PL205279B1 - Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji - Google Patents

Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji

Info

Publication number
PL205279B1
PL205279B1 PL366037A PL36603701A PL205279B1 PL 205279 B1 PL205279 B1 PL 205279B1 PL 366037 A PL366037 A PL 366037A PL 36603701 A PL36603701 A PL 36603701A PL 205279 B1 PL205279 B1 PL 205279B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
day
testosterone
androgel
treatment
patients
Prior art date
Application number
PL366037A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366037A1 (pl
Inventor
Robert E. Dudley
Original Assignee
Besins International Lab
Unimed Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/651,777 external-priority patent/US6503894B1/en
Application filed by Besins International Lab, Unimed Pharmaceuticals filed Critical Besins International Lab
Publication of PL366037A1 publication Critical patent/PL366037A1/pl
Publication of PL205279B1 publication Critical patent/PL205279B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron do poprawy skuteczności środka farmaceutycznego użytecznego do leczenia zaburzenia erekcji i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji.
Podstawa wynalazku
A. Funkcje seksualne, zaburzenia erekcji („ED”), i libido u mężczyzn
1. Funkcje seksualne i ED
Stosowany tu termin „funkcje seksualne” odnosi się ogólnie do zdolności mężczyzny do osiągnięcia orgazmu, uzyskania erekcji lub zaangażowania się w masturbację lub stosunek seksualny. „Impotencja” jest rodzajem niewystarczających funkcji seksualnych. Stosowane tu terminy impotencja lub „zaburzenia erekcji” obejmują ogólnie niezdolność mężczyzny do osiągnięcia erekcji o sztywności wystarczającej do penetracji pochwy w 25% lub większej liczbie prób.
Aż 45 milionów mężczyzn cierpi na zaburzenia erekcji o różnym stopniu nasilenia. Uważa się, że co najmniej 10 milionów amerykańskich mężczyzn - około 9% populacji dorosłych - cierpi na impotencję. Ta liczba wzrasta z wiekiem. Tak więc, impotencja dotyka około 10% mężczyzn około sześćdziesiątki, 25% mężczyzn około siedemdziesiątki, 40% mężczyzn około osiemdziesiątki i ponad połowę mężczyzn około dziewięćdziesiątki. Wśród młodych par, zapadalność na impotencję wynosi około 7%. Jedna trzecia starszych mężczyzn poddawanych leczeniu także ma trudności z zaburzeniem erekcji.
W ciągu ostatniej dekady uległa zmianie perspektywa medyczna przyczyn impotencji. Konwencjonalna wiedza zwykle przypisywała prawie wszystkie przypadki impotencji czynnikom psychologicznym. Obecnie badacze oceniają, że od 70% do 80% przypadków impotencji jest spowodowanych głównie problemami medycznymi. Czynniki ryzyka impotencji obejmują niedoczynność gonad, miażdżycę naczyń, nadciśnienie, cukrzycę, depresję i inne choroby emocjonalne lub psychologiczne, zabiegi operacyjne na miednicy, uszkodzenie nerek, stwardnienie rozsiane, udar, niektóre typy padaczki i alkoholizm. Innym czynnikiem ryzyka jest przyjmowanie rozmaitych leków, obejmujących leki sercowo-naczyniowe, leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy, niektóre preparaty hormonalne, heroinę i kokainę.
W dzisiejszych czasach 90% wszystkich przypadków impotencji leczy się przy użyciu preparatu VIAGRA® (cytrynian sildenafilu, USP). Inne leki przydatne w leczeniu impotencji obejmują: pentoksyfilinę (TRENTAL®), chlorowodorek johimbiny (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®), apomorfinę (UPRIMA®), alprostadyl (system MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®), papawerynę (PAVABID®, CERESPAN®) i fentolaminę (VASOMAX®, REGITINE®).
Te środki farmaceutyczne działają poprzez rozmaite mechanizmy fizjologiczne. Na przykład mechanizm fizjologiczny erekcji penisa obejmuje uwalnianie tlenku azotu („NO”) w ciele jamistym podczas stymulacji seksualnej. NO aktywuje następnie enzym cyklazę guanylanową, czego wynikiem jest zwiększony poziom cyklicznego monofosforanu guanozyny („cGMP”) powodującego zwiotczenie mięśni gładkich w ciele jamistym i umożliwiającego napływ krwi. VIAGRA® nie ma bezpośredniego wpływu zwiotczającego na wydzielone ludzkie ciało jamiste, ale wzmacnia efekt NO poprzez hamowanie fosfodiesterazy typu 5 („PDE5”), która odpowiada za degradację cGMP w ciele jamistym. Gdy stymulacja seksualna powoduje miejscowe uwalnianie NO, hamowanie PDE5 przez sildenafil powoduje zwiększanie poziomu cGMP w ciele jamistym, prowadząc w efekcie do zwiotczenia mięśni gładkich i napływu krwi do ciała jamistego. W przeciwieństwie, UPRIMA® jest agonistą receptora dopaminowego, który działa na ośrodkowy układ nerwowy. Wchłonięta i przetransportowana do mózgu UPRIMA® zapoczątkowuje łańcuch reakcji, którego wynikiem jest zwiększony przepływ krwi do męskich narządów płciowych i erekcja. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, testosteron odgrywa fizjologicznie korzystną rolę i stymuluje zarówno motywację seksualną (tj. libido) jak i funkcje seksualne.
2. Motywacja seksualna i libido
Podczas gdy terminy „funkcje seksualne” i „impotencja” opisują efekty fizjologiczne, terminy „motywacja seksualna” i „libido” opisują efekty psychologiczne. Stosowane tu terminy „libido” lub „motywacja seksualna” odpowiadają parametrowi mierzonemu czasem trwania, częstotliwością i zakresem fantazji seksualnych, oczekiwania seksu, flirtowania i interakcji seksualnej.
Jak to omówiono już powyżej, chociaż lekarze obecnie uważają, że zaburzenia erekcji są zasadniczo powodowane mechanizmem fizjologicznym, pewnym przypadkom wciąż można przypisywać przyczyny psychologiczne. Ponadto obniżone libido może także być reakcją na wystąpienie impotenPL 205 279 B1 cji. Niestety, środki farmaceutyczne takie jak VIAGRA® leczą zaburzenia erekcji skupiając się na fizjologicznej mechanice osiągnięcia i utrzymania erekcji, a nie wpływają wcale lub prawie wcale na wzmożenie motywacji seksualnej lub libido mężczyzn cierpiących na zaburzenia erekcji. Zatem nadal istnieje zapotrzebowanie na sposób leczenia zaburzeń funkcji seksualnych takich jak impotencja, który pokonuje zarówno fizjologiczne jak i psychologiczne problemy związane z tym zaburzeniem.
Wiele badań klinicznych polegających na substytucji testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad dostarczyło przekonujących dowodów, że testosteron odgrywa pewną rolę zarówno w motywacji seksualnej, libido jak i funkcji seksualnych. Stwierdzono, że np. wynikiem substytucji testosteronu jest zwiększenie liczby fantazji seksualnych, pobudzenia seksualnego i pożądania, samorzutnych erekcji podczas snu i rano, ejakulacji, aktywności seksualnej z i bez partnerki i orgazmu osiąganego poprzez współżycie lub masturbację. Patrz: Christiansen, Behavioral Correlates of Testosterone, Testosterone: Action, Deficiency, Substitution 109-111 (1998).
B. Synteza, metabolizm i regulacja testosteronu
Testosteron, główny krążący androgen u mężczyzn, jest syntetyzowany z cholesterolu. Około 500 milionów komórek Leydiga w jądrach wydziela ponad 95% z 6-7 mg testosteronu wytwarzanego dziennie. Do rozwoju i utrzymania funkcji jąder niezbędne są dwa hormony wytwarzane przez gruczoł przysadki mózgowej, hormon luteinizujący („LH”) i hormon folikulotropowy („FSH”), które ujemnie regulują produkcję testosteronu. Krążący testosteron jest metabolizowany do różnych 17-ketosteroidów poprzez dwa różne szlaki. Testosteron może być metabolizowany do dihydrotestosteronu („DHT”) przez enzym 5a-reduktazę lub do estradiolu („E2”) przez kompleks enzymu aromatazy.
Testosteron krążący we krwi jest w 98% związany z białkiem. U mężczyzn w przybliżeniu 40% wiąże się z wysokim powinowactwem z globuliną wiążącą hormony płciowe („SHBG”). Pozostałe 60% jest słabo związane z albuminą. Zatem istnieje możliwość wykonania wielu pomiarów testosteronu w laboratoriach klinicznych. Stosowany tu termin „wolny” testosteron odnosi się do frakcji testosteronu we krwi, która nie jest związana z białkiem. Stosowane tu terminy „testosteron całkowity” lub „testosteron” obejmują wolny testosteron wraz z testosteronem związanym z białkiem. Stosowany tu termin „testosteron biodostępny” odnosi się do testosteronu związanego z białkami innymi niż SHBG i obejmuje testosteron słabo związany z albuminą.
W poniższej tabeli z UCLA-Harbor Medical Center zestawiono zakres stężeń hormonu u zdrowych dorosłych mężczyzn:
T a b e l a 1
Poziomy hormonu u zdrowych mężczyzn
Hormon Zakres normy
Testosteron 298 do 1043 ng/dl
Wolny testosteron 3,5 do 17,9 ng/dl
DHT 31 do 193 ng/dl
Stosunek DHT/T 0,052 do 0,33
DHT + T 372 do 1349 ng/dl
SHBG 10,8 do 46,6 nmola/l
FSH 1,0 do 6,9 mlU/ml
LH 1,0 do 8,1 mlU/ml
E2 17,1 do 46,1 pg/ml
W literaturze opisano znaczną zmienność okresu półtrwania testosteronu w zakresie od 10 do 100 minut. Badacze są jednakże zgodni co do tego, że u zdrowych młodych mężczyzn krążący testosteron wykazuje zmienność dobową. Maksymalne poziomy występują w przybliżeniu o 6:00 do 8:00 rano i obniżają się w ciągu dnia. W charakterystycznych profilach maksymalny poziom testosteronu jest równy 720 ng/dl, a minimalny 430 ng/dl. Jednakże fizjologiczne znaczenie tego cyklu dobowego, jeśli taki istnieje, nie jest jasne.
PL 205 279 B1
C. Poziom testosteronu i zachowanie/funkcje seksualne
Ponieważ wykazano, że zwiększanie stężeń testosteronu zmienia funkcje seksualne i libido, zbadano metody dostarczania testosteronu do organizmu mężczyzny. Te metody obejmują iniekcje domięśniowe (43%), suplementację doustną (24%), implanty peletkowe (23%) i plastry przezskórne (10%). Metody te zestawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Droga podawania i dawkowanie różnych preparatów testosteronu
Preparat Droga podania Pełna dawka zastępcza (substytucji)
W zastosowaniu klinicznym
Enantan testosteronu Iniekcja domięśniowa 200-25,0 g co 2-3 tygodnie
Cypionian testosteronu Iniekcja domięśniowa 200 mg co 2 tygodnie
Undekanonian testosteronu Doustnie 2-4 kapsułki po 40 mg dziennie
Przezskórny plaster z testosteronem Skóra moszny 1 plaster na dzień
Przezskórny plaster z testosteronem Skóra nie na mosznie 1 lub 2 plastry na dzień
Implanty testosteronu Implantacja pod skórę brzucha 3-6 implantów po 200 mg co 6 miesięcy
W opracowaniu
Testosteron z cyklodekstryną Podjęzykowo 2,5-5,0 mg dwa razy dziennie
Undekanonian testosteronu Iniekcja domięśniowa 1000 mg co 8-10 tygodni
Bucyklan testosteronu Iniekcja domięśniowa 1000 mg co 12-16 tygodni
Mikrosfery z testosteronem Iniekcja domięśniowa 315 mg przez 11 tygodni
Przestarzałe
17a-metylotestosteron Doustnie 25-5,0 g raz dziennie
Fluoksymesteron Podjęzykowo 10-25 mg raz dziennie
Doustnie 10-20 mg raz dziennie
Wszystkie metody suplementacji testosteronu stosowane obecnie charakteryzują się wadami. Na przykład podskórne implanty peletkowe i iniekcje estrów są bolesne i wymagają wizyt lekarskich.
Wadą wielu z tych metod, takich jak podawanie preparatów doustnych/podjęzykowych/podpoliczkowych, jest niepożądany profil farmakokinetyczny - po wystąpieniu wyższego niż fizjologiczny stężenia testosteronu następuje powrót do stężenia wyjściowego. Plastry przezskórne mają właściwości farmakokinetyczne gorsze od optymalnych, wprawiają wielu pacjentów w zakłopotanie i wywołują podrażnienie skóry. Zatem, chociaż zapotrzebowanie na skuteczną metodologię suplementacji testosteronu istnieje od dziesięcioleci, nigdy nie opracowano alternatywnej terapii substytucyjnej, która pokonuje te problemy.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron, jeden lub więcej alkoholi C1-C4, środek wspomagający przenikanie, środek zagęszczający i wodę, do wytwarzania leku do poprawy skuteczności środka farmaceutycznego użytecznego do leczenia zaburzenia erekcji u podmiotu płci męskiej, przy czym lek jest podawany podmiotowi przezskórnie i przy czym środkiem farmaceutycznym jest inhibitor fosfodiesterazy typu 5.
Korzystnie alkohole wybrane są z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu.
Korzystnie alkohol stanowi etanol.
Korzystnie środek wspomagający przenikanie zawiera co najmniej jeden spośród kwasów tłuszczowych C8-C22.
PL 205 279 B1
Korzystnie środek wspomagający przenikanie stanowi mirystynian izopropylu.
Korzystnie środek zagęszczający stanowi poli(kwas akrylowy).
Korzystnie alkohol C1-C4 stanowi etanol, środek wspomagający przenikanie stanowi mirystynian izopropylu a środek zagęszczający stanowi poli(kwas akrylowy).
Korzystniej żel hydroalkoholowy zawiera:
(a) 0,1% do 10% testosteronu;
(b) 0,1% do 5% mirystynianu izopropylu;
(c) 0,1% do 5% poli(kwasu akrylowego); i (d) 30% do 98% etanolu;
przy czym procenty to procenty wagowe względem podstawowej masy żelu hydroalkoholowego.
Korzystnie środek farmaceutyczny stanowi cytrynian sildenafilu, jego sól lub enancjomer.
Korzystnie podmiot cierpi na niedoczynność gonad.
Korzystnie podmiot cierpi na pierwotną niedoczynność gonad.
Korzystnie podmiot wykazuje prawidłową czynność gonad.
Korzystnie żel hydroalkoholowy jest podawany na prawą/lewą górną część ramienia lub barku i na prawy/lewy bok brzucha jeden raz dziennie co drugi dzień .
Przedmiotem wynalazku jest także zestaw do leczenia zaburzenia erekcji, charakteryzujący się tym, że zawiera środek farmaceutyczny użyteczny do leczenia zaburzenia erekcji u mężczyzny i ż el hydroalkoholowy opisany powyżej, przy czym ś rodek farmaceutyczny stanowi inhibitor fosfodiesterazy typu 5.
Korzystnie środek farmaceutyczny stanowi cytrynian sildenafilu, jego sól lub enencjomer.
Zgodnie z wynalazkiem opisano przezskórny preparat hydro-alkoholowego żelu z testosteronem, który nie stwarza problemów związanych z innymi mechanizmami dostarczania testosteronu, zapewniając, między innymi, pożądany farmakokinetyczny profil hormonalny przy niewielkim lub bez podrażniania skóry. Żel można stosować do poprawy funkcji seksualnych, w tym leczenia zaburzeń erekcji, i zwiększania libido poprzez zwiększanie poziomu testosteronu u mężczyzn. Ponadto żel można stosować w połączeniu ze środkami farmaceutycznymi mającymi na celu leczenie zaburzeń erekcji, takimi jak VIAGRA®, w celu zwiększenia ich skuteczności.
Krótki opis figur
Figura 1(a) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad przed otrzymaniem 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastra z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 1(b) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad pierwszego dnia leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 1(c) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 30 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 1(d) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 90 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 1(e) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 180 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia końcowego).
Figura 1(f) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGen®.
Figura 1(g) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
Figura 1(h) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnoś cią gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia plastrem z testosteronem.
Figura 2(a) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 1 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
PL 205 279 B1
Figura 2(b) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 30 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 2(c) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 90 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 2(d) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 180 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia końcowego).
Figura 2(e) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
Figura 2(f) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
Figura 2(g) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia plastrem z testosteronem.
