JPH031285B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬物の経皮吸収性を高めうる基剤組成
物、および当該基剤組成物を用いた外用医薬組成
物に関する。 従来、外皮に投与する薬物は、殺菌、消毒、鎮
痛などの外皮又はその下部組織に局所的に作用す
ることを目的とするものであつた。しかし、近
年、全身作用を有する薬物を経口注射以外に外皮
へ投与する試みがなされている。経皮的に薬物、
就中全身作用薬物を投与した場合、薬効の持続化
が容易であること、薬物の吸収速度を調節するこ
とが容易であるからオバードーズによる副作用の
軽滅が可能であること、経口投与にみられる肝臓
による初回通過効果による代謝を受けにくく薬物
の有効利用が可能であること、インドメタシンの
如く経口投与によつて胃腸障害を生起する薬物で
も安全に投与できるなどの利点を有する。 しかしながら、正常な皮膚は体の保護作用を持
つているため、一般に薬物を吸収、透過しにくい
性質を持つている。従つて、薬物（特に全身作用
を目的とする薬物）を従来の軟膏、ローシヨン等
の形で投与しても充分な薬効を発現する量の薬物
が体内に吸収され難い。 かかる実情に鑑みて、本発明者らは鋭意研究を
重ねたところ、次の如き知見を得た。 25℃における粘度が３センチストークス以下
である鎖状ポリジメチルシロキサンおよび25℃
における粘度が６センチストークス以下である
鎖状ポリジメチルシロキサンより成る群から選
ばれた少なくとも一種の化合物（以下助剤と総
称することもある）ならびに低級アルコールを
含有し、実質的に水を含まない組成物が、薬物
の血中への経皮吸収性を高めること、 特に低級アルコールに対する溶解度が0.5〜
５％程度の薬物が上記組成物によつて、その経
皮吸収性が高められること、 上記組成物が外皮に適用される薬物用の基剤
として使用しうること、 を見出して、本発明の完成するに至つた。 従つて、本発明の第１の目的は、薬物の経皮吸
収を高める基剤組成物を提供するにある。 本発明の第２の目的は、薬物の経皮吸収性のよ
い外用医薬組成物を提供するにある。 本発明の第３の目的は薬物の経皮吸収性を高め
る方法を提供するにある。 即ち、本発明は、 (1) 25℃における粘度が３センチストークス以下
である鎖状ポリジメチルシロキサンおよび25℃
における粘度が６センチストークス以下の鎖状
ポリジメチルシロキサンより成る群から選ばれ
た少なくとも一種の化合物ならびに低級アルコ
ールを含有し、実質的に水を含まない外用医薬
用基剤組成物。 (2) 上記基剤組成物に薬物を配合した外用医薬組
成物。 である。 本発明で使用される低級アルコールは、好まし
くは１価低級アルコールであり、具体的にはメチ
ルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピル
アルコール、iso−プロピルアルコール、ｎ−ブ
チルアルコール、iso−ブチルアルコール、sec−
ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールであ
り、特に好ましくはエチルアルコールである。 本発明で使用される25℃における粘度が３セン
チストークス以下である鎖状ポリジメチルシロキ
サンの好適な例としては、たとえば式 （ただし、ｎは０〜６の整数を示す）で表わされ
る化合物があげられ、その具体例としては、たと
えばヘキサメチルジシロキサン、デカメチルテト
ラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、
テトラデカメチルヘキサシロキサン、オクタデカ
メチルオクタシロキサンなどがあげられる。また
25℃における粘度が６センチストークス以下の環
状ポリジメチルシロキサンとしては、シクロオク
タメチルテトラシロキサン、シクロデカメチルペ
ンタシロキサンなどの、４〜５員環のものが好適
なものとして例示される。 本発明の基剤組成物は、低級アルコールに助剤
を添加することによつて調製されるが、助剤の配
合量は低級アルコールに対して１〜50重量％、好
ましくは５〜30重量％の割合である。もちろん、
当該基剤組成物中には、製薬上許容される添加剤
を配合してもよい。 また、本発明に外用医薬組成物は、上記基剤組
成物に薬物を配合することによつて調製される。 薬物は、上述の低級アルコールに対する溶解度
