DE2334652A1 - Antilipaemisches mittel auf der grundlage einer sojabohnenoelfraktion - Google Patents
Antilipaemisches mittel auf der grundlage einer sojabohnenoelfraktionInfo
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Description
Takashi Kanada und Toshikazu Tabata, Sendai-shi und Yokohama-shi
Japan
Antilipämisches Mittel auf der Grundlage einer Sojabohnenölfraktion
Die Erfindung betrifft ein antilipämisches Mittel, das eine therapeutisch wirksame Menge einer nichtverseifbaren Fraktion
von Sojabohnenöl enthält. Antilipämische Mittel sind Substanzen,
die dazu dienen, den Fettspiegel oder den Gehalt an Lipiden im Blutserum zu senken. Die Erfindung betrifft weiterhin ein oral
zu verabreichendes therapeutisches Präparat in Form eines pharmazeutischen Trägers und einer nichtverseifbaren Fraktion von
Sojabohnenöl.
Es ist bekannt, dass bestimmte Pflanzensterine, auch Phytosterine
genannt, wie beispielsweise ß-Sitosterin und Stigmasterin, den Cholesterinspiegel im Blutserum erniedrigen,
(vgl. beispielsweise "Steroid Biochemistry and Pharmacology" von M. H. Briggs und J. Brotherton - Academic Press (London
1970, Seite 183). Es gibt eine Reihe von Veröffentlichungen
über die antilipämische Aktivität von Pflanzensterinen. Ein antilipämische Mittel mit einen Gehalt von 20 Gewichtsprozent
ß-Sitosterin, suspendiert in k<fo-lger alkoholischer Lösung,
wurde vor kurzem von der Firma E. Lilly Co. auf den Markt gebracht. Gegenwärtig gibt es jedochkeine Methode, nach der
andere Pflanzensterine ausser ß-Sitosterin , wie beispielsweise
Stigmasterin und Campesterin, in reiner Form aus' pflanz Liehen Ölen extrahiert und isoliert werden können. Die Verwendung von
ß-Sitosterin als antilipämisches Mittel erfordert, dass Dosierungen in nachteilig grossen Mengen angewandt werden müssen,
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d.h. 20 bis 30 g ß-Sitosterin pro Tag, da der Körper ß-Sitosterin nur in geringem Masse absorbiert, so dass bei Langzeittherapie
Leber- oder Nierenbeschwerden auftreten können (vgl. a.a.O.). Wenn das antilipämische Mittel , das ß-Sitosterin enthält,
über lange Zeit verabreicht wird, tritt während der Verabreichungsdauer ausserdem im Cholesterinwert ein Reboundeffekt
auf.
Es wurde nun gefunden, dass bei Verwendung bestimmter antilipämischer
Mittel die Dosierung auf weniger al3 1/10 (i,2 bis
1»8 S Je Tag) derjenigen Menge herabgesetzt werden kann, die
für ß-Sitosterin erforderlich ist, so dass mögliche Nieren- und Leberbeschwerden vermieden werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein antilipamiscb.es Präparat,
enthaltend eine zur Herabdrückung des Lipügehaltes von Blutserum
wirksame Menge einer nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl,
Blut- und Urinuntersuchungen zeigen, dass das erfindungsgemässe
antilipämische Mittel selbst bei Langzeitverabreichung keine schädlichen Sekundärwirkungen entfaltet. Ausserdem wurde durch
Laboratoriums- und klinische Untersuchungen bestätigt, dass die pflanzlichen Sterine in der Leber und im Blut einen Teil der
tierischen Sterine (Cholesterine) ersetzen. Das die nichtverselfbaren
Anteile von Sojabohnenöl enthaltende Mittel sollte zur Erzielung zufriedenstellender klinischer Ergebnisse in Dosen
verabreicht werden, die nicht über 600 bis 900 mg pflanzlicher Sterine betragen. Es wurde gefunden, dass bei Verabreichung
der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl an Menschen in Gesamtdosen von 1200 bis 1800 mg je Tag der Gesamtcholesterinspiegel
im Blutserum durchschnittlich um 10 bis 15$ erniedrigt
wird, Jedoch beträgt die wirkliche Erniedrigung des Choleeterinspiegels
vermutlich etwa 20 bis 25% ■, da etwa 10^ des Cholesterina
im Serum durch pflanzliche Sterine ersetzt werden.
A 0 9 8 8 5 / 1 U G
ο ~
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass das erfindmigsgemässe
antilipämische Mittel den Vorteil bietet, dass die Dosierung im Vergleich zu den bisher bekannten ß-Sitosterin enthaltenden
Mitteln, die Gesamtdosierungen von 20 bis 30 g je Tag erfordern,
beträchtlich erniedrigt werden kann.
Die Erfindung soll im folgenden an Hand von Zeichnungen näher erläutert werden, worin
Fig. 1 eine graphische Darstellung ist, die die Veränderungen in der Gesamtmenge an Cholesterin im Serum zweier Gruppen
von Kaninchen zeigt, die während einer 12-wöchigen Periode
auftraten , in der die Kaninchen in der im weiter unten auf,
wurden;
wurden;
7
ten aufgeführten Beispiel beschriebenen Weise gefüttert
ten aufgeführten Beispiel beschriebenen Weise gefüttert
Fig. 2 eine graphische Darstellung ist, die die Veränderungen in der Gesamtmenge an freiem Cholesterin im Serum während
der bei der Durchführung des Versuchs geniäss Beispiel 7
verstrichenen Zeit zeigt;
Fig. 3 eine graphische Darstellung ist, die die Veränderungen
in der Menge an Phospholipiden im Serum in der während der Durchführung des Versuche gemäss Beispiel 7 verstrichenen
Zeit zeigt;
Fig. h eine graphische Darstellurg ist, die die Veränderungen
in der Meng-e an Neutralfett im Serum während der bei der
Durchführung des Versuchs gernär ε Beispiel 7 verstrichenen
Zeit zeigt, und
Fig. 5 eine graphische Darstellung ist, die die Veränderungen
in der Menge an Lipoproteinen im Serum während der Dauer
des Versucht- gemäss Beispiel 7 zeigt.