Figura 3 jest wykresem przedstawiającym stężenia DHT w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 4 jest wykresem przedstawiającym stosunek DHT/T w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 5 jest wykresem przedstawiającym całkowite stężenie androgenu (DHT+T) w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 6 jest wykresem przedstawiającym stężenia E2 w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 7 jest wykresem przedstawiającym stężenia SHBG w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 8(a) jest wykresem przedstawiającym stężenia FSH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z pierwotną niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®, lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 8(b) jest wykresem przedstawiającym stężenia FSH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z wtórną niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 8(c) jest wykresem przedstawiającym stężenia FSH w dniach 0 do 180 u mężczyzn ze związaną z wiekiem niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 8(d) jest wykresem przedstawiającym stężenia FSH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad nieznanego pochodzenia otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 9(a) jest wykresem przedstawiającym stężenia LH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z pierwotną niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 9(b) jest wykresem przedstawiającym stężenia LH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z wtórną niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 9(c) jest wykresem przedstawiającym stężenia LH w dniach 0 do 180 u mężczyzn ze związaną z wiekiem niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
PL 205 279 B1
Figura 9(d) jest wykresem przedstawiającym stężenia LH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad nieznanego pochodzenia otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 10(a) jest wykresem przedstawiającym wyniki motywacji seksualnej w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 10(b) jest wykresem przedstawiającym wyniki ogólnego pożądania seksualnego w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnoś cią gonad otrzymują cych 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 10(c) jest wykresem przedstawiającym wyniki przyjemności seksualnej (z partnerką) w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnoś cią gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 11(a) jest wykresem przedstawiającym wyniki funkcji seksualnych w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 11(b) jest wykresem przedstawiającym wyniki satysfakcjonującej erekcji w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnoś cią gonad otrzymują cych 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 11(c) jest wykresem przedstawiającym wyniki odsetka erekcji w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem opisano kompozycję farmaceutyczną do podawania przezskórnego zawierającą testosteron w żelu hydro-alkoholowym przydatną do leczenia zaburzeń erekcji i niedoborów libido. W szerokim aspekcie zastosować można inne steroidy szlaku anabolicznego lub katabolicznego testosteronu (np. androstendion, androstendiol, dehydroepiandrosteron, prenenolon i DHT). Żel zawiera jeden lub więcej niższych alkoholi, takich jak etanol lub izopropanol, środek wspomagający przenikanie, środek zagęszczający i wodę. Ponadto, zgodnie z wynalazkiem zastosować można sole, środki zmiękczające, stabilizatory, środki przeciwbakteryjne, środki zapachowe i propelenty.
„Środek wspomagający przenikanie” obejmuje środek, o którym wiadomo, że przyspiesza transport leku poprzez skórę. Te środki noszą także nazwę przyspieszaczy, adiuwantów i środków zwiększających sorpcję, a tu zbiorowo określa się je jako „środki wspomagające”. Ta klasa środków obejmuje związki o rozmaitych mechanizmach działania, w tym te, które poprawią rozpuszczalność i dyfuzję leku, oraz te, które poprawiają absorpcję przezskórną poprzez zmianę zdolności warstwy rogowej do zatrzymywania wilgoci, zmiękczanie skóry, poprawę przepuszczalności skóry, wspomaganie przenikania lub otwieranie mieszków włosowych, lub też zmianę stanu skóry, np. warstwy granicznej.
Środek wspomagający przenikanie zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest funkcyjną pochodną kwasu tłuszczowego, która obejmuje izosteryczne modyfikacje kwasów tłuszczowych lub nie kwasowe pochodne karboksylowej grupy funkcyjnej kwasu tłuszczowego lub z kolei ich izosteryczne modyfikacje. W jednym rozwiązaniu, funkcyjną pochodną kwasu tłuszczowego jest nienasycony kwas alkanokarboksylowy, w którym grupa - COOH jest podstawiona przez jego funkcyjną pochodną, jak alkohole, poliole, amidy i ich podstawione pochodne. Termin „kwas tłuszczowy” obejmuje te kwasy tłuszczowe, które mają od czterech (4) do dwudziestu czterech (24) atomów węgla.
Nieograniczające przykłady środków wspomagających przenikanie obejmują kwasy tłuszczowe C8-C22 takie jak kwas izostearynowy, kwas oktanowy i kwas oleinowy; alkohole tłuszczowe C8-C22 takie jak alkohol oleilowy i alkohol laurylowy; estry niższych alkili kwasów tłuszczowych C8-C22 takie jak oleinian etylu, mirystynian izopropylu, stearynian butylu i laurynian metylu; estry niższych dialkili dikwasów C6-C8 takie jak adypinian diizopropylu; monoglicerydy kwasów tłuszczowych C8-C22 takie jak monolaurynian glicerylu; eter glikolu polietylenowego z alkoholem tetrahydrofurfurylowym; glikol polietylenowy, glikol propylenowy; 2-(2-etoksyetoksy)etanol; eter monometylowy glikolu dietylenowego; alkiloarylowe etery poli(tlenku etylenu); etery monometylowe poli(tlenku etylenu); etery dimetylowe poli(tlenku etylenu); dimetylosulfotlenek; glicerol; octan etylu; ester acetooctowy; N-alkilopirolidon i terpeny.
Stosowane tu środki zagęszczające mogą obejmować polimery anionowe takie jak poli(kwas akrylowy) (CARBOPOL® firmy B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), karboksymetyloceluloza itp. Dodatkowe środki zagęszczające, czynniki wspomagające i adiu8
PL 205 279 B1 wanty można znaleźć w Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co.,
United States Pharmacopeia/National Formulary.
Kompozycję stosuje się w „farmakologicznie skutecznej ilości”. Oznacza to, że stężenie testosteronu w kompozycji jest takie, aby w czasie stosowania żelu lek był dostarczany w ilości terapeutycznej. To dostarczanie zależy od wielu zmiennych, obejmujących okres czasu przez jaki ma być stosowana jednostka dawkowania, szybkość uwalniania testosteronu z żelu, powierzchnię miejsca aplikacji itp. Niezbędną ilość testosteronu można określić doświadczalnie na podstawie szybkości uwalniania leku przez żel i przez skórę w obecności i bez czynników wspomagających.
Jeden tego rodzaju żel z testosteronem został udostępniony ostatnio jedynie w USA pod nazwą handlową AndroGel® przez Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois, będącego uprawnionym z tego zgłoszenia. W jednym rozwiązaniu, ż el składa się z następujących substancji w przybliż onych ilościach:
T a b e l a 3
Skład preparatu AndroGel®
Substancja Ilość (wagowo) na 100 g żelu
Testosteron 1,0 g
Karbopol 980 0,90 g
Mirystynian izopropylu 0,50 g
0,1N NaOH 4,72 g
Etanol (95% wagowo) 72,5 g*
Woda oczyszczona (tyle ile porzeba) 100 g
* Odpowiada 67 g etanolu.
Dla fachowca w tej dziedzinie będzie wiadome, że składniki tego preparatu mogą zmieniać się pod względem ilościowym i wciąż pozostawać w zgodzie z myślą przewodnią i zakresem niniejszego wynalazku. Kompozycja może zawierać np. około 0,1 do około 10,0 g testosteronu, około 0,1 do około 5,0 g KARBOPOLU, około 0,1 do około 5,0 g mirystynianu izopropylu i około 30,0 do około 98,0 g etanolu.
Terapeutycznie skuteczną ilość żelu użytkownik wciera w określoną powierzchnię skóry. Połączenie lipofilowego testosteronu z hydro-alkoholowym żelem pomaga wprowadzić testosteron do zewnętrznych warstw skóry, gdzie jest on absorbowany i następnie powoli uwalniany do strumienia krwi. Jak pokazano przy pomocy przedstawionych tu danych, żel tu opisany charakteryzuje się przedłużonym działaniem.
Toksyczność i terapeutyczną skuteczność testosteronu można określić standardowymi metodami farmaceutycznymi, np. poprzez LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) i ED50 (dawka terapeutycznie skuteczna dla 50% populacji). Stosunek dawki toksycznej do terapeutycznej nosi nazwę indeksu terapeutycznego i można go wyrazić jako LD50/ED50. Zalecane są związki o wysokim indeksie terapeutycznym. Chociaż można stosować związki, które wykazują toksyczne działania niepożądane, jednakże należy zadbać, aby układ dostarczania był tak zaprojektowany, aby kierował takie związki bezpośrednio do dotkniętego chorobą miejsca w tkance, w celu minimalizacji potencjalnego uszkodzenia nietkniętych komórek i tym samym minimalizacji działań niepożądanych.
Poniżej niniejszy wynalazek zilustrowano przy pomocy przykładów, których nie należy interpretować jako ograniczających w jakikolwiek sposób zakres wynalazku. Treść wszystkich cytowanych w tym zgłoszeniu odsyłaczy literaturowych niniejszym wyraźnie załącza się na zasadzie odsyłacza. Do realizacji niniejszego wynalazku należy wykorzystać, jeśli nie wskazano tego inaczej, typowe techniki farmakologiczne i farmaceutyczne znane w tej dziedzinie.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Sposób poprawy funkcji seksualnych i zwiększenia libido u mężczyzn z niedoczynnością gonad
Zgodnie z wynalazkiem w jednym z rozwiązań stosowane jest przezskórne podawanie preparatu AndroGel® w celu zwiększania funkcji seksualnych i libido u mężczyzn z niedoczynnością gonad bez wywoływania znaczącego podrażnienia skóry.
PL 205 279 B1
Do tego doświadczenia wybrano i zbadano mężczyzn z niedoczynnością gonad w 16 ośrodkach w USA. Pacjenci byli w wieku pomię dzy 19 a 68 lat, przy czym poranny poziom testosteronu w surowicy tych pacjentów w badaniu skriningowym był mniejszy lub równy 300 ng/dl (10,4 nmola/l). Ogółem włączono 227 pacjentów: 73, 78 i 76 losowo przyporządkowano do grup, którym podawano odpowiednio 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (dostarczającego 50 mg/dobę testosteronu do skóry, z czego około 10% lub 5 mg jest absorbowane), 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® (dostarczającego 100 mg/dobę testosteronu do skóry, z czego około 10% lub 10 mg jest absorbowane) lub plaster z testosteronem ANDRODERM® („plaster T”; dostarczający 50 mg/dobę testosteronu).
Jak pokazano w poniższej tabeli, nie było znaczących różnic związanych z grupą u pacjentów w warunkach wyjś ciowych.
T a b e l a 4
Charakterystyka wyjściowa mężczyzn z niedoczynnością gonad
Grupa lecznicza Plaster T AndroGel® (5,0 g/dobę) AndroGel® (10,0 g/dobę)
Liczba włączonych pacjentów 76 73 78
Wiek (lata) 51,1 51,3 51,0
Zakres (lata) 28-67 23-67 19-68
Wysokość (cm) 179,3±0,9 175,8±0,8 178,6±0,8
Waga (kg) 92,7±1,6 90,5±1,8 91,6±1,5
Poziom testosteronu w surowicy(nmole/l) 6,40±0,41 6,44±0,39 6,49±0,37
Przyczyny niedoczynności gonad
Pierwotna niedoczynność gonad 34 26 34
Zespół Klinefeltera 9 5 8
Stan po wycięciu jąder/Anorchia 2 1 3
Pierwotna niewydolność jąder 23 20 23
Wtórna niedoczynność gonad 15 17 12
Zespół Kallmana 2 2 0
Podwzgórzowa niedoczynność przysadki mózgowej 6 6 3
Guz przysadki mózgowej 7 9 9
Starzenie się 6 13 6
Nie sklasyfikowana 21 17 26
Od ilu lat zdiagnozowana 5,8±1,1 4,4±0,9 5,7±1,24
Liczba uprzednio leczonych testosteronem 50 (65,8%) 38 (52,1%) 46 (59,0%)
Rodzaj poprzedniego leczenia hormonalnego
Iniekcje domięśniowe 26 20 28
Plaster przezskórny 12 7 8
Wszystkie inne 12 11 10
Czas trwania leczenia (lata) 5,8±1,0 5,4±0,8 4,6±80,7
Czterdzieści jeden procent (93/227) pacjentów nie otrzymywało poprzednio leczenia substytucyjnego testosteronem. Wycofani zostali mężczyźni z niedoczynnością gonad uprzednio leczeni iniek10
PL 205 279 B1 cjami estru testosteronu przez co najmniej sześć tygodni i androgenami doustnymi lub przezskórnymi przez cztery tygodnie przed wizytą klasyfikacyjną. Oprócz niedoczynności gonad pacjenci byli zdrowi, czego dowiodły wywiad chorobowy, badanie fizykalne, pełna morfologia krwi, analiza moczu i badania biochemiczne surowicy. Jeśli pacjenci przyjmowali środki obniżające stężenie lipidów lub środoi uspakajające, dawki ustabilizowano przez co najmniej trzy miesiące przed włączeniem. Mniej niż 5% pacjentów przyjmowało uzupełniające preparaty wapnia lub witaminy D podczas badania. Pacjenci nie mieli w wywiadzie żadnej choroby przewlekłej, nie nadużywali alkoholu ani leków. Wyniki badania przez odbyt były u nich prawidłowe, poziom PSA poniżej 4 ng/ml, a szybkość wypływu moczu równa 12 ml/s lub większa. Wykluczono pacjentów z uogólnioną chorobą skóry, która mogłaby wpływać na absorpcję testosteronu, lub którzy mieli w wywiadzie podrażnienie skóry w wyniku stosowania plastra ANDRODERM®. Wykluczono także pacjentów o masie mniejszej niż 80% lub większej niż 140% od idealnej.
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, równoległym badaniu porównywano dwie dawki preparatu AndroGel® z plastrem z testosteronem ANDRODERM®. Próba była podwójnie ślepa w stosunku do dawki preparatu AndroGel® i otwarta dla grupy plastra z testosteronem. Przez pierwsze trzy miesiące badania (dni 1 do 90) pacjentom losowo przyporządkowano 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub dwa plastry na skórę w innym miejscu niż na mosznie. W kolejnych trzech miesiącach (dni 91 do 180), u pacjentów stosowano jeden spośród następujących sposobów leczenia: 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel® lub dwa plastry na skórę w innym miejscu niż na mosznie. U pacjentów, którzy stosowali AndroGel®, wykonano pojedynczy pomiar testosteronu w surowicy przed zastosowaniem leku w dniu 60 i, jeśli poziomy były w zakresie normy czyli 300 do 1000 ng/dl (10,4 do 34,7 nmola/l), ci pacjenci pozostawali na swojej pierwotnej dawce. Pacjenci, u których poziom testosteronu wynosił poniżej 300 ng/dl i którym pierwotnie przyporz ą dkowano stosowanie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, oraz ci, u których poziom testosteronu wynosił ponad 1000 ng/dl i którzy otrzymywali 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®, byli następnie przyporządkowani do podawania 7,5 g/dobę preparatu AndroGel® przez dni 91 do 180.
Zgodnie z tym, w 90 dniu dostosowano dawkę w grupach preparatu AndroGel® na podstawie poziomu testosteronu w surowicy przed zastosowaniem leku w dniu 60. Dwudziestu pacjentom w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® zwiększono dawkę do 7,5 g/dobę. Dwudziestu pacjentom w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® zmniejszono dawkę preparatu AndroGel® do 7,5 g/dobę. W grupie plastra z testosteronem było trzech pacjentów, których przestawiono na 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® ze względu na nietolerancję plastra. U jednego pacjenta przyjmującego 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® ustawiono dawkę na 5,0 g/dobę i u jednego pacjenta przyjmującego 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® ustawiono dawkę na 2,5 g/dobę. Liczba pacjentów włączonych do badania w dniach 91 do 180 skł adał a się zatem z 51 otrzymują cych 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 40 otrzymujących 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 52 otrzymujących 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®, i 52 kontynuujących stosowanie plastra ANDRODERM®. Grupy leczenia w tym przykładzie można więc scharakteryzować na dwa sposoby, albo jako grupę leczenia „początkowego” albo „końcowego”. Pacjenci przychodzili do ośrodka badawczego w dniach 0, 30, 60, 90, 120, 150 i 180 na badanie kliniczne, ocenę podrażnienia skóry i zdarzeń niepożądanych.
A. AndroGel® I plaster ANDRODERM®
W przybliż eniu 250 g preparatu AndroGel® umieszczono w wielodawkowych butelkach szklanych, dostarczających 2,25 g żelu przy każdym naciśnięciu pompy. Pacjentom, którym przyporządkowano stosowanie testosteronu w ilości 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, dano jedną butelkę preparatu AndroGel® i jedną butelkę żelu placebo (zawierającego nośnik bez testosteronu), podczas gdy tym, którym przyporządkowano otrzymywanie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® dano dwie butelki aktywnego preparatu AndroGel®. Następnie poinstruowano pacjentów, aby zawartość butelki aplikowali na prawe i lewe ramię i na prawą i lewą stronę brzucha w sposób naprzemienny. Zatem pierwszego dnia badania pacjenci stosowali dwa naciśnięcia z jednej butelki, po jedny na lewe i prawe ramię/bark oraz dwa naciśnięcia z drugiej butelki, po jednym na lewą i prawą stronę brzucha, a następnego dnia leczenia na odwrót. Przez resztę badania kontynuowano naprzemienny sposób stosowania. Po nałożeniu na skórę żel wysychał w ciągu kilku minut. Pacjenci przemywali starannie ręce mydłem i wodą bezpośrednio po nałożeniu żelu.
