NO332649B1

NO332649B1 - Medikament som forbedrer effekten av fosfodiesterase type 5 inhibitorer og sett inneholdende samme

Info

Publication number: NO332649B1
Application number: NO20030955A
Authority: NO
Inventors: Robert E Dudley
Original assignee: Unimed Pharmaceuticals Llc; Lab Besins Internat Sas
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2012-11-26
Also published as: JP2004524267A; PL366037A1; US20050054623A1; MXPA03001858A; CY1110085T1; SI1315502T1; EP1315502A1; DE60141587D1; BR0113651A; CA2420895C; ATE460939T1; TR200300776T2; CA2420895A1; NO20030955L; ES2341090T3; IL154692A0; EP2283865A1; CA2746787A1; DK1315502T3; WO2002017927A1

Abstract

Det beskrives en transdermal hydroalkoholisktestosteron-gelformulering som løsende problemer som er forbundet med andre testosteron-avleveringsmekanismer, blant annet ved å tilveiebringe en ønskelig farmakokinetisk hormonprofil med liten eller ingen hudirritasjon. Gelen kan benyttes som en fremgangsmåte for å forbedre seksuell ytelse, inklusivt behandling av erektil dysfunksjon, og øket libido, ved å øke testosteronnivåer hos menn. Gelen kan dessuten benyttes sammen med farmasøytika beregnet til behandling av erektil dysfunksjon, som f eks. VIAGRA®, for å forbedre deres effekt.

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot et medikament som forbedrer effekten av et farmasøytisk preparat anvendelig for behandling av erektil dysfunksjon og øket libido hos menn.

RELATERTE SØKNADER

Dette er en CIP av USSN 09/651.777 med tittel «Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypogonadism», innlevert 30. august, 2000, i felleseie med Unimed Pharmaceuticals, Inc., den eneste søker for foreliggende søknad.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

A. Seksuell ytelse, erektil dysfunksjon («ED») og libido hos menn

1. Seksuell ytelse & ED

«Seksuell ytelse» benyttes i denne sammenheng generelt for å angi en manns evne til orgasme, oppnå en ereksjon, eller gjennomføre masturbasjon eller samleie. «Impotens» er en type av manglende seksuell ytelse. Impotens eller «erektil dysfunksjon» benyttes i denne sammenheng generelt om en manns manglende evne til å oppnå en ereksjon med tilstrekkelig stivhet for vaginal penetrering i 25% eller mer av foretatte forsøk.

Så mange som 45 millioner menn har en viss grad av erektil dysfunksjon. Minst 10 millioner amerikanske menn - ca. 9% av den voksne befolkning - antas å lide av impotens. Andelen stiger med alderen. Således rammer impotens ca. 10% av menn i 60 årene, 25% av menn i 70 årene, 40% av menn i 80 årene og mer enn halvparten av de i 90 årene. Blant unge par er insidensen av impotens ca. 7%. En tredjedel av eldre menn som får medisinsk behandling har også vanskeligheter med erektil funksjon.

I løpet av den siste tiårsperiode har den medisinske oppfatning angående årsakene til impotens endret seg. Konvensjonell oppfatning har vanligvis tilskrevet nesten alle tilfeller av impotens psykologiske faktorer. Forskere anslår nå at mellom 70% og 80% av impotenstilfellene forårsakes primært av medisinske problemer. Risikofaktorer for impotens omfatter hypogonadisme, aterosklerose, hypertensjon, diabetes mellitus, depresjon og andre emosjonelle eller psykologiske sykdommer, bekkenoperasjoner, nyresvikt, multippel sklerose, slag, enkelte typer epilepsi og alkoholisme. En annen risikofaktor er inntak av en rekke medikamenter, inklusivt kardiovaskulære medisiner, medikamenter som påvirker sentralnervesystemet, enkelte hormonpreparater, heroin og kokain.

I dag behandles 90% av alle impotenstilfeller med VIAGRA® (sildenafil-citrat USP). Andre medikamenter som er anvendelige ved behandling av impotens omfatter, men er ikke begrenset til: pentoksyfyllin (TRENTAL®), yohimbin-hydroklorid (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®), apomorfin (UPRIMA®), alprostadil (MUSE® systemet, TOPIGLAN®, CAVERJECT®), papaverin (PAVABID®, CERESPAN®)og fentolamin (VASOMAX®, REGITINE®).

Disse legemidlene virker etter en rekke fysiologiske mekanismer. For eksempel involverer den fysiologiske mekanisme for penisereksjon frigjøring av nitrogenoksyd («NO») i corpus cavernosum under seksuell stimulering. NO aktiverer deretter enzymet guanylat-cyklase, som resulterer i økte nivåer av cyklisk guanosin-monofosfat («cGMP») som frembringer glattmuskelrelaksasjon i corpus cavernosum og muliggjør innstrømming av blod. VIAGRA® har ingen direkte relakserende effekt på isolert humant corpus cavernosum, men øker effekten av NO ved å inhibere fosfodiesterase type 5 («PDE5») som er ansvarlig for nedbrytning av cGMP i corpus carvernosum. Når seksuell stimulering forårsaker lokal frigjøring av NO, forårsaker inhibering av PDE5 med sildenafil økte nivåer av cGMP i corpus carvernosum, hvilket resulterer i en relaksering av glatt muskulatur og innstrømming av blod til corpus carvernosum. Derimot er UPRIMA® en dopaminreseptoragonist som virker på sentralnervesystemet. Etter absorbering og transport inn i hjernen, initierer UPRIMA® en kjede av reaksjoner som resulterer i øket blodstrøm til de mannlige genitalia og i ereksjon. I henhold til foreliggende oppfinnelse spiller testosteron en fordelaktig rolle fysiologisk og stimulerer både seksuell motivering (dvs. libido) og seksuell ytelse.

2. Seksuell motivasjon og libido

Mens betegnelsene «seksuell ytelse» og «impotens» beskriver fysiologiske effekter, beskriver betegnelsene «seksuell motivasjon» og «libido» psykologiske effekter. «Libido» eller «seksuell motivasjon» er i denne sammenheng en parameter som måles gjennom varigheten, hyppigheten og graden av seksuelle dagdrømmer, sex-forventning, flørting og gjensidig seksuell påvirkning.

Mens leger, som omtalt ovenfor, nå antar at erektil dysfunksjon primært forårsakes av en fysiologisk mekanisme, må enkelte tilfeller fortsatt tilskrives psykologiske årsaker. Nedsatt libido kan dessuten være en reaksjon på erfaring av impotens. Uheldigvis behandler legemidler som f.eks. VIAGRA® erektil dysfunksjon ved fokusering på fysiologiske mekanismer for å oppnå og opprettholde en ereksjon, og gjør lite eller ingenting for å forsterke den seksuelle motivasjon eller libido hos menn som lider av erektil dysfunksjon. Det foreligger derfor fortsatt et behov for å behandle seksuelle ytelsesforstyrrelser, som f.eks. impotens, på en måte som løser både de fysiologiske og psykologiske problemer som er assosiert med forstyrrelsen.

En rekke kliniske studier som involverer testosteronsubstitusjon hos hypogonadale menn, har gitt overbevisende indikasjoner på at testosteron spiller en rolle for både seksuell motivasjon, libido og seksuell ytelse. For eksempel har forskere rapportert at testosteronsubstitusjon resulterer i økning av seksuelle fantasier, seksuell opphisselse og lyst, spontane ereksjoner under søvn og om morgenen, ejakulasjon, seksuelle aktiviteter med og uten en partner og orgasme gjennom samleie eller masturbasjon. Se generelt Christiansen, Behavioral Correlates ofTestosterone, TESTOSTERONE: ACTION, DEFICIENCY, SUBSTITUTION 109-111 (1998).

B. Testosteronsyntese, metabolisme og regulering Testosteron, hovedandrogenet i kretsløpet til menn, syntetiseres av kolesterol. De ca. 500 millioner leydigcellene i testiklene utskiller mer enn 95% av de 6-7 mg testosteron som produseres per dag. To hormoner som produseres av hypofysen, luteiniserende hormon («LH») og follikkelstimulerende hormon («FSH») fordres for utviklingen og oppretthold av testikkelfunksjon og regulerer negativt testosteronproduksjon. Sirkulerende testosteron metaboliseres til forskjellige 17-ketosteroider gjennom to forskjellige veier. Testosteron kan metaboliseres til dihydrotestosteron («DHT») av enzymet 5a-reduktase eller til østradiol («E2») med et aromatase-enzymkompleks.

Testosteron sirkulerer i blodet 98% bundet til protein. Hos menn er ca. 40% av bindingen til det høyaffinitets seksualhormonbindende globulin («SHBG»). De øvrige 60% er svakt bundet til albumin. En rekke målinger av testosteron er derfor til-gjengelige fra kliniske laboratorier. Betegnelsen "«fritt" testosteron refererer seg i denne sammenheng til den testosteronfraksjon i blodet som ikke er bundet til protein. Betegnelsen «totalt testosteron» eller «testosteron» betyr i denne sammenheng det frie testosteron pluss proteinbundet testosteron. Betegnelsen «biotilgjengelig testosteron» refererer seg i denne sammenheng til ikke-SHBG-bundet testosteron og inkluderer det som er svakt bundet til albumin.

Følgende tabell fra UCLA-Harbor Medical Center sammenfatter området for hormonkonsentrasjoner hos normale voksne menn:

Det er betydelig variasjon i den halveringstid av testosteron som er rapportert i litteraturen, med variasjon fra 10 til 100 minutter. Forskere er imidlertid enige om at sirkulerende testosteron har en døgnperiodisk variasjon hos normale unge menn. Maksimalnivåer inntrer om morgenen ca. klokken 6 til 8, med nivåer som avtar i løpet av dagen. Karakteristiske profiler har et maksimalt testosteronnivå på 720 ng/dL og et minimumsnivå på 430 ng/dL. Den eventuelle fysiologiske betydning av denne døgnperiodiske syklus er imidlertid ikke klarlagt.

C. Testosteronnivåer og seksuell adferd/ytelse

Siden økende testosteronkonsentrasjoner har vist seg å endre seksuell ytelse og libido, har forskere undersøkt metoder for avlevering av testosteron til menn. Disse metodene inkluderer intramuskulære injeksjoner (43%), oral substitusjon (24%), pelletimplantater (23%) og transdermale plastere (10%). En sammenfatning av disse metodene er vist i Tabell 2.

Tabell 2: Applikasjonsmåte og dosering av forskjellige

Alle de testosteronsubstitusjonsmetoder som idag benyttes har imidlertid én eller flere ulemper. For eksempel er subdermale pelletimplantater og esterinjeksjoner smertefulle og fordrer legebesøk. Mange av disse metodene, som f.eks. oral/sublingval/bukkal-preparater, har en uønsket farmakokinetisk profil som skaper suprafysiologiske testosteronkonsentrasjoner med en påfølgende tilbakevending til basislinjen. Transdermale plastere gir mindre enn optimale farmakokinetiske karakteristika, er skuffende for mange pasienter og er assosiert med betydelig hud irritasjon. Så selv om behovet for en effektiv testosteronsubstitusjonsmetodikk har eksistert i flere tiår, har det aldri vært utviklet en alternativ substitusjonsterapi som løser disse problemene.