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Die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl, die als
aktiver Bestandteil des antilipämischen Mittels gemäss der Erfindung verwendet wird, kann hergestellt werden, indem man
ein deodoriertes Sojabohnenöl verseift und der Molekulardestillation unterzieht. Die so erzeugte Ölfraktion enthält
grosse Mengen an Phytosterinen und Tocopherolen. Die Analyse der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohenöl mit Hilfe
eines Farbreaktionsversuches, eines Versuches unter Bildung von Digitoniden, mit Hilfe der Infrarot- und Ultraviolettspektrographie
sowie der Dünnschicht- und Gas/Flüssigkeits-Chromatographie ergibt, dass in der nichtverseifbaren Fraktion die
folgenden&ubstanzen enthalten sind: Sitosterine: ß-Sitosterin,
Stigmasterin und Campesterin; natürliche Tocopherole: q-, y-
und Ö-Tocopherol; Fettsäuren: Laurin-» Myristin-, Palmitln-
und Linoleinsäure sowie eine geringe Menge Squälen.
Zur Erklärung der physiologischen Wirksamkeit von oC-Tocopherol
(Vitamin E), das ein Bestandteil der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl ist, sind bereits verschiedene Theorien entwickelt
worden. Eine/von diesen Theorien ist die biologische
Antioxidanstheorie. Man hat sich vorgestellt, dass (^-Tocopherol antioxydierende Eigenschaften besitzt, weil Tiere mit Vitamin E
Mangel in ihrem Körper Verbindungen aufweisen, die als Peroxyde von Lipiden angesehen werden. Gemäss einer anderen Theorie
nimmt Vitamin E unmittelbar an einer enzymatisehen Umsetzung
teil, wobei es in Gegenwart ungesättigter Fettsäuren Cytochrom C reduziert. Es wurden noch andere interessante Theorien über
Vitamin E aufgestellt, wie beispielsweise die, nach der Vitamin E an der Biosynthese von Ubichinon sowie an seiner Zurückhaltung
im Körper beteiligt ist. Nach einer weiteren Theorie verursacht ein Vitamin E Mangel die Peroxydation ungesättigter aliphatischer
Säuren, die in lebenden Membranen enthalten sind, und ändert
somit die Durchlässigkeit oder die Diffusionseigenschaften der Membranen.
Wie oben erwähnt werden den Tocopherolen viele unerwartete physiologische Wirkungsweisen über die eines Antioxidans hinaus-
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zugeschrieben, so dass sie sich auf verschiedenen Anwendungsgebieten
als nützliche Heilmittel erweisen. Die medizinische Wirkungsweise der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl,
die gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet wird, scheint auf den Tocopherolen zu beruhen, die in dieser Fraktion in
grossen Mengen vorhanden sind.
Die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl gemäss der Erfindung
lässt sich durch Destillation und Kondensation natürlichen Sojabohnenöls erhalten. Im gegenwärtigen Zeitpunkt ist
es nicht möglich, ein Mittel derselben Zusammensetzung, wie sie das Destillat besitzt, synthetisch herzustellen.
Gegenwärtig ist es ausserdem schwierig, die Gründe für die
physiologische Potenzierung der in der Ölfraktion enthaltenen Komponenten oder für die Unterdrückung der unerwünschten Nebenwirkungen
wissenschaftlich zu erklären.
Experimente zeigen, dass eine nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl mit einer Zusammensetzung von etwa 45 Gewichtsprozent
Phytosterinen und etwa 20 Gewichtsprozent Tocopherolen zur Verwendung als antilipämisches Mittel besonders geeignet ist.
Somit wird die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl, die
gemäss der.°Erfindung verwendet wird, vorzugsweise derart hergestellt,
dass sie etwa 45 Gewichtsprozent Phytosterine und etwa 20 % Tocopherole enthält. Der Gehalt an pflanzlichen
Sterinen und Tocopherolen hängt von der Art des verwendeten Sojabohnenöls ab. Die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl
gemäss der Erfindung kann unter Verwendung roher Fettsäuren von Sojabohnenöl (deodoriertes Sojabohnenöldestillat), die
etwa 25 Gewichtsprozent pflanzliche Sterine und etwa 18 Gewichtsprozent
Tocopherole enthalten, hergestellt werden, indem man die rohen Säuren mit Methanol verestert und die Ester der Molekulardestillation
unterwirft, um die freien Fettsäuren von ihnen abzutrennen, wonach man die nichtverseifbare Fraktion, die etwa
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45 Gewichtsprozent pflanzlicher Sterine und etwa 20 Gewichtsprozent
Tocopherole enthält, gewinnt.
Die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl, die gemäss
der Erfindung verwendet wird, ist bei Raumtemperatur ein trüber, brauner halbfester Stoff und geht beim Erhitzen auf eine Temperatur
über etwa 80° C in eine halbtransparente ölige Flüssigkeit über. Die nichtverseifbare Fraktion besitzt einen charakteristischen
Geruch und schmeckt leicht süsslich.
Die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl weist in verschiedenen
Lösungsmitteln selektive Löslichkeit auf. Sie ist äusserst leicht in Chloroform, leicht in Äther, wenig in Aceton, kaum
in Äthanol und fast überhaupt nicht in Wasser löslich. Die Löslichkeit der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl in
den genannten Lösungsmitteln beträgt:
Chloroform 1 g/0,9 ml
Äther 1 g/2,0 ml
Aceton . 1 g/500 ml
Äthanol 1 g/5000 ml
Wasser 1 g ist unlöslich in
10 000 1 Wasser
Von der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl gemäss der Erfindung wurden Temperaturbeständigkeit, Feuchtigkeitsfestigkeit und Lichtechtheit bestimmt. Zur Bestimmung der Temperaturbeständigkeit
wurde eine nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl in eine durchsichtige Weithals-Arzneiflasche einge»
bracht und die Flasche mit einem metallenen Sperhahiy^erschlossen
und zwei Jahre lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dabei veränderte sich die Farbe der nichtverseifbaren Fraktion von
braun in gelblich braun, jedoch traten keine Verschiebungen im
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Maximum und Minimum des Ultraviolettabsorptionsspektrumsbei 295 bzw 261 nm in äthanolischer Lösung auf. Ausserdem wurde
gefunden, dass sich der Gehalt an Tocopherolen nach dem ersten Jahr lediglich um etwa 2 Gewichtsprozent und nach zwei Jahren
um etwa 10$verringert hatte. Wurde ein Bindemittel, wie Siliziumdioxid,
granuliert und eingekapselt, so wurden während der gleichen Zeit keinerlei Veränderungen in der Färbung oder im Tocopherolgehalt
beobachtet.