Grupa 7,5 g/dobę preparatu AndroGel® otrzymywała dawkowanie w sposób otwarty. Po 90 dniach, pacjentom przyporządkowanym do dawki preparatu AndroGel® 7,5 g/dobę dano trzy butelki, jedną zawierającą placebo i dwie zawierające preparat AndroGel®. Poinstruowano pacjentów aby stosowali jedno naPL 205 279 B1 ciśnięcie z butelki z placebo i trzy naciśnięcia z butelki z preparatem AndroGel® na cztery rożne miejsca ciała jak wyżej. Te miejsca zmieniały się codziennie w takiej samej kolejności, jak to opisano powyżej.
Plastry z testosteronem ANDRODERM® uwalniające 2,5 mg/dobę testosteronu każdy dano około jednej trzeciej pacjentów w badaniu. Poinstruowano tych pacjentów, aby stosowali dwa plastry z testosteronem na czystą, suchą powierzchnię skóry na plecach, brzuchu, ramionach lub udach raz dziennie. Miejsca stosowania zmieniano, w przybliżeniu w siedmiodniowym cyklu rotacyjnym.
W dniach oceny pacjentów żel/plastry aplikowano po dokonaniu oceny. W pozostałe dni, żel z testosteronem lub plastry stosowano około godziny 8:00 rano, łącznie przez 180 dni.
B. Metoda i wyniki badania
1. Farmakokinetyka hormonu
W dniach 0, 1, 30, 90 i 180 pacjentom wielokrotnie pobierano próbki krwi do pomiaru testosteronu i wolnego testosteronu w 30, 15 i 0 minucie przed i 2, 4, 8, 12, 16 i 24 godziny po zastosowaniu preparatu AndroGel® lub plastra. Ponadto, pacjenci przychodzili w dniach 60, 120 i 150 na pojedyncze pobranie krwi przed zastosowaniem żelu lub plastra. Pomiary poziomów DHT, E2, FSH, LH i SHBG w surowicy wykonano na próbkach zebranych przed zastosowaniem żelu w dniach 0, 30, 60, 90, 120, 150 i 180. Surowice dla wszystkich hormonów przechowywano zamrożone w temperaturze -20°C aż do oznaczania. Wszystkie próbki dla każdego hormonu dla pacjenta wykonywano w taki sam sposób, ilekroć było to możliwe. Następnie w Endocrine Research Laboratory należącym do UCLA-Harbor Medical Center wykonywano testy hormonalne.
W poniższej tabeli zestawiono parametry farmakokinetyczne dla każdego pacjenta:
T a b e l a 5
Parametry farmakokinetyczne
AUC0-24 powierzchnia pod krzywą od 0 do 24 godzin, określona przy zastosowaniu liniowej reguły trapezów.
Cbase lub C0 stężenie wyjściowe
Cavg uśrednione w czasie stężenie podczas 24-godzinnej przerwy w dawkowaniu określone przez AUC0-24/24
Cmax maksymalne stężenie podczas 24-godzinnej przerwy w dawkowaniu
Cmin minimalne stężenie podczas 24-godzinnej przerwy w dawkowaniu
T max czas, w którym wystąpiło Cmax
T min czas, w którym wystąpiło Cmin
Wskaźnik fluktuacji zakres zmienności stężenia w surowicy w czasie jednego dnia, obliczony jako (Cmax-Cmin)/Cavg
Stosunek nagromadzenia wzrost dziennej ekspozycji na lek przy prowadzonym nadal dawkowaniu, obliczony jako stosunek AUC w stanie równowagi w konkretnym dniu przez AUC w dniu 1 (np. AUCdzień 30/AUCdzień 1)
AUC0.24 netto AUC0-24 w dniach 30, 90, 180-AUC0-24 w dniu 0
a. Farmakokinetyka testosteronu (1) Metody
Poziomy testosteronu w surowicy mierzono po ekstrakcji octanem etylu i heksanem metodą specyficznego testu radioimmunologicznego („RIA”), stosując reagenty firmy ICN (Costa Mesa, CA). Reaktywność krzyżowa surowicy odpornościowej użytej w RIA dla testosteronu wynosiła 2,0% dla DHT, 2,3% dla androstendionu, 0,8% dla 3-p-androstendiolu, 0,6% dla etiocholanolonu i poniżej 0,01% dla wszystkich innych badanych steroidów. Dolna granica oznaczenia ilościowego („LLQ”) dla testosteronu w surowicy zmierzona tym testem wynosiła 25 ng/dl (0,87 nmola/l). Średnia dokładność testu testosteronowego, określona przez krzyżowanie osocza wolnego od steroidów ze zmiennymi ilościami testosteronu (0,9 nmola/l do 52 nmoli/l), wynosiła 104% i była w zakresie od 92% do 117%. Współczyniki testu testosteronowego wewnątrz testu i pomiędzy testami wynosiły odpowiednio 7,3 i 11,1%, w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny. Jak oszacowano w UCLA-Harbor Medical Center u zdrowych dorosłych mężczyzn stężenia testosteronu mieszczą się w zakresie od 298 do 1,043 ng/dl (10,33 do 36,17 nmola/l).
PL 205 279 B1 (2) Stężenie wyjściowe
Jak pokazano w tabeli 6(a)-6(b) i fig. 1(a), w warunkach wyjściowych średnie stężenia testosteronu w surowicy w ciągu 24 godzin (Cavg) były podobne w grupach i poniżej normy dla dorosłego. Ponadto zmiany stężenia osoczowego (na podstawie maksymalnego i minimalnego stężenia w okresie 24 godzin, odpowiednio Cmax i Cmin) w ciągu dnia były także podobne w tych trzech grupach. Fig. 1(a) wskazuje, że średni poziom testosteronu osiągał maksimum pomiędzy 8 do 10 rano (tj. w czasie 0 do 2 godzin) i minimum 8 do 12 godzin później, wykazując łagodną zmienność dobową testosteronu w surowicy. Około jedna trzecia pacjentów w każdej grupie miała Cavg w zakresie dolnej normy dla dorosłego mężczyzny w dniu 0 (24/73 dla grupy 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 26/78 dla grupy 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® i 25/76 dla grupy plastru z testosteronem). Wszyscy oprócz trzech pacjentów spełniali kryterium włączenia jakim był testosteron w surowicy poniżej 300 ng/dl (10,4 nmola/l) podczas przyjmowania.
T a b e l a 6(a)
Wyjściowe parametry farmakokinetyczne dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
5,0 g/dobę T-żelu 10,0 g/dobę T-żelu Plaster T
N 73 78 76
Cavg (ng/dl) 237±130 248±140 237±139
Cmax (ng/dl) 328±178 333±194 314±179
Tmax* (godz.) 4,0 (0,0-24,5) 7,9 (0,0-24,7) 4,0 (0,0-24,3)
Cmin (ng/dl) 175±104 188±112 181±112
Tmin* (godz.) 8,01 (0,0-24,1) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,9)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,627±0,479 0,556±0,384 0,576±0,341
* Mediana (zakres*)
T a b e l a 6(b)
Wyjściowe parametry farmakokinetyczne testosteronu dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)
Dawki otrzymywane podczas fazy leczenia początkowego => leczenia przedłużonego
5,0 g/dobę T-żelu 5,0 =>7,5 g/dobę T-żelu 10,0 =>7,5 g/dobę T-żelu 10,0 g/dobę T-żelu Plaster T
N 53 20 20 58 76
Cavg (ng/dl) 247±137 212±109 282±157 236±133 237±140
Cmax (ng/dl) 333±180 313±174 408±241 307±170 314±179
Tmax* (godz.) 4,0 (0,0-24,5) 4,0 (0,0-24,0) 19,7 (0,0-24,3) 4,0 (0,0-24,7) 4,0 (0,0-24,3)
Cmin (ng/dl) 185±111 150±80 206±130 182±106 181±112
Tmin* (godz.) 8,0 (0,0-24,1) 11,9 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,3) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,9)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,600±0,471 0,699±0,503 0,678±0,580 0,514±0,284 0,576±0,341
*Mediana (zakres) (3) Dzień 1
Figura 1(b) i tabele 6(c)-(d) pokazują profil farmakokinetyczny dla wszystkich trzech grup leczenia początkowego po pierwszym zastosowaniu przezskórnie testosteronu. Na ogół leczenie preparatem AndroGel® i plastrem z testosteronem powodowało dostatecznie duży wzrost stężenia testosteronu aby u pacjentów powrócił on do zakresu normy w czasie kilku godzin. Jednakże, nawet w dniu 1, profile farmakokinetyczne znacznie różniły się pomiędzy grupami AndroGelu® i plastra. Poziom testosteronu w surowicy wzrastał najszybciej w grupie plastra z testosteronem osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w około 12 godzin (Tmax). W przeciwieństwie, testosteron w surowicy wzrastał stale do
PL 205 279 B1 zakresu normy po zastosowaniu preparatu AndroGel® z osiąganiem poziomów Cmax w odpowiednio 22 i 16 godzin w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
T a b e l a 6(c)
Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniu 1 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
5,0 g/dobę T-żelu 10,0 g/dobę T-żelu Plaster T
N 73 76 74
Cavg (ng/dl) 398±156 514±227 482±204
Cmax (ng/dl) 560±269 748±349 645±280
Tmax* (godz.) 22,1 (0,0-25,3) 16,0 (0,0-24,3) 11,8 (1,8-24,0)
Cmin (ng/dl) 228±122 250±143 232±132
Tmin* (godz.) 1,9 (0,0-24,0) 0,0 (0,0-24,2) 1,5(0,0-24,0)
*Mediana (zakres)
T a b e l a 6(d)
Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniu 1 dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)
Dawki otrzymywane podczas fazy leczenia początkowego => leczenia przedłużonego
5,0 g/dobę T-żelu 5,0 => 7,5 g/dobę T-żelu 10,0 => 7,5 g/dobę T-żelu 10,0 g/dobę T-żelu Plaster T
N 53 20 19 57 74
Cavg (ng/dl) 411±160 363±143 554±243 500±223 482±204
Cmin (ng/dl) 573±285 525±223 819±359 724±346 645±280
Tmax* (godz.) 22,1 (0,0-25,3) 19,5 (1,8-24,3) 15,7 (3,9-24,0) 23,0 (0,0-24,3) 11,8 (1,8-24,0)
Cmin (ng/dl) 237±125 204±112 265±154 245±140 232±132
Tmax* (godz.) 1,8 (0,0-24,0) 3,5 (0,0-24,0) 1,9 (0,0-24,2) 0,0 (0,0-23,8) 1,5 (0,0-24,0)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,600±0,471 0,699±0,503 0,678±0,580 0,514±0,284 0,576±0,341
*Mediana (zakres) (4) Dni 30, 90 i 180
Figury 1(c) i 1(d) przedstawiają wyjątkowy 24-godzinny profil farmakokinetyczny u pacjentów leczonych preparatem AndroGel® w dniach 30 i 90. W grupach preparatu AndroGel®, poziomy testosteronu w surowicy wykazały małe i zmienne wzrosty krótko po dawkowaniu. Następnie te poziomy powracały do względnie stałego poziomu. W przeciwieństwie, w grupie plastra z testosteronem następował wzrost w ciągu pierwszych 8 do 12 godzin, plateau przez kolejne 8 godzin, a następnie spadek do wartości wyjściowych z poprzedniego dnia. Następnie, po zastosowaniu żelu w dniach 30 i 90, Cavg w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® było 1,4-krotnie większe niż w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i 1,9-krotnie większe niż w grupie plastra z testosteronem. Grupa plastra z testosteronem także miała Cmin znacznie poniżej dolnego limitu zakresu normy. W dniu 30, stosunek nagromadzenia wynosił 0,94 dla grupy plastra z testosteronem, wykazując brak nagromadzenia. Stosunki nagromadzenia 1,54 i 1,9 były znacznie większe odpowiednio w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®. Różnice stosunku nagromadzenia pomiędzy grupami nadal istniały w dniu 90. Te dane wskazują, że preparaty AndroGel® miały dłuższy skuteczny okres półtrwania niż plaster z testosteronem.
Figura 1(e) przedstawia 24-godzinny profil farmakokinetyczny dla grup leczenia w dniu 180. Ogólnie, jak wskazuje tabela 6e, osiągane stężenia testosteronu w surowicy i parametry farmakokinetyczne były podobne jak w dniach 30 i 90 u tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w początkowo przyporządkowanych grupach. Tabela 6(f) wskazuje, że grupa pacjentów przyporządkowanych do leczenia 7,5 g/dobę preparatu AndroGel® nie była jednorodna. Pacjenci, którzy uprzednio byli w grupie 10,0 g/dobę, mieli tendencję do wyższych poziomów testosteronu w surowicy niż pacjenci uprzed14
PL 205 279 B1 nio otrzymujący 5,0 g/dobę. W dniu 180, Cavg u pacjentów w grupie 10,0 g/dobę, których przestawiono na 7,5 g/dobę w dniu 90 wynosiło 744 ng/dl, czyli było 1,7-krotnie wyższe niż Cavg równe 450 ng/dl u pacjentów przestawionych na 7,5 g/dobę z 5,0 g/dobę . Pomimo podwyż szania dawki o 2,5 g/dob ę w grupie 5,0 do 7,5 g/dobę, Cavg pozostawało niższe niż u pacjentów pozostających w grupie 5,0 g/dobę. W grupie 10,0 do 7,5 g/dobę, Cavg stało się podobne do osią ganego przez pacjentów pozostałych w grupie 10,0 g/dobę bez dostosowania dawki. Te wyniki sugerują, że wielu spoś ród pacjentów niedostatecznie odpowiadających na leczenie może faktycznie być słabo współpracującymi pacjentami. Na przykład jeśli pacjent nie stosuje preparatu AndroGel® właściwie (np. preferencyjnie z pojemnika z placebo lub krótko przed kąpielą), to zwiększanie dawki nie przyniesie jakiejkolwiek dodatkowej korzyści.
