PL205279B1 - Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji - Google Patents
Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron i zestaw do leczenia zaburzenia erekcjiInfo
- Publication number
- PL205279B1 PL205279B1 PL366037A PL36603701A PL205279B1 PL 205279 B1 PL205279 B1 PL 205279B1 PL 366037 A PL366037 A PL 366037A PL 36603701 A PL36603701 A PL 36603701A PL 205279 B1 PL205279 B1 PL 205279B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- day
- testosterone
- androgel
- treatment
- patients
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims description 46
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title claims description 32
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title description 27
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims abstract description 748
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims abstract description 282
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 116
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 206010052649 Primary hypogonadism Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 9
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 abstract description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 abstract description 3
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 abstract 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract 1
- 229940062331 androgel Drugs 0.000 description 175
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 48
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 36
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 35
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 29
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 16
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 230000035941 sexual motivation Effects 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 12
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010059594 Secondary hypogonadism Diseases 0.000 description 11
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 description 11
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- -1 Testosterone ester Chemical class 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940059312 androderm Drugs 0.000 description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 8
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 8
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 7
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 7
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 7
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 6
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 description 5
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 5
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 4
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 4
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 3
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 3
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 3
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGIYDFVHFQEFKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylanilino]phenol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 OGIYDFVHFQEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLYJEBSUJDZJDE-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-pyridin-2-one Chemical class O=C1NC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FLYJEBSUJDZJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940015688 caverject Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 2
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229940101512 regitine Drugs 0.000 description 2
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 2
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940090523 yocon Drugs 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N (2r,3r,3as,5s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[carboxy(hydroxy)methyl]-3-hydroxy-3,3a-dihydro-2h-furo[3,2-b]furan-5-carboxylic acid Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@](C(O)=O)(C(O)C(O)=O)C=C2O1 IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHPODZZKHQQET-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methyl-3-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]guanidine Chemical compound C1=CC(NC(NC#N)=NC)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C NUHPODZZKHQQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GODZWYONGRENHA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-methyl-6-pyridin-4-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(C=3C=CN=CC=3)NC(=O)C=2C(C)=NN1C1CCCC1 GODZWYONGRENHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRFQQAUEOPPGQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methyl-5h-imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C3=C(C)N=C(CC)N3C2=C1 PBRFQQAUEOPPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBNVIXMODBSND-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[5-(2-morpholin-4-ylacetyl)-2-propoxyphenyl]-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C=3N(C)N=C(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1C(=O)CN1CCOCC1 BRBNVIXMODBSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- JQUKCPUPFALELS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound COC1=CC(S(C)=O)=CC=C1C1=NC2=CC=NC=C2N1 JQUKCPUPFALELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQTJTRTXCNZDFT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propoxyphenyl)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC(=O)C2=C1N=CN2 PQTJTRTXCNZDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDVRVNMIJAGRK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-4-propyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(CCC)C2=NC(N)=NN21 UQDVRVNMIJAGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWHURTSQUBIHDW-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-7-(2-propoxyphenyl)-8h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-5-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=NC(SC)=NC=C2C(=O)N1 VWHURTSQUBIHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCQFJKUAIWHRW-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 LZCQFJKUAIWHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-BNSUEQOYSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-androstan-17-one Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-BNSUEQOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTPDLYEDHRWNL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-(4-oxopyridin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N2C=CC(=O)C=C2)C=C1 OOTPDLYEDHRWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPCIGOMWSAEZKY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-propoxyphenyl)-1h-pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(O)=CC(C(N)=O)=N1 GPCIGOMWSAEZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVZTCIYHIUUJO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(1-methylimidazol-2-yl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1C1=NC=CN1C GFVZTCIYHIUUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AANJEOKXWMXQIE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(2-morpholin-4-ylacetyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1C(=O)CN1CCOCC1 AANJEOKXWMXQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000779745 Backhousia myrtifolia Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000007493 Kallmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017924 Klinefelter Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024421 Libido increased Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053142 Olfacto genital dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043315 Testicular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010043318 Testicular failure primary Diseases 0.000 description 1
- 238000006836 Ueno reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000617 arm Anatomy 0.000 description 1
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000003222 cGMP degradation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 150000005218 dimethyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000972 enoximone Drugs 0.000 description 1
- ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N enoximone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)NC(=O)N1 ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- OPQRBXUBWHDHPQ-UHFFFAOYSA-N etazolate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2N(CC)N=CC2=C1NN=C(C)C OPQRBXUBWHDHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009329 etazolate Drugs 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229950009856 indolidan Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229950011537 isomazole Drugs 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229950009035 lixazinone Drugs 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VZXIAVMLJCJLPP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-oxo-2h-pyrazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=NCC(=O)N=C1 VZXIAVMLJCJLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKBNARIQGVGSGH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-chloro-2-imidazol-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(N2C=NC=C2)N=C1NCC1=CC=CC=C1 QKBNARIQGVGSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUECXCBONAGRSA-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-[(2-oxo-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-7-yl)oxy]butanamide Chemical compound C=1C=C2NC3=NC(=O)CN3CC2=CC=1OCCCC(=O)N(C)C1CCCCC1 WUECXCBONAGRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 1
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- JOSMPBVYYKRYLG-OLZOCXBDSA-N sch-51866 Chemical compound N1([C@H]2CCC[C@H]2N=C1N(C(C=1N2)=O)C)C=1N=C2CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JOSMPBVYYKRYLG-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000004999 sex organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229950003177 siguazodan Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000002764 solid phase assay Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960000921 testosterone cypionate Drugs 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N testosterone cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 229940010901 testosterone injection Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron do poprawy skuteczności środka farmaceutycznego użytecznego do leczenia zaburzenia erekcji i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji.
Podstawa wynalazku
A. Funkcje seksualne, zaburzenia erekcji („ED”), i libido u mężczyzn
1. Funkcje seksualne i ED
Stosowany tu termin „funkcje seksualne” odnosi się ogólnie do zdolności mężczyzny do osiągnięcia orgazmu, uzyskania erekcji lub zaangażowania się w masturbację lub stosunek seksualny. „Impotencja” jest rodzajem niewystarczających funkcji seksualnych. Stosowane tu terminy impotencja lub „zaburzenia erekcji” obejmują ogólnie niezdolność mężczyzny do osiągnięcia erekcji o sztywności wystarczającej do penetracji pochwy w 25% lub większej liczbie prób.
Aż 45 milionów mężczyzn cierpi na zaburzenia erekcji o różnym stopniu nasilenia. Uważa się, że co najmniej 10 milionów amerykańskich mężczyzn - około 9% populacji dorosłych - cierpi na impotencję. Ta liczba wzrasta z wiekiem. Tak więc, impotencja dotyka około 10% mężczyzn około sześćdziesiątki, 25% mężczyzn około siedemdziesiątki, 40% mężczyzn około osiemdziesiątki i ponad połowę mężczyzn około dziewięćdziesiątki. Wśród młodych par, zapadalność na impotencję wynosi około 7%. Jedna trzecia starszych mężczyzn poddawanych leczeniu także ma trudności z zaburzeniem erekcji.
W ciągu ostatniej dekady uległa zmianie perspektywa medyczna przyczyn impotencji. Konwencjonalna wiedza zwykle przypisywała prawie wszystkie przypadki impotencji czynnikom psychologicznym. Obecnie badacze oceniają, że od 70% do 80% przypadków impotencji jest spowodowanych głównie problemami medycznymi. Czynniki ryzyka impotencji obejmują niedoczynność gonad, miażdżycę naczyń, nadciśnienie, cukrzycę, depresję i inne choroby emocjonalne lub psychologiczne, zabiegi operacyjne na miednicy, uszkodzenie nerek, stwardnienie rozsiane, udar, niektóre typy padaczki i alkoholizm. Innym czynnikiem ryzyka jest przyjmowanie rozmaitych leków, obejmujących leki sercowo-naczyniowe, leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy, niektóre preparaty hormonalne, heroinę i kokainę.
W dzisiejszych czasach 90% wszystkich przypadków impotencji leczy się przy użyciu preparatu VIAGRA® (cytrynian sildenafilu, USP). Inne leki przydatne w leczeniu impotencji obejmują: pentoksyfilinę (TRENTAL®), chlorowodorek johimbiny (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®), apomorfinę (UPRIMA®), alprostadyl (system MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®), papawerynę (PAVABID®, CERESPAN®) i fentolaminę (VASOMAX®, REGITINE®).
Te środki farmaceutyczne działają poprzez rozmaite mechanizmy fizjologiczne. Na przykład mechanizm fizjologiczny erekcji penisa obejmuje uwalnianie tlenku azotu („NO”) w ciele jamistym podczas stymulacji seksualnej. NO aktywuje następnie enzym cyklazę guanylanową, czego wynikiem jest zwiększony poziom cyklicznego monofosforanu guanozyny („cGMP”) powodującego zwiotczenie mięśni gładkich w ciele jamistym i umożliwiającego napływ krwi. VIAGRA® nie ma bezpośredniego wpływu zwiotczającego na wydzielone ludzkie ciało jamiste, ale wzmacnia efekt NO poprzez hamowanie fosfodiesterazy typu 5 („PDE5”), która odpowiada za degradację cGMP w ciele jamistym. Gdy stymulacja seksualna powoduje miejscowe uwalnianie NO, hamowanie PDE5 przez sildenafil powoduje zwiększanie poziomu cGMP w ciele jamistym, prowadząc w efekcie do zwiotczenia mięśni gładkich i napływu krwi do ciała jamistego. W przeciwieństwie, UPRIMA® jest agonistą receptora dopaminowego, który działa na ośrodkowy układ nerwowy. Wchłonięta i przetransportowana do mózgu UPRIMA® zapoczątkowuje łańcuch reakcji, którego wynikiem jest zwiększony przepływ krwi do męskich narządów płciowych i erekcja. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, testosteron odgrywa fizjologicznie korzystną rolę i stymuluje zarówno motywację seksualną (tj. libido) jak i funkcje seksualne.
2. Motywacja seksualna i libido
Podczas gdy terminy „funkcje seksualne” i „impotencja” opisują efekty fizjologiczne, terminy „motywacja seksualna” i „libido” opisują efekty psychologiczne. Stosowane tu terminy „libido” lub „motywacja seksualna” odpowiadają parametrowi mierzonemu czasem trwania, częstotliwością i zakresem fantazji seksualnych, oczekiwania seksu, flirtowania i interakcji seksualnej.
Jak to omówiono już powyżej, chociaż lekarze obecnie uważają, że zaburzenia erekcji są zasadniczo powodowane mechanizmem fizjologicznym, pewnym przypadkom wciąż można przypisywać przyczyny psychologiczne. Ponadto obniżone libido może także być reakcją na wystąpienie impotenPL 205 279 B1 cji. Niestety, środki farmaceutyczne takie jak VIAGRA® leczą zaburzenia erekcji skupiając się na fizjologicznej mechanice osiągnięcia i utrzymania erekcji, a nie wpływają wcale lub prawie wcale na wzmożenie motywacji seksualnej lub libido mężczyzn cierpiących na zaburzenia erekcji. Zatem nadal istnieje zapotrzebowanie na sposób leczenia zaburzeń funkcji seksualnych takich jak impotencja, który pokonuje zarówno fizjologiczne jak i psychologiczne problemy związane z tym zaburzeniem.
Wiele badań klinicznych polegających na substytucji testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad dostarczyło przekonujących dowodów, że testosteron odgrywa pewną rolę zarówno w motywacji seksualnej, libido jak i funkcji seksualnych. Stwierdzono, że np. wynikiem substytucji testosteronu jest zwiększenie liczby fantazji seksualnych, pobudzenia seksualnego i pożądania, samorzutnych erekcji podczas snu i rano, ejakulacji, aktywności seksualnej z i bez partnerki i orgazmu osiąganego poprzez współżycie lub masturbację. Patrz: Christiansen, Behavioral Correlates of Testosterone, Testosterone: Action, Deficiency, Substitution 109-111 (1998).
B. Synteza, metabolizm i regulacja testosteronu
Testosteron, główny krążący androgen u mężczyzn, jest syntetyzowany z cholesterolu. Około 500 milionów komórek Leydiga w jądrach wydziela ponad 95% z 6-7 mg testosteronu wytwarzanego dziennie. Do rozwoju i utrzymania funkcji jąder niezbędne są dwa hormony wytwarzane przez gruczoł przysadki mózgowej, hormon luteinizujący („LH”) i hormon folikulotropowy („FSH”), które ujemnie regulują produkcję testosteronu. Krążący testosteron jest metabolizowany do różnych 17-ketosteroidów poprzez dwa różne szlaki. Testosteron może być metabolizowany do dihydrotestosteronu („DHT”) przez enzym 5a-reduktazę lub do estradiolu („E2”) przez kompleks enzymu aromatazy.
Testosteron krążący we krwi jest w 98% związany z białkiem. U mężczyzn w przybliżeniu 40% wiąże się z wysokim powinowactwem z globuliną wiążącą hormony płciowe („SHBG”). Pozostałe 60% jest słabo związane z albuminą. Zatem istnieje możliwość wykonania wielu pomiarów testosteronu w laboratoriach klinicznych. Stosowany tu termin „wolny” testosteron odnosi się do frakcji testosteronu we krwi, która nie jest związana z białkiem. Stosowane tu terminy „testosteron całkowity” lub „testosteron” obejmują wolny testosteron wraz z testosteronem związanym z białkiem. Stosowany tu termin „testosteron biodostępny” odnosi się do testosteronu związanego z białkami innymi niż SHBG i obejmuje testosteron słabo związany z albuminą.
W poniższej tabeli z UCLA-Harbor Medical Center zestawiono zakres stężeń hormonu u zdrowych dorosłych mężczyzn:
T a b e l a 1
Poziomy hormonu u zdrowych mężczyzn
| Hormon | Zakres normy |
| Testosteron | 298 do 1043 ng/dl |
| Wolny testosteron | 3,5 do 17,9 ng/dl |
| DHT | 31 do 193 ng/dl |
| Stosunek DHT/T | 0,052 do 0,33 |
| DHT + T | 372 do 1349 ng/dl |
| SHBG | 10,8 do 46,6 nmola/l |
| FSH | 1,0 do 6,9 mlU/ml |
| LH | 1,0 do 8,1 mlU/ml |
| E2 | 17,1 do 46,1 pg/ml |
W literaturze opisano znaczną zmienność okresu półtrwania testosteronu w zakresie od 10 do 100 minut. Badacze są jednakże zgodni co do tego, że u zdrowych młodych mężczyzn krążący testosteron wykazuje zmienność dobową. Maksymalne poziomy występują w przybliżeniu o 6:00 do 8:00 rano i obniżają się w ciągu dnia. W charakterystycznych profilach maksymalny poziom testosteronu jest równy 720 ng/dl, a minimalny 430 ng/dl. Jednakże fizjologiczne znaczenie tego cyklu dobowego, jeśli taki istnieje, nie jest jasne.
PL 205 279 B1
C. Poziom testosteronu i zachowanie/funkcje seksualne
Ponieważ wykazano, że zwiększanie stężeń testosteronu zmienia funkcje seksualne i libido, zbadano metody dostarczania testosteronu do organizmu mężczyzny. Te metody obejmują iniekcje domięśniowe (43%), suplementację doustną (24%), implanty peletkowe (23%) i plastry przezskórne (10%). Metody te zestawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Droga podawania i dawkowanie różnych preparatów testosteronu
| Preparat | Droga podania | Pełna dawka zastępcza (substytucji) |
| W zastosowaniu klinicznym | ||
| Enantan testosteronu | Iniekcja domięśniowa | 200-25,0 g co 2-3 tygodnie |
| Cypionian testosteronu | Iniekcja domięśniowa | 200 mg co 2 tygodnie |
| Undekanonian testosteronu | Doustnie | 2-4 kapsułki po 40 mg dziennie |
| Przezskórny plaster z testosteronem | Skóra moszny | 1 plaster na dzień |
| Przezskórny plaster z testosteronem | Skóra nie na mosznie | 1 lub 2 plastry na dzień |
| Implanty testosteronu | Implantacja pod skórę brzucha | 3-6 implantów po 200 mg co 6 miesięcy |
| W opracowaniu | ||
| Testosteron z cyklodekstryną | Podjęzykowo | 2,5-5,0 mg dwa razy dziennie |
| Undekanonian testosteronu | Iniekcja domięśniowa | 1000 mg co 8-10 tygodni |
| Bucyklan testosteronu | Iniekcja domięśniowa | 1000 mg co 12-16 tygodni |
| Mikrosfery z testosteronem | Iniekcja domięśniowa | 315 mg przez 11 tygodni |
| Przestarzałe | ||
| 17a-metylotestosteron | Doustnie | 25-5,0 g raz dziennie |
| Fluoksymesteron | Podjęzykowo | 10-25 mg raz dziennie |
| Doustnie | 10-20 mg raz dziennie |
Wszystkie metody suplementacji testosteronu stosowane obecnie charakteryzują się wadami. Na przykład podskórne implanty peletkowe i iniekcje estrów są bolesne i wymagają wizyt lekarskich.
Wadą wielu z tych metod, takich jak podawanie preparatów doustnych/podjęzykowych/podpoliczkowych, jest niepożądany profil farmakokinetyczny - po wystąpieniu wyższego niż fizjologiczny stężenia testosteronu następuje powrót do stężenia wyjściowego. Plastry przezskórne mają właściwości farmakokinetyczne gorsze od optymalnych, wprawiają wielu pacjentów w zakłopotanie i wywołują podrażnienie skóry. Zatem, chociaż zapotrzebowanie na skuteczną metodologię suplementacji testosteronu istnieje od dziesięcioleci, nigdy nie opracowano alternatywnej terapii substytucyjnej, która pokonuje te problemy.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron, jeden lub więcej alkoholi C1-C4, środek wspomagający przenikanie, środek zagęszczający i wodę, do wytwarzania leku do poprawy skuteczności środka farmaceutycznego użytecznego do leczenia zaburzenia erekcji u podmiotu płci męskiej, przy czym lek jest podawany podmiotowi przezskórnie i przy czym środkiem farmaceutycznym jest inhibitor fosfodiesterazy typu 5.
Korzystnie alkohole wybrane są z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu.
Korzystnie alkohol stanowi etanol.
Korzystnie środek wspomagający przenikanie zawiera co najmniej jeden spośród kwasów tłuszczowych C8-C22.
PL 205 279 B1
Korzystnie środek wspomagający przenikanie stanowi mirystynian izopropylu.
Korzystnie środek zagęszczający stanowi poli(kwas akrylowy).
Korzystnie alkohol C1-C4 stanowi etanol, środek wspomagający przenikanie stanowi mirystynian izopropylu a środek zagęszczający stanowi poli(kwas akrylowy).
Korzystniej żel hydroalkoholowy zawiera:
(a) 0,1% do 10% testosteronu;
(b) 0,1% do 5% mirystynianu izopropylu;
(c) 0,1% do 5% poli(kwasu akrylowego); i (d) 30% do 98% etanolu;
przy czym procenty to procenty wagowe względem podstawowej masy żelu hydroalkoholowego.