Zur Untersuchung der Feuchtigkeitsbeständigkeit der nichtverseifbaren
Fraktion wurde diese granuliert und verkapselt, und die erhaltenen Granula wurden in neun verschiedene Behälter eingebracht,
in denen die Atmosphäre unter Verwendung unterschiedlicher gesättigter Salzlösungen gesteuert wurde. Nachdem die
Proben 15 Tage lang in den Behältern belassen worden waren,
wurde die Hygroskopizität der Granula gemessen.
Die Ergebnisse der Feuchtigkeitsversuche sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
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Relative Feuchtigkeit während der
Einschlussdauer %
Einschlussdauer %
20,** 40,2 53,7 70,2 79,1 82,3 85,6 90,3 95,5
Hygroskopizität
keine keine keine keine ja
ja
ja
Färbung
blassgelb
blass- blass- blass- gelb gelb gelb
gelb gelb gelb
gelb dunkel- dunkelgelb gelb *
CO CD OO Ol to
CO CO
σ> cn
K)
Die bei den obigen Bestimmungen verwendeten gesättigten Salzlösungen waren aus den folgenden Salzen hergestellt und ergaben
die folgenden Feuchtigkeitawertβ:
CH3COOK 20,4
CrO3 40,2
NaBr · 2H2O 53,7
NaHO3 70,2
(NH^)2SO4 79,1
KCl 82,3
85,6
KNO3 90,3
Die gesättigten Salzlösungen, die aus den in der linken Spalte
aufgeführten Salzen hergestellt waren, halten die in der rechten Spalte angegebenen entsprechenden relativen Feuchtigkeiten aufrecht, wenn das ganze System in verschlossenen Flaschen bei 37 C
gehalten wird.
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, ist die verkapselte nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl unterhalb - einer relativen
Feuchtigkeit von etwa 60$ stabil. Die Versuchsergebnisse zeigen,
dass die kritische Feuchtigkeit für die Stabilität der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl bei 63,1$ liegt.
Die Lichtechtheit der nicht verseif bar en Fraktion wurde mit und
ohne Verkapselung bestimmt, indem man Proben mit einem bei niedriger Temperatur arbeitenden Xenon-Fadeometer mit einer Lichtmenge (etwa 180 Langley, UV-Strahlung von 300 bis hOO nm) bestrahlte, die einer Bestrahlung mit unmittelbarem Sonnenlicht
von 10 im Jahresdurchschnitt genommenen Tagen entsprach. Während
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der Bestrahlung wurden die Proben auf Änderungen der Färbung und des Geruchs untersucht sowie der qualitativen Analyse,
der Messung des UV Spektrums, der Dünnschichtchromotographie
und der quantitativen Analyse unterworfen« Bei den Proben der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl, die nicht verkapselt waren, veränderte sich die Farbe von braun nach gelblichbraun, und die Wilenlänge der maximalen und minimalen Absorptionsspektren bei 295 bzw.261 nm in äthanolischer Lösung verschoben sich überhaupt nicht, obwohl das Verhältnis der Lichtabsorptionspektren nach fünftägiger Bestrahlung um etwa 3,5%
und nach 1O-tägiger Bestrahlung um etwa8,7# vergrössert war·
Der Gehalt an Tocopherolen war nach 5-tägiger Bestrahlung um
etwa &fa und nach 10-tägiger Bestrahlung um etwa 1056 verringert.
Andererseits war das Ausmass der Veränderung bei den verkapselten Proben geringer als bei den nicht verkapselten! Das Verhältnis der UV Absorptionsspektra war nach 5-tägiger Bestrahlung um 3,6$ und nach 10-tägiger Bestrahlung um 5$ erhöht,
während der Tocopherolgehalt nach 5-tägiger Bestrahlung um
nach 10-tägiger Bestrahlung um 6$ verringert war.
Aus den obigen Versuchsergebnissen ergibt sich, dass die antilipämischen Mittel, die therapeutisch wirksame Mengen der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl enthalten, im Dunkeln
aufbewahrt werden müssen. Experimentell ergibt sich, dass, wenn die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl (sowohl im verkapselten als auch im unverkapselten Zustand) in einem verschlossenen Behälter vor Licht geschützt aufbewahrt wird, sie ihre therapeutische Wirksamkeit langer als 2 Jahre beibehält.
Die Toxizität der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl, die erfindungsgemäss verwendet wird, wurde mittels Versuchen zur
Bestimmung der akuten, subakuten und chronischen Toxizität bestimmt, wobei die Versuche in der folgenden Weise durchgeführt
wurden.
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Eine Anzahl männlicher und weiblicher dd Mäuse mit einem Gewicht von 12 bis 18 g sowie weiblicher und männlicher Wistarratten mit einem Gewicht von 60 bis 90 g, die beide im Alter
von k Wochen beschafft und im Laboratorium eine Woche lang aufgezogen wurden, dienten als Versuchstiere. 5 Mäuse und 5 Ratten
wurden jeweils als eine Gruppe in dem Versuch verwendet· Eine Lösung der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl in Sesamöl wurde genäss den folgenden Vorschriften an diese Tiergruppen
mittels eines Magenschlauches verabreicht. Jede Tiergruppe, die auf diese Weise behandelt worden war, wurde in einem Zuchtkasten
bei einer Temperatur von 22 - 2°C und einer relativen Feuchtigkeit von 55 - 5% gehalten.
Mäuse: 8,0 g/kg peroral 4,0 g/kg s. c.
2,0 g/kg abdominale Injektion
Ratten: 8,0 g/kg peroral 2,0 g/kg s.c.
1,0 g/kg abdominale Injektion
72 Stunden nach der Verabfolgung wurden die Lebenszeichen der Versuchstiere beobachtet und 10 Tage danach der LD„-Wert bestimmt. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
LD_o: 72 Stunden nach der Verabreichung waren sämtliche Mäuse
und Ratten am Leben und selbst nach den darauffolgenden 10 Tagen waren noch alle ί
Wertes unmöglich.
waren noch alle am Leben. Somit war eine Bestimmung des LD„-
Toxische Symptome: Xm Hinblick auf toxische Symptome oder toxisches Verhalten konnten keine Unterschiede zwischen den Versuchstieren und normalen Tieren beobachtet werden.