Figury 1(f)-(h) porównują profile farmakokinetyczne dla grupy 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, grupy 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® i grupy plastra z testosteronem w dniu 0, 1, 30, 90 i 180. Na ogół średnie poziomy testosteronu w surowicy w grupie plastra z testosteronem pozostawały w okresie leczenia zbliżone do dolnej granicy zakresu normy. W przeciwieństwie średnie poziomy testosteronu w surowicy wynosiły około 490-570 ng/dl dla grupy 5,0 g/dobę AndroGelu® i około 630-860 ng/dl dla grupy 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
T a b e l a 6e
Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniu 1 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
5,0 g/dobę T-żelu 10,0 g/dobę T-żelu Plaster T
1 2 3 4
Dzień 30 N=66 N=74 N=70
Cavg (ng/dl) 566±262 792±294 419±163
Cmax (ng/dl) 876±466 1200±482 576±223
Tmax* (godz.) 7,9 (0,0-24,0) 7,8 (0,0-24,3) 11,3 (0,0-24,0)
Cmin (ng/dl) 361±149 505±233 235±122
Tmin* (godz.) 8,0 (0,0-24,1) 8,0 (0,0-25,8) 2,0 (0,0-24,2)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,857±0,331 0,895±0,434 0,823±0,289
Stosunek nagromadzenia (stosunek) 1,529±0,726 1,911±1,588 0,937±0,354
Dzień 90 N=65 N=73 N=64
Cavg (ng/dl) 553±247 792±276 417±157
Cmax (ng/dl) 846±444 1204±570 597±242
Tmax* (godz.) 4,0 (0,0-24,1) 7,9 (0,0-25,2) 8,1 (0,0-25,0)
Cmin (ng/dl) 354±147 501±193 213±105
Tmin* (godz.) 4,0 (0,0-25,3) 8,0 (0,0-24,8) 2,0 (0,0-24,0)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,851±0,402 0,859±0,399 0,937±0,442
Stosunek nagromadzenia (stosunek) 1,615±0,859 1,927±1,310 0,971±0,453
Dzień 180 N=63 N=68 N=45
Cavg (ng/dl) 520±227 722±242 403±163
Cmax (ng/dl) 779±359 1091±437 580±240
Tmax* (godz.) 4,0 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-24,0) 10,0 (0,0-24,0)
Cmin (ng/dl) 348±164 485±184 223±114
PL 205 279 B1
c.d. tabeli 6e
1 2 3 4
Tmin* (godZ.) 11,9 (0,0-24,0) 11,8 (0,0-27,4) 2,0 (0,0-25,7)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,84510,379 0,82910,392 0,89110,319
Stosunek nagromadzenia (stosunek) 1,52311,024 1,89712,123 0,95410,4105
*Mediana (zakres)
T a b e l a 6(f)
Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniach 30, 90, 180 dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)
Dawki otrzymywane podczas fazy leczenia początkowego => leczenia przedłużonego
5,0 g/dobę T-że|u 5,0 =>7,5 g/dobę T-że|u 10,0 =>7,5 g/dobę T-że|u 10,0 g/dobę T-że|u P|aster T
1 2 3 4 5 6
Dzień 30 N=47 N=19 N=19 N=55 N=70
Cavg (ng/dl) 6041288 4721148 9461399 7391230 4191163
Cmax (ng/d|) 9411509 7161294 14091556 11281436 5761223
Tmin* (godZ.) 7,9 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,3) 7,8 (0,0-24,3) 11,3 (0,0-24,0)
Cmin (ng/dl) 3871159 296197 6001339 4711175 2351122
Tmin* (godZ.) 8,1 (0,0-24,1) 1,7 (0,0-24,1) 11,4 (0,0-24,1) 8,0 (0,0-25,8) 2,0 (0,0-24,2)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,86110,341 0,84610,315 0,92710,409 0,88410,445 0,82310,289
Stosunek nagromadzenia (stosunek) 1,54310,747 1,49410,691 2,05311,393 1,86411,657 0,93710,354
Dzień 90 N=45 N=20 N=18 N=55 N=64
Cavg (ng/d|) 5961266 4551164 8591298 7711268 4171157
Cmax (ng/d|) 9311455 6541359 13981733 11411498 5971242
Tmax* (godz.) 3,8 (0,0-24,1) 7,7 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-25,2) 8,1 (0,0-25,0)
Cmin (ng/dl) 3841147 2861125 5321181 4921197 2131105
Tmin* (godz.) 7,9 (0,0-25,3) 0,0 (0,0-24,0) 12,0 (0,0-24,1) 4,0 (0,0-24,8) 2,0 (0,0-24,0)
Wskaźnik f|uktuacji (stosunek) 0,88610,391 0,77110,425 0,95910,490 0,82610,363 0,93710,442
Stosunek nagromadzenia (stosunek) 1,59310,813 1,73711,145 1,75210,700 1,95211,380 0,97110,453
Dzień 180 N=44 N=18 N=19 N=48 N=41
Cavg (ng/d|) 5551225 4501219 7441320 7131209 4081165
Cmax (ng/d|) 8031347 6801369 11101468 10831434 5781245
Tmax* (godz.) 5,8 (0,0-24,0) 2,0 (0,0-24,0) 7,8 (0,0-24,0) 7,7 (0,0-24,0) 10,6 (0,0-24,0)
Cmin (ng/d|) 3711165 3021150 5051233 4851156 2221116
Tmin* (godz.) 11,9 (0,0-24,0) 9,9 (0,0-24,0) 12,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-27,4) 2,0 (0,0-25,7)
PL 205 279 B1
c.d.tabeli 6(f)
1 2 3 4 5 7
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,853±0,402 0,833±0,335 0,824±0,298 0,818±0,421 0,866±0,311
Stosunek nagromadzenia (stosunek) 1,541 ±0,917 NA NA 2,061±2,445 0,969±0,415
*Mediana (zakres) ® (5) Proporcjonalność dawki dla preparatu AndroGel®
Tabela 6(g) przedstawia wzrost AUC0-24 w dniach 30, 90 i 180 w stosunku do wartości wyjściowych przed leczeniem (AUC0-24 netto), jak obliczono stosując średnią arytmetyczną. W celu oceny proporcjonalności dawki, przeprowadzono ocenę biorównoważności na logarytmicznie przekształconych AUC stosując „leczenie” jako jedyny czynnik. Wartości AUC porównano po odjęciu udziału AUC z endogennej sekrecji testosteronu (AUC w dniu 0) i dostosowano do dwukrotnej różnicy stosowanych dawek. Stosunek AUC w dniu 30 wynosił 0,95 (90% C.I. (przedział ufności): 0,75-1,19) i w dniu 90 wynosił 0,92 (90% C.I.: 0,73-1,17). Gdy połączono dane z dnia 30 i dnia 90, stosunek AUC wynosił 0,93 (90% C.I.: 0,79-1,10).
®
Dane obrazują proporcjonalność dawki dla leczenia preparatem AndroGel®. Średnia geometryczna dla wzrostu AUC0-24 od dnia 0 do dnia 30 lub dnia 90 była dwukrotnie większa dla grupy 10,0 g/dobę niż dla grupy 5,0 g/dobę. Każda dawka 2,5 g/dobę preparatu AndroGel® powodowała średni wzrost o 125 ng/dl poziomu Cavg testosteronu w surowicy. Innymi słowy dane wskazują, że 0,1 g/dobę preparatu AndroGel® daje średnio wzrost o 5 ng/dl stężenia testosteronu w surowicy. Ta proporcjonalność dawki pomaga lekarzowi dopasować dawkę. Ponieważ preparat AndroGel® jest pakowany w pakiety po 2,5 g (zawierające 25 mg testosteronu), każdy pakiet 2,5 g zapewnia średnio wzrost o 125 ng/dl wartości Cavg dla całkowitego testosteronu w surowicy.
T a b e l a 6(g)
AUC0-24 netto (nmol*godz/l) w dniach 30, 90 i 180 po zastosowaniu testosteronu przezskórnego
Plaster T Żel T 5,0 g/dobę Żel T 10,0 g/dobę
Dzień 30 154±18 268±28 446±30
Dzień 90 157±20 263±29 461±28
Dzień 180 160±25 250±32 401±27
Wzrost AUC0-24 w stosunku do wartości wyjściowych sprzed leczenia osiągany przez grupy 10,0 g/dobę i 5,0 g/dobę był w przybliżeniu 2,7 i 1,7-krotnie większy niż uzyskany przy zastosowaniu plastra z testosteronem. Te liczby wskazują także, że plaster ANDRODERM®, dający wzrost wartości Cavq o około 180 ng/dl, jest równoważny z około 3,5 g/dobę preparatu AndroGel®.
b. Farmakokinetyka stężenia wolnego testosteronu w surowicy (1) Metody
Wolny testosteron w surowicy zmierzono metodą RIA dializatu, po przeprowadzonej przez noc dializie równowagowej, stosując takie same reagenty RIA jak w teście testosteronowym. Wartość LLQ wolnego testosteronu w surowicy, z zastosowaniem metody dializy równowagowej, oceniono jako 22 pmoli/l. Gdy surowicę wolną od steroidów krzyżowano ze wzrastającymi dawkami testosteronu w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny, wzrastające ilości wolnego testosteronu powracały do normy ze współczynnikiem zmienności, który wahał się od 11,0-18,5%. Współczynniki wolnego testosteronu wewnątrz testu i pomiędzy testami wynosiły odpowiednio 15% i 16,8%, w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny. Jak oszacowano w UCLA-Harbor Medical Center, stężenia wolnego testosteronu u zdrowych dorosłych mężczyzn sięgają od 3,48-17,9 ng/dl (121-620 pmoli/l).
(2) Wyniki farmakokinetyczne
Na ogół, jak pokazano w tabeli 7, parametry farmakokinetyczne wolnego testosteronu w surowicy odzwierciedlały parametry całkowitego testosteronu w surowicy jak opisano powyżej. W warunkach wyjściowych (dzień 0), średnie stężenia osoczowe wolnego testosteronu (Cavg) były podobne we wszystkich trzech grupach i były zbliżone do dolnej granicy zakresu dla dorosłych mężczyzn. MaksyPL 205 279 B1 malne stężenie wolnego testosteronu w surowicy wystąpiło pomiędzy 8 a 10 rano, a minimalne około do 16 godzin później. Te dane są zgodne z łagodną dobową zmiennością testosteronu w surowicy.
Figura 2(a) przedstawia 24-godzinne profile farmakokinetyczne dla trzech grup leczenia w dniu 1. Po zastosowaniu plastra z testosteronem, poziomy wolnego testosteronu w surowicy osiągały szczyt w 12 godzin, około 4 godziny wcześniej niż poziomy osiągane przez grupy preparatu AndroGel®. Następnie poziomy wolnego testosteronu w surowicy obniżały się w grupie plastra z testosteronem, podczas gdy w grupach preparatu AndroGel® poziomy wolnego testosteronu w surowicy nadal rosły.
Figury 2(b) i 2(c) wskazują, że profile farmakokinetyczne wolnego testosteronu w grupach leczonych preparatem AndroGel® przypominały wyjątkowe profile testosteronu w dniach 30 i 90. Po zastosowaniu preparatu AndroGel®, średnie poziomy wolnego testosteronu w surowicy w tych trzech grupach były w zakresie normy. Podobnie do wyników dla testosteronu całkowitego, Cavg dla wolnego testosteronu osiągane przez grupę 10,0 g/dobę było 1,4-krotnie wyższe niż dla grupy 5,0 g/dobę i 1,7-krotnie wyższe niż dla grupy plastra z testosteronem. Ponadto stosunek nagromadzenia dla plastra z testosteronem był znacznie niższy niż dla grupy 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i grupy 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
Figura 2(d) przedstawia stężenia wolnego testosteronu dla grup leczenia końcowego w dniu 180. Na ogół, stężenia wolnego testosteronu wykazywały podobny wzór jak testosteronu w surowicy. 24-godzinne parametry farmakokinetyczne były podobne jak w dniach 30 i 90 u tych pacjentów, którzy pozostawali w trzech oryginalnych grupach przyporządkowania. Ponownie, grupa pacjentów, którym przyporządkowano otrzymywanie 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, nie była jednorodna. Cavg wolnego testosteronu u pacjentów, u których dawki zwiększano z 5,0 do 7,5 g/dobę pozostawało o 29% niższe niż u pacjentów, którzy pozostali w grupie 5,0 g/dobę. Cavg wolnego testosteron u pacjentów, u których dawki obniżono z 10,0 do 7,5 g/dobę było o 11% wyższe niż u tych, którzy pozostali w grupie 10,0 g/dobę.
Figury 2(e)-(g) przedstawiają stężenia wolnego testosteronu w tych trzech grupach pacjentów w ciągu 180-dniowego okresu leczenia. Ponownie, poziomy wolnego testosteronu były zgodne z poziomami testosteronu. Średnie poziomy wolnego testosteronu we wszystkich trzech grupach były w zakresie normy, przy czym grupa 10,0 g/dobę utrzymywała wyższe poziomy wolnego testosteronu niż zarówno grupa 5,0 g/dobę jak i grupa plastra z testosteronem.
T a b e l a 7
Parametry farmakokinetyczne wolnego testosteronu dla końcowego leczenia (średnia ± SD)
Dawki otrzymywane podczas fazy leczenia początkowego => leczenia przedłużonego
5,0 g/dobę T-żelu 5,0 => 7,5 g/dobę T-żelu 10,0 => 7,5 g/dobę T-żelu 10/0 g/dobę T-żelu Plaster T
1 2 3 4 5 6
Dzień 0 N=53 N=20 N=20 N=58 N=76
Cavg (ng/dl) 4,52±3,35 4,27±3,45 4,64±3,10 4,20±3,33 4,82±3,64
Cmax (ng/dl) 5,98±4,25 6,06±5,05 6,9114,66 5,84±4,36 6,57±4,90
Tmax* (godz.) 4,0 (0,0-24,5) 2,0 (0,0-24,0) 13,5 (0,0-24,2) 2,1 (0,0-24,1) 3,8 (0,0-24,0)
Cmin (ng/dl) 3,23±2,74 3,10±2,62 3,14±2,14 3,12±2,68 3,56±2,88
Tmin* (godz.) 8,0 (0,0-24,2) 9,9 (0,0-16,0) 4,0 (0,0-23,3) 8,0 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-24,0)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,604±0,342 0,674±0,512 0,756±0,597 0,634±0,420 0,614±0,362
Dzień 1 N=53 N=20 N=19 N=57 N=74
Cavg (ng/dl) 7,50±4,83 6,80±4,82 9,94±5,04 8,93±6,09 9,04±4,81
Cmax (ng/dl) 10,86±7,45 10,1017,79 15,36±7,31 13,20±8,61 12,02±6,14
Tmax* (godz.) 16,0 (0,0-25,3) 13,9 (0,0-24,3) 15,7 (2,0-24,0) 23,5 (1,8-24,3) 12,0 (1,8-24,0
Cmin (ng/dl) 4,30±3,33 3,69±3,24 3,88±2,73 4,40±3,94 4,67±3,52
PL 205 279 B1
c.d. tabeli 7
1 2 3 4 5 6
Tmin (godz.) 0,0 (0,0-24,1) 1,8 (0,0-24,0) 0,0 (0,0-24,2) 0,0 (0,0-23,9) 0,0 (0,0-24,0)
Dzień 30 N=47 N=19 N=19 N=55 N=70
Cavg (ng/dl) 11,12±6,22 7,81±3,94 16,18±8,18 13,37±7,13 8,12±4,15
Cmax (ng/dl) 16,93±10,47 11,62±6,34 25,14±10,80 19,36±9,75 11,48±5,78
Tmax* (godz.) 8,0 (0,0-27,8) 8,0 (0,0-26,3) 8,0 (0,0-24,3) 8,0 (0,0-24,3) 8,0 (0,0-24,0)
Cmin (ng/dl) 6,99±3,82 4,78±3,10 9,99±7,19 8,25±5,22 4,31±3,20
Tmin* (godz.) 4,0 (0,0-24,1) 3,5 (0,0-24,1) 11,4 (0,0-24,1) 7,8 (0,0-25,8) 2,0 (0,0-24,8)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,853±0,331 0,872±0,510 1,051±0,449 0,861±0,412 0,929±0,311
Stosunek nagromadzenia (stosunek) 1,635±0,820 1,479±0,925 2,065±1,523 1,953±1,626 0,980±0,387
Dzień 90 N=45 N=20 N=18 N=55 N=64
Cavg (ng/dl) 12,12±7,78 8,06±3,78 17,65±8,62 13,11±5,97 8,50±5,04
Cmax* (ng/dl) 18,75±12,90 10,76±4,48 25,29±12,42 18,61±8,20 12,04±6,81
Tmax* (godz.) 4,0 (0,0-24,0) 9,7 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-25,2) 11,6 (0,0-25,0)
Cmin (ng/dl) 7,65±4,74 4,75±2,86 10,56±6,07 8,40±4,57 4,38±3,70
Tmin* (godz.) 8,0 (0,0-24,0) 1,9 (0,0-24,0) 5,9 (0,0-24,1) 4,0 (0,0-24,8) 2,0 (0,0-24,1)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,913±0,492 0,815±0,292 0,870±0,401 0,812±0,335 0,968±0,402
Stosunek nagromadzenia (stosunek) 1,755±0,983 1,916±1,816 1,843±0,742 2,075±1,866 1,054±0,498
Dzień 180 N=44 N=18 N=19 N=48 N=41
Cavg (ng/dl) 11,01±5,24 7,80±4,63 14,14±7,73 12,77±5,70 7,25±4,90
Cmax (ng/dl) 16,21±7,32 11,36±6,36 22,56± 12,62 18,58±9,31 10,17±5,90
Tmax* (godz.) 7,9 (0,0-24,0) 2,0 (0,0-23,9) 7,8 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,0) 11,1 (0,0-24,0)
Cmin (ng/dl) 7,18±3,96 5,32±4,06 9,54±6,45 8,23±4,01 3,90±4,20
Tmin* (godz.) 9,9 (0,0-24,2) 7,9 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,2) 11,8 (0,0-27,4) 2,5 (0,0-25,7)
Wskaźnik fluktuacji (stosunek) 0,897±0,502 0,838±0,378 0,950±0,501 0,815±0,397 0,967±0,370
Stosunek nagromadzenia (stosunek) 1,712±1,071 NA NA 2,134±1,989 1,001±0,580
*Mediana (zakres)
c. Stężenia DHT w surowicy
DHT w surowicy zmierzono metodą RIA po potraktowaniu próbki nadmanganianem potasu a nastę pnie ekstrakcji. Metody i reagenty do testu DHT dostarczył a firma DSL (Webster, TX). Reaktywność krzyżowa surowicy odpornościowej stosowanej w RIA dla DHT wynosiła 6,5% dla 3-e-androstendiolu, 1,2% dla 3-a-androstendiolu, 0,4% dla glukuronidu 3-a-androstendiolu, i 0,4% dla testosteronu
PL 205 279 B1 (po potraktowaniu nadmanganianem potasu i ekstrakcji), i poniżej 0,01% dla innych badanych steroidów. Ta niska reaktywność krzyżowa wobec testosteronu została następnie potwierdzona przez krzyżowanie osocza wolnego od steroidów z 35 nmolami/l (1000 pg/dl) testosteronu i poddawanie próbek testowi DHT. Wyniki nawet przy krzyżowaniu z ponad 35 nmolami/l testosteronu wynosiły poniżej 0,1 nmola/l DHT. LLQ DHT w surowicy w teście wynosiło 0,43 nmola/l. Średnia dokładność (powrót do normalnego stanu) testu DHT określona przez krzyżowanie surowicy wolnej od steroidów ze zmiennymi ilościami DHT od 0,43 nmola/l do 9 nmoli/l wynosiła 101% i była w zakresie od 83 do 114%. Współczynniki zmienności wewnątrz testu i pomiędzy testami dla testu DHT wynosiły odpowiednio 7,8 i 16,6%, w zakresie normy dla dorosł ego mężczyzny. Jak okreś lono w UCLA-Harbor Medical Center, zakres normy DHT dla dorosłego mężczyzny wynosił 30,7-193,2 ng/dl (1,06 do 6,66 nmola/l).