WO 93 25168 A1 beskriver en transdermal farmasøytisk blanding bestående av testosteron, glycerin og etanol for behandling av testosteronmangel forårsaket av hypogonadisme.

WO 99 66870 A1 beskriver kombinasjonen av ulike forbindelser for behandling av erektil dysfunksjon. Transdermal levering av kombinasjonen er inkludert, men ikke spesifikt en kombinasjon av transdermal testosterongel med andre farmasøytiske midler for behandling av erektil dysfunksjon.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører en transdermal hydroalkoholisk testosteron-gelformulering som løser de problemer som er assosiert med andre testosteron-avleveringsmekanismer, ved blant annet å sørge for en ønskelig farmakokinetisk hormonprofil med liten eller ingen hudirritasjon. Gelen benyttes sammen med legemidler som er rettet mot behandling av erektil dysfunksjon, så som VIAGRA®, for å øke deres effektivitet.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

FIG. 1 (a) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn før mottak av 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 1 (b) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på første behandlingsdag med enten 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 1 (c) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 30 etter behandling med enten 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 1 (d) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 90 etter behandling med enten 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 1 (e) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 180 etter behandling med enten 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (endelig behandlingsgruppe). FIG. 1 (f) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 0, 1, 30, 90 og 180 etter behandling med 5,0 g/dag AndroGel®. FIG. 1 (g) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 0, 1, 30, 90 og 180 etter behandling med 10,0 g/dag AndroGel®. FIG. 1 (h) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 0,1, 30, 90 og 180 etter behandling med testosteronplasteret. FIG. 2(a) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 1 etter behandling med enten 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 2(b) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 30 etter behandling med enten 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 2(c) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 90 etter behandling med enten 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 2(d) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 180 etter behandling med enten 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 2(e) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 0, 1, 30, 90 og 180 etter behandling med 5,0 g/dag AndroGel®. FIG. 2(f) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 0,1, 30, 90 og 180 etter behandling med 10,0 g/dag AndroGel®. FIG. 2(g) er et diagram som viser den farmakokinetiske testosteronprofil over 24 timer for hypogonadale menn på dag 0, 1, 30, 90 og 180 etter behandling med testosteronplasteret. FIG. 3 er et diagram som viser DHT-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 4 er et diagram som viser DHT/T-forholdet på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 5 er et diagram som viser de totale androgenkonsentrasjonene (DHT pluss T) på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 6 er et diagram som viser E2-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 7 er et diagram som viser SHBG-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 8(a) er et diagram som viser FSH-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for menn som har primær hypogonadisme og som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 8(b) er et diagram som viser FSH-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for menn som har sekundær hypogonadisme og som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 8(c) er et diagram som viser FSH-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for menn som har alders-assosiert hypogonadisme og som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 8(d) er et diagram som viser FSH-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for menn som har hypogonadisme av ukjent opprinnelse og som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 9(a) er et diagram som viser LH-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for menn som har primær hypogonadisme og som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 9(b) er et diagram som viser LH-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for menn som har sekundær hypogonadisme og som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 9(c) er et diagram som viser LH-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for menn som har alders-assosiert hypogonadisme og som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 9(d) er et diagram som viser LH-konsentrasjonene på dagene 0 til 180 for menn som har hypogonadisme av ukjent opprinnelse og som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret (initial behandlingsgruppe). FIG. 10(a) er et diagram som viser skåre for seksuell motivasjon på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag AndroGel®, 7,5 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret. FIG. 10(b) er et diagram som viser skåre for seksuell lyst på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag Androgel®, 7,5 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret. FIG. 10(c) er et diagram som viser skåre for seksuell nytelse (med en partner) på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag AndroGel®, 7,5 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret. FIG. 11 (a) er et diagram som viser skåre for seksuell ytelse på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag AndroGel®, 7,5 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret. FIG. 11 (b) er et diagram som viser skåre for tilfredsstillende ereksjon på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag AndroGel®,

7,5 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret.

FIG. 11(c) er et diagram som viser prosent ereksjon på dagene 0 til 180 for hypogonadale menn som får enten 5,0 g/dag AndroGel®, 7,5 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel® eller testosteronplasteret.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Selv om foreliggende oppfinnelse kan ha mange utførelsesformer, er det her diskutert diverse spesifikke utførelsesformer under den forutsetning at den foreliggende beskrivelse bare er å anse som en eksemplifisering av oppfinnelsens prinsipper.

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøytisk blanding for perkutan administrering og som omfatter testosteron i en hydroalkoholisk gel anvendelig for forbedring av effekten av en fosfodiesterase type 5 inhibitor anvendbar for behandling av erektil dysfunksjon hos menn. I henhold til et bredt aspekt ved oppfinnelsen kan andre steroider innen testosteronets anabolske eller katabolske vei benyttes (f.eks. androstendion, androstendiol, dehydroepiandrosteron, prenenolon og DHT). Gelen omfatter én eller flere lavere alkoholer, som f.eks. etanol eller isopropanol, et penetreringsforbedrende middel; et fortykningsmiddel og vann. Dessuten kan foreliggende oppfinnelse eventuelt inkludere salter, bløtgjøringsmidler, stabilisatorer, antimikrobielle midler, duftstoffer og drivmidler.

Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner:

Et «penetreringsforbedrende middel» er et middel som er kjent for å aksellerere avleveringen av medikamentet gjennom huden. Disse midlene har også vært omtalt som aksellerende midler, adjuvanser og sorpsjonsfremmere og omtales her kollektivt som «forbedrende midler». Denne klasse av midler innbefatter de med forskjellige virkningsmekanismer, inklusivt de som har den funksjon å forbedre løseligheten og diffuserbarheten av medikamentet, og de som forbedrer perkutan absorpsjon ved å endre den evne stratum corneum har til å bibeholde fuktighet, mykgjøre huden, forbedre hudens permeabilitet, virke som penetreringshjelpere eller hårfollikkel-åpnere eller endre tilstanden i huden, så som grenselaget.

Det penetreringsforbedrende middel ifølge foreliggende oppfinnelse er et funksjonelt derivat av en fettsyre, som inkluderer isostere modifikasjoner av fettsyrer eller ikke-sure derivater av den funksjonelle karboksylgruppe av en fettsyre eller isostere modifikasjoner derav. I én utførelsesform er det funksjonelle derivat av en fettsyre en umettet alkansyre, hvor -COOH-gruppen er substituert med et funksjonelt derivat derav, som f.eks. alkoholer, polyoler, amider og substituerte derivater derav. Betegnelsen «fettsyre» står for en fettsyre som har 4 til 24 karbonatomer.

Eksempler på penetreringsforbedrende midler er C8-C22 fettsyrer, som f.eks. isostearinsyre, oktansyre og oljesyre; C8-C22 fettalkoholer, som f.eks. oleylalkohol og laurylalkohol; lavere alkylestere av C8-C22 fettsyrer, så som etyloleat, isopropylmyristat, butylstearat og metyllaurat; di(lavere)alkylestere av C6-C8 disyrer, så som diisopropyladipat; monoglycerider av C8-C22 fettsyrer, så som glyceryl-monolaurat; tetrahydrofurfurylalkohol-polyetylenglykoleter; polyetylenglykol, propylenglykol; 2-(2-etoksyetoksy)etanol; dietylenglykol-monometyleter; alkylaryletere av polyetylenoksyd; polyetylenoksyd-monometyletere; polyetylenoksyd-dimetyletere; dimetylsulfoksyd; glycerol; etylacetat; acetoeddikester; N-alkylpyrrolidon; og terpener.

De fortykningsmidler som her benyttes kan innbefatte anioniske polymerer, så som polyakrylsyre (CARBOPOL® fra B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio) og karboksymetylcellulose. Ytterligere fortykningsmidler, forbedrende midler og adjuvanser kan i alminnelighet finnes i Remingtoi<V>s The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary.

Blandingen benyttes i en «farmakologisk effektiv mengde». Dette betyr at konsentrasjonen av testosteronet er slik at det i blandingen resulterer i et terapeutisk medikamentnivå avgitt over det tidsrom gelen skal benyttes. Slik avlevering avhenger av en rekke variabler, inklusivt det tidsrom som den enkelte doseringsenhet skal benyttes, testosteronet fra gelen, overflatearealet av påføringsstedet, etc. Den nødvendige mengde testosteron kan bestemmes eksperimentelt på grunnlag av strømningshastigheten av medikamentet gjennom gelen og gjennom huden ved anvendelse med og uten forbedrende midler.

En slik testosterongel er først i det siste blitt tilgjengelig i USA under vare-merket AndroGel® fra Unimed Pharmaceuticals, Inc. Deerfield, Illinois, retts-etterfølgeren til denne søknad. I én utførelsesform er gelen sammensatt av følgende substanser i tilnærmede mengder:

Fagmannen vil kunne variere mengdene av bestanddelene i denne formulering, men fortsatt være innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan blandingen inneholde 0,1 til 10,0 g testosteron, 0,1 til 5,0 g Carbopol, 0,1 til 5,0 g isopropylmyristat og. 30,0 til 98,0 g etanol.

En terapeutisk effektiv mengde av gelen gnis ut på et gitt område av brukerens hud. Kombinasjonen av det lipofile testosteron og den hydroalkoholiske gel bidrar til å drive testosteronet inn i det ytre hudlaget, hvor det absorberes og deretter langsomt frigjøres til blodstrømmen. Som vist gjennom de her angitte data har administreringen av gelen ifølge foreliggende oppfinnelse en vedvarende effekt.

Toksisitet og terapeutisk effekt av testosteronet kan bestemmes ved hjelp av vanlige farmasøytiske prosedyrer, f.eks. for bestemmelse av LD50(den dose som er letal for 50% av populasjonen) og ED50(den dose som er terapeutisk effektiv for 50% av populasjonen). Doseforholdet mellom toksiske og terapeutiske effekter er den terapeutiske indeks, og den kan uttrykkes som forholdet LD5o/ED5o. Forbindelser som oppviser store terapeutiske indekser foretrekkes. Selv om forbindelser som oppviser toksiske bivirkninger kan benyttes, bør det utvikles et avleveringssystem som retter slike forbindelser mot det affiserte vevssted for å minske eventuell skade på uinfiserte celler og derved redusere bivirkninger.

Foreliggende oppfinnelse er ytterligere illustrert gjennom de etterfølgende eksempler. Praktisering av foreliggende oppfinnelse vil om intet annet er angitt, gjøre bruk av konvensjonelle teknikker innen farmakologi og farmasi, som vil være kjent for fagmannen.