が0.5〜10％、就中１〜５％であることが好まし
い。 上述の溶解度を有する薬物は、本発明基剤組成
物に配合した場合よく皮膚に分配されるので、よ
りよく経皮吸収されることになる。ここに溶解度
は、20℃に加温した低級アルコールに薬物を過剰
に溶解して時々撹拌し、24時間後に上清部を分取
し吸光光度計にて測定したものである。 ところで、外皮あるいはその下部組織の疾病な
どに対する局所作用を目的とする薬物にあつて
は、従来の外用製剤でも一応の効果が得られるの
で、本発明の外用医薬組成物に関する薬物は血中
へ吸収されてその薬効を発現するもの、即ち全身
作用を目的とする薬物であることが有意義であ
る。 薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類
（たとえば、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニ
トラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジア
ゼパム、クロナゼパム）、降圧剤（たとえば、ク
ロニジン）、抗炎症剤（たとえば、インドメタシ
ン、シクロフエナツク）、サイアザイド系利尿剤
（たとえば、チクロペンチアジド、トリクロルメ
チアジド）、不整脈治療剤（たとえば、アジアリ
ン、キニシン）、精神神経用剤（たとえば、ハロ
ペリトール、ブチルスコポラミン、クロロプロマ
ジン）などが列挙される。 薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な
量であればよく、それは薬物の種類、患者の体
重、症状などによつて異なるものであり、これら
条件に応じて適宜選択すればよい。一般的には薬
物は0.2重量％〜10重量％の添加量が好ましいが、
当該医薬組成物の皮膚貼付面積を適宜増減するこ
とによつて薬物の施用量を調整できるので、かな
らずしも上述の添加量に限定されるものではな
い。 本発明に係る外用医薬組成物は、そのままある
いは製薬上許容される第三成分などを添加して、
軟膏、硬膏、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤など
の実質的に水を含まない外用製剤として外皮に投
与される。含浸剤としては、たとえば当該外用医
薬組成物あるいはさらに第三成分を配合した組成
物を適当な吸着体（ガーゼ、紙、多孔質膜等）
に吸着させたものがあげられ、これは一般に粘着
テープで固定することによつて外皮に適用され
る。また、ゲル剤としては、たとえばアルコール
のゲル化剤〔例、ゲルオールＤ（新日本理化社
製）〕を用いてゲル状となし、支持体上に展着し
たものなどがあげられる。また粘着テープ剤の基
剤としては、アクリル系共重合物、ポリビニルエ
ーテル化合物、合成ゴム系粘着性混合物などが挙
げられる。その他の外用製剤も自体既知の手段に
て容易に調製することができる。 以下、実施例、実験例によつて本発明をより具
体的に説明するが、本発明はこれらのよつて何ら
限定されるものではない。 実施例 １〜６ 〔基本処方〕 (1) ジアゼパム 3g (2) エタノール 72g (3) 助剤 25g 助剤として表１に示したものを各々用いて、上
記基本処方の液状組成物を、まず(3)を(2)に混合し
更に(1)をを溶解することによつて調製した。 比較例 １ (1) ジアゼパム 3g (2) エタノール 97g 以上(1)を(2)に溶解して液状組成物を得た。 比較例 ２ (1) ジアゼパム 3g (2) ジメチルスルホキサイド 97g 以上(1)を(2)に溶解して液状組成物を得た。 比較例 ３ (1) ジアゼパム 3g (2) エタノール 72g (3) 一般式(1)で示され、ｎ＝９の化合物（粘
度：５センチストークス）〔化合物ａという〕
25g 比較例 ４ (1) ジアゼパム 3g (2) エタノール 72g (3) 一般式(1)で示され、ｎ＝16の化合物（粘
度：10センチストークス）〔化合物ｂという〕25 実験例 １ 実施例１〜６及び比較例１、３及び４の液状組
成物における薬物の皮膚透過量を切除したラツト
腹部皮膚を使用して測定し、その結果を表１に示
した。 （測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記液状組成物に