Jak pokazano w tabeli 8, średnie stężenia DHT w surowicy przed leczeniem wynosiły pomiędzy 36 a 42 ng/dl, czyli były zbliżone do dolnego limitu zakresu normy we wszystkich trzech grupach leczenia początkowego. U żadnego spośród pacjentów nie zaobserwowano stężenia DHT powyżej górnej granicy zakresu normy w dniu przed leczeniem, chociaż u prawie połowy (103 pacjentów) stężenia były poniżej dolnej granicy.
Figura 3 wskazuje, że po leczeniu różnice pomiędzy średnimi stężeniami DHT związane z różnymi grupami leczenia były statystycznie znamienne, przy czym u pacjentów otrzymujących AndroGel® średnie stężenie DHT było wyższe niż u pacjentów stosujących plaster, a średnie stężenia DHT w surowicy był y zależ ne od dawki. Specyficznie, po zastosowaniu plastra z testosteronem ś rednie poziomy DHT w surowicy wzrastały do wartości około 1,3-krotnie wyższej od wyjściowej. W przeciwieństwie, DHT w surowicy wzrastało do wartości 3,6 i 4,8-krotnie wyższej od wyjściowej po zastosowaniu odpowiednio 5,0 g/dobę i 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
T a b e l a 8
Stężenia DHT (ng/dl) w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)
Dzień 0 Dzień 30 Dzień 60 Dzień 90 Dzień 120 Dzień 150 Dzień 180
5,0 g/dobę N=73 N=69 N=70 N=67 N=65 N=63 N=65
T-żelu 36,0±19,9 117,6±74,9 122,4±99,4 130,1±99,2 121,8±89,2 144,7± 110,5 143,7±105,9
10,0 g/dobę N=78 N=78 N=74 N=75 N=68 N=67 N=71
T-żelu 42,0±29,4 200,4±127,8 222,0±126,6 207,7±111,0 187,3±97,3 189,1±102,4 206,1±105,9
Plaster T N=76 N=73 N=68 N=66 N=49 N=46 N=49
37,4±21,4 50,8±34,6 49,3±27,2 43,6±26,9 53,0±52,8 54,0±42,5 52,1±34,3
Poprzez RX 0,6041 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Wzrost stężeń DHT prawdopodobnie można przypisać stężeniu i lokalizacji 5a-reduktazy w skórze. Na przykład duże ilości 5a-reduktazy w skórze moszny przypuszczalnie powodują zwiększenie stężeń DHT w plastrze TESTODERM®. W przeciwieństwie, plastry ANDRODERM® i TESTODERM TTS® wywołują małą zmianę poziomów DTH, ponieważ powierzchnia plastra jest mała i niewiele 5a-reduktazy znajduje się w skórze innej niż skóra moszny. AndroGel® przypuszczalnie powoduje zwiększenie poziomów DHT, ponieważ żel stosuje się na względnie dużą powierzchnię skóry, a więc poddaje testosteron działaniu większych ilości enzymu.
Jak dotąd nie opisano jakiegokolwiek szkodliwego wpływu klinicznego podwyższonych poziomów DHT. Ponadto istnieją dowody, które sugerują, że zwiększone poziomy DHT mogą hamować raka prostaty.
d. Stosunek DHT/T
UCLA-Harbor Medical Center określił stosunek DHT/T dla zdrowych dorosłych mężczyzn równy 0,052-0,328. W tym przykładzie, średnie stosunki dla wszystkich trzech sposobów leczenia były w zakresie normy w dniu 0. Jak pokazano w fig. 4 i tabeli 9, w ciągu okresu 180-dniowego obserwowano wzrosty zależne od leczenia i stężenia. Specyficznie, grupy leczenia preparatem AndroGel® wykazały największy wzrost stosunku DHT/T. Jednakże, średnie stosunki dla wszystkich grup leczenia pozostawały w zakresie normy we wszystkich dniach obserwacji.
PL 205 279 B1
T a b e l a 9
Stosunek DHT/T w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)
Dzień 0 Dzień 30 Dzień 60 Dzień 90 Dzień 120 Dzień 150 Dzień 180
5,0 g/dobę N=73 N=68 N=70 N=67 N=65 N=62 N=64
T-żelu 0,198±0,137 0,230±0,104 0,256±0,132 0,248±0,121 0,266±0,119 0,290±0,145 0,273±0,160
10,0 g/dobę N=78 N=77 N=74 N=74 N=68 N=67 N=71
T-żelu 0,206±0,163 0,266±0,124 0,313±0,160 0,300±0,131 0,308±0,145 0,325±0,142 0,291±0,124
Plaster T N=76 N=73 N=68 N=65 N=49 N=46 N=46
0,204±0,135 0,192±0,182 0,175±0,102 0,175±0,092 0,186±0,134 0,223±0,147 0,212±0,160
Poprzez RX 0,7922 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0002
e. Całkowity androgen (DH+T)
W UCLA-Harbor Medical Center określono, że normalne stężenie całkowitego wynosi 372 do 1,350 ng/dl. Jak pokazano w fig. 5 i tabeli 10, średnie stężenie całkowitego androgenu przed leczeniem dla wszystkich trzech sposobów leczenia wynosiły poniżej dolnej granicy zakresu normy w dniu 0 przed leczeniem. Stężenia całkowitego androgenu dla obu grup AndroGel® były w zakresie normy we wszystkich dniach obserwacji leczenia. Przeciwnie, średnie stężenia u pacjentów otrzymujących plaster z testosteronem były zaledwie w zakresie normy w dniu 60 i 120, lecz były poniżej dolnego zakresu normy w dniach 30, 90, 150 i 180.
T a b e l a 10
Całkowite androgeny (DHT+T) (ng/dl) w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)
Dzień 0 Dzień 30 Dzień 60 Dzień 90 Dzień 120 Dzień 150 Dzień 180
5,0 g/dobę N=73 N=68 N=70 N=67 N=65 N=62 N=64
T- żelu 281±150 659±398 617±429 690±431 574±331 631±384 694±412
10,0 g/dobę N=78 N=77 N=74 N=74 N=68 N=67 N=71
T-żelu 307±180 974±532 1052±806 921±420 827±361 805±383 944±432
Plaster T N=76 N=73 N=68 N=65 N=49 N=46 N=46
282±159 369±206 392±229 330±173 378±250 364±220 355±202
Poprzez RX 0,7395 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
f. Stężenia E2
Poziomy E2 w osoczu zmierzono metodą bezpośredniego testu bez ekstrakcji z zastosowaniem reagentów z firmy ICN (Costa Mesa, CA). Współczynniki zmienności E2 wewnątrz testu i pomiędzy testami wynosiły odpowiednio 6,5 i 7,1%. W UCLA-Harbor Medical Center ustalono średnie stężenie E2 w zakresie od 7,1 do 46,1 pg/ml (63 do 169 pmol/l) w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny. Wartość LLQ E2 wynosiła 18 pmoli/l. Reaktywności krzyżowe przeciwciała E2 wynosiły 6,9% dla estronu, 0,4% dla ekwileniny i poniżej 0,01% dla wszystkich innych badanych steroidów. Dokładność testu E2 oszacowano poprzez krzyżowanie surowicy wolnej od steroidów ze wzrastającymi ilościami E2 (18 do 275 pmoli/l). Średni odzysk E2 w porównaniu z ilością dodaną wynosił 99,1% i sięgał od 95 do 101%.
Figura 6 przedstawia stężenia E2 w ciągu 180-dniowego badania. Średnie stężenia E2 przed leczeniem dla wszystkich trzech grup leczenia wynosiły 23-24 pg/ml. Podczas badania, poziomy E2 wzrastały średnio o 9,2% w grupie plastra z testosteronem podczas okresu leczenia, 30,9% w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i 45,5% w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®. Wszystkie średnie stężenia mieściły się w zakresie normy.
PL 205 279 B1
T a b e l a 11
Stężenie estradiolu (pg/ml) w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)
Dzień 0 Dzień 30 Dzień 60 Dzień 90 Dzień 120 Dzień 150 Dzień 180
5,0 g/dobę N=73 N=69 N=68 N=67 N=64 N=65 N=65
T-żelu 23,0±9,2 29,2±11,0 28,1±10,0 31,4±11,9 28,8±9,9 30,8±12,5 32,3±13,8
10,0 g/dobę N=78 N=78 N=74 N=75 N=71 N=66 N=71
T-żelu 24,5±9,5 33,7±11,5 36,5±13,5 37,8±13,3 34,6±10,4 35,0±11,1 36,3±13,9
Plaster T N=76 N=72 N=68 N=66 N=50 N=49 N=49
23,8±8,2 25,8±9,8 24,8±8,0 25,7±9,8 25,7±9,4 27,0±9,2 26,9±9,5
Poprzez RX 0,6259 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0009 0,0006
Przyjmuje się, że E2 jest ważny dla utrzymania zdrowych kości. Ponadto, E2 ma dodatni wpływ na profile lipidów w surowicy.
g. Stężenia SHBG w surowicy
Osoczowe poziomy SHBG zmierzono przy pomocy testu fluoroimmunometrycznego („FIA”) z firmy Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD). Współczynniki wewnątrz i pomiędzy testami wynosiły odpowiednio 5% i 12%. Wartość LLQ wynosiła 0,5 nmola/l. W UCLA-Harbor Medical Center określono, że zakres normy dla dorosłego mężczyzny dla testu SHBG wynosi 0,8 do 46,6 nmola/l.
Jak pokazano w fig. 7 i tabeli 12, poziomy SHBG w surowicy były podobne i pozostawały w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny w tych trzech grupach leczenia w warunkach wyjściowych. W żadnej spośród grup leczenia nie wykazano większych zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi w dniu dowolnej wizyty w okresie leczenia. Po suplementacji testosteronu poziomy SHBG w surowicy wykazały niewielki spadek we wszystkich trzech grupach. Najwyraźniejsza zmiana wystąpiła w grupie 10,0 g/dobę AndroGelu®.
T a b e l a 12
Stężenie SHBG (nmol/l) w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia + SD)
Dzień 0 Dzień 30 Dzień 60 Dzień 90 Dzień 120 Dzień 150 Dzień 180
5,0 g/dobę N=73 N=69 N=69 N=67 N=66 N=65 N=65
T-żelu 26,2±14,9 24,9±14,0 25,9±14,4 25,5±14,7 25,2±14,1 24,9±12,9 24,2±13,6
10,0 g/dobę N=78 N=78 N=75 N=75 N=72 N=68 N=71
T-żelu 26,6±17,8 24,8±14,5 25,2±15,5 23,6±14,7 25,5±16,5 23,8±12,5 24,0±14,5
Plaster T N=76 N=72 N=68 N=66 N=50 N=49 N=49
30,2±22,6 28,4±21,3 28,2±23,8 28,0±23,6 26,7±16,0 26,7±16,4 25,8±15,1
Poprzez RX 0,3565 0,3434 0,5933 0,3459 0,8578 0,5280 0,7668
h. Gonadotropiny
Poziomy FSH i LH w surowicy zmierzono metodą wysoko czułych i specyficznych testów fazy stałej FIA z zastosowaniem reagentów dostarczonych przez Delfia (Wallac, Gaithersburg, MD). Współczynniki zmienności wewnątrz testu dla testów fluroimmunometrycznych LH i FSH wynosiły odpowiednio 4,3 i 5,2%; a zmienności pomiędzy testami dla LH i FSH wynosiły odpowiednio 11,0% i 12,0%. Zarówno dla testu LH jak i FSH, LLQ określono jako 0,2 IU/l. Wszystkie próbki otrzymane od tego samego pacjenta zbadano takim samym testem. Jak oszacowano w UCLA-Harbor Medical Center zakres normy dla dorosłego mężczyzny dla LH wynosi 1,0-8,1 U/l i dla FSH wynosi 1,0-6,9 U/l.
(1) FSH
Tabela 13(a)-(d) pokazuje stężenia FSH w ciągu 180-dniowego leczenia zależnie od przyczyny niedoczynności gonad: (1) pierwotnej, (2) wtórnej, (3) związanej z wiekiem lub (4) nieznanej.
Pacjenci z pierwotną niedoczynnością gonad wykazują nienaruszony mechanizm sprzężenia zwrotnego, w taki sposób, że niskie stężenia testosteronu w surowicy są związane z wysokimi stężeniami FSH i LH. Jednakże ze względu na niewydolność jąder lub inne przyczyny, wysokie stężenia LH nie stymulują skutecznie produkcji testosteronu.
Wtórna niedoczynność gonad pociąga za sobą niedobór gonadotropiny lub hormonu uwalniającego LH. Ponieważ pacjenci z wtórną niedoczynnością gonad nie wykazują nienaruszonego szlaku
PL 205 279 B1 sprzężenia zwrotnego, niższe stężenia testosteronu nie wiążą się ze zwiększonymi poziomami LH lub FSH. Zatem mężczyźni ci mają niskie poziomy testosteronu w surowicy, lecz poziom gonadotropin mieści się u nich w zakresie normy lub jest niski.
Niedoczynność gonad może być związana z wiekiem. U mężczyzn następuje powolny, lecz stały spadek średniego poziomu testosteronu w surowicy po w przybliżeniu w wieku 20 do 30 lat. Te nie leczone niedobory testosteronu u starszych mężczyzn mogą prowadzić do rozmaitych zmian fizjologicznych. Wynikiem netto jest starcza niedoczynność gonad, inaczej powszechnie nazywana „męską menopauzą”.
Jak omówiono powyżej, pacjenci z pierwotną niedoczynnością gonad mają nienaruszony szlak ujemnego sprzężenia zwrotnego, ale ich jądra nie wydzielają testosteronu. W wyniku tego wzrastające poziomy testosteronu w surowicy powinny prowadzić do zmniejszenia osoczowych stężeń FSH. W tym przykładzie, ogółem u 94 pacjentów zidentyfikowano pierwotną niedoczynność gonad. U tych pacjentów średnie stężenia FSH w tych trzech grupach leczenia w dniu 0 wynosiły 21-26 mlU/ml, powyżej górnej granicy zakresu normy. Jak pokazano w fig. 8(a) i tabeli 13(a), średnie stężenia FSH obniżały się podczas leczenia przy zastosowaniu wszystkich trzech sposobów leczenia. Jednakże, tylko w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® średnie stężenia zmniejszyły się do zakresu normy podczas pierwszych 90 dni leczenia. Leczenie w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® wymagało w przybliżeniu 120 dni do osiągnięcia stanu równowagi. Średnie stężenie FSH u pacjentów stosujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® wykazało początkowy spadek, który zakończył się około 30 dnia, a kolejna faza spadku nastąpiła w dniu 120 i trwała aż do końca leczenia. Średnie stężenia FSH u pacjentów otrzymujących plaster z testosteronem wydawały się osiągać stan równowagi po upływie 30 dni, lecz znacznie wykraczały poza zakres normy.
T a b e l a 13(a)
Stężenia FSH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla grupy leczenia początkowego u pacjentów z pierwotną niedoczynnością gonad (średnia ± SD)
N 5 g/dobę N 10 g/dobę N Plaster T
Dzień 0 26 21,6121,0 33 20,9±15,9 34 25,5±25,5
Dzień 30 23 10,6±15,0 34 10,6±14,1 31 21,4±24,6
Dzień 60 24 10,8±16,9 32 7,2±12,6 31 21,7±23,4
Dzień 90 24 10,4±19,7 31 5,7±10,1 30 19,5±20,0
Dzień 120 24 8,1±15,2 28 4,6±10,2 21 25,3±28,4
Dzień 150 22 6,7±15,0 29 5,3±11,0 21 18,6±24,0
Dzień 180 24 6,2±11,3 28 5,3±11,2 22 24,5±27,4
Pacjenci z wtórną niedoczynnością gonad mają wadliwy system ujemnego sprzężenia zwrotnego testosteronu. Jak pokazano w fig. 8(b), u 44 pacjentów o zidentyfikowanej wtórnej niedoczynności gonad, średnie stężenia FSH zmniejszały się podczas leczenia, chociaż ten spadek w czasie nie był znamienny statystycznie dla plastra z testosteronem. U pacjentów w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® nastąpiło zmniejszenie średniego stężenia FSH o około 35% do 30 dnia, z brakiem widocznego dalszego spadku około 60 dnia. Po dniu 90, średnie stężenie FSH u pacjentów wydawało się powoli powracać do wartości sprzed leczenia. Do dnia 30, w całej grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® stężenia FSH były poniżej dolnej granicy.