EKSEMPLER

Referanseeksempel 1: Forbedring av seksuell ytelse og øket libido hos hypogonadale menn

Følgende eksempel viser den transdermale påføring av AndroGel® som en fremgangsmåte til å øke seksuell ytelse og libido hos hypogonadale menn uten å forårsake vesentlig hudirritasjon.

I dette eksempel ble hypogonadale menn rekruttert og studert i 16 sentere i USA. Pasientene var mellom 19 og 68 år gamle og hadde ved screening en enkelt morgen serumtestosteronnivåer på 300 ng/dL (10,4 nmol/L) eller mindre. Totalt ble det tatt med 227 pasienter: 73, 78 og 76 pasienter ble randomisert til mottak av henholdsvis 5,0 g/dag AndroGel® (som avgir 50 mg/dag testosteron til huden, hvorav 10% eller 5 mg absorberes), 10,0 g/dag AndroGel® (som avgir 100 mg/dag testosteron til huden, hvorav 10% eller 10 mg absorberes), eller ANDRODERM® testosteronplasteret («T-plaster»; som avgir 50 mg/dag testosteron).

Som vist i den følgende tabell, var det ingen signifikant gruppeassosiert forskjell mellom pasientkarakteristikaene i utgangspunktet.

41% (93/227) av mennene hadde tidligere ikke fått testosteronsubstitusjons-terapi. Tidligere behandlede hypogonadale menn ble holdt utenom testosteron-esterinjeksjon i minst 6 uker og orale eller transdermale androgener i 4 uker før screeningbesøket. Bortsett fra hypogonadismen var individene ved god helse, hvilket fremgikk av tidligere sykehistorie, legeundersøkelse, foretatt blodtelling, urinprøve og

serumbiokjemi. Dersom individene var på lipidsenkende midler eller tranquilizers, ble dosene stabilisert i minst 3 måneder før innrullering. Mindre enn 5% av individene benyttet supplement av kalsium eller vitamin D under studien. Forsøkpersonene led ikke av kronisk sykdom, alkohol- eller medikamentmisbruk. De gjennomgikk en normal rektal undersøkelse, hadde et PSA-nivå på mindre enn 4 ng/mL og en urin-strømningshastighet på 12 mL/sek eller høyere. Pasienter ble ekskludert dersom de hadde en generalisert hudlidelse som kunne påvirke testosteronabsorpsjonen eller kjennskap til tidligere hudirritabilitet med ANDRODERM®-plaster. Personer med vekt på mindre enn 80% eller over 140% av deres idealvekt ble også ekskludert.

Den randomiserte, parallellstudien ved flere sentere sammenlignet to doser AndroGel® med ANDRODERM® testosteronplasteret. Studien var dobbeltblind med hensyn til AndroGel®-dosen og åpen for testosteronplastergruppen. I de første tre måneder av studien (dagene 1 til 90) ble individene randomisert på 5,0 g/dag av AndroGel®, 10,0 g/dag av AndroGel® eller to ikke-skrotale plastere. De påfølgende tre måneder (dagene 91 til 180) ble personene gitt én av følgende behandlinger: 5,0 g/dag AndroGel®, 10,0 g/dag AndroGel®, 7,5 g/dag AndroGel® eller to ikke-skrotale plastere. Pasienter som påførte AndroGel® fikk foretatt en enkelt serum-testosteronmåling før påføring på dag 60 og, dersom nivåene var innen det normale området på 300 til 1000 ng/dL (10,4 til 34,7 nmol/L), forble de på deres opprinnelige dose. Pasienter med testosteronnivåer på mindre enn 300 ng/dL og som opprinnelig var satt på 5,0 g/dag AndroGel®, og de med testosteronnivåer på mer enn 1000 ng/dL som hadde fått 10,0 g/dag AndroGel®, ble deretter omplassert på

7,5 g/dag AndroGel® i dagene 91 til 180.

Etter 90 dager ble det følgelig foretatt dosejusteringer innen AndroGel®-gruppene basert på preapplikasjons-serumtestosteronnivåene på dag 60.20 pasienter innen 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen fikk dosen satt opp til 7,5 g/dag. 20 pasienter i 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen fikk AndroGel®-dosen redusert til 7,5 g/dag. Innen testosteronplastergruppen ble 3 pasienter satt over på 5,0 g/dag AndroGel® på grunn av plasterintoleranse. En pasient på 10,0 g/dag AndroGel® ble justert ned til 5,0 g/dag og én pasient på 5,0 g/dag AndroGel® fikk dosen justert til 2,5 g/dag. Antall individer innrullert i undersøkelsen til dag 91 til 180 besto således av 51 som fikk 5,0 g/dag AndroGel®, 40 som fikk 7,5 g/dag AndroGel®, 52 som fikk 10,0 g/dag AndroGel® og 52 som fortsatte på ANDRODERM®-plasteret. Behandlingsgruppene i dette eksempel kan således karakteriseres på to måter, enten som «initial» eller som den «endelige» behandlingsgruppe. Forsøkspersonene besøkte senteret for studien på dagene 0, 30, 60, 90, 120, 150 og 180 for lege-undersøkelse og vurdering av hudirritasjon og uheldige forhold.

A. AndroGel® og ANDRODERM® plaster

Omtrent 250 g AndroGel® ble pakket i doseringsflasker av glass som avga 2,25 g av gelen for hver aktivering av pumpen. Pasienter tilordnet 5,0 g/dag AndroGel®-testosteron, ble gitt én flaske AndroGel® og én flaske placebo-gel (inneholdende konstituens, men ikke testosteron) mens de som skulle få 10,0 g/dag AndroGel® ble utlevert to flasker av det aktive AndroGel®. Pasientene ble deretter bedt om å påføre innholdet avvekslende på høyre og venstre overarm/skulder og på høyre og venstre side av buken. På studiens første dag påførte for eksempel pasientene to aktiveringer fra én flaske, én på den venstre og høyre overarm/skulder og to aktiveringer fra den andre flasken, én hver på venstre og høyre side av buken. Den påfølgende behandlingsdag ble påføringene foretatt omvendt. Veksling av påføringsseter fortsatte under hele studien. Etter påføring av gelen på huden fikk gelen tørke noen få minutter. Pasientene vasket hendene grundig med såpe og vann umiddelbart etter gelpåføring.

Gruppen som fikk 7,5 g/dag AndroGel® hadde tilgang til etikettene. Etter 90 dager for individene innstillet på AndroGel® 7,5 g/dag-dosen ble pasientene gitt tre

flasker, én inneholdende placebo og de to andre AndroGel®. Individene ble bedt om å påføre én aktivering fra placeboflasken og tre aktiveringer fra en AndroGel®-flaske på fire forskjellige steder på kroppen som ovenfor. Stedene ble vekslet hver dag i den samme rekkefølge som beskrevet ovenfor.

ANDRODERM®-testosteronplasteret som hver avga 2,5 mg/dag testosteron ble gitt til ca. tredjeparten av pasientene i studien. Disse pasientene ble bedt om å sette på to testosteronplastere på et rent, tørt hudområde på ryggen, buken, overarmer eller lår én gang på dag. Påføringsstedet ble vekslet med ca. 7 dagers mellomrom mellom påføringer på samme sted.

På de dager av studien hvor pasienten ble vurdert, ble gel/plasteret påført etter pre-dose evalueringer. På de øvrige dager ble testosterongelen eller plasterne anbragt om morgenen ca. klokken 8 i 180 dager.

B. Undersøkelsesmetode og resultater

1. Hormonfarmakokinetikk

På dagene 0,1, 30, 90 og 180 ble det tatt flere blodprøver av pasientene for måling av testosteron og fritt testosteron, 30, 15 og 0 minutter før, og 2, 4, 8, 12, 16 og 24 timer etter AndroGel®- eller plasterpåføring. Dessuten kom pasientene tilbake på dag 60, 120 og 150 for å ta en enkelt blodprøve før påføring av gelen eller plasteret. Serum DHT, E2, FSH, LH og SHBG ble målt i prøver uttatt før gelpåføring på dagene 0, 30, 60, 90, 120, 150 og 180. Serum for alle hormoner ble oppbevart nedfryst ved -20°C inntil måling. Alle prøver for hvert hormon hos en pasient ble om mulig målt i den samme test. Hormonbestemmelsene ble deretter foretatt ved Endocrine Research Laboratory, UCLA-Harbor Medical Center.

Den følgende tabell sammenfatter de farmakokinetiske parametere som ble målt for hver pasient:

A. Testosteron farmakokinetikk

(1) Metoder

Serumtestosteronnivåer ble målt etter ekstraksjon med etylacetat og heksan ved en spesifikk RIA (radioimmunoassay) ved å benytte reagenser fra ICN (Costa Mesa, CA). Kryssreaktiviteter av det antiserum som ble benyttet i testosteron-RIA var 2,0% for DHT, 2,3% for androstendion, 0,8% for 3-p-androstandiol, 0,6% for etiokolanolon og mindre enn 0,01 % for alle andre undersøkte steroider. Den nedre kvantifiseringsgrense («LLQ») for serumtestosteron målt ved denne test var 25 ng/dL (0,87 nmol/L). Gjennomsnittsnøyaktigheten av testosteronanalysen, bestemt ved å tilsette fritt serum med varierende mengder testosteron (0,9 nmol/L til 52 nmol/L) var 104% og varierte fra 92% til 117%. Intratest- og intertest-koeffisientene for testosteronanalysen var henholdsvis 7,3 og 11,1% av normalområdet for voksne menn. Hos normale voksne menn varierer testosteronkonsentrasjonene fra 298 til 1043 ng/dL (10,33 til 36,17 nmol/L) ifølge bestemmelser ved UCLA-Harbor Medical Center.

(2) Basiskonsentrasjoner

Som vist i Tabell 6(a)-6(b) og FIG. 1 (a) var de gjennomsnittlige konsentrasjonene av serumtestosteron over 24 timer (Cavg) i utgangspunktet meget like innen gruppene og under normalområdet for voksne. Variasjonene av serum-konsentrasjonen (basert på maksimums- og minimumskonsentrasjoner i løpet av 24-timers perioden, henholdsvis Cmaxog Cmm) i løpet av dagen også like innen de tre gruppene. FIG. 1(a) viser at de gjennomsnittlige testosteronnivåene hadde maksimalnivå om morgenen mellom klokken 8 og 10 (dvs. ved 0 til 2 timer) og minimum 8 til 10 timer senere, hvilket viser en svak døgnperiodisk variasjon av serumtestosteron. Omtrent en tredjedel av pasientene innen hver gruppe hadde Cavg innenfor det nedre normalområdet for voksne menn på dag 0 (24/73 for 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen, 26/78 for 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen og 25/76 for testosteronplastergruppen). Alle unntatt tre av pasientene oppfylte innrullerings-kriteriet på lavere serumtestosteronnivå enn 300 ng/dL (10,4 nmol/L) for deltagelse.