Korzystnie środek farmaceutyczny stanowi cytrynian sildenafilu, jego sól lub enancjomer.
Korzystnie podmiot cierpi na niedoczynność gonad.
Korzystnie podmiot cierpi na pierwotną niedoczynność gonad.
Korzystnie podmiot wykazuje prawidłową czynność gonad.
Korzystnie żel hydroalkoholowy jest podawany na prawą/lewą górną część ramienia lub barku i na prawy/lewy bok brzucha jeden raz dziennie co drugi dzień .
Przedmiotem wynalazku jest także zestaw do leczenia zaburzenia erekcji, charakteryzujący się tym, że zawiera środek farmaceutyczny użyteczny do leczenia zaburzenia erekcji u mężczyzny i ż el hydroalkoholowy opisany powyżej, przy czym ś rodek farmaceutyczny stanowi inhibitor fosfodiesterazy typu 5.
Korzystnie środek farmaceutyczny stanowi cytrynian sildenafilu, jego sól lub enencjomer.
Zgodnie z wynalazkiem opisano przezskórny preparat hydro-alkoholowego żelu z testosteronem, który nie stwarza problemów związanych z innymi mechanizmami dostarczania testosteronu, zapewniając, między innymi, pożądany farmakokinetyczny profil hormonalny przy niewielkim lub bez podrażniania skóry. Żel można stosować do poprawy funkcji seksualnych, w tym leczenia zaburzeń erekcji, i zwiększania libido poprzez zwiększanie poziomu testosteronu u mężczyzn. Ponadto żel można stosować w połączeniu ze środkami farmaceutycznymi mającymi na celu leczenie zaburzeń erekcji, takimi jak VIAGRA®, w celu zwiększenia ich skuteczności.
Krótki opis figur
Figura 1(a) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad przed otrzymaniem 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastra z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 1(b) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad pierwszego dnia leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 1(c) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 30 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 1(d) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 90 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 1(e) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 180 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia końcowego).
Figura 1(f) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGen®.
Figura 1(g) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
Figura 1(h) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu u mężczyzn z niedoczynnoś cią gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia plastrem z testosteronem.
Figura 2(a) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 1 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
PL 205 279 B1
Figura 2(b) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 30 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 2(c) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 90 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 2(d) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w 180 dniu leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plastrem z testosteronem (dla grupy leczenia końcowego).
Figura 2(e) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
Figura 2(f) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
Figura 2(g) jest wykresem przedstawiającym 24-godzinny profil farmakokinetyczny wolnego testosteronu u mężczyzn z niedoczynnością gonad w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia plastrem z testosteronem.
Figura 3 jest wykresem przedstawiającym stężenia DHT w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 4 jest wykresem przedstawiającym stosunek DHT/T w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 5 jest wykresem przedstawiającym całkowite stężenie androgenu (DHT+T) w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 6 jest wykresem przedstawiającym stężenia E2 w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 7 jest wykresem przedstawiającym stężenia SHBG w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 8(a) jest wykresem przedstawiającym stężenia FSH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z pierwotną niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®, lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 8(b) jest wykresem przedstawiającym stężenia FSH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z wtórną niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 8(c) jest wykresem przedstawiającym stężenia FSH w dniach 0 do 180 u mężczyzn ze związaną z wiekiem niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 8(d) jest wykresem przedstawiającym stężenia FSH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad nieznanego pochodzenia otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 9(a) jest wykresem przedstawiającym stężenia LH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z pierwotną niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 9(b) jest wykresem przedstawiającym stężenia LH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z wtórną niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 9(c) jest wykresem przedstawiającym stężenia LH w dniach 0 do 180 u mężczyzn ze związaną z wiekiem niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
PL 205 279 B1
Figura 9(d) jest wykresem przedstawiającym stężenia LH w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad nieznanego pochodzenia otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem (dla grupy leczenia początkowego).
Figura 10(a) jest wykresem przedstawiającym wyniki motywacji seksualnej w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 10(b) jest wykresem przedstawiającym wyniki ogólnego pożądania seksualnego w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnoś cią gonad otrzymują cych 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 10(c) jest wykresem przedstawiającym wyniki przyjemności seksualnej (z partnerką) w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnoś cią gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 11(a) jest wykresem przedstawiającym wyniki funkcji seksualnych w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 11(b) jest wykresem przedstawiającym wyniki satysfakcjonującej erekcji w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnoś cią gonad otrzymują cych 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Figura 11(c) jest wykresem przedstawiającym wyniki odsetka erekcji w dniach 0 do 180 u mężczyzn z niedoczynnością gonad otrzymujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub plaster z testosteronem.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem opisano kompozycję farmaceutyczną do podawania przezskórnego zawierającą testosteron w żelu hydro-alkoholowym przydatną do leczenia zaburzeń erekcji i niedoborów libido. W szerokim aspekcie zastosować można inne steroidy szlaku anabolicznego lub katabolicznego testosteronu (np. androstendion, androstendiol, dehydroepiandrosteron, prenenolon i DHT). Żel zawiera jeden lub więcej niższych alkoholi, takich jak etanol lub izopropanol, środek wspomagający przenikanie, środek zagęszczający i wodę. Ponadto, zgodnie z wynalazkiem zastosować można sole, środki zmiękczające, stabilizatory, środki przeciwbakteryjne, środki zapachowe i propelenty.
„Środek wspomagający przenikanie” obejmuje środek, o którym wiadomo, że przyspiesza transport leku poprzez skórę. Te środki noszą także nazwę przyspieszaczy, adiuwantów i środków zwiększających sorpcję, a tu zbiorowo określa się je jako „środki wspomagające”. Ta klasa środków obejmuje związki o rozmaitych mechanizmach działania, w tym te, które poprawią rozpuszczalność i dyfuzję leku, oraz te, które poprawiają absorpcję przezskórną poprzez zmianę zdolności warstwy rogowej do zatrzymywania wilgoci, zmiękczanie skóry, poprawę przepuszczalności skóry, wspomaganie przenikania lub otwieranie mieszków włosowych, lub też zmianę stanu skóry, np. warstwy granicznej.
Środek wspomagający przenikanie zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest funkcyjną pochodną kwasu tłuszczowego, która obejmuje izosteryczne modyfikacje kwasów tłuszczowych lub nie kwasowe pochodne karboksylowej grupy funkcyjnej kwasu tłuszczowego lub z kolei ich izosteryczne modyfikacje. W jednym rozwiązaniu, funkcyjną pochodną kwasu tłuszczowego jest nienasycony kwas alkanokarboksylowy, w którym grupa - COOH jest podstawiona przez jego funkcyjną pochodną, jak alkohole, poliole, amidy i ich podstawione pochodne. Termin „kwas tłuszczowy” obejmuje te kwasy tłuszczowe, które mają od czterech (4) do dwudziestu czterech (24) atomów węgla.
Nieograniczające przykłady środków wspomagających przenikanie obejmują kwasy tłuszczowe C8-C22 takie jak kwas izostearynowy, kwas oktanowy i kwas oleinowy; alkohole tłuszczowe C8-C22 takie jak alkohol oleilowy i alkohol laurylowy; estry niższych alkili kwasów tłuszczowych C8-C22 takie jak oleinian etylu, mirystynian izopropylu, stearynian butylu i laurynian metylu; estry niższych dialkili dikwasów C6-C8 takie jak adypinian diizopropylu; monoglicerydy kwasów tłuszczowych C8-C22 takie jak monolaurynian glicerylu; eter glikolu polietylenowego z alkoholem tetrahydrofurfurylowym; glikol polietylenowy, glikol propylenowy; 2-(2-etoksyetoksy)etanol; eter monometylowy glikolu dietylenowego; alkiloarylowe etery poli(tlenku etylenu); etery monometylowe poli(tlenku etylenu); etery dimetylowe poli(tlenku etylenu); dimetylosulfotlenek; glicerol; octan etylu; ester acetooctowy; N-alkilopirolidon i terpeny.
Stosowane tu środki zagęszczające mogą obejmować polimery anionowe takie jak poli(kwas akrylowy) (CARBOPOL® firmy B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), karboksymetyloceluloza itp. Dodatkowe środki zagęszczające, czynniki wspomagające i adiu8
PL 205 279 B1 wanty można znaleźć w Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co.,
United States Pharmacopeia/National Formulary.
Kompozycję stosuje się w „farmakologicznie skutecznej ilości”. Oznacza to, że stężenie testosteronu w kompozycji jest takie, aby w czasie stosowania żelu lek był dostarczany w ilości terapeutycznej. To dostarczanie zależy od wielu zmiennych, obejmujących okres czasu przez jaki ma być stosowana jednostka dawkowania, szybkość uwalniania testosteronu z żelu, powierzchnię miejsca aplikacji itp. Niezbędną ilość testosteronu można określić doświadczalnie na podstawie szybkości uwalniania leku przez żel i przez skórę w obecności i bez czynników wspomagających.
Jeden tego rodzaju żel z testosteronem został udostępniony ostatnio jedynie w USA pod nazwą handlową AndroGel® przez Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois, będącego uprawnionym z tego zgłoszenia. W jednym rozwiązaniu, ż el składa się z następujących substancji w przybliż onych ilościach:
T a b e l a 3
Skład preparatu AndroGel®
| Substancja | Ilość (wagowo) na 100 g żelu |
| Testosteron | 1,0 g |
| Karbopol 980 | 0,90 g |
| Mirystynian izopropylu | 0,50 g |
| 0,1N NaOH | 4,72 g |
| Etanol (95% wagowo) | 72,5 g* |
| Woda oczyszczona (tyle ile porzeba) | 100 g |
* Odpowiada 67 g etanolu.
Dla fachowca w tej dziedzinie będzie wiadome, że składniki tego preparatu mogą zmieniać się pod względem ilościowym i wciąż pozostawać w zgodzie z myślą przewodnią i zakresem niniejszego wynalazku. Kompozycja może zawierać np. około 0,1 do około 10,0 g testosteronu, około 0,1 do około 5,0 g KARBOPOLU, około 0,1 do około 5,0 g mirystynianu izopropylu i około 30,0 do około 98,0 g etanolu.
Terapeutycznie skuteczną ilość żelu użytkownik wciera w określoną powierzchnię skóry. Połączenie lipofilowego testosteronu z hydro-alkoholowym żelem pomaga wprowadzić testosteron do zewnętrznych warstw skóry, gdzie jest on absorbowany i następnie powoli uwalniany do strumienia krwi. Jak pokazano przy pomocy przedstawionych tu danych, żel tu opisany charakteryzuje się przedłużonym działaniem.
Toksyczność i terapeutyczną skuteczność testosteronu można określić standardowymi metodami farmaceutycznymi, np. poprzez LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) i ED50 (dawka terapeutycznie skuteczna dla 50% populacji). Stosunek dawki toksycznej do terapeutycznej nosi nazwę indeksu terapeutycznego i można go wyrazić jako LD50/ED50. Zalecane są związki o wysokim indeksie terapeutycznym. Chociaż można stosować związki, które wykazują toksyczne działania niepożądane, jednakże należy zadbać, aby układ dostarczania był tak zaprojektowany, aby kierował takie związki bezpośrednio do dotkniętego chorobą miejsca w tkance, w celu minimalizacji potencjalnego uszkodzenia nietkniętych komórek i tym samym minimalizacji działań niepożądanych.
Poniżej niniejszy wynalazek zilustrowano przy pomocy przykładów, których nie należy interpretować jako ograniczających w jakikolwiek sposób zakres wynalazku. Treść wszystkich cytowanych w tym zgłoszeniu odsyłaczy literaturowych niniejszym wyraźnie załącza się na zasadzie odsyłacza. Do realizacji niniejszego wynalazku należy wykorzystać, jeśli nie wskazano tego inaczej, typowe techniki farmakologiczne i farmaceutyczne znane w tej dziedzinie.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Sposób poprawy funkcji seksualnych i zwiększenia libido u mężczyzn z niedoczynnością gonad
Zgodnie z wynalazkiem w jednym z rozwiązań stosowane jest przezskórne podawanie preparatu AndroGel® w celu zwiększania funkcji seksualnych i libido u mężczyzn z niedoczynnością gonad bez wywoływania znaczącego podrażnienia skóry.
PL 205 279 B1
Do tego doświadczenia wybrano i zbadano mężczyzn z niedoczynnością gonad w 16 ośrodkach w USA. Pacjenci byli w wieku pomię dzy 19 a 68 lat, przy czym poranny poziom testosteronu w surowicy tych pacjentów w badaniu skriningowym był mniejszy lub równy 300 ng/dl (10,4 nmola/l). Ogółem włączono 227 pacjentów: 73, 78 i 76 losowo przyporządkowano do grup, którym podawano odpowiednio 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (dostarczającego 50 mg/dobę testosteronu do skóry, z czego około 10% lub 5 mg jest absorbowane), 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® (dostarczającego 100 mg/dobę testosteronu do skóry, z czego około 10% lub 10 mg jest absorbowane) lub plaster z testosteronem ANDRODERM® („plaster T”; dostarczający 50 mg/dobę testosteronu).
Jak pokazano w poniższej tabeli, nie było znaczących różnic związanych z grupą u pacjentów w warunkach wyjś ciowych.
T a b e l a 4
Charakterystyka wyjściowa mężczyzn z niedoczynnością gonad
| Grupa lecznicza | Plaster T | AndroGel® (5,0 g/dobę) | AndroGel® (10,0 g/dobę) |
| Liczba włączonych pacjentów | 76 | 73 | 78 |
| Wiek (lata) | 51,1 | 51,3 | 51,0 |
| Zakres (lata) | 28-67 | 23-67 | 19-68 |
| Wysokość (cm) | 179,3±0,9 | 175,8±0,8 | 178,6±0,8 |
| Waga (kg) | 92,7±1,6 | 90,5±1,8 | 91,6±1,5 |
| Poziom testosteronu w surowicy(nmole/l) | 6,40±0,41 | 6,44±0,39 | 6,49±0,37 |
| Przyczyny niedoczynności gonad | |||
| Pierwotna niedoczynność gonad | 34 | 26 | 34 |
| Zespół Klinefeltera | 9 | 5 | 8 |
| Stan po wycięciu jąder/Anorchia | 2 | 1 | 3 |
| Pierwotna niewydolność jąder | 23 | 20 | 23 |
| Wtórna niedoczynność gonad | 15 | 17 | 12 |
| Zespół Kallmana | 2 | 2 | 0 |
| Podwzgórzowa niedoczynność przysadki mózgowej | 6 | 6 | 3 |
| Guz przysadki mózgowej | 7 | 9 | 9 |
| Starzenie się | 6 | 13 | 6 |
| Nie sklasyfikowana | 21 | 17 | 26 |
| Od ilu lat zdiagnozowana | 5,8±1,1 | 4,4±0,9 | 5,7±1,24 |
| Liczba uprzednio leczonych testosteronem | 50 (65,8%) | 38 (52,1%) | 46 (59,0%) |
| Rodzaj poprzedniego leczenia hormonalnego | |||
| Iniekcje domięśniowe | 26 | 20 | 28 |
| Plaster przezskórny | 12 | 7 | 8 |
| Wszystkie inne | 12 | 11 | 10 |
| Czas trwania leczenia (lata) | 5,8±1,0 | 5,4±0,8 | 4,6±80,7 |
Czterdzieści jeden procent (93/227) pacjentów nie otrzymywało poprzednio leczenia substytucyjnego testosteronem. Wycofani zostali mężczyźni z niedoczynnością gonad uprzednio leczeni iniek10
PL 205 279 B1 cjami estru testosteronu przez co najmniej sześć tygodni i androgenami doustnymi lub przezskórnymi przez cztery tygodnie przed wizytą klasyfikacyjną. Oprócz niedoczynności gonad pacjenci byli zdrowi, czego dowiodły wywiad chorobowy, badanie fizykalne, pełna morfologia krwi, analiza moczu i badania biochemiczne surowicy. Jeśli pacjenci przyjmowali środki obniżające stężenie lipidów lub środoi uspakajające, dawki ustabilizowano przez co najmniej trzy miesiące przed włączeniem. Mniej niż 5% pacjentów przyjmowało uzupełniające preparaty wapnia lub witaminy D podczas badania. Pacjenci nie mieli w wywiadzie żadnej choroby przewlekłej, nie nadużywali alkoholu ani leków. Wyniki badania przez odbyt były u nich prawidłowe, poziom PSA poniżej 4 ng/ml, a szybkość wypływu moczu równa 12 ml/s lub większa. Wykluczono pacjentów z uogólnioną chorobą skóry, która mogłaby wpływać na absorpcję testosteronu, lub którzy mieli w wywiadzie podrażnienie skóry w wyniku stosowania plastra ANDRODERM®. Wykluczono także pacjentów o masie mniejszej niż 80% lub większej niż 140% od idealnej.
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, równoległym badaniu porównywano dwie dawki preparatu AndroGel® z plastrem z testosteronem ANDRODERM®. Próba była podwójnie ślepa w stosunku do dawki preparatu AndroGel® i otwarta dla grupy plastra z testosteronem. Przez pierwsze trzy miesiące badania (dni 1 do 90) pacjentom losowo przyporządkowano 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® lub dwa plastry na skórę w innym miejscu niż na mosznie. W kolejnych trzech miesiącach (dni 91 do 180), u pacjentów stosowano jeden spośród następujących sposobów leczenia: 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 7,5 g/dobę preparatu AndroGel® lub dwa plastry na skórę w innym miejscu niż na mosznie. U pacjentów, którzy stosowali AndroGel®, wykonano pojedynczy pomiar testosteronu w surowicy przed zastosowaniem leku w dniu 60 i, jeśli poziomy były w zakresie normy czyli 300 do 1000 ng/dl (10,4 do 34,7 nmola/l), ci pacjenci pozostawali na swojej pierwotnej dawce. Pacjenci, u których poziom testosteronu wynosił poniżej 300 ng/dl i którym pierwotnie przyporz ą dkowano stosowanie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, oraz ci, u których poziom testosteronu wynosił ponad 1000 ng/dl i którzy otrzymywali 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®, byli następnie przyporządkowani do podawania 7,5 g/dobę preparatu AndroGel® przez dni 91 do 180.
Zgodnie z tym, w 90 dniu dostosowano dawkę w grupach preparatu AndroGel® na podstawie poziomu testosteronu w surowicy przed zastosowaniem leku w dniu 60. Dwudziestu pacjentom w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® zwiększono dawkę do 7,5 g/dobę. Dwudziestu pacjentom w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® zmniejszono dawkę preparatu AndroGel® do 7,5 g/dobę. W grupie plastra z testosteronem było trzech pacjentów, których przestawiono na 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® ze względu na nietolerancję plastra. U jednego pacjenta przyjmującego 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® ustawiono dawkę na 5,0 g/dobę i u jednego pacjenta przyjmującego 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® ustawiono dawkę na 2,5 g/dobę. Liczba pacjentów włączonych do badania w dniach 91 do 180 skł adał a się zatem z 51 otrzymują cych 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 40 otrzymujących 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, 52 otrzymujących 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®, i 52 kontynuujących stosowanie plastra ANDRODERM®. Grupy leczenia w tym przykładzie można więc scharakteryzować na dwa sposoby, albo jako grupę leczenia „początkowego” albo „końcowego”. Pacjenci przychodzili do ośrodka badawczego w dniach 0, 30, 60, 90, 120, 150 i 180 na badanie kliniczne, ocenę podrażnienia skóry i zdarzeń niepożądanych.