T a b e l a 13(b)
Stężenia FSH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla grupy leczenia początkowego u pacjentów z wtórną niedoczynnością gonad (średnia ± SD)
N 5 g/dobę N 10 g/dobę N Plaster T
1 2 3 4 5 6 7
Dzień 0 17 4,2±6,6 12 2,1±1,9 15 5,1±9,0
Dzień 30 16 2,8±5,9 12 0,2±0,1 14 4,2±8,0
Dzień 60 17 2,8±6,1 12 0,2±0,1 13 4,2±7,4
PL 205 279 B1
c.d.tabe|i 13(b)
1 2 3 4 5 6 7
Dzień 90 15 2,915,6 12 0,210,1 14 4,919,0
Dzień 120 14 3,016,1 12 0,110,1 12 6,1110,7
Dzień 150 14 3,517,5 12 0,210,2 11 4,616,5
Dzień 180 14 3,718,6 12 0,110,1 12 4,917,4
U dwudziestu pięciu pacjentów zdiagnozowano związaną z wiekiem niedoczynność gonad. Jak pokazano w fig. 8(c), grupa 5,0 g/dobę preparatu AndroGe|® miała średnie stężenie FSH przed |eczeniem powyżej zakresu normy. Średnie stężenie d|a tej grupy było w zakresie normy do dnia 30 i zmniejszyło się o ponad 50% w dniach 90 i 180. Spadek średniego stężenia FSH w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGe|® dało szybszą odpowiedź. Stężenia u wszystkich sześciu pacjentów zmniejszyły się poniżej do|nego zakresu normy około 30 dnia i takie pozostały przez czas trwania badania. Sześciu pacjentów, którzy otrzymywa|i p|aster z testosteronem, nie wykazało podobnego wzoru średniego poziomu FSH; jednakże istniał ogó|ny trend w kierunku niższych poziomów FHS przy da|szym prowadzeniu |eczenia.
T a b e | a 13(c)
Stężenia FSH (m|U/m|) w każdym dniu obserwacji d|a grupy |eczenia początkowego u pacjentów ze związaną z wiekiem niedoczynnością gonad (średnia 1 SD)
N 5 g/dobę N 10 g/dobę N P|aster T
Dzień 0 13 8,019,1 6 5,211,9 6 4,711,7
Dzień 30 12 4,617,4 6 0,410,3 6 3,712,0
Dzień 60 12 3,916,6 6 0,310,3 4 4,313,3
Dzień 90 11 3,817,0 6 0,410,7 4 3,511,9
Dzień 120 11 4,218,3 6 0,410,7 4 4,213,3
Dzień 150 11 4,318,1 5 0,210,2 4 3,412,7
Dzień 180 11 4,017,2 6 0,2=0,2 4 2,712,1
Sześćdziesięciu czterech pacjentów w badaniu cierpiało na nie sk|asyfikowaną niedoczynność gonad. Jak pokazano w fig. 8(d), pacjenci wykazywa|i wyraźny i porównywa|nie szybki spadek stężenia FSH we wszystkich trzech grupach, przy czym największy spadek wystąpił w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGe|®. W grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGe|® występował prawie 90% spadek średniego stężenia FSH około 30 dnia i ten efekt utrzymywał się do dnia 180. W grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGe|® występował około 75% spadek średniego stężenia FSH do 30 dnia i pozostawał na tym poziomie przez pozostały okres |eczenia. U 21 pacjentów otrzymujących p|aster z testosteronem nastąpił 50% spadek średniego stężenia FSH do 30 dnia, który to trend trwał nada| do dnia 90, kiedy stężenie wynosiło około jednej trzeciej wartości sprzed |eczenia.
T a b e | a 13(d)
Stężenia (m|U/m|) d|a FSH w każdym dniu obserwacji d|a grupy |eczenia początkowego d|a pacjentów mających niedoczynność gonad nieznanego pochodzenia (średnia 1 SD)
N 5 g/dobę N 10 g/dobę N P|aster T
1 2 3 4 5 6 7
Dzień 0 17 4,011,8 26 4,111,6 21 3,711,4
Dzień 30 17 1,111,0 26 0,510,5 21 1,810,8
Dzień 60 16 1,111,1 26 0,310,3 18 1,611,0
Dzień 90 17 1,111,1 25 0,410,7 18 1,210,9
Dzień 120 16 1,211,4 26 0,410,6 12 1,411,0
PL 205 279 B1
c.d. tabeli 13(d)
1 2 3 4 5 6 7
Dzień 150 17 1,4±1,4 23 0,3±0,5 13 1,4±1,2
Dzień 180 16 1,0±0,9 24 0,4±0,4 11 1,3±0,9
Te dane wskazują, że ujemne sprzężenie zwrotne wydzielania FSH funkcjonowało do pewnego stopnia we wszystkich czterech subpopulacjach. Populacja z pierwotną niedoczynnością gonad wykazywała zależność od dawki zarówno w zakresie jak i szybkości spadku poziomów FSH. Czułość procesu sprzężenia zwrotnego wydawała się być zmniejszona w grupach wtórnej i związanej z wiekiem niedoczynności w taki sposób, że tylko najwyższe dawki testosteronu miały znaczący i przedłużony wpływ na wydzielanie FSH. Przeciwnie, szlak ujemnego sprzężenia zwrotnego u pacjentów w grupie niedoczynności nie sklasyfikowanej zupełnie dobrze odpowiadał na nawet najniższą dawkę egzogennego testosteronu.
(2) LH
Oddzielnie zbadano także odpowiedź LH na testosteron w tych samych czterech subpopulacjach. Tabela 14(a)-(d) wskazuje stężenia LH w okresie leczenia.
Jak pokazano w fig. 9(a) i tabeli 14(a), stężenia LH przed leczeniem wynosiły około 175% górnej granicy zakresu normy u pacjentów z pierwotną niedoczynnością gonad. Średnie stężenia LH zmniejszały się podczas leczenia we wszystkich grupach. Jednakże tylko w grupach preparatu AndroGel® średnie stężenia LH zmniejszały się na tyle, by mieścić się w zakresie normy. Jak w przypadku FSH, mężczyźni z pierwotną niedoczynnością gonad otrzymujący AndroGel® wykazali zależność od dawki zarówno w szybkości jak i zakresie odpowiedzi LH.
T a b e l a 14(a)
Stężenia LH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla pacjentów z pierwotną niedoczynnością gonad (sumaryczna średnia ± SD)
N 5 g/dobę N 10 g/dobę N Plaster T
Dzień 0 26 12,2±12,1 33 13,9±14,9 33 13,3±14,3
Dzień 30 23 5,6±7,6 34 5,9±8,1 31 10,9±12,9
Dzień 60 24 6,8±9,0 32 4,8±10,0 31 10,8±11,8
Dzień 90 24 5,9±9,5 31 4.2±11,0 30 10,0±11,7
Dzień 120 24 6,4±11,9 28 3,8±10,4 21 11,5±11,5
Dzień 150 22 4,4±8,5 29 4,0±11,3 21 7,4±6,0
Dzień 180 24 4,8±6,8 28 4,0±11,9 22 11,2±10,5
Mężczyźni z wtórną niedoczynnością gonad byli mniej wrażliwi na egzogenny testosteron. Dla 44 pacjentów ze zdiagnozowaną wtórną niedoczynnością gonad, wszystkie średnie stężenia przed leczeniem były w zakresie dolnej granicy normy. Średnie stężenia LH zmniejszały się podczas leczenia wszystkimi trzema sposobami jak pokazano w fig. 9(b) i tabeli 14(b).
T a b e l a 14(b)
Stężenia LH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla pacjentów z wtórną niedoczynnością gonad (sumaryczna średnia ± SD)
N 5 g/dobę N 10 g/dobę N Plaster T
1 2 3 4 5 6 7
Dzień 0 17 1,8±2,6 12 1,4±1,8 15 1,6±3,1
Dzień 30 16 1,1±2,2 12 0,2±0,2 14 0,4±0,4
Dzień 60 17 1,4±3,8 12 0,2±0,2 13 0,6±0,5
Dzień 90 15 1,2±2,4 12 0,2±0,2 14 0,7±1,0
PL 205 279 B1
c.d. tabeli 14(b)
1 2 3 4 5 6 7
Dzień 120 14 1,6±4,0 12 0.2=0,2 12 0,8±0,8
Dzień 150 14 1,6±3,5 12 0,2±0,2 11 1,2±2,0
Dzień 180 14 1,5±3,7 12 0,2±0,2 12 1,4±2,1
U żadnego spośród 25 pacjentów cierpiących na związaną z wiekiem niedoczynność gonad stężenia LH przed leczeniem nie wykraczały poza zakres normy jak pokazano w fig. 9(c) i tabeli 14(c). Ogólne wpływy czasu i leczenia były znaczące dla pacjentów przyjmujących AndroGel®, lecz nie u pacjentów stosujących plaster z testosteronem.
T a b e l a 14(c)
Stężenia LH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla pacjentów ze związaną z wiekiem niedoczynnością gonad (sumaryczna średnia ± SD)
N 5 g/dobę N 10 g/dobę N Plaster T
Dzień 0 13 3,2±1,1 6 2,4±1,8 6 2,9±0,6
Dzień 30 12 1,1±1,0 6 0,1±0,0 6 1,8±1,1
Dzień 60 12 0,8±0,7 6 0,2±0,3 5 3,4±2,8
Dzień 90 11 0,9±1,2 6 0,1±0,0 4 2,3±1,4
Dzień 120 11 1,0±1,4 6 0,1±0,0 4 2,2±1,4
Dzień 150 1 1 1,3±1,5 5 0,1±0,0 4 1,9±1,2
Dzień 180 11 1,8±2,1 6 0,1±0,0 4 1,4±1,0
Spośród 64 pacjentów cierpiących na nie sklasyfikowaną niedoczynność gonad, u żadnego spośród pacjentów przed leczeniem nie zaobserwowano stężenia LH powyżej górnej granicy. Jednakże u piętnastu procent stężenia przed leczeniem były poniżej granicy normy. Pacjenci z nie sklasyfikowaną niedoczynnością wykazywali porównywalnie szybki spadek stężenia LH we wszystkich grupach leczenia jak pokazano w fig. 9(d) i tabeli 14(d).
T a b e l a 14(d)
Stężenia LH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla pacjentów z niedoczynnością gonad nieznanego pochodzenia (sumaryczna średnia ± SD)
N 5 g/dobę N 10 g/dobę N Plaster T
Dzień 0 17 1,8±1,2 26 2,5±1,5 21 2,5±1,5
Dzień 30 17 0,3±0,3 26 0,3±0,3 21 1,3±1,3
Dzień 60 17 0,4±0,5 26 0,3±0,3 18 1,2±1,4
Dzień 90 17 0,5±0,5 26 0,3±0,4 18 1,0±1,4
Dzień 120 17 0,4±0,4 26 0,4±0,5 12 1,2±1,1
Dzień 150 17 0,8±1,1 23 0,3±0,4 13 1,1±1,1
Dzień 180 15 0,3±0,4 25 0,4±0,4 11 1,5±1,3
(3) Podsumowanie: LH i FSH ®
Pacjenci otrzymujący AndroGel® lub plaster z testosteronem osiągają „stan równowagi hormonalnej” tylko po długotrwałym leczeniu. Specyficznie, dane obejmujące FSH i LH pokazują, że te hormony osiągają stan równowagi dopiero wiele tygodni po leczeniu. Ponieważ stężenia testosteronu są ujemnie hamowane przez FSH i LG, poziomy testosteronu nie osiągają prawdziwego stanu równowagi dopóki te hormony także nie osiągną stanu równowagi. Jednakże, ponieważ te hormony regulują tylko endogenny testosteron (którego początkowa ilość jest mała u mężczyzn z niedoczynnością gonad), w nienaruszonym mechanizmie sprzężenia zwrotnego (który może nie występować zależnie od przyczyny niedoczynności gonad), poziom FSH i/lub LH może mieć mały wpływ na faktycznie osią26
PL 205 279 B1 gany poziom testosteronu. Wynik netto jest taki, że pacjenci nie osiągają „stanu równowagi hormonalnej” dla testosteronu, nawet jeśli Cavg, Cmin i Cmax dla testosteronu pozostają względnie stałe po kilku dniach leczenia.
2. Libido i funkcje seksualne
Libido i funkcje seksualne oceniono za pośrednictwem kwestionariuszy, na które odpowiadali pacjenci codziennie przez siedem kolejnych dni, przed wizytą w klinice w dniu 0 i w dniach 30, 60, 90, 120, 150 i 180 podczas stosowania żelu i plastra. Pacjenci zapisywali, czy mieli marzenia seksualne, chęć na seks, flirt, interakcję seksualną (tj. parametry motywacji seksualnej) oraz orgazm, erekcję, masturbację, ejakulację, stosunek seksualny (tj. parametry funkcji seksualnych) w każdym z siedmiu dni. W celu analizy zapisywano wartość 0 (brak odczuć) lub 1 (którekolwiek z odczuć) a liczbę dni, w których pacjenci zanotowali parametr dla całego siedmiodniowego okresu, zsumowano. Jako średni wynik motywacji seksualnej przyjęto średnią z czterech parametrów motywacji seksualnej, a za średni wynik funkcji seksualnych (0 do 7) przyjęto średnią z pięciu parametrów funkcji seksualnych.
Pacjenci oceniali także poziom pożądania seksualnego, przyjemności seksualnej i satysfakcjonującej erekcji, stosując siedmiopunktową skalę typu Likerta (0 do 7) i oceniając erekcję w skali od 0 do 100%. Pacjenci przyporządkowywali swojemu nastrojowi wartość, stosując punktację od 0 do 7. Następnie obliczono średnie wyniki tygodniowe. Ten kwestionariusz w szczegółach został już wcześniej opisany w literaturze i niniejszym załącza się go w całości na zasadzie odsyłacza. Patrz Wang i in., Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. Clinical Ednocrinology & Metabolism 3578-3583 (1996).
a. Libido
Jak pokazano w fig. 10(a), w warunkach wyjściowych, motywacja seksualna była taka sama we wszystkich grupach leczenia. Po przezskórnym leczeniu testosteronem, ogólna motywacja seksualna znacząco poprawiła się. Zmiana sumarycznego wyniku w stosunku do wartości wyjściowej była taka sama pomiędzy trzema grupami leczenia.
Libido oceniano także na podstawie odpowiedzi w skali liniowej: (1) ogólnego pożądania seksualnego, (2) zadowolenia z aktywności seksualnej bez partnerki i (3) zadowolenia z aktywności seksualnej z partnerką. Jak pokazano w fig. 10(b) i tabeli 15, w danej grupie, ogólne pożądanie seksualne zwiększyło się po przezskórnym leczeniu testosteronem, bez różnic między grupami. Przyjemność seksualna z i bez partnerki (fig. 10(c) i tabele 14 i 15) także zwiększała w danej grupie.
T a b e l a 15
Zmiany ogólnego pożądania seksualnego od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
Grupa leczenia początkowego N Dzień 0 N Dzień 180 N Zmiana od dnia 0 do dnia 180 Wartość p w obrębie grupy
5,0 g/dobę T-żelu 69 2,1±1,6 63 3,5±1,6 60 1,4±1,9 0,0001
10,0 g/dobę T-żelu 77 2,0±1,4 68 3,6±1,6 67 1,5±1,9 0,0001
Plaster T 72 2,0±1,6 47 3,1±1,9 45 1,6±2,1 0,0001
Przekrojowa wartość p w grupach 0,8955 0,2247 0,8579
T a b e l a 16
Zmiany poziomu przyjemności seksualnej bez partnerki od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
Grupa leczenia początkowego N Dzień 0 N Dzień 180 N Zmiana od dnia 0 do dnia 180 Wartość p w obrębie grupy
5,0 g/dobę T-żelu 60 1,5±1,9 51 1,9±1,9 44 0,8±1,4 0,0051
10,0 g/dobę T-żelu 63 1,2±1,4 53 2,2±1,9 48 1,1±1,6 0,0001
Plaster T 66 1,4±1,8 44 2,2±2,3 40 1,0±1,9 0,0026
Przekrojowa wartość p w grupach 0,6506 0,7461 0,6126
PL 205 279 B1
T a b e l a 17
Zmiana poziomu przyjemności seksualnej z partnerką od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
Grupa leczenia początkowego N Dzień 0 N Dzień 180 N Zmiana od dnia 0 do dnia 180 Wartość p w obrębie grupy
5,0 g/dobę T- żelu 64 2,1+2,1 55 2,6±2,2 48 0,4±2,2 0,0148
10,0 g/dobę T- żelu 66 1,8±1,7 58 3,0±2,2 52 1,0+2,3 0,0053
Plaster T 61 1,5±1,7 40 2,2±2,4 35 0,7±2,3 0,1170
Przekrojowa wartość p w grupach 0,2914 0,1738 0,3911
b. Funkcje seksualne
Figura 11(a) wskazuje, że podczas, gdy we wszystkich grupach leczenia wyjściowa ocena funkcji seksualnych była taka sama, to również we wszystkich grupach poprawiła się ona przy przezskórnym leczeniu testosteronem. Ponadto, w danej grupie, samoocena satysfakcjonującej erekcji przez pacjentów (fig. 11(b) i tabela 18) i erekcji w procentach (fig. 11(c) i tabela 19) także były lepsze przy suplementacji testosteronem, bez znaczących różnic pomiędzy grupami. Poprawa funkcji seksualnych nie była związana z dawką, czy też sposobem podawania testosteronu. Poprawa nie była też związana z poziomami testosteronu w surowicy po zastosowaniu różnych preparatów testosteronu. Dane sugerują, że kiedy zostanie osiągnięta wartość progowa (poziom w surowicy testosteronu prawdopodobnie w dolnym zakresie normy), następuje normalizacja funkcji seksualnych. Przy zwiększaniu poziomów testosteronu w surowicy do górnego zakresu normy nie następuje dalsza poprawa motywacji lub funkcji seksualnych.