(3) Dag 1

FIG. 1 (b) og Tabell 6(c)-(d) viser den farmakokinetiske profil for alle tre initiale behandlingsgrupper etter den første påføring av transdermalt testosteron. Generelt frembragte behandling med AndroGel® og testosteronplastere tilstrekkelige økninger i testosteronkonsentrasjoner til å bringe pasienten inn i normalområdet i løpet av få timer. Selv på dag 1 var imidlertid de farmakokinetiske profiler markert forskjellige innen AndroGel®- og plastergruppene. Serumtestosteron steg hurtigst i testosteronplastergruppen og nådde en maksimal konsentrasjon (Cmax) etter ca. 12 timer (Tmax). Derimot steg serumtestosteron jevnt til normalområdet etter AndroGel®-påføring med Cmax-nivåer oppnådd etter 22 og 16 timer i henholdsvis 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen og 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen.

(4) Dag 30, 90 og 180 FIG. 1(c) og 1(d) viser den enestående 24-timers farmakokinetikkprofil av AndroGel®-behandlede pasienter på dagene 30 og 90. Innen AndroGel®-gruppene viste serumtestosteronnivåene små og variable økninger kort etter dosering. Nivåene vendte deretter tilbake til et relativt konstant nivå. I testosteronplastergruppen derimot oppviste pasientene en økning over de første 8 til 12 timer, et platå i ytterligere 8 timer og deretter en nedgang til basisverdien dagen før. Etter gelpåføring både på dag 30 og 90 var dessuten Cavg i 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen 1,4 ganger høyere enn i 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen og 1,9 ganger høyere enn testosteronplastergruppen. Testosteronplastergruppen hadde også en Cminsom var betydelig under den nedre grense for normalområdet. På dag 30 var akkumuleringsforholdet 0,94 for testosteronplastergruppen, hvilket viser ingen akkumulering. Akkumuleringsforholdene på 1,54 og 1,9 var signifikant høyere i henholdsvis 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen og 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen. Forskjellene i akkumuleringsforhold blant gruppene vedvarte på dag 90. Dataene indikerer at AndroGel®-preparatene hadde en lenger effektiv halveringstid enn testosteronplaster. FIG. 1(e) viser den 24-timers farmakokinetiske profil for behandlingsgruppene på dag 180. Generelt var, som Tabell 6(e) viser, de oppnådde serumtestosteron-konsentrasjoner og de farmakokinetiske parametere relativt like de på dag 30 og 90 hos de pasienter som fortsatte i deres initiale randomiserte behandlingsgrupper. Tabell 6(f) viser at pasientene innstilt til 7,5 g/dag AndroGel®-gruppen ikke var homogen. De pasientene som tidligere var i 10,0 g/dag-gruppen hadde tendens til høyere serumtestosteronnivåer enn de som tidligere fikk 5,0 g/dag. På dag 180 var Cavg hos de pasienter i 10,0 g/dag-gruppen som gikk over på 7,5 g/dag på dag 90, 744 ng/dL, som var 1,7 ganger høyere enn Cavg-verdien på 450 ng/dL hos pasienter innstilt på 7,5 g/dag fra 5,0 g/dag. På tross av at dosen ble justert opp med 2,5 g/dag i 5,0-gruppen til 7,5 g/dag, forble Cavg lavere enn de som forble i 5,0 g/dag-gruppen. I gruppen 10,0 til 7,5 g/dag ble Cavg tilsvarende de oppnådd av pasienter som forble i 10,0 g/dag-gruppen uten dosetitrering. Disse resultatene tyder på at mange av de som underresponderte faktisk kan være pasienter med dårlig pasientetterlevelse. Dersom for eksempel en pasient ikke påfører AndroGel® riktig (f.eks. fortrinnsvis fra placebobeholderen eller kort tid før bading) vil økning av dosen ikke gi noen tilleggs-fordel. FIG. 1 (f)-(h) sammenligner de farmakokinetiske profiler for 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen med 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen og testosteron plastergruppen på dagene 0, 1, 30, 90 og 180. Generelt forble gjennomsnittlige serumtestosteronnivåer i testosteronplastergruppen på den nedre grense av normalområdet under hele behandlingsperioden. Derimot forble de gjennomsnittlige testosteronnivåer i serum på ca. 490-570 ng/dL for 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen og ca. 630-860 ng/dL AndroGel® for 10,0 g/dag gruppen.

(5) Doseproporsjonalitet for AndroGel®

Tabell 6(g) viser økningen i AUCo-24på dagene 30, 90 og 180 fra basisverdien før behandling (netto AUCo-24) beregnet ved bruk av et aritmetisk middel. For å bestemme dose-proporsjonalitet ble bioekvivalens-bestemmelsen foretatt på de log- transformerte AUC under bruk av «behandling» som den eneste faktor. AUC-verdiene ble sammenlignet etter subtrahering av AUC-bidraget fra den endogene sekresjon av testosteron (AUC på dag 0) og justering for den to gangers forskjell i påførte doser. AUC-forholdet på dag 30 var 0,95 (90% C.l.:0,75-1,19) og på dag 90 var den 0,92 (90% C.l.:0,73-1,17). Når data fra dag 30 og dag 90 ble kombinert var AUC-forholdet 0,93 (90% C.l.:0,79-1,10).

Dataene viser proporsjonalitet for AndroGel®-behandling. Det geometriske gjennomsnitt for økningen i AUCo-24fra dag 0 til 30 eller dag 90, var dobbelt så høyt for 10,0 g/dag-gruppen som for 5,0 g/dag-gruppen. En midlere økning på 125 ng/dL i serumtestosteron Cavg-nivå, ble frembragt av hver 2,5 g/dag AndroGel®. Med andre ord viser dataene at 0,1 g/dag AndroGel® i gjennomsnitt produserte en 5 ng/dL økning i serumtestosteronkonsentrasjon. Denne doseproporsjonalitet hjelper legen ved justering av dosen. Siden AndroGel® leveres i 2,5 g pakker (inneholdende 25 mg testosteron) vil hver pakke på 2,5 g i gjennomsnitt frembringe en økning på 125 ng/dL i Cavg for totalt testosteron i serum.

Økningen i AUCo-24fra basisverdien før behandling oppnådd med 10,0 g/dag og 5,0 g/dag gruppene var ca. 2,7 og 1,7 ganger høyere enn for den resulterende påføring av testosteronplasteret. Disse tallene tyder også på at et ANDRODERM®-plaster som produserer tilnærmet 180 ng/dL økning i Cavg, tilsvarer tilnærmet 3,5 g/dag AndroGel®.

b. Farmakokinetikk for konsentrasjonen av

fritt testosteron i serum

(1) Metoder

Fritt testosteron i serum ble målt ved RIA av dialysatet etter en dialyse-likevektsinnstilling over natten ved å benytte de samme RIA-reagensene som i testosteronbestemmelsen. LLQ av fritt testosteron i serum ved å benytte likevekt-dialysemetoden, ble bestemt til 22 pmol/L. Når steroidfritt serum ble tilsatt økende doser testosteron innenfor området for voksne menn, ble det gjenvunnet økende mengder fritt testosteron med en variasjonskoeffisient som varierte fra 11,0-18,5%. Intra- og inter-analysekoeffisientene av fritt testosteron var henholdsvis 15% og 16,8% for normalverdier for voksne menn. Som estimert av UCLA-Harbor Medical Center, varierte konsentrasjoner av fritt testosteron fra 3,48-17,9 ng/dL (121-

620 pmol/L) hos normale voksne menn.

(2) Farmakokinetiske resultater

Som vist i Tabell 7 gjenspeilet de farmakokinetiske parametere av fritt serumtestosteron generelt de for totalt testosteron i serum, som beskrevet ovenfor. I utgangspunktet (dag 0) var de gjennomsnittlige konsentrasjonene av fritt testosteron i serum (Cavg) meget like i alle tre gruppene, som var ved den nedre grense av området for voksne menn. Maksimalkonsentrasjonen av fritt testosteron i serum inntrådte mellom klokken 8 og 10 om morgenen, og minimum ca. 8 til 16 timer senere. Disse dataene er i overensstemmelse med den svake døgnperiodiske variasjon av serumtestosteron. FIG. 2(a) viser de 24-timers farmakokinetiske profilene for de tre behandlingsgruppene på dag 1. Etter påføring av testosteronplasteret hadde nivået av fritt testosteron i serum maksimum ved 12 timer, ca. 4 timer tidligere enn det som ble oppnådd i AndroGel®-gruppene. Nivåene av fritt testosteron i serum avtok deretter i testosteronplastergruppen mens nivåene av fritt testosteron i serum i AndroGel®-gruppene fortsatte å stige. FIG. 2(b) og 2(c) viser at de farmakokinetiske profilene av fritt testosteron i de AndroGel®-behandlede gruppene lignet de unike testosteronprofilene på dagene 30 og 90. Etter AndroGel®-påføring var gjennomsnittnivåene av fritt testosteron i serum i de tre gruppene innenfor normalområdet. I likhet med total-testosteronresultatene var fritt testosteron Cavg oppnådd av 10,0 g/dag gruppen, 1,4 ganger høyere enn 5,0 g/dag gruppen og 1,7 ganger høyere enn testosteronplastergruppen. Dessuten var akkumuleringsforholdet for testosteronplastergruppen signifikant mindre enn for 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen og 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen. FIG. 2(d) viser konsentrasjonene av fritt testosteron av endelige behandlingsgrupper på dag 180. Generelt oppviste konsentrasjonene av fritt testosteron et lignende mønster som serumtestosteron. De farmakokinetiske parametere over 24 timer lignet de for dagene 30 og 90 for de individer som forble i de tre opprinnelig randomiserte gruppene. Igjen var gruppen av individer som ble innstillet på 7,5 g/dag AndroGel®, ikke homogen. Fritt testosteron Cavg i pasienter med oppjusterte doser fra 5,0 til 7,5 g/dag, forble 29% lavere enn for de individer som var fast i 5,0 g/dag gruppen. Fritt testosteron Cavg i de pasienter som fikk dosene senket fra 10,0 til 7,5 g/dag var 11% høyere enn de som forble i 10,0 g/dag gruppen. Fig. 2(e)-(g) viser konsentrasjonene av fritt testosteron i de tre gruppene av individer gjennom den 180 dagers behandlingsperioden. Igjen fulgte nivåene av fritt testosteron de for totalt testosteron. Gjennomsnittsnivåene av fritt testosteron var i alle tre gruppene innenfor normalområdet, hvor 10,0 g/dag gruppen opprettholdt høyere nivåer av fritt testosteron enn både 5,0 g/dag og testosteronplastergruppene.

c. Serum DHT-konsentrasjoner

Serum DHT ble målt ved RIA etter kaliumpermanganatbehandling av prøven med påfølgende ekstraksjon. Fremgangsmåtene og reagensene for DHT-bestemmelsen ble levert av DSL (Webster, TX). Kryssreaktiviteten av antiserumet benyttet i RIA for DHT var 6,5% for 3-p-androstandiol, 1,2% for 3-a-androstandiol, 0,4% for 3-a-androstandiol-glukuronid og 0,4% for testosteron (etter kaliumpermanganatbehandling og ekstraksjon) og mindre enn 0,01% for andre undersøkte steroider. Denne lave kryssreaktivitet overfor testosteron ble ytterligere bekreftet ved å tilsette steroidfritt serum 35 nmol/L (1000 pg/dL) testosteron og underkaste prøvene DHT-bestemmelsen. Resultatene ble selv ved tilsetning av mer enn 35 nmol/L testosteron målt til mindre enn 0,1 nmol/L DHT. LLQ av serum DHT i testen var 0,43 nmol/L. Den gjennomsnittlige nøyaktighet (gjenvinning) av DHT-analysen bestemt ved å tilsette steroidfritt serum forskjellige mengder DHT fra 0,43 nmol/L til 9 nmol/L var 101% og varierte fra 83 til 114%. Intraanalyse- og interanalyse-variasjonskoeffisienter for DHT-bestemmelsen var henholdsvis 7,8 og 16,6% for det normale området for voksne menn. Normalområdet av DHT for voksne menn var 30,7-193,2 ng/dL (1,06 til 6,66 nmol/L) bestemt ved UCLA-Harbor Medical Center.