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Eine Anzahl von männlichen Wistar-Ratten (Gewicht 120 bis
160 g) und weiblicher Wistar-Ratten (Gewicht 105 bis 135 g)*
die im Alter von h Wochen beschafft und eine Woche lang im Laboratorium aufgezogen worden waren, wurden als Versuchstiere
verwendet· 10 männliche und 10 weibliche Ratten wurden für Jede Versuchsgruppe verwendet. Die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnen öl wurde mit einem gepulverten Nahrungsmittel vermischt
und das Gemisch jeder der Gruppen in den unten angegebenen unterschiedlichen Mengen verabfolgt. Die behandelten Ratten wurden
in Brutkästen bei einer Temperatur von 22 - 2°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 55 - 5$ gehalten. Die Brutkästen
wurden 10 mal je Stunde belüftet. Täglich verabreichte Dosen: 9000 mg/kg
4500 mg/kg
2250 mg/kg
Die angegebenen unterschiedlichen Dosierungen wurden auf der Grundlage von Vorversuchen bestimmt, bei denen Ratten 2 Vochen
lang mit der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl behandelt worden waren. Das antilipämlsche Mittel gemäss der Erfindung wurde jeder Gruppe von Ratten, wobei weibliche und
männliche voneinander getrennt gehalten wurden, täglich in den oben erwähnten drei verschiedenen Dosierungen peroral verabreicht, indem man das Mittel mit einem gepulverten Nahrungsmittel der Nippon Clare K.K. vermischte. Der Dosierungstest
wurde einen Monat lang durchgeführt, wobejroeriodisch das Gewicht jedes Versuchstieres bestimmt wurde. Ausserdem wurden
die Mengen an Nahrung und Wasser, die von jedem Versuchstier aufgenommen wurden, festgestellt und die Tiere auf toxische
Symptome hin beobachtet. Am Ende der ersten zwei Wochen der Dosierungsperiode wurden die Versuchstiere einer Urinanalyse
(Bestimmung des pH Wertes, Protein- und Zuckergehaltes), einer Blutuntersuchung (Bestimmung der Zahl der roten Blutkörperchen^
weissen Blutkörperchen, des Hamoglobingehaltes und des weissen
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Blutbildes) einer pathomorph.ologisch.en Untersuchung (Untersuchung der Hauptorgane durch Sezierung und Bestimmung des Gewichts) sowie einer biochemischen Untersuchung des Serums
(Bestimmung von GOT, GPT, Al-P, Ch-E, LDH, T.Ch, F-Ch, Na+,
K , Cl"*, Serumprotein und Blutzucker) unterworfen«
1. Die allgemeinen Symptome waren die gleichen wie bei den
Kontrolltieren; Todesfälle oder toxische Symptome wurden nicht beobachtet«
2. Keine signifikanten Gewichtsveränderungen oder Veränderungen
in der aufgenommenen Nahrungs- oder Wassermenge wurden für
irgendein Tier beobachtet.
3· Keine signifikanten Unterschiede zwischen den Testgruppen und den Vergleichsgruppen wurden im Hinblick auf die Blutunt ersuchungen beobachtet·
k. Die biochemische Untersuchung des Blutserums jedes Versuchstieres ergab keine Unterschiede, die den Unterschieden iiyäen
verabfolgten Mengen der nicht verseif bar en Fraktion von Sojabohnenöl zugeschrieben werden könnte.
5« Bei der patho-morphologischen Untersuchung wurden keine nachteiligen Wirkungen auf das Organgewicht festgestellt.
Eine Anzahl von männlichen Donryu-Ratten (Gewicht 90 bis 130 g),
die im Alter von k Wochen beschafft und eine geeignete Zeitlang
aufgezogen worden waren, wurden als Versuchstiere verwendet· Für jede Versuchsgruppe wurden 10 Ratten genommen. Das antilipämische Mittel, das die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl enthielt, wurde mit einem gepulverten Nahrungsmittel
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vermischt, und das Gemisch wurde jedem der Versuchstiere in den
unten angegebenen unterschiedlichen Mengen verabreicht. Die auf diese Weise gefütterten Ratten wurden in Brutkästen bei einer
Temperatur von 22 - 2°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit
von 55 - 5i> gehalten.
6000 mg/kg 3000 mg/kg
Bei einer der Gruppen von 10 Ratten wurden drei Ratten dreizehn
Wochen lang und sieben Ratten 27 Wochen lang behandelt. Während der Versuchsperiode wurden Gewicht und Futteraufnahme jeder
Ratte festgestellt und die Tiere auf toxische Symptome hin beobachtet. Nach Beendigung der einzelnen Versuchsperloden wurden
die Versuchstiere einer Urinanalyse (pH Wert, Proteingehalt, Zuckergehalt), einem Bluttest (Zahl der roten Blutkörperchen,
Zahl der weissen Blutkörperchen, Hämoglobinmenge, weisses Blutbild), einer patho-morphologischen Untersuchung (Untersuchung
der Hauptorgane durch Sezierung und Bestimmung des Gewichtes) sowie einer biochemischen Untersuchung des Serums (Bestimmung
GOT, GPT, Al-P, Ch<E, LDH, T«Ch, P-Ch, Na+, K+, Cl", Serumprotein und Blutzucker) unterworfen. Die Ergebnisse sind lat folgenden zusammengefasst.
1« Die allgemeinen Symptome der mit dem antilipämischen Mittel
gefütterten Ratten waren die gleichen wie bei den Kontrolltieren; Todesfälle oder Vergiftungen kamen nicht vor.
2« In den arteriellen Systemen,Koronararterien, Nierenarterien
usw wurden keine optisch-mikroskopischen Veränderungen festgestellt.
3· In den Nieren wurden keine wesentlichen Unterschiede bei der
Fettablagerung , bei der Menge an Glykogen, bei der Erzeugung von sternförmigen Zellen oder bei den Parenthemalzellen im
Vergleich zu der Kontrollgruppe festgestellt.
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4. Köine Veränderungen wurden bei den. myelopöetischen Funktionen beobachtet.
5. Die biochemische Untersuchung ergab keine ungewöhnlichen Veränderungen·
6. Keine signifikanten Unterschiede wurden im Hinblick auf Gewicht, Nahrungs- und Vasseraufηahme, bei der Blutuntersuchung oder hinsichtlich des Gewichtes der untersuchten
Organcjifestges teilt _.
Aus den oben zusammengefassten Ergebnissen ist ersichtlich, dass das antilipämische Mittel gemäss der Erfindung ausserst
ungiftig ist, so dass es möglich ist, das Mittel über lange Zeit ohne ungünstige Auswirkungen zu verabfolgen.