T a b e l a 18
Zmiana satysfakcji z czasu trwania erekcji od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
Grupa leczenia początkowego N Dzień 0 N Dzień 180 N Zmiana od dnia 0 do dnia 180 Wartość p w obrębie grupy
5,0 g/dobę T-żelu 55 2,5±2,1 57 4,3±1,8 44 1,9±2,0 0,0001
10,0 g/dobę T-żelu 64 2,9±1,9 58 4,5±1,7 53 1,5±2,0 0,0001
Plaster T 45 3,4±2,1 34 4,5±2,0 20 1,3±2,1 0,0524
Przekrojowa wartość p w grupach 0,1117 0,7093 0,5090
T a b e l a 19
Zmiana wartości procentowej pełnej erekcji od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
Grupa leczenia początkowego N Dzień 0 N Dzień 180 N Zmiana od dnia 0 do dnia 180 Wartość p w obrębie grupy
5,0 g/dobę T-żelu 53 53,1 ±24,1 57 67,4±22,5 43 18,7±22,1 0,0001
10,0 g/dobę T-żelu 62 59,6±22,1 59 72,0±20,2 52 10,4±23,4 0,0001
Plaster T 47 56,5±24,7 33 66,7±26,7 19 12,7±20,3 0,0064
Przekrojowa wartość p w grupach 0,3360 0,4360 0,1947
P r z y k ł a d 2
Sposób zwiększania libido u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad mających zmniejszone libido Jak omówiono powyżej, przezskórne zastosowanie testosteronu przy użyciu preparatu Andro®
Gel® u mężczyzn z niedoczynnością gonad daje w wyniku poprawę libido i funkcji seksualnych. Badacze stwierdzili, że u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad o zmniejszonym libido następuje znaczący wzrost zainteresowania seksualnego po iniekcji testosteronu. Patrz O'Carrol & Bancroft, Testosterone
PL 205 279 B1
Therapy for Low Sexual Interest and Erectile Dysfunction in Men: A Controlled Study, Brit. J. Psychiatry 145:146-151 (1984). Zatem, niniejszy przykład dotyczy sposobu leczenia zmniejszonego libido u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad poprzez przezskórne podawanie żelu hydro-alkoholowego z testosteronem. W jednym rozwiązaniu na powierzchnię ciała nakłada się AndroGel® zgodnie z protokołem według przykładu 1. Również libido mierzy się w sposób przedstawiony w przykładzie 1. U mężczyzn otrzymujących AndroGel® spodziewany jest wzrost libido.
P r z y k ł a d 3
Sposób zwiększania libido u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad i prawidłowym libido
Jak omówiono powyżej, przezskórne zastosowanie testosteronu przy użyciu AndroGelu® u mężczyzn z niedoczynnością gonad poprawia w rezultacie libido i funkcje seksualne. Badania wykazały, że wyższe od fizjologicznych dawki testosteronu podawane mężczyznom z prawidłową funkcją gonad i prawidłowym libido dają w wyniku znaczący wzrost libido. Patrz Anderson i in., The Effect of Exogenous Testoserone on Sexuality and Mood of Normal Men, J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 75:1505-1507 (1992); Bagatel i in., Metabolic & Behavioral Effects of High-Dose, Exogenuos Testosterone in Healhty Men, J. Clinical Metabolism & Endocrinology 79:561-567 (1994). Zatem, ten przykład dotyczy sposobu zwiększania libido u zdrowych mężczyzn z prawidłową funkcją gonad poprzez zastosowanie przezskórnego hydroalkoholowego żelu z testosteronem. W jednym rozwiązaniu na powierzchnię ciała nakłada się AndroGel® zgodnie z protokołem według przykładu 1. Również libido mierzy się w sposób przedstawiony w przykładzie 1. U mężczyzn otrzymujących AndroGel® spodziewany jest wzrost libido.
P r z y k ł a d 4
Sposób poprawy funkcji seksualnych u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad i zaburzeniem erekcji
W tym planowanym doświadczeniu, 10 mężczyznom w wieku 18 i więcej lat z prawidłową funkcją gonad z zaburzeniem erekcji będzie losowo przyporządkowane podawanie: (a) 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 50 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 5 mg) przez 30 dni lub (b) 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 100 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 10 mg) przez 30 dni; lub (c) żadnego leku. Skuteczność preparatu AndroGel® w poprawianiu funkcji seksualnych i leczeniu zaburzeń erekcji będzie oceniana z zastosowaniem kilku metod oceny. Pierwotnym miernikiem będzie kwestionariusz funkcji seksualnych, International Index of Erectile Function („IIEF”). Dwa z pytań z IIEF będą służyć jako pierwotne punkty końcowe badania; powinno się uzyskać kategoryczne odpowiedzi na pytania o (1) zdolność do osiągnięcia erekcji wystarczającej do odbycia stosunku seksualnego i (2) utrzymanie erekcji po penetracji. Możliwe kategoryczne odpowiedzi na te pytania to (0) nie podejmowano prób odbycia stosunku seksualnego, (1) nigdy lub prawie nigdy, (2) kilkakrotnie, (3) czasami, (4) często, i (5) prawie zawsze lub zawsze. Część IIEF będą także stanowić informacje o innych aspektach funkcji seksualnych obejmujących informacje o erekcji, orgazmie, pożądaniu, satysfakcji ze stosunku seksualnego i ogólnej satysfakcji seksualnej. Dane dotyczące funkcji seksualnych będą także zapisywane przez pacjentów codziennie w osobnym zeszycie. Ponadto, pacjentom będą zadawane pytania o ogólną skuteczność i zostanie im przedstawiony ewentualny kwestionariusz dla partnerki. Ponadto poprawa zaburzenia erekcji będzie oceniana za pomocą obiektywnego pomiaru sztywności penisa i czasu trwania erekcji (RigiScan®) podczas leczenia preparatem AndroGel® w porównaniu z placebo. Zgłaszający spodziewa się, że wszystkie badane parametry wykażą poprawę w porównaniu z placebo.
P r z y k ł a d 5
Sposób poprawy funkcji seksualnych u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad mających normalne erekcje
W tym planowanym doświadczeniu, 10 mężczyznom z prawidłową funkcją gonad w wieku 18 i więcej lat i normalnymi erekcjami (tj. u których nie zdiagnozowano zaburzeń erekcji) będzie losowo przyporządkowane otrzymywanie: (a) 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 50 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 5 mg) przez 30 dni lub (b) 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 100 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 10 mg) przez 30 dni; lub (c) żadnego leku. Skuteczność preparatu AndroGel® będzie oceniana z zastosowaniem kilku metod oceny omówionych w przykładzie 4. Zgłaszający spodziewa się, że wszystkie badane parametry wykażą wzrost funkcji seksualnych w porównaniu z placebo. Zgodnie z tym, Zgłaszający spodziewa się, że AndroGel® będzie można stosować u zdrowych mężczyzn w celu zwiększenia funkcji seksualnych powyżej normy wyjściowej.
PL 205 279 B1
P r z y k ł a d 6
Sposób leczenia mężczyzn mających zaburzenia erekcji z zastosowaniem kombinacji z innymi środkami farmaceutycznymi ®
Jak omówiono powyżej, przezskórne stosowanie testosteronu przy użyciu preparatu AndroGel® u mężczyzn z niedoczynnością gonad poprawia w rezultacie libido i funkcje seksualne. Ten przykład dotyczy zastosowania preparatu AndroGel® w połączeniu ze środkami farmaceutycznymi przydatnymi w leczeniu zaburzeń erekcji. Takie środki farmaceutyczne obejmują wszelkie środki skutecznie hamujące aktywność fosfodiesterazy. Odpowiednie inhibitory fosfodiesterazy obejmują między innymi inhibitory fosfodiesterazy typu III (forma specyficzna dla cAMP i zdolna do hamowania cGMP), fosfodiesterazy typu IV (forma o wysokim powinowactwie i wysokiej specyficzności do cAMP) i fosfodiesterazy typu V (forma specyficzna dla cGMP). Dodatkowymi inhibitorami, które można stosować w połączeniu z rozwiązaniami według niniejszego wynalazku, są specyficzne dla cGMP inhibitory fosfodiesterazy, inne niż inhibitory typu V.
Przykłady inhibitorów fosfodiesterazy typu III, które można podawać obejmują między innymi pochodne bipirydyn takie jak milrynon i amirynon, imidazolony takie jak piroksymon i enoksymon, dihydropirydazynony takie jak imazodan, 5-metyloimazodan, indolidan i ICI1118233, związki chinolinonowe takie jak cylostamid, cylostazol i wesnarynon, i inne cząsteczki takie jak bemoradan, anergrelid, siguazodan, trechinzyna, pimobendan, SKF-94120, SKF-95654, liksazinon i izomazol.
Przykłady inhibitorów fosfodiesterazy typu IV odpowiednie do zastosowania według niniejszego wynalazku obejmują między innymi rolipram i pochodne rolipramu takie jak RO20-1724, nitrakwazon i pochodne nitrakwazonu takie jak CP-77059 i RS-25344-00, pochodne ksantyny takie jak denbufylina i ICI63197, i inne związki takie jak EMD54622, LAS-31025 i etazolat.
Przykłady inhibitorów fosfodiesterazy typu V obejmują między innymi zaprinast, MY5445, dipirydamol i sildenafil. Inne inhibitory fosfodiesterazy typu V ujawniono w międzynarodowych zgłoszeniach WO 94/28902 i WO 96/16644. W zalecanym rozwiązaniu stosuje się inhibitor fosfodiesterazy typu 5 („PDE5”), taki jak VIAGRA® (cytrynian sildenafilu, USP).
Związki ujawnione w Międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr WO 94/28902 to pirazolopirymidynony. Przykłady związków inhibitorowych obejmują 5-(2-etoksy-5-morfolinoacetylofenylo)-1-metyło-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-(5-morfolinoacetylo-2-n-propoksyfenylo)-1-metyło-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[2-etoksy-5-(4-metyło-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metyło-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[2-allilooksy-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[2-etoksy-5-[4-(2-propylo)-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[2-etoksy-5-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[5-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylosulfonylo]-2-n-propoksyfenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5[2-etoksy-5-(4-metylo-1-piperazynylokarbonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on i 5-[2-etoksy-5-(1-metylo-2-imidazolilo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo--1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on.
Inhibitory fosfodiesterazy opisane w międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr WO 96/16644 obejmują pochodne kwasu gryzeinowego (ang. griseolic acid), pochodne 2-fenylopurynonu, pochodne fenylopirydonu, skondensowane i sprzężone pirymidyny, pochodne pirymidopirymidyny, związki purynowe, związki chinazoliny, pochodne fenylopirymidynonu, pochodne imidazochinoksalinonu lub ich analogi azowe, pochodne fenylopirydonu i inne. Specyficzne przykłady inhibitorów fosfodiesterazy ujawnione w międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr WO 96/16644 obejmują 1,3-dimetylo-5-benzylpirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 2-(2-propoksyfenylo)-6-purynon, 6-(2-propoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-oksypirydyno-3-karboksyamid, 2-(2-propoksyfenylo)-pirydo[2,3-d]pirymid-4(3H)-on, 7-metylotio-4-okso-2-(2-propoksyfenylo)-3,4-dihydropirymido[4,5-d]pirymidynę, 6-hydroksy-2-(2-propoksyfenylo)pirymidyno-4-karboksyamid, 1-etylo-3-metyloimidazo[1,5a]chinoksalin-4(5H)-on, 4-fenylometyloamino-6-chloro-2-(1-imidazoloilo)chinazolinę, 5-etylo-8-[3-(N-cykloheksylo-N-metylokarbamoilo)propyloksy]-4,5-dihydro-4-oksopirydo[3,2-e]-pirolo[1,2-a]pirazynę, 5'-metylo-3'-(fenylometylo)spiro[cyklopentano-1,7'(8'H)-(3'H)-imidazo[2,1b]puryn]-4'(5'H)-on, kwas 1-[6-chloro-4-(3,4-metylenodioksybenzylo)aminochininazolin-2-ylo)-piperydyno-4-karboksylowy, (6R, 9S)-2-(4-trifluorometylofenylo)metylo-5-metyło-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahy-drocyklopent[4,5]imidazo[2,1-b]-puryn-4-on, 1-t-butylo-3-fenylometylo-6-(4-pirydylo)pirazolo[3,4-d]-pirymid-4-on, 1-cyklopentylo-3-metylo-6-(4-pirydylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo[3,4-d]pirymid-4-on, 2-butylo-1-(2-chloroben30
PL 205 279 B1 zy|o)-6-etoksykarbony|obenzoimidazo| i 2-(4-karboksypiperydyno)-4-(3,4-mety|enodioksybenzy|o)amino-6-nitrochinazo|inę, oraz 2- feny|o-8-etoksycyk|oheptaimidazo|.
Jeszcze inne inhibitory fosfodiesterazy typu V odpowiednie do zastosowania w kombinacjach tu opisanych obejmują: IC-351 (ICOS); 4-bromo-5-(pirydy|omety|oamino)-6-[3-(4-ch|orofeny|o)propoksy]-3(2H)pirydazynon; só| monosodową kwasu 1-[4-[(1,3-benzodiokso|-5-y|omety|o)amino]-6-ch|oro-2-chinazo|iny|o]-4-piperydynokarboksy|owego; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-heksahydro-2-[4-(trif|uoromety|o)-feny|omety|o-5-mety|ocyk|openty|o-4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)on; furaz|ocy|inę; cis-2-heksy|o-5-mety|o-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydrocyk|opent[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4-on; 1-(2-ch|orobenzy|o)-2-propy|oindo|o-6-karboksy|an-3-acety|u; 4-bromo-5-(3-pirydy|omety|oamino)-6-(3-(4-ch|orofeny|o)propoksy)-3-(2H)pirydazynon; 1-mety|o-5-(5-morfo|inoacety|o-2-n-propoksyfeny|o)-3-n-propy|o-1,6-dihydro-7H-pirazo|o(4,3-d)pirymidyn-7-on; só| monosodową kwasu 1-[4-[(1,3-benzodiokso|-5-y|omety|o)amino]-6-ch|oro-2-chinazo|iny|o]-4-piperydynokarboksy|owego; Pharmaprojects nr 4516 (G|axo We||come); Pharmaprojects nr 5051 (Bayer); Pharmaprojects nr 5064 (Kyowa Hakko; patrz międzynarodowe zgłoszenie WO 96/26940); Pharmaprojects nr 5069 (Schering P|ough); GF-196960 (G|axo We||come); i Sch-51866.
Inne inhibitory fosfodiesterazy, które można stosować zgodnie z wyna|azkiem obejmują niespecyficzne inhibitory fosfodiesterazy takie jak teofi|ina, IBMX, pentoksyfi|ina i papaweryna oraz środki bezpośrednio rozszerzające naczynia takie jak hydra|azyna.