Som vist i Tabell 8 var de midlere serum DHT-konsentrasjonene før behandling mellom 36 og 42 ng/dL, hvilket var nær den nedre grense for normalområdet i alle tre initiale behandlingsgrupper. Ingen av pasientene hadde DHT-konsentrasjoner over den øvre grense for normalområdet på behandlingsdagen før behandling, selv om nesten halvparten (103 pasienter) hadde konsentrasjoner mindre enn den nedre grense.

FIG. 3 viser at forskjellene mellom de gjennomsnittlige DHT-konsentrasjonene assosiert med de forskjellige behandlingsgruppene var statistisk signifikante etter behandling, hvor pasienter som fikk AndroGel® hadde en høyere gjennomsnittlig DHT-konsentrasjon enn pasienter som benyttet plasteret, og oppviste doseavhengighet av de gjennomsnittlige serum DHT-konsentrasjonene. Nærmere bestemt steg gjennomsnittlig serum DHT-nivåer etter påføring av testosteronplaster til ca. 1,3 ganger over basislinjen. DHT i serum økte derimot til 3,6 og 4,8 ganger over basislinjen etter påføring av henholdsvis 5,0 g/dag og 10,0 g/dag AndroGel®.

Økningen i DHT-konsentrasjoner kan sannsynligvis tilskrives konsentreringen og lokaliseringen av 5a-reduktase i huden. For eksempel forårsaker de store mengder 5a-reduktase i skrotalhuden antagelig en økning i DHT-konsentrasjoner i

TESTODERM®-plasteret. Derimot skapte ANDRODERM®- og TESTODERM TTS®-plastere liten endring i DHT-nivåer fordi overflatearealet av plasteret er lite, og lite 5a-reduktase er lokalisert i ikke-skrotal hud. AndroGel® forårsaker antagelig en økning i DHT-nivåer fordi gelen påføres på et relativt stort hudområde og derved eksponerer testosteron for større mengder av enzymet.

Hittil har det ikke vært rapportert at forhøyde DHT-nivåer har noen uheldige kliniske effekter. Det foreligger dessuten indikasjoner på at økte DHT-nivåer kan inhibere prostatakreft.

d. DHT/T-forhold

UCLA-Harbor Medical Center rapporterer et DHT/T-forhold på 0,052-0,328 for normale voksne menn. I dette eksempel var de gjennomsnittlige forhold for alle tre behandlingene innen normalområdet på dag 0. Som vist i FIG. 4 og Tabell 9, ble det observert behandlings- og konsentrasjonsavhengige økninger i løpet av 180-dagers perioden. Nærmere bestemt oppviste AndroGel®-behandlingsgruppene den største økning i DHT/T-forhold. Gjennomsnittsforholdet for alle behandlingsgruppene forble imidlertid innen normalområdet på alle observasjonsdager.

e. Total androgen (DHT + T)

UCLA-Harbor Medical Center har bestemt den totale androgenkonsentrasjon til 372 til 1350 ng/dL. Som vist i FIG. 5 og Tabell 10 var de gjennomsnittlige totale androgenkonsentrasjonene før dosering for alle tre behandlingene under den nedre grense for normalområdet på dag 0 før behandling. De totale androgenkonsentrasjonene for begge AndroGel®-gruppene var innenfor normalområdet på alle observasjonsdager. Derimot var de gjennomsnittlige konsentrasjoner for pasienter som fikk testosteronplasteret så vidt innenfor normalområdet på dag 60 og 120, men var lavere enn den nedre grense for normalområdet på dagene 30, 90, 150 og 180.

f. E2-konsentrasjoner

Serum E2-nivåer ble målt ved en direkte bestemmelse uten ekstraksjon, med reagenser fra ICN (Costa Mesa, CA). Intraanalyse- og interanalyse-variasjons-koeffisientene av E2var henholdsvis 6,5 og 7,1%. UCLA-Harbor Medical Center rapporterte en gjennomsnittlig E2-konsentrasjon varierende fra 7,1 til 46,1 pg/mL (63 til 169 pmol/L) for normalområdet for voksne menn. LLQ av E2var 18 pmol/L. Kryss-reaktivitetene av E2-antistoffet var 6,9% for østron, 0,4% for ekvilenin og mindre enn 0,01 % for alle andre undersøkte steroider. Nøyaktigheten av E2-analysen ble bestemt ved å tilsette steroidfritt serum økende mengder E2(18 til 275 pmol/L). Den gjennomsnittlige gjenvinning av E2sammenlignet med tilsatt mengde var 99,1% og varierte fra 95 til 101%.

FIG. 6 viser E2-konsentrasjonene i løpet av hele 180-dagers studien. Gjennomsnitts E2-konsentrasjonene før behandling for alle tre behandlingsgruppene var 23-24 pg/mL. I løpet av undersøkelsen økte E2-nivåene gjennomsnittlig 9,2% i testosteronplastergruppen i løpet av behandlingsperioden, 30,9% i 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen og 45,5% i 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen. Alle gjennomsnittskonsentrasjonene falt innenfor normalområdet.

E2antas å være viktig for oppretthold av normal benmasse. Dessuten har E2en positiv effekt på serum-lipidprofiler.

g. Serum SHBG-konsentrasjoner

Serum SHBG-nivåer ble målt med en FIA (fluoroimmunometric assay) fra Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD). Intra- og interanalyse-koeffisientene var henholdsvis 5% og 12%. LLQ var 0,5 nmol/L. UCLA-Harbor Medical Center bestemte at normalområdet for voksne menn for SHBG-bestemmelsen er 0,8 til 46,6 nmol/L.

Som vist i FIG. 7 og Tabell 12 var serum SHBG-nivåene like og innenfor normalområdet for voksne menn i de tre behandlingsgruppene i utgangspunktet. Ingen av behandlingsgruppene oppviste vesentlige endringer fra disse basisverdiene på noen av besøksdagene. Etter testosteronsubstitusjon viste SHBG-nivåer i serum en liten nedgang i alle tre grupper. Den mest markerte endring forekom i 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen.

h. Gonadotropiner

Serum FSH og LH ble målt ved meget følsomme og spesifikke fastfase FIA-analyser med reagenser fra Delfia (Wallac, Gaithersburg, MD). Intraanalyse-variasjonskoeffisientene for LH- og FSH-fluorimmunometriske bestemmelser var henholdsvis 4,3 og 5,2%; og interanalyse-variasjonene for LH og FSH var henholdsvis 11,0% og 12,0%. For både LH- og FSH-analysene ble LLQ bestemt til 0,2 IU/L. Alle prøver tatt fra samme individ ble målt i den samme analyse. UCLA-Harbor Medical Center angir normalområdet for LH hos voksne menn til 1,0-8,1 U/L og for FSH til 1,0-6,9 U/L.

(1) FSH

Tabell 13(a)-(d) viser konsentrasjonene av FSH under hele 180-dagers behandlingen i avhengighet av årsaken til hypogonadisme: (1) primær, (2) sekundær, (3) alders-assosiert eller (4) ukjent.

Pasienter med primær hypogonadisme viser en intakt feedback mekanisme ved at de lave serumtestosteronkonsentrasjonene er assosiert med høye FSH- og LH-konsentrasjoner. På grunn av høye testikulære eller andre feil, er imidlertid de høye LH-konsentrasjonene ikke effektive til stimulering av testosteronproduksjon.

Sekundær hypogonadisme involverer en idiopatisk gonadotropin-mangel eller mangel på LH-frigjørende hormon. Siden pasienter med sekundær hypogonadisme ikke oppviser en intakt feedback-bane, er de lavere testosteronkonsentrasjonene ikke assosiert med økte LH- eller FSH-nivåer. Disse menn har således lave testosteron-serumnivåer, men har gonadotropiner i det normale til det lave området.

Hypogonadisme kan være aldersrelatert. Menn opplever en langsom, men kontinuerlig nedgang i gjennomsnittlig serumtestosteron etter ca. 20 til 30 års alder. Disse ubehandlede testosteron-underskudd hos eldre menn kan føre til en rekke fysiologiske endringer. Nettoresultatet er geriatrisk hypogonadisme eller det som vanlig omtales som «androgenpause».

Som diskutert ovenfor har pasienter med primær hypogonadisme en intakt feedback-inhiberingsvei, men testiklene utskiller ikke testosteron. Som resultat skulle økende serumtestosteronnivåer føre til nedgang i FSH-konsentrasjonene i serum. I dette eksempel ble totalt 94 pasienter med primær hypogonadisme identifisert. For disse pasientene var de gjennomsnittlige FSH-konsentrasjonene på dag 0 i de tre behandlingsgruppene 21-26 mL U/mL over den øvre grense for normalområdet. Som vist i FIG. 8(a) og Tabell 13(a) avtok de gjennomsnittlige FSH-konsentrasjonene under behandling med alle tre behandlingsregimer. Bare 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen reduserte imidlertid gjennomsnittskonsentrasjonene til normalområdet i løpet av de første 90 dager med behandling. Behandling med 10,0 g/dag AndroGel® fordret tilnærmet 120 dager for å nå steady state. Den gjennomsnittlige FSH-konsentrasjon hos pasienter som fikk påført 5,0 g/dag AndroGel® viste en inn-ledende nedgang som var fullført på dag 30, og en annen nedgangsfase på dag 120 inntil behandlingsslutt. Gjennomsnittlig FSH-konsentrasjon hos pasienter som fikk testosteronplasteret syntes å nå steady state etter 30 dager, men var signifikant høyere enn normalområdet.