A. AndroGel® I plaster ANDRODERM®
W przybliż eniu 250 g preparatu AndroGel® umieszczono w wielodawkowych butelkach szklanych, dostarczających 2,25 g żelu przy każdym naciśnięciu pompy. Pacjentom, którym przyporządkowano stosowanie testosteronu w ilości 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, dano jedną butelkę preparatu AndroGel® i jedną butelkę żelu placebo (zawierającego nośnik bez testosteronu), podczas gdy tym, którym przyporządkowano otrzymywanie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® dano dwie butelki aktywnego preparatu AndroGel®. Następnie poinstruowano pacjentów, aby zawartość butelki aplikowali na prawe i lewe ramię i na prawą i lewą stronę brzucha w sposób naprzemienny. Zatem pierwszego dnia badania pacjenci stosowali dwa naciśnięcia z jednej butelki, po jedny na lewe i prawe ramię/bark oraz dwa naciśnięcia z drugiej butelki, po jednym na lewą i prawą stronę brzucha, a następnego dnia leczenia na odwrót. Przez resztę badania kontynuowano naprzemienny sposób stosowania. Po nałożeniu na skórę żel wysychał w ciągu kilku minut. Pacjenci przemywali starannie ręce mydłem i wodą bezpośrednio po nałożeniu żelu.
Grupa 7,5 g/dobę preparatu AndroGel® otrzymywała dawkowanie w sposób otwarty. Po 90 dniach, pacjentom przyporządkowanym do dawki preparatu AndroGel® 7,5 g/dobę dano trzy butelki, jedną zawierającą placebo i dwie zawierające preparat AndroGel®. Poinstruowano pacjentów aby stosowali jedno naPL 205 279 B1 ciśnięcie z butelki z placebo i trzy naciśnięcia z butelki z preparatem AndroGel® na cztery rożne miejsca ciała jak wyżej. Te miejsca zmieniały się codziennie w takiej samej kolejności, jak to opisano powyżej.
Plastry z testosteronem ANDRODERM® uwalniające 2,5 mg/dobę testosteronu każdy dano około jednej trzeciej pacjentów w badaniu. Poinstruowano tych pacjentów, aby stosowali dwa plastry z testosteronem na czystą, suchą powierzchnię skóry na plecach, brzuchu, ramionach lub udach raz dziennie. Miejsca stosowania zmieniano, w przybliżeniu w siedmiodniowym cyklu rotacyjnym.
W dniach oceny pacjentów żel/plastry aplikowano po dokonaniu oceny. W pozostałe dni, żel z testosteronem lub plastry stosowano około godziny 8:00 rano, łącznie przez 180 dni.
B. Metoda i wyniki badania
1. Farmakokinetyka hormonu
W dniach 0, 1, 30, 90 i 180 pacjentom wielokrotnie pobierano próbki krwi do pomiaru testosteronu i wolnego testosteronu w 30, 15 i 0 minucie przed i 2, 4, 8, 12, 16 i 24 godziny po zastosowaniu preparatu AndroGel® lub plastra. Ponadto, pacjenci przychodzili w dniach 60, 120 i 150 na pojedyncze pobranie krwi przed zastosowaniem żelu lub plastra. Pomiary poziomów DHT, E2, FSH, LH i SHBG w surowicy wykonano na próbkach zebranych przed zastosowaniem żelu w dniach 0, 30, 60, 90, 120, 150 i 180. Surowice dla wszystkich hormonów przechowywano zamrożone w temperaturze -20°C aż do oznaczania. Wszystkie próbki dla każdego hormonu dla pacjenta wykonywano w taki sam sposób, ilekroć było to możliwe. Następnie w Endocrine Research Laboratory należącym do UCLA-Harbor Medical Center wykonywano testy hormonalne.
W poniższej tabeli zestawiono parametry farmakokinetyczne dla każdego pacjenta:
T a b e l a 5
Parametry farmakokinetyczne
| AUC0-24 | powierzchnia pod krzywą od 0 do 24 godzin, określona przy zastosowaniu liniowej reguły trapezów. |
| Cbase lub C0 | stężenie wyjściowe |
| Cavg | uśrednione w czasie stężenie podczas 24-godzinnej przerwy w dawkowaniu określone przez AUC0-24/24 |
| Cmax | maksymalne stężenie podczas 24-godzinnej przerwy w dawkowaniu |
| Cmin | minimalne stężenie podczas 24-godzinnej przerwy w dawkowaniu |
| T max | czas, w którym wystąpiło Cmax |
| T min | czas, w którym wystąpiło Cmin |
| Wskaźnik fluktuacji | zakres zmienności stężenia w surowicy w czasie jednego dnia, obliczony jako (Cmax-Cmin)/Cavg |
| Stosunek nagromadzenia | wzrost dziennej ekspozycji na lek przy prowadzonym nadal dawkowaniu, obliczony jako stosunek AUC w stanie równowagi w konkretnym dniu przez AUC w dniu 1 (np. AUCdzień 30/AUCdzień 1) |
| AUC0.24 netto | AUC0-24 w dniach 30, 90, 180-AUC0-24 w dniu 0 |
a. Farmakokinetyka testosteronu (1) Metody
Poziomy testosteronu w surowicy mierzono po ekstrakcji octanem etylu i heksanem metodą specyficznego testu radioimmunologicznego („RIA”), stosując reagenty firmy ICN (Costa Mesa, CA). Reaktywność krzyżowa surowicy odpornościowej użytej w RIA dla testosteronu wynosiła 2,0% dla DHT, 2,3% dla androstendionu, 0,8% dla 3-p-androstendiolu, 0,6% dla etiocholanolonu i poniżej 0,01% dla wszystkich innych badanych steroidów. Dolna granica oznaczenia ilościowego („LLQ”) dla testosteronu w surowicy zmierzona tym testem wynosiła 25 ng/dl (0,87 nmola/l). Średnia dokładność testu testosteronowego, określona przez krzyżowanie osocza wolnego od steroidów ze zmiennymi ilościami testosteronu (0,9 nmola/l do 52 nmoli/l), wynosiła 104% i była w zakresie od 92% do 117%. Współczyniki testu testosteronowego wewnątrz testu i pomiędzy testami wynosiły odpowiednio 7,3 i 11,1%, w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny. Jak oszacowano w UCLA-Harbor Medical Center u zdrowych dorosłych mężczyzn stężenia testosteronu mieszczą się w zakresie od 298 do 1,043 ng/dl (10,33 do 36,17 nmola/l).
PL 205 279 B1 (2) Stężenie wyjściowe
Jak pokazano w tabeli 6(a)-6(b) i fig. 1(a), w warunkach wyjściowych średnie stężenia testosteronu w surowicy w ciągu 24 godzin (Cavg) były podobne w grupach i poniżej normy dla dorosłego. Ponadto zmiany stężenia osoczowego (na podstawie maksymalnego i minimalnego stężenia w okresie 24 godzin, odpowiednio Cmax i Cmin) w ciągu dnia były także podobne w tych trzech grupach. Fig. 1(a) wskazuje, że średni poziom testosteronu osiągał maksimum pomiędzy 8 do 10 rano (tj. w czasie 0 do 2 godzin) i minimum 8 do 12 godzin później, wykazując łagodną zmienność dobową testosteronu w surowicy. Około jedna trzecia pacjentów w każdej grupie miała Cavg w zakresie dolnej normy dla dorosłego mężczyzny w dniu 0 (24/73 dla grupy 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, 26/78 dla grupy 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® i 25/76 dla grupy plastru z testosteronem). Wszyscy oprócz trzech pacjentów spełniali kryterium włączenia jakim był testosteron w surowicy poniżej 300 ng/dl (10,4 nmola/l) podczas przyjmowania.
T a b e l a 6(a)
Wyjściowe parametry farmakokinetyczne dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
| 5,0 g/dobę T-żelu | 10,0 g/dobę T-żelu | Plaster T | |
| N | 73 | 78 | 76 |
| Cavg (ng/dl) | 237±130 | 248±140 | 237±139 |
| Cmax (ng/dl) | 328±178 | 333±194 | 314±179 |
| Tmax* (godz.) | 4,0 (0,0-24,5) | 7,9 (0,0-24,7) | 4,0 (0,0-24,3) |
| Cmin (ng/dl) | 175±104 | 188±112 | 181±112 |
| Tmin* (godz.) | 8,01 (0,0-24,1) | 8,0 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-23,9) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,627±0,479 | 0,556±0,384 | 0,576±0,341 |
* Mediana (zakres*)
T a b e l a 6(b)
Wyjściowe parametry farmakokinetyczne testosteronu dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)
| Dawki otrzymywane podczas fazy leczenia początkowego => leczenia przedłużonego | |||||
| 5,0 g/dobę T-żelu | 5,0 =>7,5 g/dobę T-żelu | 10,0 =>7,5 g/dobę T-żelu | 10,0 g/dobę T-żelu | Plaster T | |
| N | 53 | 20 | 20 | 58 | 76 |
| Cavg (ng/dl) | 247±137 | 212±109 | 282±157 | 236±133 | 237±140 |
| Cmax (ng/dl) | 333±180 | 313±174 | 408±241 | 307±170 | 314±179 |
| Tmax* (godz.) | 4,0 (0,0-24,5) | 4,0 (0,0-24,0) | 19,7 (0,0-24,3) | 4,0 (0,0-24,7) | 4,0 (0,0-24,3) |
| Cmin (ng/dl) | 185±111 | 150±80 | 206±130 | 182±106 | 181±112 |
| Tmin* (godz.) | 8,0 (0,0-24,1) | 11,9 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-23,3) | 8,0 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-23,9) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,600±0,471 | 0,699±0,503 | 0,678±0,580 | 0,514±0,284 | 0,576±0,341 |
*Mediana (zakres) (3) Dzień 1
Figura 1(b) i tabele 6(c)-(d) pokazują profil farmakokinetyczny dla wszystkich trzech grup leczenia początkowego po pierwszym zastosowaniu przezskórnie testosteronu. Na ogół leczenie preparatem AndroGel® i plastrem z testosteronem powodowało dostatecznie duży wzrost stężenia testosteronu aby u pacjentów powrócił on do zakresu normy w czasie kilku godzin. Jednakże, nawet w dniu 1, profile farmakokinetyczne znacznie różniły się pomiędzy grupami AndroGelu® i plastra. Poziom testosteronu w surowicy wzrastał najszybciej w grupie plastra z testosteronem osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w około 12 godzin (Tmax). W przeciwieństwie, testosteron w surowicy wzrastał stale do
PL 205 279 B1 zakresu normy po zastosowaniu preparatu AndroGel® z osiąganiem poziomów Cmax w odpowiednio 22 i 16 godzin w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
T a b e l a 6(c)
Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniu 1 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
| 5,0 g/dobę T-żelu | 10,0 g/dobę T-żelu | Plaster T | |
| N | 73 | 76 | 74 |
| Cavg (ng/dl) | 398±156 | 514±227 | 482±204 |
| Cmax (ng/dl) | 560±269 | 748±349 | 645±280 |
| Tmax* (godz.) | 22,1 (0,0-25,3) | 16,0 (0,0-24,3) | 11,8 (1,8-24,0) |
| Cmin (ng/dl) | 228±122 | 250±143 | 232±132 |
| Tmin* (godz.) | 1,9 (0,0-24,0) | 0,0 (0,0-24,2) | 1,5(0,0-24,0) |
*Mediana (zakres)
T a b e l a 6(d)
Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniu 1 dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)
| Dawki otrzymywane podczas fazy leczenia początkowego => leczenia przedłużonego | |||||
| 5,0 g/dobę T-żelu | 5,0 => 7,5 g/dobę T-żelu | 10,0 => 7,5 g/dobę T-żelu | 10,0 g/dobę T-żelu | Plaster T | |
| N | 53 | 20 | 19 | 57 | 74 |
| Cavg (ng/dl) | 411±160 | 363±143 | 554±243 | 500±223 | 482±204 |
| Cmin (ng/dl) | 573±285 | 525±223 | 819±359 | 724±346 | 645±280 |
| Tmax* (godz.) | 22,1 (0,0-25,3) | 19,5 (1,8-24,3) | 15,7 (3,9-24,0) | 23,0 (0,0-24,3) | 11,8 (1,8-24,0) |
| Cmin (ng/dl) | 237±125 | 204±112 | 265±154 | 245±140 | 232±132 |
| Tmax* (godz.) | 1,8 (0,0-24,0) | 3,5 (0,0-24,0) | 1,9 (0,0-24,2) | 0,0 (0,0-23,8) | 1,5 (0,0-24,0) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,600±0,471 | 0,699±0,503 | 0,678±0,580 | 0,514±0,284 | 0,576±0,341 |
*Mediana (zakres) (4) Dni 30, 90 i 180
Figury 1(c) i 1(d) przedstawiają wyjątkowy 24-godzinny profil farmakokinetyczny u pacjentów leczonych preparatem AndroGel® w dniach 30 i 90. W grupach preparatu AndroGel®, poziomy testosteronu w surowicy wykazały małe i zmienne wzrosty krótko po dawkowaniu. Następnie te poziomy powracały do względnie stałego poziomu. W przeciwieństwie, w grupie plastra z testosteronem następował wzrost w ciągu pierwszych 8 do 12 godzin, plateau przez kolejne 8 godzin, a następnie spadek do wartości wyjściowych z poprzedniego dnia. Następnie, po zastosowaniu żelu w dniach 30 i 90, Cavg w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® było 1,4-krotnie większe niż w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i 1,9-krotnie większe niż w grupie plastra z testosteronem. Grupa plastra z testosteronem także miała Cmin znacznie poniżej dolnego limitu zakresu normy. W dniu 30, stosunek nagromadzenia wynosił 0,94 dla grupy plastra z testosteronem, wykazując brak nagromadzenia. Stosunki nagromadzenia 1,54 i 1,9 były znacznie większe odpowiednio w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®. Różnice stosunku nagromadzenia pomiędzy grupami nadal istniały w dniu 90. Te dane wskazują, że preparaty AndroGel® miały dłuższy skuteczny okres półtrwania niż plaster z testosteronem.
Figura 1(e) przedstawia 24-godzinny profil farmakokinetyczny dla grup leczenia w dniu 180. Ogólnie, jak wskazuje tabela 6e, osiągane stężenia testosteronu w surowicy i parametry farmakokinetyczne były podobne jak w dniach 30 i 90 u tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w początkowo przyporządkowanych grupach. Tabela 6(f) wskazuje, że grupa pacjentów przyporządkowanych do leczenia 7,5 g/dobę preparatu AndroGel® nie była jednorodna. Pacjenci, którzy uprzednio byli w grupie 10,0 g/dobę, mieli tendencję do wyższych poziomów testosteronu w surowicy niż pacjenci uprzed14
PL 205 279 B1 nio otrzymujący 5,0 g/dobę. W dniu 180, Cavg u pacjentów w grupie 10,0 g/dobę, których przestawiono na 7,5 g/dobę w dniu 90 wynosiło 744 ng/dl, czyli było 1,7-krotnie wyższe niż Cavg równe 450 ng/dl u pacjentów przestawionych na 7,5 g/dobę z 5,0 g/dobę . Pomimo podwyż szania dawki o 2,5 g/dob ę w grupie 5,0 do 7,5 g/dobę, Cavg pozostawało niższe niż u pacjentów pozostających w grupie 5,0 g/dobę. W grupie 10,0 do 7,5 g/dobę, Cavg stało się podobne do osią ganego przez pacjentów pozostałych w grupie 10,0 g/dobę bez dostosowania dawki. Te wyniki sugerują, że wielu spoś ród pacjentów niedostatecznie odpowiadających na leczenie może faktycznie być słabo współpracującymi pacjentami. Na przykład jeśli pacjent nie stosuje preparatu AndroGel® właściwie (np. preferencyjnie z pojemnika z placebo lub krótko przed kąpielą), to zwiększanie dawki nie przyniesie jakiejkolwiek dodatkowej korzyści.