Die medizinische Wirkung des antilipämischen Mittels gemäss der Erfindung wurde durch Laboratoriumsversuche an Tieren und
an klinischen Fällen bestimmt. Einige dieser Versuche sind im folgenden beschrieben.
Versuchsnethode: Eine Anzahl männlicher Kaninchen wurde als
Versuchstiere verwendet. Die Kaninchen wurden mit einem Gewicht von etwa 2,0 kg angeschafft und etwa 2 Wochen lang aufgezogen,
während nan sie sich an ihre neue Umgebung gewöhnen liess, bevor man sie als Versuchstiere verwendete. Dreizehn Kaninchen
wurden in dem Versuch verwendet, und zwar in einer Kontrollgruppe und in einer Versuchsgruppe. Ein festes Nahrungsmittel (Produkt
der Nippon Clare K.K.) , das 1 Gewichtsprozent Cholesterin enthielt, wurde täglich an beide Kaninchengruppen in einer Menge
von 100 g je Kaninchen verfüttert. Wasser wurde ad libitum mit Hilfe eines automatischen Tränkmechanismus verabreicht. Das
antilipämische Mittel wurde der Versuchsgruppe in Kapselform in einer Menge von 1,7 g je Tag zwölf Wochen lang verabfolgt; der
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Kontrollgruppe wurde in gleicher Weise Kartoffelstärke verabreicht· Der Lipidspiegel im Blutserum sämtlicher Tiere wurde
in der weiter unten beschriebenen Weise bestimmt, wobei man Blut verwendete, das der Ohrenvene entnommen war. Die Bestimmung
erfolgte vor Beginn der Testperiode und danach alle zwei Wochen während der Versuchsperiode.
Gesamtcholesterin: Nach Kitamura modifizierte Zak-Henry-Methode
Freies Cholesterin: Digitonln-Methode
Neutralfettet Von Van Handel-Kawade verbesserte Yamamoto-Methode
Phoapholipide: Von Nakamura modifizierte Alien-Methode Liprotein: Elektrophorese
Das Gewicht der mit dem Mittel behandelten Kaninchengruppe sowie das der Kontrollgruppe nahm normal su. In dieser Hinsicht
wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt.
B) Lipide im Serum 1. Cholesterin
Ein bemerkenswerter Anstieg in der Menge an Gesamtcholesterin und freiem Cholesterin wurde bei der Kontrollgruppe beobachtet,
während die Gruppe,der das antilipämische Mittel verabfolgt
worden war, einen verhältnismässig geringen Anstieg in sowohl
Gesamtcholesterin als auch freiem Cholesterin aufwies, der etwa die Hälfte von dem der Kontrollgruppe ausmachte. Fig. 1 ist
eine grafische Darstellung der Veränderung in der Menge an Gesamtcholesterin im Serum als Funktion der Zeit während der
Versucheperiode für sowohl die mit dem Mittel behandelt· Gruppe als auch die Kon tr oll gruppe. Fig. 2 ist eine grafische Darstellung der Veränderungen in der Menge an freiem Cholesterin im
Serum als Funktion der Zeit. In diesen Darstellungen bedeutet "ST-2" das antilipämische Mittel gemäss der Erfindung, das eine
nichtverseifbare Fraktion von SojabohnenSl enthielt· Die in den
Fig« 1 und 2 angegebenen Daten zeigen, dass das antilipämische
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Mittel gemäss der Erfindung die Zunahme von Cholesterin im
Serum wirksam unterdrückt,
2. Phosphoriipide:
Fig· 3 ist eine grafische Darstellung der Veränderungen in der
Menge an Phosphorlipiden im Serum als Funktion der Zeit für
sowohl die mit dem Mittel behandelte Tiergruppe als auch die
'Kontrollgruppe. Vie sich aus Fig. 3 ergibt, ist das antilipämische Mittel gemäss der Erfindung ebenfalle zur Unterdrückung
des Anwachsens, der Phosphor lipide im Serum wirksam·
3· Neutralfette:
Fig· h ist eine grafische Darstellung von Veränderungen in der
Menge an Neutralfett im Serum als Funktion der Zeit für sowohl
die mit dem Mittel behandelte Gruppe als auch die Kontrollgruppe. Wie sich aus Fig. k ergibt, war der Neutralfettwert für die mit
dem Mittel behandelte Gruppe vor Testbeginn geringfügig höher als der für die Kontrollgruppe, wurde Jedoch niedriger als der
der Kontrollgruppe, nachdem sechs Wochen lang das Mittel verabreicht worden war· Nach zwölf Wochen betrug der ,Neutralfettwert für die mit dem Mittel behandelte Gruppe nur noch die
Hälfte des Wertes für die Kontrollgruppe·
k· Lipoprotein im Serum:
Fig. 5 ist eine grafische Darstellung der Veränderungen in der
Menge an Lipoprοteinsam Serum als Funktion der Zeit sowohl für
die mit dem Mittel behandelte Gruppe als auch für die Kontrollgruppe· Wie aus Fig. 5 hervorgeht, erhöhte sich bei der Kontrollgruppe das Verhältnis von ß-Lipoprotein zu CC -Lipoprotein stark,
während das Verhältnis sich bei der mit dem Mittel behandelten Gruppe lediglich geringfügig erhöhte und nach 8-wöchiger Behandlung einen konstanten Wert erreichte. Daraus.geht hervor, dass
das antilipämische Mittel gemäss der Erfindung auch den Anstieg
der Bildung von Lipoprotein im Serum unterdrückt«
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Vie in Tabelle 2 dargestellt, wurde die Gesamtmenge an Cholesterin im Eingeweide sowie von freiem Cholesterin lsi Eingeweide
der mit dem Mittel behandelten Gruppe auf niedrige Verte verringert, die signifikant von den Werten der Kontrollgruppe abwichen«
ft_ ^ Lebercholesterin
Kontroll- 4.57 1,09 24,84
gruppe (* 0,890) (± 0,166) (t 1,43
mit ST-2* t
- . * - das antillpamische Mittel gemSss der Erfindung
- Ea besteht ein signifikanter unterschied in
ρ 0,01 - Standardfehler
Die Menge an Gesamtcholesterin im Serum und in der Leber wurde
mitfcelsondorimetrischer Analyse bestimmt, wobei eine Verbindung
mit einem Sterinring eine Reaktion hervorruft. Venn pflanzliche Sterine in einer Probe/vorhanden sind, tritt eine Farbreaktion
auf, die der fUr Cholesterin kennzeichnenden gleich ist. Deshalb wird in den Fällen, in denen die Menge an Gesamt cholesterin i«
Serum nach Verabreichung des antllipämischen Mittels gemass der Erfindung bestimmt worden war, dieser Gesamtcholesterlnwert als
Summe der Werte für Cholesterin und Pflanzensterine angesehen.