Pasienter med sekundær hypogonadisme har et mangelfullt testosteron-negativt feedback-system. Som vist i FIG. 8(b) avtok de gjennomsnittlige FSH-konsentrasjonene hos 44 pasienter påvist å ha sekundær hypogonadisme, under behandling, selv om nedgangen over tid ikke var statistisk signifikant for testosteronplasteret. Pasientene innen 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen hadde en nedgang i den gjennomsnittlige FSH-konsentrasjon på ca. 35% på dag 30, uten tydelig ytterligere nedgang på dag 60. Etter dag 90 syntes pasientenes gjennomsnittlige FSH-konsentrasjon langsomt å vende tilbake mot verdien før behandling. På dag 30 hadde alle innen 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen FSH-konsentrasjoner som var mindre enn den nedre grense.

25 pasienter ble gitt diagnosen alders-assosiert hypogonadisme. Som vist i

FIG. 8(c) hadde 5,0 g/dag AndroGel®-gruppen en gjennomsnittlig FSH-konsentrasjon før behandling som lå over normalområdet. Den gjennomsnittlige konsentrasjon for denne gruppe var innenfor normalområdet ved dag 30 og hadde sunket mer enn 50% på dagene 90 og 180. Nedgangen i den gjennomsnittlige FSH-konsentrasjon innen 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen viste en hurtigere respons. Konsentrasjonene i alle seks pasientene sank under den nedre normale grense på dag 30 og forble der under resten av studien. De seks pasientene som fikk testosteronplasteret oppviste intet fast mønster i det gjennomsnittlige FSH-nivå, selv om det var en generell tendens mot lavere FSH-nivåer ved fortsatt behandling.

64 pasienter i denne studien led av uklassifisert hypogonadisme. Som vist i

FIG. 8(d) oppviste pasientene en markert og forholdsvis hurtig FSH-konsentrasjonsnedgang i alle tre gruppene, med den største nedgang innen 10,0 g/dag AndroGel®-gruppen. Gruppen på 10,0 g/dag AndroGel® produserte en nesten 90% nedgang i den gjennomsnittlige FSH-konsentrasjon på dag 30 og bibeholdt effekten til dag 180. Gruppen på 5,0 g/dag AndroGel® produserte et fall på ca. 75% i gjennomsnittlig FSH-konsentrasjon på dag 30 og forble på dette nivå under resten av behandlingen. De 21 pasientene som fikk testosteronplasteret hadde en 50% nedgang i den gjennomsnittlige FSH-konsentrasjon på dag 30, en tendens som fortsatte til dag 90 da konsentrasjonen var ca. tredjeparten av dens verdi før behandling.

Disse dataene viser at feedback-inhibering av FSH-sekresjon i en viss grad funksjonerte i alle fire sub-populasjonene. Den primære hypogonadale populasjon oppviste en doseavhengighet både i graden og hastigheten av nedgangen i FSH-nivåer. Følsomheten av feedback-prosessen syntes å være redusert i den sekundære og den alders-assosierte gruppe ved at bare de høyeste testosteron-dosene hadde en signifikant og forlenget virkning på FSH-sekresjon. Feedback-inhiberingsveien hos pasientene i den uklassifiserte gruppe var derimot ganske responsive selv ved den laveste dose eksogent testosteron.

(2) LH

Responsen av LH på testosteron ble også separat undersøkt for de samme fire sub-populasjonene. Tabell 14(a)-(d) viser LH-konsentrasjonene i løpet av behandlingsperioden.

Som vist i FIG. 9(a) og Tabell 14(a) var LH-konsentrasjonene før behandling ca. 175% av den øvre grense for normalområdet til pasienter med primær hypogonadisme. De gjennomsnittlige LH-konsentrasjonene avtok under behandling i alle grupper. Derimot minsket bare AndroGel®-gruppen gjennomsnitts LH-konsentrasjonene tilstrekkelig til å falle innenfor normalområdet. Som for FSH oppviste de primært hypogonadale menn som fikk AndroGel®, doseavhengighet både for hastighet og grad av LH-respons.

Menn med sekundær hypogonadisme var mindre følsomme for eksogent testosteron. For de 44 pasientene som hadde diagnosen sekundær hypogonadisme var de gjennomsnittlige konsentrasjoner før behandling alle innenfor den nedre grense av normalområdet. De gjennomsnittlige LH-konsentrasjonene avtok som vist i

FIG. 9(b) og Tabell 14(b) med alle tre regimer.

Ingen av de 25 pasientene som led av alders-assosiert hypogonadisme hadde som vist i FIG. 9(c) og Tabell 14(c), LH-konsentrasjoner før behandling utenfor normalområdet. De totale virkninger av tid og behandling var signifikante for AndroGel®-pasientene, men ikke for pasienter som benyttet testosteronplasteret.

Av de 64 pasientene som led av en uklassifisert hypogonadisme hadde ingen av pasientene før behandling en LH-konsentrasjon over den øvre grense. 15% hadde imidlertid før behandling konsentrasjoner under den normale grense. De uklassifiserte pasientene oppviste relativt hurtig LH-konsentrasjonsnedgang i alle behandlingsgrupper, som vist i FIG. 9(d) og Tabell 14(d).

(3) Sammenfatning: LH og FSH

Pasienter som får AndroGel® eller testosteron plaster oppnår «hormonal steady state» bare etter langtidsbehandling. Data som involverer FSH og LH viser at disse hormonene ikke oppnår steady state før mange uker etter behandling. Siden testosteronkonsentrasjoner inhiberes negativt av FSH og LH, oppnår ikke testosteronnivåene en virkelig steady state før disse andre hormonene også oppnår steady state. Siden disse hormonene bare regulerer endogent testosteron (som til å begynne med er lavt hos hypogonadale menn) i en intakt feedback-mekanisme (som avhengig av årsaken til hypogonadisme, ikke behøver forekomme) kan graden av FSH og/eller LH imidlertid ha liten effekt på de aktuelt oppnådde testosteronnivåer. Sluttresultatet er at pasientene ikke oppnår en «hormonal steade state» for testosteron selv om Cavg, Cminog Cmaxfor testosteron forblir relativt konstant etter noen få dagers behandling.

2. Libido og seksuell ytelse

Libido og seksuell funksjon ble vurdert ved hjelp av spørreskjemaer som pasientene besvarte 7 påfølgende dager før klinikkbesøkene på dag 0 og dagene 30, 60, 90, 120, 150 og 180 i løpet av gel- og plasterpåføring. Pasientene registrerte hvorvidt de hadde seksuelle dagdrømmer, sexforventning, flørting, seksuell inter-aksjon (f.eks. seksuelle motivasjonsparametere) og orgasme, ereksjon, masturbasjon, ejakulasjon, samleie, f.eks. seksuelle ytelsesparametere) hver av de 7 dagene. Verdiene ble registrert som 0 (ingen) eller 1 (noe) for analyse, og det antall dager individene anga en parameter ble sammenlagt for 7 dagers perioden. Gjennomsnittet av de fire seksuelle motivasjonsparameterne ble benyttet som den gjennomsnittlige skåre for seksuell motivasjon og den for de 5 seksuelle ytelsesparameterne som den gjennomsnittlige skåre (0 til 7) for seksuell ytelse.

Individene vurderte også deres grad av seksuelt begjær, seksuell nytelse og tilfredshet med ereksjon ved å benytte en syvpunkts skala (0 til 7) av Likert-type og prosentdel av full ereksjon fra 0 til 100%. Pasientene anga også deres stemningsleie ved å benytte en skåre fra 0 til 7. Ukentlig gjennomsnittsskåre ble beregnet. Detaljene i spørreskjemaet er tidligere beskrevet Se Wang et al., Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81, J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 3578-3583

(1996).

a. Libido

Som vist i FIG. 10(a) var seksuell motivasjon i utgangspunktet den samme for alle behandlingsgrupper. Etter transdermal testosteronbehandling oppviste den generelle seksuelle motivasjon betydelig forbedring. Endringen i den sammenlagte skåre fra utgangspunktet var imidlertid ikke forskjellig innen de tre behandlingsgruppene.

Libido ble også vurdert ut fra responser etter en lineær skala av: (1) generelt seksuelt begjær, (2) nytelse av seksuell aktivitet uten en partner og (3) nytelse av seksuell aktivitet med en partner. Som vist i FIG. 10(b) og Tabell 15 øket, som gruppe, det totale seksuelle begjær etter transdermal testosteronbehandling uten forskjell mellom grupper. Seksuell nytelse med og uten en partner (FIG. 10(c) og Tabell 16 og 17) økte også som gruppe.

b. Seksuell ytelse

FIG. 11 (a) viser at mens alle behandlingsgruppene hadde den samme utgangsverdi for seksuell ytelse, forbedret verdien seg ved transdermal testosteronbehandling i alle grupper. Som gruppe økte dessuten også pasientenes egen vurdering av tilfredsstillende ereksjon (FIG. 11 (b) og Tabell 18) og prosent full ereksjon (FIG. 11 (c) og Tabell 19) med testosteronsubstitusjon uten signifikante forskjeller mellom grupper. Forbedringen i seksuell funksjon var ikke relatert til dosen eller avleveringsmåten for testosteron. Forbedringen var heller ikke relatert til de serumtestosteronnivåer som ble oppnådd med de forskjellige testosteron-preparatene. Dataene tyder på at så snart en terskelverdi (serumtestosteronnivå sannsynligvis i det lave normalområdet) oppnås, skjer normalisering av seksuell funksjon. Økninger i serumtestosteronnivåer over det øvre normalområdet forbedrer ikke seksuell motivasjon eller ytelse ytterligere.

Referanseeksempel 2: Økning av libido hos eugonadale menn

med minsket libido

Som omtalt ovenfor resulterer transdermal påføring av testosteron ved å benytte AndroGel® til hypogonadale menn i øket libido og seksuell ytelse. Forskere har funnet at eugonadale menn som har nedsatt libido, har en signifikant økning av seksuell interesse etter å ha fått testosteroninjeksjoner. Se 0'Carrol & Bancroft, Testosterone Therapy for Low Sexual Interest and Erectile Dysfunction in Men: A Controlled Study, Brit. J. Psychiatry 145:146-151 (1984). Foreliggende eksempel beskriver en fremgangsmåte for behandling av minsket libido hos eugonadale menn ved transdermal påføring av en hydroalkoholisk testosterongel til slike menn. I én utførelsesform påføres AndroGel® på kroppen i henhold til protokollen sammenfattet i Eksempel 1. Libido måles som i Eksempel 1. Menn som får AndroGel® forventes å oppvise en øket libido.

Referanseeksempel 3: Økning av libido hos

eugonadale menn som har normal libido

Som omtalt ovenfor resulterer transdermal påføring av testosteron ved å benytte AndroGel® til hypogonadale menn i øket libido og seksuell ytelse. Studier har vist at suprafysiologiske doser av testosteron administrert til eugonadale menn som har normal libido, resulterte i en signifikant økning i libido. Se Andersson et al., The Effect ofExogenous Testosterone on Sexuality and Mood of Normal Men, J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 75:1505-1507 (1992); Bagatel et al., Metabolic & Behavioral Effects of High- Dose, Exogenous Testosterone in Healthy Men, J. CLINICAL METABOLISM & ENDOCRINOLOGY 79:561-567 (1994). Dette eksempel er således rettet mot en fremgangsmåte for å øke libido hos normale eugonadale menn ved påføring av en transdermal hydroalkoholisk testosterongel. I én utførelsesform påføres AndroGel® på kroppen i henhold til protokollen sammenfattet i Eksempel 1. Libido måles som i Eksempel 1. Menn som får AndroGel® forventes å oppvise øket libido.

Referanseeksempel 4: Forbedring av seksuell ytelse

hos eugonadale menn som har erektil dysfunksjon

I et tenkt eksempel vil 10 eugonadale menn fra 18 år og eldre som har erektil dysfunksjon, randomiseres til mottak av: (a) 5,0 g/dag AndroGel® (som avgir 50 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 10% eller 5 g absorberes) i 30 dager, eller (b) 10,0 g/dag AndroGel® (som avgir 100 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 10% eller 10 mg absorberes) i 30 dager; eller (c) intet. Effektiviteten av AndroGel® til forbedring av seksuell ytelse og behandling av erektil dysfunksjon vil bli evaluert ved å benytte flere vurderingshjelpemidler. Primærhjelpemidlet vil være et spørreskjema angående seksuell funksjon, IIEF (International Index of Erectile Function). To av spørsmålene fra IIEF vil tjene som primærstudie-sluttpunkter; det skal lokkes frem svar på spørsmål angående (1) evnen til å oppnå tilstrekkelige ereksjoner for samleie og (2) oppretthold av ereksjoner etter penetrering. De mulige kategoriske svar på disse spørsmål vil være (0) intet samleieforsøk, (1) aldri eller nesten aldri, (2) noen få ganger, (3) iblant, (4) oftest og (5) nesten alltid eller alltid. Som del av IIEF vil det også bli samlet informasjon angående andre aspekter ved seksuell funksjon, inklusivt informasjon om erektil funksjon, orgasme, begjær, tilfredsstillelse ved samleie og generell seksuell tilfredsstillelse. Data angående seksuell funksjon vil også bli registrert av pasientene i en dagbok. Dessuten vil pasientene bli gitt et globalt effektivitetsspørsmål, og det vil eventuelt utleveres et spørreskjema for partneren. I tillegg skal forbedring av erektil dysfunksjon bestemmes gjennom en objektiv måling av hardhet og ereksjonsvarighet (RigiScan®) ved AndroGel®-behandling sammenlignet med placebo. Søkerne forventer at alle testparametere vil vise forbedring i forhold til placebo.

Referanseeksempel 5: Forbedring av seksuell ytelse

hos eugonadale menn som har normale ereksjoner

I et tenkt eksempel randomiseres 10 eugonadale menn på 18 år og eldre, som har normale ereksjoner (dvs. ikke diagnostisert som erektil dysfunksjon) bli randomisert til mottak av: (a) 5,0 g/dag AndroGel® (som avgir 50 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 10% eller 5 mg absorberes) i 30 dager, eller (b) 10,0 g/dag AndroGel® (som avgir 100 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 10% eller 10 mg absorberes) i 30 dager; eller (c) intet. Effektiviteten av AndroGel® vil bli vurdert ved å benytte flere bestemmelseshjelpemidler som omtalt i Eksempel 4. Søkerne forventer at alle testparametere vil vise en økning i seksuell ytelse i forhold til placebo. Søkerne forventer således at AndroGel® kan gis til normale menn for å øke den seksuelle ytelse over deres normale basisverdi.

Eksempel 6: Behandling av menn som har

erektil dysfunksjon, i sammenheng med andre farmasøytika

Som omtalt ovenfor resulterer transdermal påføring av testosteron ved å benytte AndroGel® til hypogonadale menn til forbedret libido og seksuell ytelse. Dette eksempel er rettet mot anvendelse av AndroGel® i kombinasjon med farmasøytika egnet for behandling av erektil dysfunksjon. Slike farmasøytika innbefatter ethvert middel som effektivt inhiberer aktiviteten av en fosfodiesterase. Egnede fosfodiesterase-inhibitorer omfatter, men er ikke begrenset til, inhibitorer av type III fosfodiesterase (cAMP-spesifikk-cGMP inhiberbar form), type IV fosfodiesterase (høyaffinitets-høy-spesifisitets cAMP form) og type V fosfodiesterase (den cGMP spesifikke form). Andre inhibitorer som kan benyttes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er andre cGMP-spesifikke fosfodiesterase-inhibitorer enn type V-inhibitorer.

Eksempler på type III fosfodiesterase-inhibitorer som kan administreres omfatter, men er ikke begrenset til, bipyridiner som f.eks. milrinon og amirinon, imidazoloner som f.eks. piroximon og enoximon, dihydropyridazinoner som imazodan, 5-metyl-imazodan, indolidan og ICI1118233, kinolinon-forbindelser som cilostamid, cilostazol og vesnarinon, samt andre molekyler som f.eks. bemoradan, anergrelid, siguazodan, trequinsin, pimobendan, SKF-94120, SKF-95654, lixazinon og isomazol.

Eksempler på type IV fosfodiesterase-inhibitorer som her er egnet innbefatter, men er ikke begrenset til, rolipram og rolipram-derivater som RO20-1724, nitraquazon og nitraquazon-derivater, som f.eks. CP-77059 og RS-25344-00, xantin-derivater som denbufyllin og ICI63197, samt andre forbindelser, som f.eks. EMD54622, LAS-31025 og etazolat.

Eksempler på type V fosfodiesterase-inhibitorer innbefatter, men er ikke begrenset til, zaprinast, MY5445, dipyridamol og sildenafil. Andre typer V fosfodiesterase-inhibitorer er omtalt i PCT publikasjonene WO 94/28902 og WO 96/16644.1 den foretrukne utførelsesform benyttes en inhibitor av fosfodiesterase type V («PDE5»), som f.eks. VIAGRA® (sildenafil-citrat USP).

Forbindelsene beskrevet i PCT publikasjon nr. WO 94/28902 er pyrazolpyrimidinoner. Eksempler på inhibitorforbindelsene er 5-(2-etoksy-5-morfolinoacetylfenyl)-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, 5-(5-morfolinoacetyl-2-n-propoksyfenyl)-1 -metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, 5-[2-etoksy-5-(4-metyl-1-piperazinylsulfonyl)-fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, 5-[2-allyloksy-5-(4-metyl-1 -piperazinylsulfonyl)fenyl]-1 -metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, 5-[2-etoksy-5-[4-(2-propyl)-1 -piperazinylsulfonyl)-fenyl]-1 -metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, 5-[2-etoksy-5-[4-(2-hydroksy-etyl)-1 -piperazinylsulfonyl)fenyl]-1 -metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, 5-[5-[4-(2-hydroksyetyl)-1 -piperazinylsulfonyl]-2-n-propoksyfenyl]-1 - metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, 5-[2-etoksy-5-(4-metyl-1 -piperazinylkarbonyl)fenyl]-1 -metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on og 5-[2-etoksy-5-(1-metyl-2-imidazolyl)fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.

Fosfodiesterase-inhibitorene beskrevet i PCT publikasjon WO 96/16644 innbefatter griseolsyre-derivater, 2-fenylpurinon-derivater, fenylpyridon-derivater, fusjonerte og kondenserte pyrimidiner, pyrimidopyrimidin-derivater, purinforbindelser, kinazolinforbindelser, fenylpyrimidinon-derivater, imidazokinoksalinon-derivater eller aza-analoger derav, fenylpyridon-derivater og andre. Spesifikke eksempler på fosfodiesterase-inhibitorer beskrevet i WO 96/16644 innbefatter 1,3-dimetyl-5-benzylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, 2-(2-propoksyfenyl)-6-purinon, 6-(2-propoksy-fenyl)-1,2-dihydro-2-oksypyridin-3-karboksamid, 2-(2-propoksyfenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimid-4(3H)-on, 7-metyltio-4-okso-2-(2-propoksyfenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[4,5- d]pyrimidin, 6-hydroksy-2-(2-propoksyfenyl)pyrimidin-4-karboksamid, 1 -etyl-3-metyl-imidazo[1,5-a]kinoksalin-4(5H)-on, 4-fenylmetylamino-6-klor-2-(1-imidazolyl)kinazolin, 5-etyl-8-[3-(N-cykloheksyl-N-metylkarbamoyl)-propyloksy]-4,5-dihydro-4-okso-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin, 5'-metyl-3'-(fenylmetyl)-spiro[cyklopentan-1 , T( Q' H)-( 3' H)-\ m\ 6azo[ 2^ b]purin]4'(5'H)-on, 1 -[6-klor-4-(3,4-metylendioksy-benzyl)aminokinazolin-2-yl)-piperidin-4-karboksylsyre, (6R,9S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)metyl-5-metyl-3,4,5,6aJ,8,9,9a-oktahydro-cyklopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-on, 1-t-butyl-3-fenylmetyl-6-(4-pyridyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimid-4-on, 1 -cyklopentyl-3-metyl-6-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimid-4-on, 2-butyl-1 -(2-klor-benzyl)-6-etoksy-karbonylbenzimidazol og 2-(4-karboksypiperidino)-4-(3,4-metylen-dioksybenzyl)amino-6-nitrokinazolin og 2-fenyl-8-etoksycykloheptimidazol.

Ytterligere andre type V fosfodiesterase-inhibitorer som er anvendelige i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, omfatter: IC-351 (ICOS); 4-brom-5-(pyridylmetylamino)-6-[3-(4-klorfenyl)propoksy]-3(2H)-pyridazinon; 1-[4-[(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)amino]-6-klor-2-kinazolinyl]-4-piperidin-karboksylsyre-mononatriumsalt; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-heksahydro-2-[4-(trifluormetyl)-fenylmetyl-5-metyl-cyklopent[4,5]imidazo[2,1 -b]purin-4(3H)-on; furazlocillin; cis-2-heksyl-5-metyl-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydrocyklopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-on; 3-acetyl-1-(2-klorbenzyl)-2-propylindol-6-karboksylat; 4-brom-5-(3-pyridylmetylamino)-6-(3-(4-klorfenyl)propoksy)-3-(2H)-pyridazinon; 1-metyl-5-(5-morfolinoacetyl-2-n-propoksy-fenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-on; 1-[4-[(1,3-benzo-dioksol-5-ylmetyl)amino]-6-klor-2-kinazolinyl]-4-piperidinkarboksylsyre-mononatriumsalt; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome): Pharmaprojetcs No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; se WO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); og Sch-51866.