Figury 1(f)-(h) porównują profile farmakokinetyczne dla grupy 5,0 g/dobę preparatu AndroGel®, grupy 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® i grupy plastra z testosteronem w dniu 0, 1, 30, 90 i 180. Na ogół średnie poziomy testosteronu w surowicy w grupie plastra z testosteronem pozostawały w okresie leczenia zbliżone do dolnej granicy zakresu normy. W przeciwieństwie średnie poziomy testosteronu w surowicy wynosiły około 490-570 ng/dl dla grupy 5,0 g/dobę AndroGelu® i około 630-860 ng/dl dla grupy 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
T a b e l a 6e
Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniu 1 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
| 5,0 g/dobę T-żelu | 10,0 g/dobę T-żelu | Plaster T | |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Dzień 30 | N=66 | N=74 | N=70 |
| Cavg (ng/dl) | 566±262 | 792±294 | 419±163 |
| Cmax (ng/dl) | 876±466 | 1200±482 | 576±223 |
| Tmax* (godz.) | 7,9 (0,0-24,0) | 7,8 (0,0-24,3) | 11,3 (0,0-24,0) |
| Cmin (ng/dl) | 361±149 | 505±233 | 235±122 |
| Tmin* (godz.) | 8,0 (0,0-24,1) | 8,0 (0,0-25,8) | 2,0 (0,0-24,2) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,857±0,331 | 0,895±0,434 | 0,823±0,289 |
| Stosunek nagromadzenia (stosunek) | 1,529±0,726 | 1,911±1,588 | 0,937±0,354 |
| Dzień 90 | N=65 | N=73 | N=64 |
| Cavg (ng/dl) | 553±247 | 792±276 | 417±157 |
| Cmax (ng/dl) | 846±444 | 1204±570 | 597±242 |
| Tmax* (godz.) | 4,0 (0,0-24,1) | 7,9 (0,0-25,2) | 8,1 (0,0-25,0) |
| Cmin (ng/dl) | 354±147 | 501±193 | 213±105 |
| Tmin* (godz.) | 4,0 (0,0-25,3) | 8,0 (0,0-24,8) | 2,0 (0,0-24,0) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,851±0,402 | 0,859±0,399 | 0,937±0,442 |
| Stosunek nagromadzenia (stosunek) | 1,615±0,859 | 1,927±1,310 | 0,971±0,453 |
| Dzień 180 | N=63 | N=68 | N=45 |
| Cavg (ng/dl) | 520±227 | 722±242 | 403±163 |
| Cmax (ng/dl) | 779±359 | 1091±437 | 580±240 |
| Tmax* (godz.) | 4,0 (0,0-24,0) | 7,9 (0,0-24,0) | 10,0 (0,0-24,0) |
| Cmin (ng/dl) | 348±164 | 485±184 | 223±114 |
PL 205 279 B1
c.d. tabeli 6e
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Tmin* (godZ.) | 11,9 (0,0-24,0) | 11,8 (0,0-27,4) | 2,0 (0,0-25,7) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,84510,379 | 0,82910,392 | 0,89110,319 |
| Stosunek nagromadzenia (stosunek) | 1,52311,024 | 1,89712,123 | 0,95410,4105 |
*Mediana (zakres)
T a b e l a 6(f)
Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniach 30, 90, 180 dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)
Dawki otrzymywane podczas fazy leczenia początkowego => leczenia przedłużonego
| 5,0 g/dobę T-że|u | 5,0 =>7,5 g/dobę T-że|u | 10,0 =>7,5 g/dobę T-że|u | 10,0 g/dobę T-że|u | P|aster T | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Dzień 30 | N=47 | N=19 | N=19 | N=55 | N=70 |
| Cavg (ng/dl) | 6041288 | 4721148 | 9461399 | 7391230 | 4191163 |
| Cmax (ng/d|) | 9411509 | 7161294 | 14091556 | 11281436 | 5761223 |
| Tmin* (godZ.) | 7,9 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-24,3) | 7,8 (0,0-24,3) | 11,3 (0,0-24,0) |
| Cmin (ng/dl) | 3871159 | 296197 | 6001339 | 4711175 | 2351122 |
| Tmin* (godZ.) | 8,1 (0,0-24,1) | 1,7 (0,0-24,1) | 11,4 (0,0-24,1) | 8,0 (0,0-25,8) | 2,0 (0,0-24,2) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,86110,341 | 0,84610,315 | 0,92710,409 | 0,88410,445 | 0,82310,289 |
| Stosunek nagromadzenia (stosunek) | 1,54310,747 | 1,49410,691 | 2,05311,393 | 1,86411,657 | 0,93710,354 |
| Dzień 90 | N=45 | N=20 | N=18 | N=55 | N=64 |
| Cavg (ng/d|) | 5961266 | 4551164 | 8591298 | 7711268 | 4171157 |
| Cmax (ng/d|) | 9311455 | 6541359 | 13981733 | 11411498 | 5971242 |
| Tmax* (godz.) | 3,8 (0,0-24,1) | 7,7 (0,0-24,0) | 7,9 (0,0-24,0) | 7,9 (0,0-25,2) | 8,1 (0,0-25,0) |
| Cmin (ng/dl) | 3841147 | 2861125 | 5321181 | 4921197 | 2131105 |
| Tmin* (godz.) | 7,9 (0,0-25,3) | 0,0 (0,0-24,0) | 12,0 (0,0-24,1) | 4,0 (0,0-24,8) | 2,0 (0,0-24,0) |
| Wskaźnik f|uktuacji (stosunek) | 0,88610,391 | 0,77110,425 | 0,95910,490 | 0,82610,363 | 0,93710,442 |
| Stosunek nagromadzenia (stosunek) | 1,59310,813 | 1,73711,145 | 1,75210,700 | 1,95211,380 | 0,97110,453 |
| Dzień 180 | N=44 | N=18 | N=19 | N=48 | N=41 |
| Cavg (ng/d|) | 5551225 | 4501219 | 7441320 | 7131209 | 4081165 |
| Cmax (ng/d|) | 8031347 | 6801369 | 11101468 | 10831434 | 5781245 |
| Tmax* (godz.) | 5,8 (0,0-24,0) | 2,0 (0,0-24,0) | 7,8 (0,0-24,0) | 7,7 (0,0-24,0) | 10,6 (0,0-24,0) |
| Cmin (ng/d|) | 3711165 | 3021150 | 5051233 | 4851156 | 2221116 |
| Tmin* (godz.) | 11,9 (0,0-24,0) | 9,9 (0,0-24,0) | 12,0 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-27,4) | 2,0 (0,0-25,7) |
PL 205 279 B1
c.d.tabeli 6(f)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 7 |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,853±0,402 | 0,833±0,335 | 0,824±0,298 | 0,818±0,421 | 0,866±0,311 |
| Stosunek nagromadzenia (stosunek) | 1,541 ±0,917 | NA | NA | 2,061±2,445 | 0,969±0,415 |
*Mediana (zakres) ® (5) Proporcjonalność dawki dla preparatu AndroGel®
Tabela 6(g) przedstawia wzrost AUC0-24 w dniach 30, 90 i 180 w stosunku do wartości wyjściowych przed leczeniem (AUC0-24 netto), jak obliczono stosując średnią arytmetyczną. W celu oceny proporcjonalności dawki, przeprowadzono ocenę biorównoważności na logarytmicznie przekształconych AUC stosując „leczenie” jako jedyny czynnik. Wartości AUC porównano po odjęciu udziału AUC z endogennej sekrecji testosteronu (AUC w dniu 0) i dostosowano do dwukrotnej różnicy stosowanych dawek. Stosunek AUC w dniu 30 wynosił 0,95 (90% C.I. (przedział ufności): 0,75-1,19) i w dniu 90 wynosił 0,92 (90% C.I.: 0,73-1,17). Gdy połączono dane z dnia 30 i dnia 90, stosunek AUC wynosił 0,93 (90% C.I.: 0,79-1,10).
®
Dane obrazują proporcjonalność dawki dla leczenia preparatem AndroGel®. Średnia geometryczna dla wzrostu AUC0-24 od dnia 0 do dnia 30 lub dnia 90 była dwukrotnie większa dla grupy 10,0 g/dobę niż dla grupy 5,0 g/dobę. Każda dawka 2,5 g/dobę preparatu AndroGel® powodowała średni wzrost o 125 ng/dl poziomu Cavg testosteronu w surowicy. Innymi słowy dane wskazują, że 0,1 g/dobę preparatu AndroGel® daje średnio wzrost o 5 ng/dl stężenia testosteronu w surowicy. Ta proporcjonalność dawki pomaga lekarzowi dopasować dawkę. Ponieważ preparat AndroGel® jest pakowany w pakiety po 2,5 g (zawierające 25 mg testosteronu), każdy pakiet 2,5 g zapewnia średnio wzrost o 125 ng/dl wartości Cavg dla całkowitego testosteronu w surowicy.
T a b e l a 6(g)
AUC0-24 netto (nmol*godz/l) w dniach 30, 90 i 180 po zastosowaniu testosteronu przezskórnego
| Plaster T | Żel T 5,0 g/dobę | Żel T 10,0 g/dobę | |
| Dzień 30 | 154±18 | 268±28 | 446±30 |
| Dzień 90 | 157±20 | 263±29 | 461±28 |
| Dzień 180 | 160±25 | 250±32 | 401±27 |
Wzrost AUC0-24 w stosunku do wartości wyjściowych sprzed leczenia osiągany przez grupy 10,0 g/dobę i 5,0 g/dobę był w przybliżeniu 2,7 i 1,7-krotnie większy niż uzyskany przy zastosowaniu plastra z testosteronem. Te liczby wskazują także, że plaster ANDRODERM®, dający wzrost wartości Cavq o około 180 ng/dl, jest równoważny z około 3,5 g/dobę preparatu AndroGel®.
b. Farmakokinetyka stężenia wolnego testosteronu w surowicy (1) Metody
Wolny testosteron w surowicy zmierzono metodą RIA dializatu, po przeprowadzonej przez noc dializie równowagowej, stosując takie same reagenty RIA jak w teście testosteronowym. Wartość LLQ wolnego testosteronu w surowicy, z zastosowaniem metody dializy równowagowej, oceniono jako 22 pmoli/l. Gdy surowicę wolną od steroidów krzyżowano ze wzrastającymi dawkami testosteronu w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny, wzrastające ilości wolnego testosteronu powracały do normy ze współczynnikiem zmienności, który wahał się od 11,0-18,5%. Współczynniki wolnego testosteronu wewnątrz testu i pomiędzy testami wynosiły odpowiednio 15% i 16,8%, w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny. Jak oszacowano w UCLA-Harbor Medical Center, stężenia wolnego testosteronu u zdrowych dorosłych mężczyzn sięgają od 3,48-17,9 ng/dl (121-620 pmoli/l).
(2) Wyniki farmakokinetyczne
Na ogół, jak pokazano w tabeli 7, parametry farmakokinetyczne wolnego testosteronu w surowicy odzwierciedlały parametry całkowitego testosteronu w surowicy jak opisano powyżej. W warunkach wyjściowych (dzień 0), średnie stężenia osoczowe wolnego testosteronu (Cavg) były podobne we wszystkich trzech grupach i były zbliżone do dolnej granicy zakresu dla dorosłych mężczyzn. MaksyPL 205 279 B1 malne stężenie wolnego testosteronu w surowicy wystąpiło pomiędzy 8 a 10 rano, a minimalne około do 16 godzin później. Te dane są zgodne z łagodną dobową zmiennością testosteronu w surowicy.
Figura 2(a) przedstawia 24-godzinne profile farmakokinetyczne dla trzech grup leczenia w dniu 1. Po zastosowaniu plastra z testosteronem, poziomy wolnego testosteronu w surowicy osiągały szczyt w 12 godzin, około 4 godziny wcześniej niż poziomy osiągane przez grupy preparatu AndroGel®. Następnie poziomy wolnego testosteronu w surowicy obniżały się w grupie plastra z testosteronem, podczas gdy w grupach preparatu AndroGel® poziomy wolnego testosteronu w surowicy nadal rosły.
Figury 2(b) i 2(c) wskazują, że profile farmakokinetyczne wolnego testosteronu w grupach leczonych preparatem AndroGel® przypominały wyjątkowe profile testosteronu w dniach 30 i 90. Po zastosowaniu preparatu AndroGel®, średnie poziomy wolnego testosteronu w surowicy w tych trzech grupach były w zakresie normy. Podobnie do wyników dla testosteronu całkowitego, Cavg dla wolnego testosteronu osiągane przez grupę 10,0 g/dobę było 1,4-krotnie wyższe niż dla grupy 5,0 g/dobę i 1,7-krotnie wyższe niż dla grupy plastra z testosteronem. Ponadto stosunek nagromadzenia dla plastra z testosteronem był znacznie niższy niż dla grupy 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i grupy 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
Figura 2(d) przedstawia stężenia wolnego testosteronu dla grup leczenia końcowego w dniu 180. Na ogół, stężenia wolnego testosteronu wykazywały podobny wzór jak testosteronu w surowicy. 24-godzinne parametry farmakokinetyczne były podobne jak w dniach 30 i 90 u tych pacjentów, którzy pozostawali w trzech oryginalnych grupach przyporządkowania. Ponownie, grupa pacjentów, którym przyporządkowano otrzymywanie 7,5 g/dobę preparatu AndroGel®, nie była jednorodna. Cavg wolnego testosteronu u pacjentów, u których dawki zwiększano z 5,0 do 7,5 g/dobę pozostawało o 29% niższe niż u pacjentów, którzy pozostali w grupie 5,0 g/dobę. Cavg wolnego testosteron u pacjentów, u których dawki obniżono z 10,0 do 7,5 g/dobę było o 11% wyższe niż u tych, którzy pozostali w grupie 10,0 g/dobę.
Figury 2(e)-(g) przedstawiają stężenia wolnego testosteronu w tych trzech grupach pacjentów w ciągu 180-dniowego okresu leczenia. Ponownie, poziomy wolnego testosteronu były zgodne z poziomami testosteronu. Średnie poziomy wolnego testosteronu we wszystkich trzech grupach były w zakresie normy, przy czym grupa 10,0 g/dobę utrzymywała wyższe poziomy wolnego testosteronu niż zarówno grupa 5,0 g/dobę jak i grupa plastra z testosteronem.
T a b e l a 7
Parametry farmakokinetyczne wolnego testosteronu dla końcowego leczenia (średnia ± SD)
Dawki otrzymywane podczas fazy leczenia początkowego => leczenia przedłużonego
| 5,0 g/dobę T-żelu | 5,0 => 7,5 g/dobę T-żelu | 10,0 => 7,5 g/dobę T-żelu | 10/0 g/dobę T-żelu | Plaster T | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Dzień 0 | N=53 | N=20 | N=20 | N=58 | N=76 |
| Cavg (ng/dl) | 4,52±3,35 | 4,27±3,45 | 4,64±3,10 | 4,20±3,33 | 4,82±3,64 |
| Cmax (ng/dl) | 5,98±4,25 | 6,06±5,05 | 6,9114,66 | 5,84±4,36 | 6,57±4,90 |
| Tmax* (godz.) | 4,0 (0,0-24,5) | 2,0 (0,0-24,0) | 13,5 (0,0-24,2) | 2,1 (0,0-24,1) | 3,8 (0,0-24,0) |
| Cmin (ng/dl) | 3,23±2,74 | 3,10±2,62 | 3,14±2,14 | 3,12±2,68 | 3,56±2,88 |
| Tmin* (godz.) | 8,0 (0,0-24,2) | 9,9 (0,0-16,0) | 4,0 (0,0-23,3) | 8,0 (0,0-24,0) | 7,9 (0,0-24,0) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,604±0,342 | 0,674±0,512 | 0,756±0,597 | 0,634±0,420 | 0,614±0,362 |
| Dzień 1 | N=53 | N=20 | N=19 | N=57 | N=74 |
| Cavg (ng/dl) | 7,50±4,83 | 6,80±4,82 | 9,94±5,04 | 8,93±6,09 | 9,04±4,81 |
| Cmax (ng/dl) | 10,86±7,45 | 10,1017,79 | 15,36±7,31 | 13,20±8,61 | 12,02±6,14 |
| Tmax* (godz.) | 16,0 (0,0-25,3) | 13,9 (0,0-24,3) | 15,7 (2,0-24,0) | 23,5 (1,8-24,3) | 12,0 (1,8-24,0 |
| Cmin (ng/dl) | 4,30±3,33 | 3,69±3,24 | 3,88±2,73 | 4,40±3,94 | 4,67±3,52 |
PL 205 279 B1
c.d. tabeli 7
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Tmin (godz.) | 0,0 (0,0-24,1) | 1,8 (0,0-24,0) | 0,0 (0,0-24,2) | 0,0 (0,0-23,9) | 0,0 (0,0-24,0) |
| Dzień 30 | N=47 | N=19 | N=19 | N=55 | N=70 |
| Cavg (ng/dl) | 11,12±6,22 | 7,81±3,94 | 16,18±8,18 | 13,37±7,13 | 8,12±4,15 |
| Cmax (ng/dl) | 16,93±10,47 | 11,62±6,34 | 25,14±10,80 | 19,36±9,75 | 11,48±5,78 |
| Tmax* (godz.) | 8,0 (0,0-27,8) | 8,0 (0,0-26,3) | 8,0 (0,0-24,3) | 8,0 (0,0-24,3) | 8,0 (0,0-24,0) |
| Cmin (ng/dl) | 6,99±3,82 | 4,78±3,10 | 9,99±7,19 | 8,25±5,22 | 4,31±3,20 |
| Tmin* (godz.) | 4,0 (0,0-24,1) | 3,5 (0,0-24,1) | 11,4 (0,0-24,1) | 7,8 (0,0-25,8) | 2,0 (0,0-24,8) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,853±0,331 | 0,872±0,510 | 1,051±0,449 | 0,861±0,412 | 0,929±0,311 |
| Stosunek nagromadzenia (stosunek) | 1,635±0,820 | 1,479±0,925 | 2,065±1,523 | 1,953±1,626 | 0,980±0,387 |
| Dzień 90 | N=45 | N=20 | N=18 | N=55 | N=64 |
| Cavg (ng/dl) | 12,12±7,78 | 8,06±3,78 | 17,65±8,62 | 13,11±5,97 | 8,50±5,04 |
| Cmax* (ng/dl) | 18,75±12,90 | 10,76±4,48 | 25,29±12,42 | 18,61±8,20 | 12,04±6,81 |
| Tmax* (godz.) | 4,0 (0,0-24,0) | 9,7 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-25,2) | 11,6 (0,0-25,0) |
| Cmin (ng/dl) | 7,65±4,74 | 4,75±2,86 | 10,56±6,07 | 8,40±4,57 | 4,38±3,70 |
| Tmin* (godz.) | 8,0 (0,0-24,0) | 1,9 (0,0-24,0) | 5,9 (0,0-24,1) | 4,0 (0,0-24,8) | 2,0 (0,0-24,1) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,913±0,492 | 0,815±0,292 | 0,870±0,401 | 0,812±0,335 | 0,968±0,402 |
| Stosunek nagromadzenia (stosunek) | 1,755±0,983 | 1,916±1,816 | 1,843±0,742 | 2,075±1,866 | 1,054±0,498 |
| Dzień 180 | N=44 | N=18 | N=19 | N=48 | N=41 |
| Cavg (ng/dl) | 11,01±5,24 | 7,80±4,63 | 14,14±7,73 | 12,77±5,70 | 7,25±4,90 |
| Cmax (ng/dl) | 16,21±7,32 | 11,36±6,36 | 22,56± 12,62 | 18,58±9,31 | 10,17±5,90 |
| Tmax* (godz.) | 7,9 (0,0-24,0) | 2,0 (0,0-23,9) | 7,8 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-24,0) | 11,1 (0,0-24,0) |
| Cmin (ng/dl) | 7,18±3,96 | 5,32±4,06 | 9,54±6,45 | 8,23±4,01 | 3,90±4,20 |
| Tmin* (godz.) | 9,9 (0,0-24,2) | 7,9 (0,0-24,0) | 8,0 (0,0-23,2) | 11,8 (0,0-27,4) | 2,5 (0,0-25,7) |
| Wskaźnik fluktuacji (stosunek) | 0,897±0,502 | 0,838±0,378 | 0,950±0,501 | 0,815±0,397 | 0,967±0,370 |
| Stosunek nagromadzenia (stosunek) | 1,712±1,071 | NA | NA | 2,134±1,989 | 1,001±0,580 |
*Mediana (zakres)
c. Stężenia DHT w surowicy
DHT w surowicy zmierzono metodą RIA po potraktowaniu próbki nadmanganianem potasu a nastę pnie ekstrakcji. Metody i reagenty do testu DHT dostarczył a firma DSL (Webster, TX). Reaktywność krzyżowa surowicy odpornościowej stosowanej w RIA dla DHT wynosiła 6,5% dla 3-e-androstendiolu, 1,2% dla 3-a-androstendiolu, 0,4% dla glukuronidu 3-a-androstendiolu, i 0,4% dla testosteronu
PL 205 279 B1 (po potraktowaniu nadmanganianem potasu i ekstrakcji), i poniżej 0,01% dla innych badanych steroidów. Ta niska reaktywność krzyżowa wobec testosteronu została następnie potwierdzona przez krzyżowanie osocza wolnego od steroidów z 35 nmolami/l (1000 pg/dl) testosteronu i poddawanie próbek testowi DHT. Wyniki nawet przy krzyżowaniu z ponad 35 nmolami/l testosteronu wynosiły poniżej 0,1 nmola/l DHT. LLQ DHT w surowicy w teście wynosiło 0,43 nmola/l. Średnia dokładność (powrót do normalnego stanu) testu DHT określona przez krzyżowanie surowicy wolnej od steroidów ze zmiennymi ilościami DHT od 0,43 nmola/l do 9 nmoli/l wynosiła 101% i była w zakresie od 83 do 114%. Współczynniki zmienności wewnątrz testu i pomiędzy testami dla testu DHT wynosiły odpowiednio 7,8 i 16,6%, w zakresie normy dla dorosł ego mężczyzny. Jak okreś lono w UCLA-Harbor Medical Center, zakres normy DHT dla dorosłego mężczyzny wynosił 30,7-193,2 ng/dl (1,06 do 6,66 nmola/l).