Środki czynne można podawać, jeś|i to pożądane, w postaci so|i, estrów, amidów, pro|eków, pochodnych itp., pod warunkiem, że só|, ester, amid, pro|ek |ub pochodna jest odpowiednia farmako|ogicznie, tj. skuteczna w tym sposobie. So|e, estry, amidy, pro|eki i inne pochodne środków czynnych można wytworzyć stosując standardowe metody znane fachowcom w dziedzinie syntezy chemii organicznej i opisane np. przez J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, wydanie 4 (New York: Wi|ey-Interscience, 1992). Na przykład so|e addycyjne z kwasami otrzymuje się z wo|nych zasad, stosując typową metodo|ogię, w reakcji z odpowiednim kwasem. Na ogół, formę zasadową |eku rozpuszcza się w po|arnym organicznym rozpuszcza|niku takim jak metano| |ub etano| i następnie dodaje się kwas. Uzyskana só| wytrąca się sama |ub można ją wytrącić z roztworu przez dodanie mniej po|arnego rozpuszcza|nika. Odpowiednie kwasy do wytwarzania so|i addycyjnych z kwasami obejmują zarówno kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas g|iko|owy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas ma|onowy, kwas bursztynowy, kwas ma|einowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosu|fonowy, kwas etanosu|fonowy, kwas p-to|uenosu|fonowy, kwas sa|icy|owy itp., jak również kwasy nieorganiczne, np. kwas ch|orowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp. Só| addycyjną kwasu można ponownie przekształcić w wo|ną zasadę, traktując ją odpowiednią zasadą. Szczegó|nie za|ecanymi so|ami addycyjnymi środków czynnych z kwasami tu opisanych są so|e z kwasami ch|orowcowymi, takimi jak kwas ch|orowodorowy |ub bromowodorowy. So|e zasadowe z grupami kwasowymi, które mogą występować w cząsteczce inhibitora fosfodiesterazy, wytwarza się w podobny sposób, stosując farmaceutycznie dopuszcza|ną zasadę taką jak wodorot|enek sodu, wodorot|enek potasu, wodorot|enek amonu, wodorot|enek wapnia, trimety|oamina |ub podobne. Szczegó|nie za|ecane so|e zasadowe obejmują so|e z meta|ami a|ka|icznymi, np. só| sodowa, i so|e miedzi. Wytwarzanie estrów jest moż|iwe dzięki reakcji z grupami hydroksy|owymi i/|ub karboksy|owymi, które mogą występować w strukturze cząsteczki |eku. Estry są typowo acy|o-podstawionymi pochodnymi wo|nych grup a|koho|owych, tj. związkami które pochodzą od kwasów karboksy|owych o wzorze RCOOH, w którym R oznacza a|ki|, a zwłaszcza niższy a|ki|. Estry można ponownie przekształcić w wo|ne kwasy, jeś|i to pożądane, stosując typowe metody hydrogeno|izy |ub hydro|izy. Stosując techniki znane fachowcom w dziedzinie |ub opisane w |iteraturze można także wytwarzać amidy i pro|eki. Na przykład amidy można wytworzyć z estrów, stosując odpowiednie reagenty aminowe, |ub z bezwodnika |ub ch|orku kwasowego na drodze reakcji z amoniakiem |ub niższą a|ki|oaminą. Pro|eki typowo wytwarza się poprzez kowa|encyjne przyłączenie grupy, w wyniku czego powstaje związek terapeutycznie nieaktywny, który u|ega modyfikacji w organizmie pacjenta.
Można także stosować inne związki przydatne w |eczeniu zaburzeń erekcji. Obejmują one:
(a) pentoksyfi|inę (TRENTAL®); (b) ch|orowodorek johimbiny (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®); (c) apomorfinę (UPRIMA®)); (d) a|prostady| (układ MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®); (e) papawerynę (PAVABID®, CERESPAN®); (f) fento|aminę (VASOMAX®, REGITINE®) oraz ich kombinacje, so|e, pochodne i enancjomery wszystkich powyższych związków.
PL 205 279 B1
Żel zawierający testosteron, taki jak AndroGel®, podaje się w celu zwiększenia i wzmocnienia terapeutycznej skuteczności takich leków u mężczyzn z niedoczynnością gonad lub mężczyzn z prawidłową funkcją gonad mających zaburzenia erekcji. Podczas gdy środki farmaceutyczne takie jak VIAGRA® działają głównie poprzez różne mechanizmy fizjologiczne zapoczątkowujące i utrzymujące erekcję, żel z testosteronem zastosowany zgodnie z niniejszym wynalazkiem odgrywa korzystną rolę fizjologiczną i stymuluje zarówno motywację seksualną (tj. libido) jak i funkcje seksualne. Testosteron kontroluje ekspresję genu syntetazy tlenku azotu. Patrz Reilly i in., Androgelic Regulation of NO Availability in Rat Penile Erection, 18 J. ANDROLOGY 110 (1997); Park i in., Effects of Androgens on the Expression of Nitric Oxide Synthase mRNAs in Rat Corpous Cavernosum, 83 BJU INT'L. 327 (1999). Zatem, testosteron i inne androgeny mają zasadnicze znaczenie w zaburzeniach erekcji. Patrz Lugg i in., The Role of Nitric Oxide in Erectile Function, 16 J. Andrology 2 (1995); Penson i in., Androgen and Pituitary Control of Penile Nitric Oxide Synthase and Erectile Function in the Rat, 55 Biology Of Reproduction 576 (1996); Traish i in., Effects of Castration and Androgen Replacement on Erectile Function in a Rabbit Model, 140 Endocrinology 1861 (1999). Ponadto, suplementacja testosteronem przywraca aktywność tlenku azotu. Patrz Baba i in. Delayed Testosterone Replacement Restores Nitric Oxide Synthase Containing Nerve Fibres and the Erectile Response in Rat Penis, BJU INT'L 953 (2000); Garban i in., Restoration of Normal Adult Penile Erectile Response in Aged Rats by Long-Term Treatment with Androgens, 53 Biology of Reproduction 1365 (1995); Marin i in., Androgen-dependent Nitric Oxide Release in Rat Penis Correlates with Levels of Constitutive Nitric Oxide Synthase Isoenzymes, 61 Biology of Reproduction 1012 (1999).
Jak ujawniono w tym opisie, odpowiednie poziomy testosteronu we krwi są ważnym czynnikiem dla prawidłowej erekcji. W jednym rozwiązaniu, AndroGel® nakłada się na powierzchnię ciała zgodnie z protokołem według przykładu 1. Środek farmaceutyczny (środki farmaceutyczne) o wskazaniach do leczenia zaburzeń erekcji przyjmuje się zgodnie z zaleceniami lekarza. Na przykład preparat VIAGRA® przyjmuje się zwykle 20-40 minut przed stosunkiem seksualnym w dawce 50 mg. Ta skojarzona terapia jest szczególnie przydatna u mężczyzn z niedoczynnością gonad, którzy wymagają zwiększenia poziomu testosteronu w celu optymalizacji działania preparatu VIAGRA® i całości przeżyć seksualnych. W istocie uzyskuje się efekt synergistyczny. AndroGel® dogodnie nakłada się na powierzchnię ciała przez odpowiednią liczbę dni tak, aby uzyskać poziomy testosteronu charakterystyczne dla stanu równowagi.
W tym planowanym doświadczeniu, 10 mężczyznom w wieku 18 i więcej lat będzie losowo przyporządkowane otrzymywanie:
(a) 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 50 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 5 mg) przez 30 dni plus 50 mg cytrynianu sildenafilu 1 godzinę przed stosunkiem seksualnym po co najmniej 1-dniowym leczeniu preparatem AndroGel®; lub (b) 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 100 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 10 mg) przez 30 dni plus 50 mg cytrynianu sildenafilu 1 godzinę przed stosunkiem seksualnym po co najmniej 1-dniowym leczeniu preparatem AndroGel®; lub (c) 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego 50 mg/dobę testosteronu) przez 30 dni bez stosowania środków farmakologicznych przed stosunkiem seksualnym. Libido, erekcje i funkcje seksualne będą badane tak, jak w poprzednich przykładach. Zgłaszający spodziewa się, że w przypadku tej kombinacji wszystkie badane parametry wykażą poprawę i synergizm.
W innym rozwiązaniu, leczenie skojarzone ma formę podawania zestawów zawierających zarówno żel z testosteronem jak i środek farmaceutyczny na zaburzenia erekcji w ilościach wystarczających do właściwego dawkowania tych leków. Zestawy zawierają także ulotkę dla pacjenta.

Claims (15)

1. Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron, jeden lub więcej alkoholi C1-C4, środek wspomagający przenikanie, środek zagęszczający i wodę, do wytwarzania leku do poprawy skuteczności środka farmaceutycznego użytecznego do leczenia zaburzenia erekcji u podmiotu płci męskiej, przy czym lek jest podawany podmiotowi przezskórnie i przy czym środkiem farmaceutycznym jest inhibitor fosfodiesterazy typu 5.
PL 205 279 B1
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że alkohole wybrane są z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że alkohol stanowi etanol.
4. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, że środek wspomagający przenikanie zawiera co najmniej jeden spośród kwasów tłuszczowych C8-C22.
5. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 4, znamienne tym, że środek wspomagający przenikanie stanowi mirystynian izopropylu.
6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 5, znamienne tym, że środek zagęszczający stanowi poli(kwas akrylowy).
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że alkohol C1-C4 stanowi etanol, środek wspomagający przenikanie stanowi mirystynian izopropylu a środek zagęszczający stanowi poli(kwas akrylowy).
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że żel hydroalkoholowy zawiera:
(a) 0,1% do 10% testosteronu;
(b) 0,1% do 5% mirystynianu izopropylu;
(c) 0,1% do 5% poli(kwasu akrylowego); i (d) 30% do 98% etanolu;
przy czym procenty to procenty wagowe względem podstawowej masy żelu hydroalkoholowego.
9. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 8, znamienne tym, że środek farmaceutyczny stanowi cytrynian sildenafilu, jego sól lub enancjomer.
10. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że podmiot cierpi na niedoczynność gonad.
11. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że podmiot cierpi na pierwotną niedoczynność gonad.
12. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że podmiot wykazuje prawidłową czynność gonad.
13. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 12, znamienne tym, że żel hydroalkoholowy jest podawany na prawą/lewą górną część ramienia lub barku i na prawy/lewy bok brzucha jeden raz dziennie co drugi dzień.
14. Zestaw do leczenia zaburzenia erekcji, znamienny tym, że zawiera środek farmaceutyczny użyteczny do leczenia zaburzenia erekcji u mężczyzny i żel hydroalkoholowy opisany w jednym z zastrz. 1 do 8, przy czym środek farmaceutyczny stanowi inhibitor fosfodiesterazy typu 5.
15. Zestaw według zastrz. 14, znamienny tym, że środek farmaceutyczny stanowi cytrynian sildenafilu, jego sól lub enencjomer.
PL366037A 2000-08-30 2001-08-29 Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji PL205279B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/651,777 US6503894B1 (en) 2000-08-30 2000-08-30 Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US70375300A 2000-11-01 2000-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366037A1 PL366037A1 (pl) 2005-01-24
PL205279B1 true PL205279B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=27096141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366037A PL205279B1 (pl) 2000-08-30 2001-08-29 Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20050054623A1 (pl)
EP (2) EP2283865A1 (pl)
JP (1) JP2004524267A (pl)
KR (1) KR100861603B1 (pl)
CN (1) CN1473047A (pl)
AT (1) ATE460939T1 (pl)
AU (2) AU2001286995B2 (pl)
BR (1) BR0113651A (pl)
CA (2) CA2420895C (pl)
CY (1) CY1110085T1 (pl)
DE (1) DE60141587D1 (pl)
DK (1) DK1315502T3 (pl)
ES (1) ES2341090T3 (pl)
IL (1) IL154692A0 (pl)
MX (1) MXPA03001858A (pl)
NO (1) NO332649B1 (pl)
NZ (1) NZ524601A (pl)
PL (1) PL205279B1 (pl)
PT (1) PT1315502E (pl)
SI (1) SI1315502T1 (pl)
TR (1) TR200300776T2 (pl)
WO (1) WO2002017927A1 (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
JP5039252B2 (ja) * 2000-08-31 2012-10-03 ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法
MY139721A (en) 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
WO2004000263A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
AUPS317302A0 (en) * 2002-06-25 2002-07-18 Drug Delivery Solutions Pty Ltd Metastable pharmaceutical compositions
IL152575A (en) 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
IL152573A (en) 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
US8883769B2 (en) 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
PT1750766E (pt) 2004-05-11 2013-09-30 Emotional Brain Bv Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina
EP1634583A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
WO2006128255A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Acrux Dds Pty Ltd Method and composition for transdermal drug delivery
KR20130114229A (ko) 2005-06-03 2013-10-16 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 경피 약물 전달 방법 및 조성물
US20070065494A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Watson Laboratories, Inc. Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug
NO346660B1 (no) 2005-10-12 2022-11-21 Unimed Pharmaceuticals Llc Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US8613360B2 (en) 2006-09-29 2013-12-24 M-I L.L.C. Shaker and degasser combination
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
GB2461725B (en) 2008-07-10 2012-06-13 United Wire Ltd Improved sifting screen
US20100022991A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware System and device for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20110190201A1 (en) * 2008-07-24 2011-08-04 Searete Llc Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100022497A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing a cardiovascular disease or condition utilizing estrogen receptor modulators based on APOE allelic profile of a mammalian subject
US20100022494A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
NZ603311A (en) 2010-05-12 2015-02-27 Pomerleau Mechanica Inc Systems and methods for drying drill cuttings
RU2474424C2 (ru) * 2010-09-24 2013-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ коррекции гиперэстрадиолемии и нормогонадотропного гипогонадизма у мужчин
CA2818491A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 White Mountain Pharma, Inc. Methods for treating chronic or unresolvable pain and/or increasing the pain threshold in a subject and pharmaceutical compositions for use therein
US9795639B1 (en) * 2013-03-16 2017-10-24 BioDlogics, LLC Methods for the treatment of erectile dysfunction by human birth tissue material compostion
US8785426B1 (en) 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
MX2020008147A (es) * 2018-02-02 2020-10-28 Acerus Biopharma Inc Metodos de terapia de testosterona.
AU2020379828A1 (en) 2019-11-06 2022-04-28 Smartech Topical, Inc. Topical formulations of cyclooxygenase inhibitors and their use

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4496556A (en) * 1982-08-16 1985-01-29 Norman Orentreich Topical applications for preventing dry skin
US4855305A (en) * 1987-03-23 1989-08-08 Applied Medical Research Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin
US5152997A (en) * 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
TW224048B (pl) * 1992-03-30 1994-05-21 Hoechst Roussel Pharma
ES2137993T3 (es) * 1992-06-11 2000-01-01 Theratech Inc La utilizacion de glicerina para moderar el aporte transdermico de medicamentos.
US5776923A (en) * 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
US5698589A (en) * 1993-06-01 1997-12-16 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof
JP4036496B2 (ja) * 1995-10-24 2008-01-23 リンテック株式会社 ゲル製剤の製造方法
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5730987A (en) * 1996-06-10 1998-03-24 Omar; Lotfy Ismail Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
GB9700878D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
CA2280033A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Susan Rako Composition and method for supplementing testosterone in women with symptoms of testosterone deficiency
US6037346A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
IL136042A (en) * 1997-11-10 2005-12-18 Cellegy Pharma Inc Alcohol-containing composition for topical application
IL140475A0 (en) * 1998-06-25 2002-02-10 Lavipharm Lab Inc A device and method for the treatment of erectile dysfunction
JP2000225116A (ja) * 1998-12-04 2000-08-15 Eisai Co Ltd 陰茎径の測定法
JP2000212080A (ja) * 1999-01-26 2000-08-02 Hiroshi Azuma 勃起機能不全改善剤
DE19903087A1 (de) * 1999-01-27 2000-08-10 Forssmann Wolf Georg Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern
WO2000045795A2 (en) * 1999-02-05 2000-08-10 Cipla Limited Topical sprays comprising a film forming composition
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110085T1 (el) 2015-01-14
NO20030955L (no) 2003-04-28
AU2001286995B2 (en) 2006-11-30
AU8699501A (en) 2002-03-13
WO2002017927A1 (en) 2002-03-07
US20050054623A1 (en) 2005-03-10
PT1315502E (pt) 2010-05-06
JP2004524267A (ja) 2004-08-12
NO20030955D0 (no) 2003-02-28
CA2420895C (en) 2007-03-13
DK1315502T3 (da) 2010-07-19
EP2283865A1 (en) 2011-02-16
MXPA03001858A (es) 2004-05-21
TR200300776T2 (tr) 2005-10-21
NO332649B1 (no) 2012-11-26
EP1315502B1 (en) 2010-03-17
CA2420895A1 (en) 2002-03-07
ATE460939T1 (de) 2010-04-15
EP1315502A1 (en) 2003-06-04
PL366037A1 (pl) 2005-01-24
IL154692A0 (en) 2003-09-17
NZ524601A (en) 2006-04-28
KR20030043949A (ko) 2003-06-02
SI1315502T1 (sl) 2010-07-30
BR0113651A (pt) 2004-11-09
KR100861603B1 (ko) 2008-10-07
DE60141587D1 (de) 2010-04-29
CA2746787A1 (en) 2002-03-07
ES2341090T3 (es) 2010-06-15
CN1473047A (zh) 2004-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205279B1 (pl) Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji
ZA200301687B (en) Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men.
US20060211664A1 (en) Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
AU2001286995A1 (en) Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
CA2451725C (en) Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20150250801A1 (en) Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
KR20080016552A (ko) 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법
US20090318398A1 (en) Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
AU2003228314C1 (en) Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
RU2303981C2 (ru) Способ лечения эректильной дисфункции и повышения либидо у мужчин
CA2498267C (en) Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
CA2501846A1 (en) Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies