロキシカムを含有する外用液剤
EP2293777B1 (en) * 2008-06-24 2015-02-25 Intervet International B.V. Pharmaceutical transdermal compositions and method for treating inflammation in cattle
GB0906868D0 (en) * 2009-04-21 2009-06-03 Rabin Bennie Amlodipine salt compositions
BR112020024395A2 (pt) * 2018-06-01 2021-03-02 Tavanta Therapeutics Hungary Incorporated sais de amlodopina tópica para o tratamento de doenças anorretais

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2314731A1 (fr) * 1975-06-19 1977-01-14 Nelson Res & Dev Azacycloalcan-2-ones 1-substituees et compositions pharmaceutiques contenant ces composes a titre d'excipients
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
JPS60199834A (ja) * 1984-03-23 1985-10-09 Takeda Chem Ind Ltd 経皮吸収外用製剤
JPS59216818A (ja) * 1983-05-26 1984-12-06 Takeda Chem Ind Ltd 経皮吸収外用製剤
US4557934A (en) * 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
MY102980A (en) * 1986-10-31 1993-03-31 Pfizer Transdermal flux enhancing compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005047908A (ja) * 2003-07-16 2005-02-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用消炎鎮痛剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CA1331137C (en) 1994-08-02
DE68902753D1 (de) 1992-10-15
EP0331382B1 (en) 1992-09-09
IE890642L (en) 1989-08-29
FI92650B (fi) 1994-09-15
ATE80313T1 (de) 1992-09-15
IE61946B1 (en) 1994-11-30
FI92650C (fi) 1994-12-27
GR3005657T3 (ja) 1993-06-07
PT89837B (pt) 1994-01-31
FI890930A0 (fi) 1989-02-27
DE68902753T2 (de) 1993-01-21
DK93289D0 (da) 1989-02-27
EP0331382A3 (en) 1990-05-30
ES2051998T3 (es) 1994-07-01
PT89837A (pt) 1989-10-04
JPH023613A (ja) 1990-01-09
DK93289A (da) 1989-08-30
EP0331382A2 (en) 1989-09-06
FI890930A (fi) 1989-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900003697B1 (ko) 경피성 플럭스 증진 조성물
US5391548A (en) Transdermal flux enhancing compositions to treat hypertension, diabetes and angina pectoris
US6964777B2 (en) Transdermal delivery of antianxiety agents
JPH0768147B2 (ja) 経皮吸収増強組成物
JP3356455B2 (ja) ケトプロフェンリジン塩を含む局所用親水性医薬組成物
JP4230109B2 (ja) 両性界面活性剤、アルコキシル化セチルアルコールおよび極性薬剤を含む医薬組成物
US5314685A (en) Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
EP1858503B1 (en) Topical gels compositions
US7094422B2 (en) Topical delivery of antifungal agents
US4500511A (en) Antiinflammatory and analgesic gel
CA1238275A (en) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
PL216763B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksylowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
HUT64468A (en) Process for preparing aqueous gel composition containing retinoide
JP2007536312A (ja) 抗コリン作用薬のための透過性増強組成物
US6998138B2 (en) Topical delivery of anti-alopecia agents
US4931283A (en) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
US4039664A (en) Topical griseofulvin composition and method
CA2546404A1 (en) Method and composition for treatment or prophylaxis of amyloidosis disorders
JP2660198B2 (ja) コルチコステロイド含有外用クリーム製剤
EP0704209A1 (en) Transdermally active pharmaceutical composition containing 5-aminolaevulinic acid
US5900412A (en) Percutaneous/transdermal delivery of ASA and antithrombotic therapies based thereon
WO1999026613A1 (en) Aminoguanidine compositions for treating skin proliferative diseases
JPH01121218A (ja) 外用皮膚疾患治療クリーム剤
US20050004084A1 (en) Aspirin-containing trasdermal pharmaceutical composition for the treatment of calcification
WO2023172216A1 (en) Hydrocortisone and pramoxine topical formulations having enhanced in-vitro release