Jak pokazano w tabeli 8, średnie stężenia DHT w surowicy przed leczeniem wynosiły pomiędzy 36 a 42 ng/dl, czyli były zbliżone do dolnego limitu zakresu normy we wszystkich trzech grupach leczenia początkowego. U żadnego spośród pacjentów nie zaobserwowano stężenia DHT powyżej górnej granicy zakresu normy w dniu przed leczeniem, chociaż u prawie połowy (103 pacjentów) stężenia były poniżej dolnej granicy.
Figura 3 wskazuje, że po leczeniu różnice pomiędzy średnimi stężeniami DHT związane z różnymi grupami leczenia były statystycznie znamienne, przy czym u pacjentów otrzymujących AndroGel® średnie stężenie DHT było wyższe niż u pacjentów stosujących plaster, a średnie stężenia DHT w surowicy był y zależ ne od dawki. Specyficznie, po zastosowaniu plastra z testosteronem ś rednie poziomy DHT w surowicy wzrastały do wartości około 1,3-krotnie wyższej od wyjściowej. W przeciwieństwie, DHT w surowicy wzrastało do wartości 3,6 i 4,8-krotnie wyższej od wyjściowej po zastosowaniu odpowiednio 5,0 g/dobę i 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®.
T a b e l a 8
Stężenia DHT (ng/dl) w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)
| Dzień 0 | Dzień 30 | Dzień 60 | Dzień 90 | Dzień 120 | Dzień 150 | Dzień 180 | |
| 5,0 g/dobę | N=73 | N=69 | N=70 | N=67 | N=65 | N=63 | N=65 |
| T-żelu | 36,0±19,9 | 117,6±74,9 | 122,4±99,4 | 130,1±99,2 | 121,8±89,2 | 144,7± 110,5 | 143,7±105,9 |
| 10,0 g/dobę | N=78 | N=78 | N=74 | N=75 | N=68 | N=67 | N=71 |
| T-żelu | 42,0±29,4 | 200,4±127,8 | 222,0±126,6 | 207,7±111,0 | 187,3±97,3 | 189,1±102,4 | 206,1±105,9 |
| Plaster T | N=76 | N=73 | N=68 | N=66 | N=49 | N=46 | N=49 |
| 37,4±21,4 | 50,8±34,6 | 49,3±27,2 | 43,6±26,9 | 53,0±52,8 | 54,0±42,5 | 52,1±34,3 | |
| Poprzez RX | 0,6041 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 |
Wzrost stężeń DHT prawdopodobnie można przypisać stężeniu i lokalizacji 5a-reduktazy w skórze. Na przykład duże ilości 5a-reduktazy w skórze moszny przypuszczalnie powodują zwiększenie stężeń DHT w plastrze TESTODERM®. W przeciwieństwie, plastry ANDRODERM® i TESTODERM TTS® wywołują małą zmianę poziomów DTH, ponieważ powierzchnia plastra jest mała i niewiele 5a-reduktazy znajduje się w skórze innej niż skóra moszny. AndroGel® przypuszczalnie powoduje zwiększenie poziomów DHT, ponieważ żel stosuje się na względnie dużą powierzchnię skóry, a więc poddaje testosteron działaniu większych ilości enzymu.
Jak dotąd nie opisano jakiegokolwiek szkodliwego wpływu klinicznego podwyższonych poziomów DHT. Ponadto istnieją dowody, które sugerują, że zwiększone poziomy DHT mogą hamować raka prostaty.
d. Stosunek DHT/T
UCLA-Harbor Medical Center określił stosunek DHT/T dla zdrowych dorosłych mężczyzn równy 0,052-0,328. W tym przykładzie, średnie stosunki dla wszystkich trzech sposobów leczenia były w zakresie normy w dniu 0. Jak pokazano w fig. 4 i tabeli 9, w ciągu okresu 180-dniowego obserwowano wzrosty zależne od leczenia i stężenia. Specyficznie, grupy leczenia preparatem AndroGel® wykazały największy wzrost stosunku DHT/T. Jednakże, średnie stosunki dla wszystkich grup leczenia pozostawały w zakresie normy we wszystkich dniach obserwacji.
PL 205 279 B1
T a b e l a 9
Stosunek DHT/T w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)
| Dzień 0 | Dzień 30 | Dzień 60 | Dzień 90 | Dzień 120 | Dzień 150 | Dzień 180 | |
| 5,0 g/dobę | N=73 | N=68 | N=70 | N=67 | N=65 | N=62 | N=64 |
| T-żelu | 0,198±0,137 | 0,230±0,104 | 0,256±0,132 | 0,248±0,121 | 0,266±0,119 | 0,290±0,145 | 0,273±0,160 |
| 10,0 g/dobę | N=78 | N=77 | N=74 | N=74 | N=68 | N=67 | N=71 |
| T-żelu | 0,206±0,163 | 0,266±0,124 | 0,313±0,160 | 0,300±0,131 | 0,308±0,145 | 0,325±0,142 | 0,291±0,124 |
| Plaster T | N=76 | N=73 | N=68 | N=65 | N=49 | N=46 | N=46 |
| 0,204±0,135 | 0,192±0,182 | 0,175±0,102 | 0,175±0,092 | 0,186±0,134 | 0,223±0,147 | 0,212±0,160 | |
| Poprzez RX | 0,7922 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0002 |
e. Całkowity androgen (DH+T)
W UCLA-Harbor Medical Center określono, że normalne stężenie całkowitego wynosi 372 do 1,350 ng/dl. Jak pokazano w fig. 5 i tabeli 10, średnie stężenie całkowitego androgenu przed leczeniem dla wszystkich trzech sposobów leczenia wynosiły poniżej dolnej granicy zakresu normy w dniu 0 przed leczeniem. Stężenia całkowitego androgenu dla obu grup AndroGel® były w zakresie normy we wszystkich dniach obserwacji leczenia. Przeciwnie, średnie stężenia u pacjentów otrzymujących plaster z testosteronem były zaledwie w zakresie normy w dniu 60 i 120, lecz były poniżej dolnego zakresu normy w dniach 30, 90, 150 i 180.
T a b e l a 10
Całkowite androgeny (DHT+T) (ng/dl) w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)
| Dzień 0 | Dzień 30 | Dzień 60 | Dzień 90 | Dzień 120 | Dzień 150 | Dzień 180 | |
| 5,0 g/dobę | N=73 | N=68 | N=70 | N=67 | N=65 | N=62 | N=64 |
| T- żelu | 281±150 | 659±398 | 617±429 | 690±431 | 574±331 | 631±384 | 694±412 |
| 10,0 g/dobę | N=78 | N=77 | N=74 | N=74 | N=68 | N=67 | N=71 |
| T-żelu | 307±180 | 974±532 | 1052±806 | 921±420 | 827±361 | 805±383 | 944±432 |
| Plaster T | N=76 | N=73 | N=68 | N=65 | N=49 | N=46 | N=46 |
| 282±159 | 369±206 | 392±229 | 330±173 | 378±250 | 364±220 | 355±202 | |
| Poprzez RX | 0,7395 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 |
f. Stężenia E2
Poziomy E2 w osoczu zmierzono metodą bezpośredniego testu bez ekstrakcji z zastosowaniem reagentów z firmy ICN (Costa Mesa, CA). Współczynniki zmienności E2 wewnątrz testu i pomiędzy testami wynosiły odpowiednio 6,5 i 7,1%. W UCLA-Harbor Medical Center ustalono średnie stężenie E2 w zakresie od 7,1 do 46,1 pg/ml (63 do 169 pmol/l) w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny. Wartość LLQ E2 wynosiła 18 pmoli/l. Reaktywności krzyżowe przeciwciała E2 wynosiły 6,9% dla estronu, 0,4% dla ekwileniny i poniżej 0,01% dla wszystkich innych badanych steroidów. Dokładność testu E2 oszacowano poprzez krzyżowanie surowicy wolnej od steroidów ze wzrastającymi ilościami E2 (18 do 275 pmoli/l). Średni odzysk E2 w porównaniu z ilością dodaną wynosił 99,1% i sięgał od 95 do 101%.
Figura 6 przedstawia stężenia E2 w ciągu 180-dniowego badania. Średnie stężenia E2 przed leczeniem dla wszystkich trzech grup leczenia wynosiły 23-24 pg/ml. Podczas badania, poziomy E2 wzrastały średnio o 9,2% w grupie plastra z testosteronem podczas okresu leczenia, 30,9% w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® i 45,5% w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel®. Wszystkie średnie stężenia mieściły się w zakresie normy.
PL 205 279 B1
T a b e l a 11
Stężenie estradiolu (pg/ml) w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)
| Dzień 0 | Dzień 30 | Dzień 60 | Dzień 90 | Dzień 120 | Dzień 150 | Dzień 180 | |
| 5,0 g/dobę | N=73 | N=69 | N=68 | N=67 | N=64 | N=65 | N=65 |
| T-żelu | 23,0±9,2 | 29,2±11,0 | 28,1±10,0 | 31,4±11,9 | 28,8±9,9 | 30,8±12,5 | 32,3±13,8 |
| 10,0 g/dobę | N=78 | N=78 | N=74 | N=75 | N=71 | N=66 | N=71 |
| T-żelu | 24,5±9,5 | 33,7±11,5 | 36,5±13,5 | 37,8±13,3 | 34,6±10,4 | 35,0±11,1 | 36,3±13,9 |
| Plaster T | N=76 | N=72 | N=68 | N=66 | N=50 | N=49 | N=49 |
| 23,8±8,2 | 25,8±9,8 | 24,8±8,0 | 25,7±9,8 | 25,7±9,4 | 27,0±9,2 | 26,9±9,5 | |
| Poprzez RX | 0,6259 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | 0,0009 | 0,0006 |
Przyjmuje się, że E2 jest ważny dla utrzymania zdrowych kości. Ponadto, E2 ma dodatni wpływ na profile lipidów w surowicy.
g. Stężenia SHBG w surowicy
Osoczowe poziomy SHBG zmierzono przy pomocy testu fluoroimmunometrycznego („FIA”) z firmy Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD). Współczynniki wewnątrz i pomiędzy testami wynosiły odpowiednio 5% i 12%. Wartość LLQ wynosiła 0,5 nmola/l. W UCLA-Harbor Medical Center określono, że zakres normy dla dorosłego mężczyzny dla testu SHBG wynosi 0,8 do 46,6 nmola/l.
Jak pokazano w fig. 7 i tabeli 12, poziomy SHBG w surowicy były podobne i pozostawały w zakresie normy dla dorosłego mężczyzny w tych trzech grupach leczenia w warunkach wyjściowych. W żadnej spośród grup leczenia nie wykazano większych zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi w dniu dowolnej wizyty w okresie leczenia. Po suplementacji testosteronu poziomy SHBG w surowicy wykazały niewielki spadek we wszystkich trzech grupach. Najwyraźniejsza zmiana wystąpiła w grupie 10,0 g/dobę AndroGelu®.
T a b e l a 12
Stężenie SHBG (nmol/l) w każdym dniu obserwacji dla leczenia początkowego (średnia + SD)
| Dzień 0 | Dzień 30 | Dzień 60 | Dzień 90 | Dzień 120 | Dzień 150 | Dzień 180 | |
| 5,0 g/dobę | N=73 | N=69 | N=69 | N=67 | N=66 | N=65 | N=65 |
| T-żelu | 26,2±14,9 | 24,9±14,0 | 25,9±14,4 | 25,5±14,7 | 25,2±14,1 | 24,9±12,9 | 24,2±13,6 |
| 10,0 g/dobę | N=78 | N=78 | N=75 | N=75 | N=72 | N=68 | N=71 |
| T-żelu | 26,6±17,8 | 24,8±14,5 | 25,2±15,5 | 23,6±14,7 | 25,5±16,5 | 23,8±12,5 | 24,0±14,5 |
| Plaster T | N=76 | N=72 | N=68 | N=66 | N=50 | N=49 | N=49 |
| 30,2±22,6 | 28,4±21,3 | 28,2±23,8 | 28,0±23,6 | 26,7±16,0 | 26,7±16,4 | 25,8±15,1 | |
| Poprzez RX | 0,3565 | 0,3434 | 0,5933 | 0,3459 | 0,8578 | 0,5280 | 0,7668 |
h. Gonadotropiny
Poziomy FSH i LH w surowicy zmierzono metodą wysoko czułych i specyficznych testów fazy stałej FIA z zastosowaniem reagentów dostarczonych przez Delfia (Wallac, Gaithersburg, MD). Współczynniki zmienności wewnątrz testu dla testów fluroimmunometrycznych LH i FSH wynosiły odpowiednio 4,3 i 5,2%; a zmienności pomiędzy testami dla LH i FSH wynosiły odpowiednio 11,0% i 12,0%. Zarówno dla testu LH jak i FSH, LLQ określono jako 0,2 IU/l. Wszystkie próbki otrzymane od tego samego pacjenta zbadano takim samym testem. Jak oszacowano w UCLA-Harbor Medical Center zakres normy dla dorosłego mężczyzny dla LH wynosi 1,0-8,1 U/l i dla FSH wynosi 1,0-6,9 U/l.
(1) FSH
Tabela 13(a)-(d) pokazuje stężenia FSH w ciągu 180-dniowego leczenia zależnie od przyczyny niedoczynności gonad: (1) pierwotnej, (2) wtórnej, (3) związanej z wiekiem lub (4) nieznanej.
Pacjenci z pierwotną niedoczynnością gonad wykazują nienaruszony mechanizm sprzężenia zwrotnego, w taki sposób, że niskie stężenia testosteronu w surowicy są związane z wysokimi stężeniami FSH i LH. Jednakże ze względu na niewydolność jąder lub inne przyczyny, wysokie stężenia LH nie stymulują skutecznie produkcji testosteronu.
Wtórna niedoczynność gonad pociąga za sobą niedobór gonadotropiny lub hormonu uwalniającego LH. Ponieważ pacjenci z wtórną niedoczynnością gonad nie wykazują nienaruszonego szlaku
PL 205 279 B1 sprzężenia zwrotnego, niższe stężenia testosteronu nie wiążą się ze zwiększonymi poziomami LH lub FSH. Zatem mężczyźni ci mają niskie poziomy testosteronu w surowicy, lecz poziom gonadotropin mieści się u nich w zakresie normy lub jest niski.
Niedoczynność gonad może być związana z wiekiem. U mężczyzn następuje powolny, lecz stały spadek średniego poziomu testosteronu w surowicy po w przybliżeniu w wieku 20 do 30 lat. Te nie leczone niedobory testosteronu u starszych mężczyzn mogą prowadzić do rozmaitych zmian fizjologicznych. Wynikiem netto jest starcza niedoczynność gonad, inaczej powszechnie nazywana „męską menopauzą”.
Jak omówiono powyżej, pacjenci z pierwotną niedoczynnością gonad mają nienaruszony szlak ujemnego sprzężenia zwrotnego, ale ich jądra nie wydzielają testosteronu. W wyniku tego wzrastające poziomy testosteronu w surowicy powinny prowadzić do zmniejszenia osoczowych stężeń FSH. W tym przykładzie, ogółem u 94 pacjentów zidentyfikowano pierwotną niedoczynność gonad. U tych pacjentów średnie stężenia FSH w tych trzech grupach leczenia w dniu 0 wynosiły 21-26 mlU/ml, powyżej górnej granicy zakresu normy. Jak pokazano w fig. 8(a) i tabeli 13(a), średnie stężenia FSH obniżały się podczas leczenia przy zastosowaniu wszystkich trzech sposobów leczenia. Jednakże, tylko w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® średnie stężenia zmniejszyły się do zakresu normy podczas pierwszych 90 dni leczenia. Leczenie w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® wymagało w przybliżeniu 120 dni do osiągnięcia stanu równowagi. Średnie stężenie FSH u pacjentów stosujących 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® wykazało początkowy spadek, który zakończył się około 30 dnia, a kolejna faza spadku nastąpiła w dniu 120 i trwała aż do końca leczenia. Średnie stężenia FSH u pacjentów otrzymujących plaster z testosteronem wydawały się osiągać stan równowagi po upływie 30 dni, lecz znacznie wykraczały poza zakres normy.
T a b e l a 13(a)
Stężenia FSH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla grupy leczenia początkowego u pacjentów z pierwotną niedoczynnością gonad (średnia ± SD)
| N | 5 g/dobę | N | 10 g/dobę | N | Plaster T | |
| Dzień 0 | 26 | 21,6121,0 | 33 | 20,9±15,9 | 34 | 25,5±25,5 |
| Dzień 30 | 23 | 10,6±15,0 | 34 | 10,6±14,1 | 31 | 21,4±24,6 |
| Dzień 60 | 24 | 10,8±16,9 | 32 | 7,2±12,6 | 31 | 21,7±23,4 |
| Dzień 90 | 24 | 10,4±19,7 | 31 | 5,7±10,1 | 30 | 19,5±20,0 |
| Dzień 120 | 24 | 8,1±15,2 | 28 | 4,6±10,2 | 21 | 25,3±28,4 |
| Dzień 150 | 22 | 6,7±15,0 | 29 | 5,3±11,0 | 21 | 18,6±24,0 |
| Dzień 180 | 24 | 6,2±11,3 | 28 | 5,3±11,2 | 22 | 24,5±27,4 |
Pacjenci z wtórną niedoczynnością gonad mają wadliwy system ujemnego sprzężenia zwrotnego testosteronu. Jak pokazano w fig. 8(b), u 44 pacjentów o zidentyfikowanej wtórnej niedoczynności gonad, średnie stężenia FSH zmniejszały się podczas leczenia, chociaż ten spadek w czasie nie był znamienny statystycznie dla plastra z testosteronem. U pacjentów w grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® nastąpiło zmniejszenie średniego stężenia FSH o około 35% do 30 dnia, z brakiem widocznego dalszego spadku około 60 dnia. Po dniu 90, średnie stężenie FSH u pacjentów wydawało się powoli powracać do wartości sprzed leczenia. Do dnia 30, w całej grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® stężenia FSH były poniżej dolnej granicy.