4098I5/1U6
Demgemäss ergibt die Verwendung eines Wertes für das Gesamtcholesterin keine genaue Diagnose für Lipämie. Um den Cholesterinspiegel sowohl im Eingeveid$4ls auch im Serum fehlerfrei
zu bestimmen, ist es daher erforderlich, die Menge an Pflanzensterine genau zu bestimmen und abzuziehen. Der Wert der Pflanzensterine kann mit Hilfe der FID Gas/Flüssigkeits-Chromatographie
in Verbindung mit der DünnschichtChromatographie bestimmt werden·
Bei diesem Versuch wurden vier Gruppen von weissen Ratten verwendet. Eine Kontrollgruppe wurde mit einem cholesterinfreien
Nahrungsmittel gefüttert, während eine zweite Kontrollgruppe mit einem Nahrungsmittel gefüttert wurde, das 0,5% Cholesterin
enthielt. Eine dritte Gruppe wurde mit einem Nahrungsmittel gefüttert, dem Cholesterin zugesetzt war und das 1,5 Gewichtsprozent Pflanzensterine enthielt, während die vierte Gruppe mit
einem mit Cholesterin versehenen Nahrungsmittel gefüttert wurde, das ausserdem das antilipämische Mittel gemäss der Erfindung enthielt. Diese Nahrungsmittel wurden den einzelnen Gruppen vier
Wochen lang verabreicht. Nach Beendigung der vierwöchigen Versuchsperlode wurden die Cholesterinwerte im Serum und in Form
der Leberlipide bestimmt, und die Lipidfraktionen des Serums
und der Leberproben wurden mittels FID Gas/Flüssigkeits-Chromatographie in Verbindung mit DünnschichtChromatographie analysiert. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, dass etwa 50 Gewichtsprozent
des Gesamtcholesterinwertes substituierten Pflanzensterinen
zuzuschreiben war. Demgemäas ist-der Wert, der durch Subtraktion
des Pflanzensterinwertes von dem Gesamtcholesterinwert erhalten wurde, als der wahre Cholesterinwert für das Serum und die Leberlipide anzusehen. Aus den Daten ist ersichtlich, dass bei Verabfolgung des antilipämischen Mittels gemäss der Erfindung an
die Ratten der wahre Cholesterinwert in beträchtlichem Ausmass erniedrigt wird.
409885/11A6
Tabello
Komponenten und Konzentrationen von Sterinen im Serum (Plasma) und den Leberlipiden von Ratten,
die mit Sojasterinen gefüttert worden waren (Beispiel 8A)
Gruppe
(Plasma)-LSerumsterin mg/dl
Gesamt- | Cholesterin | Stigma | ß-Sito- | Gesamt- | Chole |
cholesterin | sterin | sterin | chole | sterin | |
sterin |
Stigma- ß-Sitosterin sterin
ω •ό m
Futter ohne Cholesterine
II Futter mit 0,5 Gew.-^ Cholesterin en
III Futter mit 1,5 Gew.-# an Fraktionen, die hauptsächlich aus
Phytoeterinen
bestanden
16O
195
87
2.8
60.0
6.4
2.8
60.0
k.6
1.3
0.5
IV Futter mit 1,5 Gew.-^ des antilipämisehen Mittels gemäß der
Erfindung
147
81
16
5.6
1.7
2.8
CJ GJ
-P-CD
ÖT
1.1
Das antilipämische Mittel gemäss der Erfindung, das in den
Versuchen gemäss den Beispielen 8A und 8B sowie in dem klinischen Versuch gemäss Beispiel 9 verwendet und im folgenden beschrieben wird, wurde in Kapselform oral verabreicht, wobei jede
Kapsel 200 mg der nichtverseifbaren Fraktion von SojabohnenSl
enthielt.
Eine vorherbestimmte Nahrungsmenge (etwa 2700 Kalorien täglich),
die Fleisch mit hohem Fettgehalt (40$ Fett) enthielt, wurde jeder von neun gesunden Personen sechs Wochen lang verabreicht.
Während dieses Versuches wurde den Versuchspersonen täglich in der ersten Woche ein Placebo und in den nächsten vier Wochen
das antilipämische Mittel verabreicht. Während der letzten Woche wurde wiederum das Placebo verabfolgt. In jedem Falle betrug
die Dosierung 6 Kapseln täglich. Die Werte für das Gesamtcholesterin und für die pflanzlichen Sterine im Serum der Versuchspersonen wurden nach der Zak-Henry-Methode bzw. der oben in
Beispiel 2A beschriebnen Methode bestimmt.
Es ergab sich, dass die Pflanzensterine 10 Gewichsprozent de·
gesamten Cholesterins im Serum ausmachten. Weiterhin ergab sich»
dass eine Woche nach Beendigung der Behandlung mit de» antilipämischen Mittel gemäss der Erfindung Pflanzensterine i« Serum
überhaupt nicht mehr ermittelt werden konnten. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle k zusammengefasst.