接し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に
接するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取
付け、生理食塩水に透過してきた薬物をベンゼン
で抽出して分光光度計にて定量した。

【表】 実験例 ２ 体重3.5Kgの白色家兎の除毛した背部に実施例
１及び２ならびに比較例１及び２で得られた液状
組成物を含浸した４cm²のガーゼを貼り付けて経時
的に採血し、通常の方法で抽出濃縮し、電子補獲
型検出器付きガスクロマトグラフイーにより定量
した結果を表２に示した。

【表】 実施例 ７、実験例 ３ (1) クロニジン−塩基 0.8g (2) エタノール 75.2g (3) ヘキサメチルジシロキサン 25g （粘度：0.65センチストークス） 上記(2)，(3)を混合し、更に(1)を溶解し、ウイス
ター系ラツト腹部除毛部に、0.5cm²の大きさのガ
ーゼに含浸した上記溶液を貼り付け尾動脈圧を測
定した結果を表３に示すとともに、対照として比
較例５及び６の組成の液状組成物による尾動脈圧
をも表３に示す。 比較例 ５ (1) クロニジン−塩基 0.8g (2) エチルアルコール 97.2g 比較例 ６ (1)クロニジン−塩基 0.8g (2) ジメチルスルホキシド 99.2g

【表】 実施例 ８ (1) インドメタシン 1.0g (2) エチルアルコール 76.0g (3) デカメチルテトラシロキサン 23.0g （粘度：１センチストークス） 上記(1)，(2)及び(3)を同一容器中で混合溶解して
液状組成物を得た。 比較例 ７ (1) インドメタシン 1g (2) エチルアルコール 99g 上記(1)を(2)に溶解する。 比較例 ８ (1) アクリル酸重合物〔商品名：ハイビスワコ
ー104（和光純薬社製）〕 1.0g (2) インドメタシン 1.0g (3) プロピレングリコール 12.0g (4) エチルアルコール 30g (5) ジイソプロピルアジペート 2.0g (6) ジイソプロパノールアミン 1.1g (7) 精製水 合計100gとするに十分な量 (A)上記(1)を水20gに膨潤させる。(B)上記(2)を上
記(3)，(4)および(5)に溶解する。(C)上記(B)を上記(A)
に添加し完全に水和されるまで撹拌する。(D)上記
(6)を水10gに溶解し上記(C)に添加したのち残量の
水を加え全体が均一になる迄撹拌する。 実験例 ４ インドメタシンのラツト皮膚透過 体重200gウイスター系雄性ラツトの腹部皮膚
をバリカン、ブラウン社製電気カミソリ除毛後皮
膚を剥離し、ガラス製薬物透過セルに装着し、上
記実施例８ならびに比較例７及び８を皮膚１cm²当
り150mg塗布し、インドメタシンの皮膚透過量を
定量した。この結果は表４の如くである。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 25℃における粘度が３センチストークス以下
   である鎖状ポリジメチルシロキサンおよび25℃に
   おける粘度が６センチストークス以下である鎖状
   ポリジメチルシロキサンより成る群から選ばれた
   少なくとも一種の化合物ならびに低級アルコール
   を含有し、実質的に水を含まないことを特徴とす
   る外用医薬用基剤組成物。 ２ 化合物の配合量が、低級アルコールに対して
   １〜50重量％である特許請求の範囲第１項記載の
   基剤組成物。 ３ 25℃における粘度が３センチストークス以下
   である鎖状ポリジメチルシロキサンおよび25℃に
   おける粘度が６センチストークス以下である鎖状
   ポリメチルシロキサンより成る群から選ばれた少
   なくとも一種の化合物、低級アルコールならびに
   薬物を含有し、実質的に水を含まないことを特徴
   とする外用医薬組成物。 ４ 化合物の配合量が、低級アルコールに対して
   １〜50重量％である特許請求の範囲第３項記載の
   外用医薬組成物。 ５ 薬物がベンゾジアゼピン類である特許請求の
   範囲第３項または４項記載の外用医薬組成物。 ６ 薬物がインドメタシンである特許請求の範囲
   第３項または４項記載の外用医薬組成物。 ７ 薬物がクロニジンである特許請求の範囲第３
   項または４項記載の外用医薬組成物。