T a b e l a 13(b)
Stężenia FSH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla grupy leczenia początkowego u pacjentów z wtórną niedoczynnością gonad (średnia ± SD)
| N | 5 g/dobę | N | 10 g/dobę | N | Plaster T | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Dzień 0 | 17 | 4,2±6,6 | 12 | 2,1±1,9 | 15 | 5,1±9,0 |
| Dzień 30 | 16 | 2,8±5,9 | 12 | 0,2±0,1 | 14 | 4,2±8,0 |
| Dzień 60 | 17 | 2,8±6,1 | 12 | 0,2±0,1 | 13 | 4,2±7,4 |
PL 205 279 B1
c.d.tabe|i 13(b)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Dzień 90 | 15 | 2,915,6 | 12 | 0,210,1 | 14 | 4,919,0 |
| Dzień 120 | 14 | 3,016,1 | 12 | 0,110,1 | 12 | 6,1110,7 |
| Dzień 150 | 14 | 3,517,5 | 12 | 0,210,2 | 11 | 4,616,5 |
| Dzień 180 | 14 | 3,718,6 | 12 | 0,110,1 | 12 | 4,917,4 |
U dwudziestu pięciu pacjentów zdiagnozowano związaną z wiekiem niedoczynność gonad. Jak pokazano w fig. 8(c), grupa 5,0 g/dobę preparatu AndroGe|® miała średnie stężenie FSH przed |eczeniem powyżej zakresu normy. Średnie stężenie d|a tej grupy było w zakresie normy do dnia 30 i zmniejszyło się o ponad 50% w dniach 90 i 180. Spadek średniego stężenia FSH w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGe|® dało szybszą odpowiedź. Stężenia u wszystkich sześciu pacjentów zmniejszyły się poniżej do|nego zakresu normy około 30 dnia i takie pozostały przez czas trwania badania. Sześciu pacjentów, którzy otrzymywa|i p|aster z testosteronem, nie wykazało podobnego wzoru średniego poziomu FSH; jednakże istniał ogó|ny trend w kierunku niższych poziomów FHS przy da|szym prowadzeniu |eczenia.
T a b e | a 13(c)
Stężenia FSH (m|U/m|) w każdym dniu obserwacji d|a grupy |eczenia początkowego u pacjentów ze związaną z wiekiem niedoczynnością gonad (średnia 1 SD)
| N | 5 g/dobę | N | 10 g/dobę | N | P|aster T | |
| Dzień 0 | 13 | 8,019,1 | 6 | 5,211,9 | 6 | 4,711,7 |
| Dzień 30 | 12 | 4,617,4 | 6 | 0,410,3 | 6 | 3,712,0 |
| Dzień 60 | 12 | 3,916,6 | 6 | 0,310,3 | 4 | 4,313,3 |
| Dzień 90 | 11 | 3,817,0 | 6 | 0,410,7 | 4 | 3,511,9 |
| Dzień 120 | 11 | 4,218,3 | 6 | 0,410,7 | 4 | 4,213,3 |
| Dzień 150 | 11 | 4,318,1 | 5 | 0,210,2 | 4 | 3,412,7 |
| Dzień 180 | 11 | 4,017,2 | 6 | 0,2=0,2 | 4 | 2,712,1 |
Sześćdziesięciu czterech pacjentów w badaniu cierpiało na nie sk|asyfikowaną niedoczynność gonad. Jak pokazano w fig. 8(d), pacjenci wykazywa|i wyraźny i porównywa|nie szybki spadek stężenia FSH we wszystkich trzech grupach, przy czym największy spadek wystąpił w grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGe|®. W grupie 10,0 g/dobę preparatu AndroGe|® występował prawie 90% spadek średniego stężenia FSH około 30 dnia i ten efekt utrzymywał się do dnia 180. W grupie 5,0 g/dobę preparatu AndroGe|® występował około 75% spadek średniego stężenia FSH do 30 dnia i pozostawał na tym poziomie przez pozostały okres |eczenia. U 21 pacjentów otrzymujących p|aster z testosteronem nastąpił 50% spadek średniego stężenia FSH do 30 dnia, który to trend trwał nada| do dnia 90, kiedy stężenie wynosiło około jednej trzeciej wartości sprzed |eczenia.
T a b e | a 13(d)
Stężenia (m|U/m|) d|a FSH w każdym dniu obserwacji d|a grupy |eczenia początkowego d|a pacjentów mających niedoczynność gonad nieznanego pochodzenia (średnia 1 SD)
| N | 5 g/dobę | N | 10 g/dobę | N | P|aster T | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Dzień 0 | 17 | 4,011,8 | 26 | 4,111,6 | 21 | 3,711,4 |
| Dzień 30 | 17 | 1,111,0 | 26 | 0,510,5 | 21 | 1,810,8 |
| Dzień 60 | 16 | 1,111,1 | 26 | 0,310,3 | 18 | 1,611,0 |
| Dzień 90 | 17 | 1,111,1 | 25 | 0,410,7 | 18 | 1,210,9 |
| Dzień 120 | 16 | 1,211,4 | 26 | 0,410,6 | 12 | 1,411,0 |
PL 205 279 B1
c.d. tabeli 13(d)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Dzień 150 | 17 | 1,4±1,4 | 23 | 0,3±0,5 | 13 | 1,4±1,2 |
| Dzień 180 | 16 | 1,0±0,9 | 24 | 0,4±0,4 | 11 | 1,3±0,9 |
Te dane wskazują, że ujemne sprzężenie zwrotne wydzielania FSH funkcjonowało do pewnego stopnia we wszystkich czterech subpopulacjach. Populacja z pierwotną niedoczynnością gonad wykazywała zależność od dawki zarówno w zakresie jak i szybkości spadku poziomów FSH. Czułość procesu sprzężenia zwrotnego wydawała się być zmniejszona w grupach wtórnej i związanej z wiekiem niedoczynności w taki sposób, że tylko najwyższe dawki testosteronu miały znaczący i przedłużony wpływ na wydzielanie FSH. Przeciwnie, szlak ujemnego sprzężenia zwrotnego u pacjentów w grupie niedoczynności nie sklasyfikowanej zupełnie dobrze odpowiadał na nawet najniższą dawkę egzogennego testosteronu.
(2) LH
Oddzielnie zbadano także odpowiedź LH na testosteron w tych samych czterech subpopulacjach. Tabela 14(a)-(d) wskazuje stężenia LH w okresie leczenia.
Jak pokazano w fig. 9(a) i tabeli 14(a), stężenia LH przed leczeniem wynosiły około 175% górnej granicy zakresu normy u pacjentów z pierwotną niedoczynnością gonad. Średnie stężenia LH zmniejszały się podczas leczenia we wszystkich grupach. Jednakże tylko w grupach preparatu AndroGel® średnie stężenia LH zmniejszały się na tyle, by mieścić się w zakresie normy. Jak w przypadku FSH, mężczyźni z pierwotną niedoczynnością gonad otrzymujący AndroGel® wykazali zależność od dawki zarówno w szybkości jak i zakresie odpowiedzi LH.
T a b e l a 14(a)
Stężenia LH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla pacjentów z pierwotną niedoczynnością gonad (sumaryczna średnia ± SD)
| N | 5 g/dobę | N | 10 g/dobę | N | Plaster T | |
| Dzień 0 | 26 | 12,2±12,1 | 33 | 13,9±14,9 | 33 | 13,3±14,3 |
| Dzień 30 | 23 | 5,6±7,6 | 34 | 5,9±8,1 | 31 | 10,9±12,9 |
| Dzień 60 | 24 | 6,8±9,0 | 32 | 4,8±10,0 | 31 | 10,8±11,8 |
| Dzień 90 | 24 | 5,9±9,5 | 31 | 4.2±11,0 | 30 | 10,0±11,7 |
| Dzień 120 | 24 | 6,4±11,9 | 28 | 3,8±10,4 | 21 | 11,5±11,5 |
| Dzień 150 | 22 | 4,4±8,5 | 29 | 4,0±11,3 | 21 | 7,4±6,0 |
| Dzień 180 | 24 | 4,8±6,8 | 28 | 4,0±11,9 | 22 | 11,2±10,5 |
Mężczyźni z wtórną niedoczynnością gonad byli mniej wrażliwi na egzogenny testosteron. Dla 44 pacjentów ze zdiagnozowaną wtórną niedoczynnością gonad, wszystkie średnie stężenia przed leczeniem były w zakresie dolnej granicy normy. Średnie stężenia LH zmniejszały się podczas leczenia wszystkimi trzema sposobami jak pokazano w fig. 9(b) i tabeli 14(b).
T a b e l a 14(b)
Stężenia LH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla pacjentów z wtórną niedoczynnością gonad (sumaryczna średnia ± SD)
| N | 5 g/dobę | N | 10 g/dobę | N | Plaster T | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Dzień 0 | 17 | 1,8±2,6 | 12 | 1,4±1,8 | 15 | 1,6±3,1 |
| Dzień 30 | 16 | 1,1±2,2 | 12 | 0,2±0,2 | 14 | 0,4±0,4 |
| Dzień 60 | 17 | 1,4±3,8 | 12 | 0,2±0,2 | 13 | 0,6±0,5 |
| Dzień 90 | 15 | 1,2±2,4 | 12 | 0,2±0,2 | 14 | 0,7±1,0 |
PL 205 279 B1
c.d. tabeli 14(b)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Dzień 120 | 14 | 1,6±4,0 | 12 | 0.2=0,2 | 12 | 0,8±0,8 |
| Dzień 150 | 14 | 1,6±3,5 | 12 | 0,2±0,2 | 11 | 1,2±2,0 |
| Dzień 180 | 14 | 1,5±3,7 | 12 | 0,2±0,2 | 12 | 1,4±2,1 |
U żadnego spośród 25 pacjentów cierpiących na związaną z wiekiem niedoczynność gonad stężenia LH przed leczeniem nie wykraczały poza zakres normy jak pokazano w fig. 9(c) i tabeli 14(c). Ogólne wpływy czasu i leczenia były znaczące dla pacjentów przyjmujących AndroGel®, lecz nie u pacjentów stosujących plaster z testosteronem.
T a b e l a 14(c)
Stężenia LH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla pacjentów ze związaną z wiekiem niedoczynnością gonad (sumaryczna średnia ± SD)
| N | 5 g/dobę | N | 10 g/dobę | N | Plaster T | |
| Dzień 0 | 13 | 3,2±1,1 | 6 | 2,4±1,8 | 6 | 2,9±0,6 |
| Dzień 30 | 12 | 1,1±1,0 | 6 | 0,1±0,0 | 6 | 1,8±1,1 |
| Dzień 60 | 12 | 0,8±0,7 | 6 | 0,2±0,3 | 5 | 3,4±2,8 |
| Dzień 90 | 11 | 0,9±1,2 | 6 | 0,1±0,0 | 4 | 2,3±1,4 |
| Dzień 120 | 11 | 1,0±1,4 | 6 | 0,1±0,0 | 4 | 2,2±1,4 |
| Dzień 150 | 1 1 | 1,3±1,5 | 5 | 0,1±0,0 | 4 | 1,9±1,2 |
| Dzień 180 | 11 | 1,8±2,1 | 6 | 0,1±0,0 | 4 | 1,4±1,0 |
Spośród 64 pacjentów cierpiących na nie sklasyfikowaną niedoczynność gonad, u żadnego spośród pacjentów przed leczeniem nie zaobserwowano stężenia LH powyżej górnej granicy. Jednakże u piętnastu procent stężenia przed leczeniem były poniżej granicy normy. Pacjenci z nie sklasyfikowaną niedoczynnością wykazywali porównywalnie szybki spadek stężenia LH we wszystkich grupach leczenia jak pokazano w fig. 9(d) i tabeli 14(d).
T a b e l a 14(d)
Stężenia LH (mlU/ml) w każdym dniu obserwacji dla pacjentów z niedoczynnością gonad nieznanego pochodzenia (sumaryczna średnia ± SD)
| N | 5 g/dobę | N | 10 g/dobę | N | Plaster T | |
| Dzień 0 | 17 | 1,8±1,2 | 26 | 2,5±1,5 | 21 | 2,5±1,5 |
| Dzień 30 | 17 | 0,3±0,3 | 26 | 0,3±0,3 | 21 | 1,3±1,3 |
| Dzień 60 | 17 | 0,4±0,5 | 26 | 0,3±0,3 | 18 | 1,2±1,4 |
| Dzień 90 | 17 | 0,5±0,5 | 26 | 0,3±0,4 | 18 | 1,0±1,4 |
| Dzień 120 | 17 | 0,4±0,4 | 26 | 0,4±0,5 | 12 | 1,2±1,1 |
| Dzień 150 | 17 | 0,8±1,1 | 23 | 0,3±0,4 | 13 | 1,1±1,1 |
| Dzień 180 | 15 | 0,3±0,4 | 25 | 0,4±0,4 | 11 | 1,5±1,3 |
(3) Podsumowanie: LH i FSH ®
Pacjenci otrzymujący AndroGel® lub plaster z testosteronem osiągają „stan równowagi hormonalnej” tylko po długotrwałym leczeniu. Specyficznie, dane obejmujące FSH i LH pokazują, że te hormony osiągają stan równowagi dopiero wiele tygodni po leczeniu. Ponieważ stężenia testosteronu są ujemnie hamowane przez FSH i LG, poziomy testosteronu nie osiągają prawdziwego stanu równowagi dopóki te hormony także nie osiągną stanu równowagi. Jednakże, ponieważ te hormony regulują tylko endogenny testosteron (którego początkowa ilość jest mała u mężczyzn z niedoczynnością gonad), w nienaruszonym mechanizmie sprzężenia zwrotnego (który może nie występować zależnie od przyczyny niedoczynności gonad), poziom FSH i/lub LH może mieć mały wpływ na faktycznie osią26
PL 205 279 B1 gany poziom testosteronu. Wynik netto jest taki, że pacjenci nie osiągają „stanu równowagi hormonalnej” dla testosteronu, nawet jeśli Cavg, Cmin i Cmax dla testosteronu pozostają względnie stałe po kilku dniach leczenia.
2. Libido i funkcje seksualne
Libido i funkcje seksualne oceniono za pośrednictwem kwestionariuszy, na które odpowiadali pacjenci codziennie przez siedem kolejnych dni, przed wizytą w klinice w dniu 0 i w dniach 30, 60, 90, 120, 150 i 180 podczas stosowania żelu i plastra. Pacjenci zapisywali, czy mieli marzenia seksualne, chęć na seks, flirt, interakcję seksualną (tj. parametry motywacji seksualnej) oraz orgazm, erekcję, masturbację, ejakulację, stosunek seksualny (tj. parametry funkcji seksualnych) w każdym z siedmiu dni. W celu analizy zapisywano wartość 0 (brak odczuć) lub 1 (którekolwiek z odczuć) a liczbę dni, w których pacjenci zanotowali parametr dla całego siedmiodniowego okresu, zsumowano. Jako średni wynik motywacji seksualnej przyjęto średnią z czterech parametrów motywacji seksualnej, a za średni wynik funkcji seksualnych (0 do 7) przyjęto średnią z pięciu parametrów funkcji seksualnych.
Pacjenci oceniali także poziom pożądania seksualnego, przyjemności seksualnej i satysfakcjonującej erekcji, stosując siedmiopunktową skalę typu Likerta (0 do 7) i oceniając erekcję w skali od 0 do 100%. Pacjenci przyporządkowywali swojemu nastrojowi wartość, stosując punktację od 0 do 7. Następnie obliczono średnie wyniki tygodniowe. Ten kwestionariusz w szczegółach został już wcześniej opisany w literaturze i niniejszym załącza się go w całości na zasadzie odsyłacza. Patrz Wang i in., Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. Clinical Ednocrinology & Metabolism 3578-3583 (1996).
a. Libido
Jak pokazano w fig. 10(a), w warunkach wyjściowych, motywacja seksualna była taka sama we wszystkich grupach leczenia. Po przezskórnym leczeniu testosteronem, ogólna motywacja seksualna znacząco poprawiła się. Zmiana sumarycznego wyniku w stosunku do wartości wyjściowej była taka sama pomiędzy trzema grupami leczenia.
Libido oceniano także na podstawie odpowiedzi w skali liniowej: (1) ogólnego pożądania seksualnego, (2) zadowolenia z aktywności seksualnej bez partnerki i (3) zadowolenia z aktywności seksualnej z partnerką. Jak pokazano w fig. 10(b) i tabeli 15, w danej grupie, ogólne pożądanie seksualne zwiększyło się po przezskórnym leczeniu testosteronem, bez różnic między grupami. Przyjemność seksualna z i bez partnerki (fig. 10(c) i tabele 14 i 15) także zwiększała w danej grupie.
T a b e l a 15
Zmiany ogólnego pożądania seksualnego od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
| Grupa leczenia początkowego | N | Dzień 0 | N | Dzień 180 | N | Zmiana od dnia 0 do dnia 180 | Wartość p w obrębie grupy |
| 5,0 g/dobę T-żelu | 69 | 2,1±1,6 | 63 | 3,5±1,6 | 60 | 1,4±1,9 | 0,0001 |
| 10,0 g/dobę T-żelu | 77 | 2,0±1,4 | 68 | 3,6±1,6 | 67 | 1,5±1,9 | 0,0001 |
| Plaster T | 72 | 2,0±1,6 | 47 | 3,1±1,9 | 45 | 1,6±2,1 | 0,0001 |
| Przekrojowa wartość p w grupach | 0,8955 | 0,2247 | 0,8579 |
T a b e l a 16
Zmiany poziomu przyjemności seksualnej bez partnerki od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
| Grupa leczenia początkowego | N | Dzień 0 | N | Dzień 180 | N | Zmiana od dnia 0 do dnia 180 | Wartość p w obrębie grupy |
| 5,0 g/dobę T-żelu | 60 | 1,5±1,9 | 51 | 1,9±1,9 | 44 | 0,8±1,4 | 0,0051 |
| 10,0 g/dobę T-żelu | 63 | 1,2±1,4 | 53 | 2,2±1,9 | 48 | 1,1±1,6 | 0,0001 |
| Plaster T | 66 | 1,4±1,8 | 44 | 2,2±2,3 | 40 | 1,0±1,9 | 0,0026 |
| Przekrojowa wartość p w grupach | 0,6506 | 0,7461 | 0,6126 |
PL 205 279 B1
T a b e l a 17
Zmiana poziomu przyjemności seksualnej z partnerką od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
| Grupa leczenia początkowego | N | Dzień 0 | N | Dzień 180 | N | Zmiana od dnia 0 do dnia 180 | Wartość p w obrębie grupy |
| 5,0 g/dobę T- żelu | 64 | 2,1+2,1 | 55 | 2,6±2,2 | 48 | 0,4±2,2 | 0,0148 |
| 10,0 g/dobę T- żelu | 66 | 1,8±1,7 | 58 | 3,0±2,2 | 52 | 1,0+2,3 | 0,0053 |
| Plaster T | 61 | 1,5±1,7 | 40 | 2,2±2,4 | 35 | 0,7±2,3 | 0,1170 |
| Przekrojowa wartość p w grupach | 0,2914 | 0,1738 | 0,3911 |
b. Funkcje seksualne
Figura 11(a) wskazuje, że podczas, gdy we wszystkich grupach leczenia wyjściowa ocena funkcji seksualnych była taka sama, to również we wszystkich grupach poprawiła się ona przy przezskórnym leczeniu testosteronem. Ponadto, w danej grupie, samoocena satysfakcjonującej erekcji przez pacjentów (fig. 11(b) i tabela 18) i erekcji w procentach (fig. 11(c) i tabela 19) także były lepsze przy suplementacji testosteronem, bez znaczących różnic pomiędzy grupami. Poprawa funkcji seksualnych nie była związana z dawką, czy też sposobem podawania testosteronu. Poprawa nie była też związana z poziomami testosteronu w surowicy po zastosowaniu różnych preparatów testosteronu. Dane sugerują, że kiedy zostanie osiągnięta wartość progowa (poziom w surowicy testosteronu prawdopodobnie w dolnym zakresie normy), następuje normalizacja funkcji seksualnych. Przy zwiększaniu poziomów testosteronu w surowicy do górnego zakresu normy nie następuje dalsza poprawa motywacji lub funkcji seksualnych.