409885/1148
Änderungen in den biochemischen Koa>pon*nten von Serumlipiden, di· durch «in Placebo und ST-2
verursacht wurden
verabreich | (u) |
Optische Dich
te bei |
Wert vor | Placebo | einer | ST-2 | drei | 24P 246-106 (S) |
Placebo | • | |
tes Mittel | (u) | 530 m/u/ml | der Be | Woche | Wochen | I 15,3*4,3 | IO to |
||||
(u) | handlung | 0,06 | I | ||||||||
(u) | 9 | 9,6 | |||||||||
Untersucht· | (mg/dl) | Wert nach | 6 | 4,2 | Wert nach | ||||||
Substanzen | (mg/dl) | einer | 4,8 | Werte nach | 5,7 | einer Woche | |||||
,pro. (mg/dl) | Woche | 250 | zwei | 260 | |||||||
O | O. ■""" | T.T.** (#ml) | 240*40 | Wochen | 240*40 240*29 | ||||||
Q | S G0T | TBA | 19 | 12 | 21 | 20 | 13,4 | ro | |||
INA | fl» GPT | 15 | 11 | 300*82 | 12 | 230*94 | 11,3 | ||||
Γ" | "V ALP | 7,1 | 5,0 | 4,8*3,0 | 9 | 9,2*3,' | 4,5 | ||||
CO "Π |
Ii. LDH | 280 | 200 | 0,072 | 4,6 | .0,068 | 290 | ||||
m O |
♦* TCH | 197*25 | 228*36 | 280 | 240*62 | ||||||
H ΓΠ r—ι |
PS» | O | 321 98 | 0 | |||||||
ß-Lip, | 325*122 | 7,5-1,0 | 280*90 | ||||||||
6,1*4,7 | 0,05 | 17,1*4,6 | |||||||||
0,058 | 0,06 | ||||||||||
** T,T. t Oesanttocopherol
**♦ TBAt Thiobarbitursäurewert ♦*♦♦ ST - 2 . Mittel gemüse der Erfindung
O « p< 0,05
0,01, wobei ρ di· Zuverlässigkeitsgrenzen bedeutet
Ca) CD
Β) Versuche mit Patienten
Der folgende Versuch wurde mit 45 Patienten durchgeführt, die
einen zu hohen Blutdruck hatten und einen Gesamtserumlipidcholesterinspiegel von über 220 mg/dl aufwiesen. Neun Kapseln
eines Placebos wurden in den ersten drei Wochen einer sechswöchigen Versuchsperiode täglich jedem Patienten oral verabreicht, während in den folgenden drei Vochen neun Kapseln
des antilipämisehen Mittels gemäss der Erfindung täglich oral
verabreicht wurden. Das Gesamtcholesterin in Form von Blutserumlipiden wurde nach der Zak-Henry-Methode bestimmt, und die
Lipidfraktionen desselben Serums wurden mit Hilfe eines PID
Gas/Fltissigkeits-Chromatographen in Verbindung mit Dünnschichtchromatographie analysiert. Die Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle 5 zusammengefasst.
Vie sich aus der Tabelle 5 ergibt, wurde der Gesamtserumlipidcholesterinwert durch die Behandlung mixeiantilipämischen Mittel
gemäss der Erfindung im Mittel um 13,5$ (P<0,05), verglichen
mit dem Placebo - Kontrollversuch verringert. Venn die substituierten Pflanzensterine, im Mittel etwa 9%t von dem Gesamtcholesterinwert abgezogen werden, wird der wahre Serumlipidcholesterinwert um 22,5% gegenüber dem.entsprechenden Vert für
den Placebo-Kontrollversuch erniedrigt. Vährend das Placebo verabfolgt wurde, wurde im Serum kein Pflanzensterin entdeckt.
409885/1146
2 | 3 | 4 | 5 | Tabell' 5 | 6 | Sterine | 218 | 8 | 9 | ■ 1,0 | 5 | 11 | 12 | 13 | 14 | ■ | 10' | GPT | ALP | 15 | * | 260 | I | I I |
ro | |
Name |
Ge
schlecht |
Al- .
ter |
Vor
Ver suchs- beginn |
7 | 200 |
'ver-
rin- ge- rung mg/dl |
Pflanzen-
sterine . P* ST-2**»* |
3 |
Ge
samt Toco phe role mg/dl |
Leberfunkt ionei | " 64. | 11 | 8.6 |
1
LDH |
560 ^ | OJ | ||||||||||
1 | T. T. | M* | 36 | 225 |
Nach Nach
3-wöoh. 3-wöoh Placebo- ST-2 verab- Verab rei'- rei- ohung chung mg/dl . Bg/dl |
240 | -2 | 0 | 20 | 0.5 | GOT | 8' | 5.6 | 310 \ | CO | |||||||||||
S.T. | M | 42 | 240 | 220 | 215 | -45 | 0 | 4 | 0.35 | 32 | 200 | CJI | ||||||||||||||
Pall | K. K. | M | 50 | 232 * | 245 | 230' | -30 | 0 | 10 | 1.35 | 16 | 1, 130 |
||||||||||||||
1 | T.T. | M | 48 | 238 | 270 | 300 | -20 | 0 | 25 | 0.45 | . | 8 | 5.8 | 210 | ||||||||||||
2 | M. M. | M . | 59 | 293 | 235 | 220 | -55 | 0 | 4 | 0.70 | •29 | 12 | ||||||||||||||
3 | T.T. | ρ*** | 56 | 307 | 285 | 240 | -10 | 0 | 8 | . 0.45 | 15 · | 44 | 4 | |||||||||||||
4 | s.o. | P | 45 | 294 | 310 | 250 ■ . | -70 | 0 | "21 · | 0.85 | 74 | 7 | 3 ' | 3C0- | ||||||||||||
5 | M.T.. | P | 40 | 271 | 290 | 230 | -35 | 0 | 18 ' | 1.90 | 26 | 29 | 4.7 | |||||||||||||
6 | I.Y. | P | 52 | 255 | 275 | 220 | -15 | 0 | 15 | 1.70 | 13 | • 8" | 4.9 | 200 | ||||||||||||
7 | Ν.Ϋ. | M | 74 | 290 | 265 | 200 . | -50 | 0 | 10 | 1.70 | ,' 2S | 4 | 240 | |||||||||||||
•8 | H. R. | . P | 66 | 277 | 280 ' | 250 | -50 | o. | 1,70 | . 13 | ||||||||||||||||
9 | K. T. | H | 62 | 198 | ' 270 | 240 | -5 | 0 | 6 | 1.20 | 16 | 13 | " 4.6 | |||||||||||||
10 | •W.T* |
M
t |
19 | 275 | 205 . | 225 | «20 . | 0 | 0 | 1.60 | ||||||||||||||||
11 | K. T. | P | 78 | 285 | 270 | 210'. | -50 ' | Q | .7' ' ' | . 1.50 | 60 | . 5 _ | 4.5 | |||||||||||||
.12 | A. K. | M | 34 | 235 | 290 | -25 ·' · | 0 | 0.70 | 58 | 6.7 | ||||||||||||||||
13 | I. K. | H | 58 | 275 | 250 | -50 | 0 4 |
0.90 | ||||||||||||||||||
14 | 260 | |||||||||||||||||||||||||
15 | ||||||||||||||||||||||||||
16 | ||||||||||||||||||||||||||
ITk
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CM
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οοοοοοοοοοο
α> ν ο η to co η «·■>
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H H « N NW «.N M N