Andre fosfodiesterase-inhibitorer som kan benyttes i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er uspesifikke fosfodiesterase-inhibitorer, som f.eks. teofyllin, IBMX, pentoksyfyllin og papaverin, samt direkte vasodilatorer, som f.eks. hydralazin.

Om ønskes kan virkestoffene administreres i form av salter, estere, amider, prodrugs, derivater og lignende, forutsatt at salt-, ester-, amid-, prodrug- eller derivatet er farmakologisk egnet, dvs. effektivt for følgende fremgangsmåte. Salter, estere, amider, prodrugs og andre derivater av virkestoffene, kan fremstilles ved å benytte kjente standardprosedyrer innen organisk syntese, og som for eksempel er beskrevet av J. March, Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms and Structure 4. utg. (New York: Wiley-lnterscience, 1992). For eksempel fremstilles syreaddisjonssalter fra den frie base ved å benytte konvensjonell metodikk, som innebærer omsetning med en egnet syre. I alminnelighet løses baseformen av medikamentet i et polart organisk løsningsmiddel, som f.eks. metanol eller etanol, hvorpå syren tilsettes til denne. Det resulterende salt faller enten ut, eller bringes ut av løsning ved tilsetning av et mindre polart løsningsmiddel. Egnede syrer for fremstilling av syreaddisjonssalter er både organiske syrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og lignende, så vel som uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende. Et syreaddisjonssalt kan omdannes tilbake til den frie base ved behandling med en egnet base. Særlig foretrukne syreaddisjonssalter av de her omtalte virkestoffene er halogenidsalter, som f.eks. kan fremstilles ved å benytte saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Omvendt fremstilles basiske salter av sure deler som kan forekomme på et fosfodiesterase-inhibitormolekyl, på lignende måte ved å benytte en farmasøytisk akseptabel base, som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, trimetylamin eller lignende. Særlig foretrukne basiske salter er her alkalimetallsalter, f.eks. natriumsaltet og kobbersalter. Fremstilling av estere innebærer funksjonalisering av hydroksyl- og/eller karboksyl-grupper som forekommer i medikamentets molekylstruktur. Esterne er typisk acyl-substituerte derivater av frie alkoholgrupper, dvs. deler som er avledet fra karboksylsyrer med formelen RCOOH, hvor R er alkyl, og fortrinnsvis lavere alkyl. Estere kan eventuelt omdannes tilbake til de frie syrene ved å benytte konvensjonell hydrogenolyse eller hydrolyse. Amider og prodrugs kan også fremstilles ved å benytte teknikker som er kjent på området eller beskrevet i relevant litteratur. For eksempel kan amider fremstilles fra estere, ved å benytte egnede aminreaktanter, eller de kan fremstilles fra et anhydrid eller et syreklorid ved omsetning med ammoniakk eller et lavere alkylamin. Prodrugs fremstilles i alminnelighet ved kovalent tilkobling av en del som resulterer i en forbindelse som er terapeutisk inaktiv inntil den modifiseres av et individs metaboliseringssystem.

Andre forbindelser egnet for behandling av erektil dysfunksjon kan også benyttes. Disse innbefatter: (a) pentoksyfyllin (TRENTAL®); (b) yohimbin-hydroklorid

(ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®); (c) apomorfin (UPRIMA®); (d) alprostadil (MUSE®-systemet, TOPIGLAN®, CAVERJECT®); (e) papaverin (PAVABID®, CERESPAN®); (f) fentolamin (VASOMAX®, REGITINE®) og kombinasjoner, salter, derivater og enantiomerer av alle ovennevnte.

En testosteronholdig gel, som feks. AndroGel® administreres for å øke og forbedre den terapeutiske effektivitet av slike medikamenter, hos enten hypogonadale eller eugonadale menn som har erektil dysfunksjon. Mens farmasøytika som VIAGRA® prinsipielt virker etter forskjellige fysiologiske ereksjons-initierings- og opprettholds-mekanismer, spiller testosterongelen benyttet i henhold til foreliggende oppfinnelse, en fordelaktig rolle fysiologisk, og stimulerer både seksuell motivasjon (f.eks. libido) og seksuell ytelse. Testosteron kontrollerer ekspresjonen av nitrogenoksyd-syntasegenet. Se Reilly et al., Androgenic Regulation of NO Availability in Rat Penile Erection, 18 J. ANDROLOGY 110 (1997); Park et al., Effects ofAndrogens on the Expression ofNitric Oxide Synthase mRNAs in Rat Corpus Cavernosum, 83 BJU INTL 327 (1999). Testosteron og andre androgener spiller således klart en rolle ved erektil dysfunksjon. Se Lugg et al., The Role ofNitric Oxide in Erectile Function, 16 J. ANDROLOGY 2 (1995); Penson et al., Androgen and Pitiutary Control of Penile Nitric Oxide Synthase and Erectile Function In the Rat, 55 BIOLOGY OF REPRODUCTION 576 (1996); Traish et al., Effects of Castration and Androgen Replacement on Erectile Function in a Rabbit Model,

140 ENDOCRINOLOGY 1861 (1999). Dessuten gjenoppretter testosteronsubstitusjon nitrogenoksydaktivitet. Se Baba et al., Delayed Testosterone Replacement Restores Nitric Oxide Synthase Containing Nerve Fibres and the Erectile Response in Rat Penis, BJU INTL 953 (2000); Garban et al., Restoration og Normal Adult Penile Erectile Response in Aged Rats by Long- Term Treatment with Androgens, 53 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1365 (1995); Marin et al., Androgen-dependent Nitric Oxide Release in Rat Penis Correlates with Levels of Constitutive Nitric Oxide Synthase Isoenzymes, 61 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1012 (1999).

Som det her er redegjort for er riktige testosteronnivåer i blodet viktig for ereksjon. I én utførelsesform påføres AndroGel® på kroppen i henhold til den protokoll som er sammenfattet i Eksempel 1. Farmasøytika for erektil dysfunksjon tas i overensstemmelse med resepten. For eksempel tas VIAGRA® i alminnelighet i 50 mg doser 20-40 minutter før samleie. Denne kombinerte behandling er særlig egnet for hypogonadale menn som trenger økte testosteronnivåer for å optimalisere virkningene av VIAGRA® og den seksuelle opplevelse i sin helhet. I det vesentlige oppnås en synergistisk effekt. AndroGel® påføres fortrinnsvis på kroppen i et tilstrekkelig antall dager til at steady state nivåene av testosteron oppnås.

I et tenkt eksempel vil 10 menn i alderen 18 år og eldre randomiseres til mottak av: (a) 5,0 g/dag AndroGel® (som avgir 50 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 10% eller 5 mg absorberes) i 30 dager pluss 50 mg sildenafil-citrat 1 time før samleie etter minst 1 dag AndroGel®-terapi; eller (b) 10,0 g/dag AndroGel ®

(som avgir 100 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 10% eller 10 mg absorberes) i 30 dager pluss 50 mg sildenafil-citrat 1 time før samleie etter minst 1 dag AndroGel®-terapi; eller (c) 5,0 g/dag AndroGel® (som avgir 50 mg/dag testosteron) i 30 dager og ingenting før samleie. Libido, ereksjoner og seksuell ytelse vil bli studert som i de foregående eksempler. Søkerne forventer at alle testparametere vil vise forbedring og synergisme med kombinasjonen.

I en annen utførelsesform kommer kombinasjonsterapien i form av sett som inneholder både testosterongelen og legemidlet for erektil dysfunksjon i tilstrekkelige mengder for riktig dosering av medikamentene. Settet inneholder også bruks-anvisninger for pasienten.

Selv om oppfinnelsen her er beskrevet med hensyn til spesifikke utførelsesformer og eksempler, vil det være klart at andre utførelsesformer som gjør bruk av konseptet ifølge foreliggende oppfinnelse, er mulig uten å gå ut over rammen for oppfinnelsen. Foreliggende oppfinnelse er avgrenset gjennom de angitte patentkrav og alle modifikasjoner, variasjoner eller tilsvarende som faller inn under rammen for de prinsipper som ligger til grunn for disse.

Claims

1. Anvendelse av en hydroalkoholisk gel omfattende et steroid innen testenosteronsynteseveien, én eller flere C1-C4 alkoholer, et penetreringsforberende middel, et fortykningsmiddel og vann, for fremstilling av et medikament for å forbedre effektiviteten av et farmasøytisk anvendelig middel for behandling av erektil dysfunksjon hos menn, hvor medikamentet administreres perkutant til et individ, og hvor det farmasøytiske middel er en fosfodiesterase type 5 inhibitor.

2. Anvendelse ifølge krav 1 hvor steroidet innen testenosteronsynteseveien er valgt fra gruppen bestående av testosteron, androstenedion, androstenediol, dehydroepiandrosteron, prenenolon og dihydrotestosteron.

3. Anvendelse ifølge krav 1 hvor steroidet innen testenosteronsynteseveien er testosteron.

4. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 3, hvor alkoholene er valgt fra gruppen bestående av etanol og isopropanol.

5. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 3, hvor alkoholen er etanol.

6. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 5, hvor det penetreringsforbedrende middel omfatter minst én C8-C22 fettsyre.

7. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 5, hvor det penetreringsforbedrende middel er isopropylmyristat.

8. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 5, hvor det penetreringsforbedrende middel er isostearinsyre.

9. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 8, hvor fortykningsmidlet er polyakrylsyre.

10. Anvendelse ifølge krav 1, hvor steroidet innen testenosteronsynteseveien er testosteron, C1-C4 alkoholen er etanol, det penetreringsforbedrende middel er isopropylmyristat og fortykningsmidlet er polyakrylsyre.

11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor den hydroalkoholiske gelen omfatter: (a) 0,1% til 10% testosteron; (b) 0,1% til 5% isopropylmyristat; (c) 0,1% til 5% polyakrylsyre; og (d) 30% til 98% etanol; hvor prosentdelene er på vekt- til vektbasis av den hydroalkoholiske gelen.

12. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 11, hvor det farmasøytiske middel er sildenafil-citrat, et salt eller en enantiomer derav.

13. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 12, hvor individet er en hypogonadal mann.

14. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 12, hvor individet lider av primær hypogonadisme.

15. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 12, hvor individet er eugonadalt.

16. Anvendelse ifølge av hvilket som helst ett av kravene 1 til 15 hvor den hydroalkoholiske gelen blir administrert på den høyre/venstre øvre arm/skulder og på den høyre/venstre sider av abdomen én gang pr. dag på alternerende dager.

17. Sett for behandling av erektil dysfunksjon omfattende et farmasøytisk anvendelig middel for behandling av erektil dysfunksjon hos en mann og en hydroalkoholisk gel som beskrevet i hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvor det farmasøytiske middel er en fosfodiesterase type 5 inhibitor.

18. Sett ifølge krav 17, hvor det farmasøytiske middel er sildenafilcitrat, et salt eller en enantiomer derav.