T a b e l a 18
Zmiana satysfakcji z czasu trwania erekcji od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
| Grupa leczenia początkowego | N | Dzień 0 | N | Dzień 180 | N | Zmiana od dnia 0 do dnia 180 | Wartość p w obrębie grupy |
| 5,0 g/dobę T-żelu | 55 | 2,5±2,1 | 57 | 4,3±1,8 | 44 | 1,9±2,0 | 0,0001 |
| 10,0 g/dobę T-żelu | 64 | 2,9±1,9 | 58 | 4,5±1,7 | 53 | 1,5±2,0 | 0,0001 |
| Plaster T | 45 | 3,4±2,1 | 34 | 4,5±2,0 | 20 | 1,3±2,1 | 0,0524 |
| Przekrojowa wartość p w grupach | 0,1117 | 0,7093 | 0,5090 |
T a b e l a 19
Zmiana wartości procentowej pełnej erekcji od dnia 0 do dnia 180 dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)
| Grupa leczenia początkowego | N | Dzień 0 | N | Dzień 180 | N | Zmiana od dnia 0 do dnia 180 | Wartość p w obrębie grupy |
| 5,0 g/dobę T-żelu | 53 | 53,1 ±24,1 | 57 | 67,4±22,5 | 43 | 18,7±22,1 | 0,0001 |
| 10,0 g/dobę T-żelu | 62 | 59,6±22,1 | 59 | 72,0±20,2 | 52 | 10,4±23,4 | 0,0001 |
| Plaster T | 47 | 56,5±24,7 | 33 | 66,7±26,7 | 19 | 12,7±20,3 | 0,0064 |
| Przekrojowa wartość p w grupach | 0,3360 | 0,4360 | 0,1947 |
P r z y k ł a d 2
Sposób zwiększania libido u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad mających zmniejszone libido Jak omówiono powyżej, przezskórne zastosowanie testosteronu przy użyciu preparatu Andro®
Gel® u mężczyzn z niedoczynnością gonad daje w wyniku poprawę libido i funkcji seksualnych. Badacze stwierdzili, że u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad o zmniejszonym libido następuje znaczący wzrost zainteresowania seksualnego po iniekcji testosteronu. Patrz O'Carrol & Bancroft, Testosterone
PL 205 279 B1
Therapy for Low Sexual Interest and Erectile Dysfunction in Men: A Controlled Study, Brit. J. Psychiatry 145:146-151 (1984). Zatem, niniejszy przykład dotyczy sposobu leczenia zmniejszonego libido u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad poprzez przezskórne podawanie żelu hydro-alkoholowego z testosteronem. W jednym rozwiązaniu na powierzchnię ciała nakłada się AndroGel® zgodnie z protokołem według przykładu 1. Również libido mierzy się w sposób przedstawiony w przykładzie 1. U mężczyzn otrzymujących AndroGel® spodziewany jest wzrost libido.
P r z y k ł a d 3
Sposób zwiększania libido u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad i prawidłowym libido
Jak omówiono powyżej, przezskórne zastosowanie testosteronu przy użyciu AndroGelu® u mężczyzn z niedoczynnością gonad poprawia w rezultacie libido i funkcje seksualne. Badania wykazały, że wyższe od fizjologicznych dawki testosteronu podawane mężczyznom z prawidłową funkcją gonad i prawidłowym libido dają w wyniku znaczący wzrost libido. Patrz Anderson i in., The Effect of Exogenous Testoserone on Sexuality and Mood of Normal Men, J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 75:1505-1507 (1992); Bagatel i in., Metabolic & Behavioral Effects of High-Dose, Exogenuos Testosterone in Healhty Men, J. Clinical Metabolism & Endocrinology 79:561-567 (1994). Zatem, ten przykład dotyczy sposobu zwiększania libido u zdrowych mężczyzn z prawidłową funkcją gonad poprzez zastosowanie przezskórnego hydroalkoholowego żelu z testosteronem. W jednym rozwiązaniu na powierzchnię ciała nakłada się AndroGel® zgodnie z protokołem według przykładu 1. Również libido mierzy się w sposób przedstawiony w przykładzie 1. U mężczyzn otrzymujących AndroGel® spodziewany jest wzrost libido.
P r z y k ł a d 4
Sposób poprawy funkcji seksualnych u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad i zaburzeniem erekcji
W tym planowanym doświadczeniu, 10 mężczyznom w wieku 18 i więcej lat z prawidłową funkcją gonad z zaburzeniem erekcji będzie losowo przyporządkowane podawanie: (a) 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 50 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 5 mg) przez 30 dni lub (b) 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 100 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 10 mg) przez 30 dni; lub (c) żadnego leku. Skuteczność preparatu AndroGel® w poprawianiu funkcji seksualnych i leczeniu zaburzeń erekcji będzie oceniana z zastosowaniem kilku metod oceny. Pierwotnym miernikiem będzie kwestionariusz funkcji seksualnych, International Index of Erectile Function („IIEF”). Dwa z pytań z IIEF będą służyć jako pierwotne punkty końcowe badania; powinno się uzyskać kategoryczne odpowiedzi na pytania o (1) zdolność do osiągnięcia erekcji wystarczającej do odbycia stosunku seksualnego i (2) utrzymanie erekcji po penetracji. Możliwe kategoryczne odpowiedzi na te pytania to (0) nie podejmowano prób odbycia stosunku seksualnego, (1) nigdy lub prawie nigdy, (2) kilkakrotnie, (3) czasami, (4) często, i (5) prawie zawsze lub zawsze. Część IIEF będą także stanowić informacje o innych aspektach funkcji seksualnych obejmujących informacje o erekcji, orgazmie, pożądaniu, satysfakcji ze stosunku seksualnego i ogólnej satysfakcji seksualnej. Dane dotyczące funkcji seksualnych będą także zapisywane przez pacjentów codziennie w osobnym zeszycie. Ponadto, pacjentom będą zadawane pytania o ogólną skuteczność i zostanie im przedstawiony ewentualny kwestionariusz dla partnerki. Ponadto poprawa zaburzenia erekcji będzie oceniana za pomocą obiektywnego pomiaru sztywności penisa i czasu trwania erekcji (RigiScan®) podczas leczenia preparatem AndroGel® w porównaniu z placebo. Zgłaszający spodziewa się, że wszystkie badane parametry wykażą poprawę w porównaniu z placebo.
P r z y k ł a d 5
Sposób poprawy funkcji seksualnych u mężczyzn z prawidłową funkcją gonad mających normalne erekcje
W tym planowanym doświadczeniu, 10 mężczyznom z prawidłową funkcją gonad w wieku 18 i więcej lat i normalnymi erekcjami (tj. u których nie zdiagnozowano zaburzeń erekcji) będzie losowo przyporządkowane otrzymywanie: (a) 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 50 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 5 mg) przez 30 dni lub (b) 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 100 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 10 mg) przez 30 dni; lub (c) żadnego leku. Skuteczność preparatu AndroGel® będzie oceniana z zastosowaniem kilku metod oceny omówionych w przykładzie 4. Zgłaszający spodziewa się, że wszystkie badane parametry wykażą wzrost funkcji seksualnych w porównaniu z placebo. Zgodnie z tym, Zgłaszający spodziewa się, że AndroGel® będzie można stosować u zdrowych mężczyzn w celu zwiększenia funkcji seksualnych powyżej normy wyjściowej.
PL 205 279 B1
P r z y k ł a d 6
Sposób leczenia mężczyzn mających zaburzenia erekcji z zastosowaniem kombinacji z innymi środkami farmaceutycznymi ®
Jak omówiono powyżej, przezskórne stosowanie testosteronu przy użyciu preparatu AndroGel® u mężczyzn z niedoczynnością gonad poprawia w rezultacie libido i funkcje seksualne. Ten przykład dotyczy zastosowania preparatu AndroGel® w połączeniu ze środkami farmaceutycznymi przydatnymi w leczeniu zaburzeń erekcji. Takie środki farmaceutyczne obejmują wszelkie środki skutecznie hamujące aktywność fosfodiesterazy. Odpowiednie inhibitory fosfodiesterazy obejmują między innymi inhibitory fosfodiesterazy typu III (forma specyficzna dla cAMP i zdolna do hamowania cGMP), fosfodiesterazy typu IV (forma o wysokim powinowactwie i wysokiej specyficzności do cAMP) i fosfodiesterazy typu V (forma specyficzna dla cGMP). Dodatkowymi inhibitorami, które można stosować w połączeniu z rozwiązaniami według niniejszego wynalazku, są specyficzne dla cGMP inhibitory fosfodiesterazy, inne niż inhibitory typu V.
Przykłady inhibitorów fosfodiesterazy typu III, które można podawać obejmują między innymi pochodne bipirydyn takie jak milrynon i amirynon, imidazolony takie jak piroksymon i enoksymon, dihydropirydazynony takie jak imazodan, 5-metyloimazodan, indolidan i ICI1118233, związki chinolinonowe takie jak cylostamid, cylostazol i wesnarynon, i inne cząsteczki takie jak bemoradan, anergrelid, siguazodan, trechinzyna, pimobendan, SKF-94120, SKF-95654, liksazinon i izomazol.
Przykłady inhibitorów fosfodiesterazy typu IV odpowiednie do zastosowania według niniejszego wynalazku obejmują między innymi rolipram i pochodne rolipramu takie jak RO20-1724, nitrakwazon i pochodne nitrakwazonu takie jak CP-77059 i RS-25344-00, pochodne ksantyny takie jak denbufylina i ICI63197, i inne związki takie jak EMD54622, LAS-31025 i etazolat.
Przykłady inhibitorów fosfodiesterazy typu V obejmują między innymi zaprinast, MY5445, dipirydamol i sildenafil. Inne inhibitory fosfodiesterazy typu V ujawniono w międzynarodowych zgłoszeniach WO 94/28902 i WO 96/16644. W zalecanym rozwiązaniu stosuje się inhibitor fosfodiesterazy typu 5 („PDE5”), taki jak VIAGRA® (cytrynian sildenafilu, USP).
Związki ujawnione w Międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr WO 94/28902 to pirazolopirymidynony. Przykłady związków inhibitorowych obejmują 5-(2-etoksy-5-morfolinoacetylofenylo)-1-metyło-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-(5-morfolinoacetylo-2-n-propoksyfenylo)-1-metyło-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[2-etoksy-5-(4-metyło-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metyło-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[2-allilooksy-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[2-etoksy-5-[4-(2-propylo)-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[2-etoksy-5-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5-[5-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylosulfonylo]-2-n-propoksyfenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 5[2-etoksy-5-(4-metylo-1-piperazynylokarbonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on i 5-[2-etoksy-5-(1-metylo-2-imidazolilo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo--1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on.
Inhibitory fosfodiesterazy opisane w międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr WO 96/16644 obejmują pochodne kwasu gryzeinowego (ang. griseolic acid), pochodne 2-fenylopurynonu, pochodne fenylopirydonu, skondensowane i sprzężone pirymidyny, pochodne pirymidopirymidyny, związki purynowe, związki chinazoliny, pochodne fenylopirymidynonu, pochodne imidazochinoksalinonu lub ich analogi azowe, pochodne fenylopirydonu i inne. Specyficzne przykłady inhibitorów fosfodiesterazy ujawnione w międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr WO 96/16644 obejmują 1,3-dimetylo-5-benzylpirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, 2-(2-propoksyfenylo)-6-purynon, 6-(2-propoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-oksypirydyno-3-karboksyamid, 2-(2-propoksyfenylo)-pirydo[2,3-d]pirymid-4(3H)-on, 7-metylotio-4-okso-2-(2-propoksyfenylo)-3,4-dihydropirymido[4,5-d]pirymidynę, 6-hydroksy-2-(2-propoksyfenylo)pirymidyno-4-karboksyamid, 1-etylo-3-metyloimidazo[1,5a]chinoksalin-4(5H)-on, 4-fenylometyloamino-6-chloro-2-(1-imidazoloilo)chinazolinę, 5-etylo-8-[3-(N-cykloheksylo-N-metylokarbamoilo)propyloksy]-4,5-dihydro-4-oksopirydo[3,2-e]-pirolo[1,2-a]pirazynę, 5'-metylo-3'-(fenylometylo)spiro[cyklopentano-1,7'(8'H)-(3'H)-imidazo[2,1b]puryn]-4'(5'H)-on, kwas 1-[6-chloro-4-(3,4-metylenodioksybenzylo)aminochininazolin-2-ylo)-piperydyno-4-karboksylowy, (6R, 9S)-2-(4-trifluorometylofenylo)metylo-5-metyło-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahy-drocyklopent[4,5]imidazo[2,1-b]-puryn-4-on, 1-t-butylo-3-fenylometylo-6-(4-pirydylo)pirazolo[3,4-d]-pirymid-4-on, 1-cyklopentylo-3-metylo-6-(4-pirydylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo[3,4-d]pirymid-4-on, 2-butylo-1-(2-chloroben30
PL 205 279 B1 zy|o)-6-etoksykarbony|obenzoimidazo| i 2-(4-karboksypiperydyno)-4-(3,4-mety|enodioksybenzy|o)amino-6-nitrochinazo|inę, oraz 2- feny|o-8-etoksycyk|oheptaimidazo|.
Jeszcze inne inhibitory fosfodiesterazy typu V odpowiednie do zastosowania w kombinacjach tu opisanych obejmują: IC-351 (ICOS); 4-bromo-5-(pirydy|omety|oamino)-6-[3-(4-ch|orofeny|o)propoksy]-3(2H)pirydazynon; só| monosodową kwasu 1-[4-[(1,3-benzodiokso|-5-y|omety|o)amino]-6-ch|oro-2-chinazo|iny|o]-4-piperydynokarboksy|owego; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-heksahydro-2-[4-(trif|uoromety|o)-feny|omety|o-5-mety|ocyk|openty|o-4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)on; furaz|ocy|inę; cis-2-heksy|o-5-mety|o-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydrocyk|opent[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4-on; 1-(2-ch|orobenzy|o)-2-propy|oindo|o-6-karboksy|an-3-acety|u; 4-bromo-5-(3-pirydy|omety|oamino)-6-(3-(4-ch|orofeny|o)propoksy)-3-(2H)pirydazynon; 1-mety|o-5-(5-morfo|inoacety|o-2-n-propoksyfeny|o)-3-n-propy|o-1,6-dihydro-7H-pirazo|o(4,3-d)pirymidyn-7-on; só| monosodową kwasu 1-[4-[(1,3-benzodiokso|-5-y|omety|o)amino]-6-ch|oro-2-chinazo|iny|o]-4-piperydynokarboksy|owego; Pharmaprojects nr 4516 (G|axo We||come); Pharmaprojects nr 5051 (Bayer); Pharmaprojects nr 5064 (Kyowa Hakko; patrz międzynarodowe zgłoszenie WO 96/26940); Pharmaprojects nr 5069 (Schering P|ough); GF-196960 (G|axo We||come); i Sch-51866.
Inne inhibitory fosfodiesterazy, które można stosować zgodnie z wyna|azkiem obejmują niespecyficzne inhibitory fosfodiesterazy takie jak teofi|ina, IBMX, pentoksyfi|ina i papaweryna oraz środki bezpośrednio rozszerzające naczynia takie jak hydra|azyna.
Środki czynne można podawać, jeś|i to pożądane, w postaci so|i, estrów, amidów, pro|eków, pochodnych itp., pod warunkiem, że só|, ester, amid, pro|ek |ub pochodna jest odpowiednia farmako|ogicznie, tj. skuteczna w tym sposobie. So|e, estry, amidy, pro|eki i inne pochodne środków czynnych można wytworzyć stosując standardowe metody znane fachowcom w dziedzinie syntezy chemii organicznej i opisane np. przez J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, wydanie 4 (New York: Wi|ey-Interscience, 1992). Na przykład so|e addycyjne z kwasami otrzymuje się z wo|nych zasad, stosując typową metodo|ogię, w reakcji z odpowiednim kwasem. Na ogół, formę zasadową |eku rozpuszcza się w po|arnym organicznym rozpuszcza|niku takim jak metano| |ub etano| i następnie dodaje się kwas. Uzyskana só| wytrąca się sama |ub można ją wytrącić z roztworu przez dodanie mniej po|arnego rozpuszcza|nika. Odpowiednie kwasy do wytwarzania so|i addycyjnych z kwasami obejmują zarówno kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas g|iko|owy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas ma|onowy, kwas bursztynowy, kwas ma|einowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosu|fonowy, kwas etanosu|fonowy, kwas p-to|uenosu|fonowy, kwas sa|icy|owy itp., jak również kwasy nieorganiczne, np. kwas ch|orowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp. Só| addycyjną kwasu można ponownie przekształcić w wo|ną zasadę, traktując ją odpowiednią zasadą. Szczegó|nie za|ecanymi so|ami addycyjnymi środków czynnych z kwasami tu opisanych są so|e z kwasami ch|orowcowymi, takimi jak kwas ch|orowodorowy |ub bromowodorowy. So|e zasadowe z grupami kwasowymi, które mogą występować w cząsteczce inhibitora fosfodiesterazy, wytwarza się w podobny sposób, stosując farmaceutycznie dopuszcza|ną zasadę taką jak wodorot|enek sodu, wodorot|enek potasu, wodorot|enek amonu, wodorot|enek wapnia, trimety|oamina |ub podobne. Szczegó|nie za|ecane so|e zasadowe obejmują so|e z meta|ami a|ka|icznymi, np. só| sodowa, i so|e miedzi. Wytwarzanie estrów jest moż|iwe dzięki reakcji z grupami hydroksy|owymi i/|ub karboksy|owymi, które mogą występować w strukturze cząsteczki |eku. Estry są typowo acy|o-podstawionymi pochodnymi wo|nych grup a|koho|owych, tj. związkami które pochodzą od kwasów karboksy|owych o wzorze RCOOH, w którym R oznacza a|ki|, a zwłaszcza niższy a|ki|. Estry można ponownie przekształcić w wo|ne kwasy, jeś|i to pożądane, stosując typowe metody hydrogeno|izy |ub hydro|izy. Stosując techniki znane fachowcom w dziedzinie |ub opisane w |iteraturze można także wytwarzać amidy i pro|eki. Na przykład amidy można wytworzyć z estrów, stosując odpowiednie reagenty aminowe, |ub z bezwodnika |ub ch|orku kwasowego na drodze reakcji z amoniakiem |ub niższą a|ki|oaminą. Pro|eki typowo wytwarza się poprzez kowa|encyjne przyłączenie grupy, w wyniku czego powstaje związek terapeutycznie nieaktywny, który u|ega modyfikacji w organizmie pacjenta.
Można także stosować inne związki przydatne w |eczeniu zaburzeń erekcji. Obejmują one:
(a) pentoksyfi|inę (TRENTAL®); (b) ch|orowodorek johimbiny (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®); (c) apomorfinę (UPRIMA®)); (d) a|prostady| (układ MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®); (e) papawerynę (PAVABID®, CERESPAN®); (f) fento|aminę (VASOMAX®, REGITINE®) oraz ich kombinacje, so|e, pochodne i enancjomery wszystkich powyższych związków.
PL 205 279 B1
Żel zawierający testosteron, taki jak AndroGel®, podaje się w celu zwiększenia i wzmocnienia terapeutycznej skuteczności takich leków u mężczyzn z niedoczynnością gonad lub mężczyzn z prawidłową funkcją gonad mających zaburzenia erekcji. Podczas gdy środki farmaceutyczne takie jak VIAGRA® działają głównie poprzez różne mechanizmy fizjologiczne zapoczątkowujące i utrzymujące erekcję, żel z testosteronem zastosowany zgodnie z niniejszym wynalazkiem odgrywa korzystną rolę fizjologiczną i stymuluje zarówno motywację seksualną (tj. libido) jak i funkcje seksualne. Testosteron kontroluje ekspresję genu syntetazy tlenku azotu. Patrz Reilly i in., Androgelic Regulation of NO Availability in Rat Penile Erection, 18 J. ANDROLOGY 110 (1997); Park i in., Effects of Androgens on the Expression of Nitric Oxide Synthase mRNAs in Rat Corpous Cavernosum, 83 BJU INT'L. 327 (1999). Zatem, testosteron i inne androgeny mają zasadnicze znaczenie w zaburzeniach erekcji. Patrz Lugg i in., The Role of Nitric Oxide in Erectile Function, 16 J. Andrology 2 (1995); Penson i in., Androgen and Pituitary Control of Penile Nitric Oxide Synthase and Erectile Function in the Rat, 55 Biology Of Reproduction 576 (1996); Traish i in., Effects of Castration and Androgen Replacement on Erectile Function in a Rabbit Model, 140 Endocrinology 1861 (1999). Ponadto, suplementacja testosteronem przywraca aktywność tlenku azotu. Patrz Baba i in. Delayed Testosterone Replacement Restores Nitric Oxide Synthase Containing Nerve Fibres and the Erectile Response in Rat Penis, BJU INT'L 953 (2000); Garban i in., Restoration of Normal Adult Penile Erectile Response in Aged Rats by Long-Term Treatment with Androgens, 53 Biology of Reproduction 1365 (1995); Marin i in., Androgen-dependent Nitric Oxide Release in Rat Penis Correlates with Levels of Constitutive Nitric Oxide Synthase Isoenzymes, 61 Biology of Reproduction 1012 (1999).
Jak ujawniono w tym opisie, odpowiednie poziomy testosteronu we krwi są ważnym czynnikiem dla prawidłowej erekcji. W jednym rozwiązaniu, AndroGel® nakłada się na powierzchnię ciała zgodnie z protokołem według przykładu 1. Środek farmaceutyczny (środki farmaceutyczne) o wskazaniach do leczenia zaburzeń erekcji przyjmuje się zgodnie z zaleceniami lekarza. Na przykład preparat VIAGRA® przyjmuje się zwykle 20-40 minut przed stosunkiem seksualnym w dawce 50 mg. Ta skojarzona terapia jest szczególnie przydatna u mężczyzn z niedoczynnością gonad, którzy wymagają zwiększenia poziomu testosteronu w celu optymalizacji działania preparatu VIAGRA® i całości przeżyć seksualnych. W istocie uzyskuje się efekt synergistyczny. AndroGel® dogodnie nakłada się na powierzchnię ciała przez odpowiednią liczbę dni tak, aby uzyskać poziomy testosteronu charakterystyczne dla stanu równowagi.
W tym planowanym doświadczeniu, 10 mężczyznom w wieku 18 i więcej lat będzie losowo przyporządkowane otrzymywanie:
(a) 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 50 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 5 mg) przez 30 dni plus 50 mg cytrynianu sildenafilu 1 godzinę przed stosunkiem seksualnym po co najmniej 1-dniowym leczeniu preparatem AndroGel®; lub (b) 10,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego do skóry 100 mg/dobę testosteronu, z czego absorbowane jest około 10% lub 10 mg) przez 30 dni plus 50 mg cytrynianu sildenafilu 1 godzinę przed stosunkiem seksualnym po co najmniej 1-dniowym leczeniu preparatem AndroGel®; lub (c) 5,0 g/dobę preparatu AndroGel® (uwalniającego 50 mg/dobę testosteronu) przez 30 dni bez stosowania środków farmakologicznych przed stosunkiem seksualnym. Libido, erekcje i funkcje seksualne będą badane tak, jak w poprzednich przykładach. Zgłaszający spodziewa się, że w przypadku tej kombinacji wszystkie badane parametry wykażą poprawę i synergizm.
W innym rozwiązaniu, leczenie skojarzone ma formę podawania zestawów zawierających zarówno żel z testosteronem jak i środek farmaceutyczny na zaburzenia erekcji w ilościach wystarczających do właściwego dawkowania tych leków. Zestawy zawierają także ulotkę dla pacjenta.
Claims (15)
1. Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron, jeden lub więcej alkoholi C1-C4, środek wspomagający przenikanie, środek zagęszczający i wodę, do wytwarzania leku do poprawy skuteczności środka farmaceutycznego użytecznego do leczenia zaburzenia erekcji u podmiotu płci męskiej, przy czym lek jest podawany podmiotowi przezskórnie i przy czym środkiem farmaceutycznym jest inhibitor fosfodiesterazy typu 5.
PL 205 279 B1
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że alkohole wybrane są z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że alkohol stanowi etanol.
4. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, że środek wspomagający przenikanie zawiera co najmniej jeden spośród kwasów tłuszczowych C8-C22.
5. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 4, znamienne tym, że środek wspomagający przenikanie stanowi mirystynian izopropylu.
6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 5, znamienne tym, że środek zagęszczający stanowi poli(kwas akrylowy).
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że alkohol C1-C4 stanowi etanol, środek wspomagający przenikanie stanowi mirystynian izopropylu a środek zagęszczający stanowi poli(kwas akrylowy).
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że żel hydroalkoholowy zawiera:
(a) 0,1% do 10% testosteronu;
(b) 0,1% do 5% mirystynianu izopropylu;
(c) 0,1% do 5% poli(kwasu akrylowego); i (d) 30% do 98% etanolu;
przy czym procenty to procenty wagowe względem podstawowej masy żelu hydroalkoholowego.
9. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 8, znamienne tym, że środek farmaceutyczny stanowi cytrynian sildenafilu, jego sól lub enancjomer.
10. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że podmiot cierpi na niedoczynność gonad.
11. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że podmiot cierpi na pierwotną niedoczynność gonad.
12. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że podmiot wykazuje prawidłową czynność gonad.
13. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 12, znamienne tym, że żel hydroalkoholowy jest podawany na prawą/lewą górną część ramienia lub barku i na prawy/lewy bok brzucha jeden raz dziennie co drugi dzień.
14. Zestaw do leczenia zaburzenia erekcji, znamienny tym, że zawiera środek farmaceutyczny użyteczny do leczenia zaburzenia erekcji u mężczyzny i żel hydroalkoholowy opisany w jednym z zastrz. 1 do 8, przy czym środek farmaceutyczny stanowi inhibitor fosfodiesterazy typu 5.
15. Zestaw według zastrz. 14, znamienny tym, że środek farmaceutyczny stanowi cytrynian sildenafilu, jego sól lub enencjomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/651,777 US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2000-08-30 | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US70375300A | 2000-11-01 | 2000-11-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366037A1 PL366037A1 (pl) | 2005-01-24 |
| PL205279B1 true PL205279B1 (pl) | 2010-03-31 |
Family
ID=27096141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366037A PL205279B1 (pl) | 2000-08-30 | 2001-08-29 | Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050054623A1 (pl) |
| EP (2) | EP1315502B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004524267A (pl) |
| KR (1) | KR100861603B1 (pl) |
| CN (1) | CN1473047A (pl) |
| AT (1) | ATE460939T1 (pl) |
| AU (2) | AU8699501A (pl) |
| BR (1) | BR0113651A (pl) |
| CA (2) | CA2420895C (pl) |
| CY (1) | CY1110085T1 (pl) |
| DE (1) | DE60141587D1 (pl) |
| DK (1) | DK1315502T3 (pl) |
| ES (1) | ES2341090T3 (pl) |
| IL (1) | IL154692A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03001858A (pl) |
| NO (1) | NO332649B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ524601A (pl) |
| PL (1) | PL205279B1 (pl) |
| PT (1) | PT1315502E (pl) |
| SI (1) | SI1315502T1 (pl) |
| TR (1) | TR200300776T2 (pl) |
| WO (1) | WO2002017927A1 (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20030139384A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| JP5039252B2 (ja) * | 2000-08-31 | 2012-10-03 | ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法 |
| MY139721A (en) | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| KR20100055542A (ko) | 2002-06-25 | 2010-05-26 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어 |
| AUPS317302A0 (en) * | 2002-06-25 | 2002-07-18 | Drug Delivery Solutions Pty Ltd | Metastable pharmaceutical compositions |
| IL152573A (en) | 2002-10-31 | 2009-11-18 | Transpharma Medical Ltd | A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea |
| IL152575A (en) | 2002-10-31 | 2008-12-29 | Transpharma Medical Ltd | A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs |
| US20040259852A1 (en) | 2003-06-18 | 2004-12-23 | White Hillary D. | Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US8883769B2 (en) | 2003-06-18 | 2014-11-11 | White Mountain Pharma, Inc. | Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| KR101292492B1 (ko) | 2004-05-11 | 2013-08-01 | 이모셔널 브레인 비.브이. | 약제학적 제형물 및 여성 성기능 부전의 치료에서 그것의용도 |
| EP1634583A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| ES2607454T3 (es) * | 2005-06-03 | 2017-03-31 | Acrux Dds Pty Ltd | Método y composición para el suministro transdérmico de testosterona |
| EP1896038B1 (en) * | 2005-06-03 | 2016-11-09 | Acrux DDS Pty Ltd | Method and composition for testosterone transdermal delivery |
| US20070065494A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-03-22 | Watson Laboratories, Inc. | Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug |
| SI1937276T1 (sl) | 2005-10-12 | 2013-04-30 | Unimed Pharmaceuticals, Llc C/O Abbott Laboratoires 100 Abbott Park Road | Izboljšani testosteronski gel in postopek uporabe |
| EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| US8613360B2 (en) | 2006-09-29 | 2013-12-24 | M-I L.L.C. | Shaker and degasser combination |
| EP1925307A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| GB2461725B (en) | 2008-07-10 | 2012-06-13 | United Wire Ltd | Improved sifting screen |
| US20100022991A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | System and device for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject |
| US20100061976A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject |
| US20110190201A1 (en) * | 2008-07-24 | 2011-08-04 | Searete Llc | Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject |
| US20100022497A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Method for treating or preventing a cardiovascular disease or condition utilizing estrogen receptor modulators based on APOE allelic profile of a mammalian subject |
| US20100022494A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject |
| BR112012028782A2 (pt) | 2010-05-12 | 2017-06-13 | Guy Pomerleau Daniel | sistemas e métodos para a secagem de cascalhos de perfuração |
| RU2474424C2 (ru) * | 2010-09-24 | 2013-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ коррекции гиперэстрадиолемии и нормогонадотропного гипогонадизма у мужчин |
| EP2640398A4 (en) | 2010-11-18 | 2014-05-14 | White Mountain Pharma Inc | METHOD FOR TREATING CHRONIC OR BZW. NON-RELIABLE PAIN AND / OR INCREASE OF PATIENT PAIN THRESHOLD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE THEREOF |
| US9795639B1 (en) | 2013-03-16 | 2017-10-24 | BioDlogics, LLC | Methods for the treatment of erectile dysfunction by human birth tissue material compostion |
| US8785426B1 (en) | 2013-12-13 | 2014-07-22 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Testosterone gel compositions and related methods |
| SG11202007303YA (en) * | 2018-02-02 | 2020-08-28 | Aytu Bioscience Inc | Methods of testosterone therapy |
| US20220378729A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-12-01 | Smartech Topical, Inc. | Topical formulations of cyclooxygenase inhibitors and their use |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496556A (en) * | 1982-08-16 | 1985-01-29 | Norman Orentreich | Topical applications for preventing dry skin |
| US4855305A (en) * | 1987-03-23 | 1989-08-08 | Applied Medical Research | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
| US5152997A (en) * | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
| TW224048B (pl) * | 1992-03-30 | 1994-05-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| WO1993025168A1 (en) * | 1992-06-11 | 1993-12-23 | Theratech, Inc. | The use of glycerin in moderating transdermal drug delivery |
| US5776923A (en) * | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
| US5698589A (en) * | 1993-06-01 | 1997-12-16 | International Medical Innovations, Inc. | Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof |
| JP4036496B2 (ja) * | 1995-10-24 | 2008-01-23 | リンテック株式会社 | ゲル製剤の製造方法 |
| AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US5730987A (en) * | 1996-06-10 | 1998-03-24 | Omar; Lotfy Ismail | Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| GB9700878D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
| AU6265998A (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Theratech, Inc. | Composition and method for supplementing testosterone in women with symptoms of testosterone deficiency |
| US6037346A (en) * | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| AU747041B2 (en) * | 1997-11-10 | 2002-05-09 | Strakan International Limited | Penetration enhancing and irritation reducing systems |
| DE69927154T2 (de) * | 1998-06-25 | 2006-06-29 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Vorrichtung und verfahren zur behandlung von erektionsstörungen |
| JP2000225116A (ja) * | 1998-12-04 | 2000-08-15 | Eisai Co Ltd | 陰茎径の測定法 |
| JP2000212080A (ja) * | 1999-01-26 | 2000-08-02 | Hiroshi Azuma | 勃起機能不全改善剤 |
| DE19903087A1 (de) * | 1999-01-27 | 2000-08-10 | Forssmann Wolf Georg | Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern |
| DE60006069T2 (de) * | 1999-02-05 | 2004-07-29 | Cipla Ltd. | Topische sprays enthaltend eine filmbildende zusammensetzung |
| US6087362A (en) * | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
-
2001
- 2001-08-29 AT AT01966486T patent/ATE460939T1/de active
- 2001-08-29 DK DK01966486.1T patent/DK1315502T3/da active
- 2001-08-29 JP JP2002522900A patent/JP2004524267A/ja active Pending
- 2001-08-29 NZ NZ524601A patent/NZ524601A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 SI SI200130964T patent/SI1315502T1/sl unknown
- 2001-08-29 EP EP01966486A patent/EP1315502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 CN CNA018172660A patent/CN1473047A/zh active Pending
- 2001-08-29 EP EP10184108A patent/EP2283865A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-29 PL PL366037A patent/PL205279B1/pl unknown
- 2001-08-29 KR KR1020037003148A patent/KR100861603B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 AU AU8699501A patent/AU8699501A/xx active Pending
- 2001-08-29 AU AU2001286995A patent/AU2001286995B2/en not_active Expired
- 2001-08-29 MX MXPA03001858A patent/MXPA03001858A/es active IP Right Grant
- 2001-08-29 PT PT01966486T patent/PT1315502E/pt unknown
- 2001-08-29 CA CA002420895A patent/CA2420895C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 WO PCT/US2001/027205 patent/WO2002017927A1/en not_active Ceased
- 2001-08-29 DE DE60141587T patent/DE60141587D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 BR BR0113651-8A patent/BR0113651A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-29 CA CA2746787A patent/CA2746787A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-29 ES ES01966486T patent/ES2341090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 TR TR2003/00776T patent/TR200300776T2/xx unknown
- 2001-08-29 IL IL15469201A patent/IL154692A0/xx active IP Right Grant
-
2003
- 2003-02-28 NO NO20030955A patent/NO332649B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-25 US US10/787,071 patent/US20050054623A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-15 CY CY20101100550T patent/CY1110085T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2420895C (en) | 2007-03-13 |
| PT1315502E (pt) | 2010-05-06 |
| EP1315502A1 (en) | 2003-06-04 |
| DK1315502T3 (da) | 2010-07-19 |
| AU2001286995B2 (en) | 2006-11-30 |
| CN1473047A (zh) | 2004-02-04 |
| NO20030955D0 (no) | 2003-02-28 |
| NO332649B1 (no) | 2012-11-26 |
| NZ524601A (en) | 2006-04-28 |
| BR0113651A (pt) | 2004-11-09 |
| US20050054623A1 (en) | 2005-03-10 |
| IL154692A0 (en) | 2003-09-17 |
| CA2420895A1 (en) | 2002-03-07 |
| CY1110085T1 (el) | 2015-01-14 |
| JP2004524267A (ja) | 2004-08-12 |
| KR100861603B1 (ko) | 2008-10-07 |
| DE60141587D1 (de) | 2010-04-29 |
| ATE460939T1 (de) | 2010-04-15 |
| TR200300776T2 (tr) | 2005-10-21 |
| EP1315502B1 (en) | 2010-03-17 |
| AU8699501A (en) | 2002-03-13 |
| SI1315502T1 (sl) | 2010-07-30 |
| ES2341090T3 (es) | 2010-06-15 |
| PL366037A1 (pl) | 2005-01-24 |
| WO2002017927A1 (en) | 2002-03-07 |
| NO20030955L (no) | 2003-04-28 |
| KR20030043949A (ko) | 2003-06-02 |
| CA2746787A1 (en) | 2002-03-07 |
| MXPA03001858A (es) | 2004-05-21 |
| EP2283865A1 (en) | 2011-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL205279B1 (pl) | Zastosowanie żelu hydroalkoholowego zawierającego testosteron i zestaw do leczenia zaburzenia erekcji | |
| ZA200301687B (en) | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men. | |
| US20060211664A1 (en) | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men | |
| AU2001286995A1 (en) | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men | |
| CA2451725C (en) | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies | |
| US20150250801A1 (en) | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression | |
| KR20080016552A (ko) | 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법 | |
| US20090318398A1 (en) | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression | |
| AU2003228314C1 (en) | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression | |
| RU2303981C2 (ru) | Способ лечения эректильной дисфункции и повышения либидо у мужчин | |
| CA2498267C (en) | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men | |
| HK1061806A (en) | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men | |
| HK1082677B (en) | Androgen pharmaceutical composition and use for manufacture of medicament |