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409885/1146
• | 1 | 2 | • | • | • | 3 | 4 | P | ■ · - | - | 5 | 6. | 7 | 8 | P | 11 | 12 | * | 13 | 14 | * | 15 | |
35 | Z. X. | «Pll | .H | 63 | 2.40 | 235 | 238 | +3 | 0 | 1.15 | 33 | 52 | 4.3 | 3.6 | 230 | ||||||||
36 | I.I. | P | 58 | 207 | ' 215 . | .200' | -15 | 0 | 0.80 | 10 | Mi-fc-fcel irmmüß | 15 | 3.8 | 6.7 | 200 | ||||||||
37 | H.A. | P | 62 | 220 | 228 | 230 | +2. | ο | 1.90 | 18 | 16 | 2.9 | 3.1 | 2QO | |||||||||
«ο | 38 | ■S.T. , | K | 60 | LOebO ·" **MJmATtTiT IeK · | 223 | .219 | 200 | -19 | 0 | . 1.70 | 35 | 15 | 5.3 | 5.6 | 240 | |||||||
O
ie |
39 | T.P. | K | 71 | 300 | 305 | 220 | -85 | t 0 |
0.75 | 26 | 22 | 7.2 | 6.7 | 230 | ||||||||
«a
ο» |
40· | S.S.* | U* | 61 | 305 | 309 | 300 | . -9 | 0 | 0.95 | |||||||||||||
«η | . 41 | t X.Y. |
P | 55 | 325 | 320 . | 295 | -25 | 0 | 1.35 | 57 | 48 | 450 j | ||||||||||
—* | 42 | N.T. | .P | 53 . | 290 | .300 | 240 | -60 | 0 | 1.15 | 26 | 20 | 310 1NJ (V |
||||||||||
cn | 43 | H* K. | H | 69 | 229 | 225 | 190 | -35 | .0 | 1.55 | 14 | 6 | 290 . | ||||||||||
44 | S. X. | P , | 57 | 250 | 260 | 190 | -70 | 0 | 1.25 | 35 | 22 | 390 ' | |||||||||||
45 | K.M. | P | 61 | 266 | 270 | 195 | -75 | 0 | 0.80 | 38 | 13 | 300 | |||||||||||
Mittelwert i | ' Standard- | • 265 | 267 | 231 | -36 ' | ■ 1 ■ | 'ti11*1 | ||||||||||||||||
abweichung | I | +30 | ί3ο | +31 | |||||||||||||||||||
P | 0.05 P | 0.05 | Yerrlxi«- |
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5) Pathologische Befunde
a) Viscerale Beobachtungen
Herz: In Teilen der Herzapex und der Kranzarterie beider Gruppen wurde Fettablagerung beobachtet, jedoch war die Zahl
der Fälle, die derartige Ablagerungen erkennei/liessen, bei der
mit dem antilipämischen Mittel behandelten Gruppe geringer.
Milz: In beiden Gruppen wurde eine milchweisee Substanz gefunden, jedoch in grosserer Menge bei der Kontollgruppe·
Leber: Nahezu sämtliche Patienten der Kontrollgruppe besassen
eine Fettleber, während die meisten Patienten der mit dem antilipämischen Mittel behandelten Gruppe eine normale Leberfärbung
aufwiesen«
Aorta: Bei der Kontrollgruppe war das Ausmass der Arteriosklerose am grössten in dem Bogenabschnitt mit einer absteigendabschwächenden Tendenz auf den Thorax und den Abdominalbereich zu.
Klar umgrenzte Fettablagerungen wurden ausserdem in der ärteriomesenterialen Herzarterien- und Nierenarterienöffnungen beobachtet.
Im Gegensatz dazu wurden diese Symptome bei der mit des antilipämischen Mittel behandelten Gruppe lediglich in ein oder zwei
Fällen gefunden.
b) Gewichtsveränderungen der Eingeweide
Hinsichtlich Nieren, Lunge und Herz wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt, jedoch bei der Leber,
den Nebennierendrüsen und der Milz war das Gewicht der betreffenden Organe bei der mit dem antilipämischen Mittel behandelten
Gruppe etwas geringer als bei der Kontrollgruppe· Ein^eignifikanter Unterschied wurde lediglich beim Lebergewicht festgestellt.
409885/1 U6
c) Histologische Untersuchung
Die Aorta (Bogenabschnitt), das Herz, die Lunge, Milz und
die Nebennierendrüsen wurden histologisch untersucht.
Aorta: Bei. der Kontroll gruppe fand eine Bildung und Degenerierung von Schaumzellen statt (Schaumzelle = gequollene,
mit Vakuolen versehene, reticuloendotheliale Zelle, die mit
Lipideinschlüssen gefüllt ist und deren Auftreten für bestimmte Zustände, wie Störung des Lipilat off wechsele, kennzeichnend ist).
Ausserdem war Fett diffus auf Teilen der medi an en Membran in Tropan- oder oraler Form abgelagert. Ausserdem wurden einige
Fälle von atheromatöser Degeneration innerhalb der Aorta beobachtet, die eine Schwellung und ein Brechen der elastischen
Fasern sowie die Proliferation oder das Wachstum von leimartigen -Fasern aufwiesen. Xn einigen Fällen existierten innerhalb der
Kontrollgruppe Schaumzellen zusammen mit einem verhältnisraässig
grossen Fettkomplex an der/obersten Schicht der inneren Membran
und mit feinen Tröpfchen an der unteren Schicht, was ein geringes Ausmass an arteromatöser Veränderung der Gefässwände anzeigt.
In den anderen Fällen wurde entweder nahezu keine Veränderung oder lediglich eine geringe Infiltration von Liplden In die
Endothelia der inneren Membran beobachtet·
Bei der mit dem antilipämischen Mittel behandelten Gruppe wurden
lediglich in einem schweren Fall granuläre Fettablagerungen im Endothel der Aorta beobachtet. Schaumzellen wurden in einem
Einzelfall ebenfalls beobachtet. In den anderen Fällen innerhalb der behandelten Gruppe wurden derartige Zustände nicht beobachtet.
Lunge: In zwei Fällen innerhalb der Kontrollgruppe wurde eine ödemalose Hypertrophie der inneren Membran der Arterlenwände
festgestellt. Bei der behandelten Gruppe wurden derartige Symptome nicht in einem einzigen Fall festgestellt.
Herzt In keinem Fall wurden Fettablagerungen an den Herzmuskelfasern festgestellt, ausgenommen einige wenige Fälle innerhalb
A09885/1U6
der Kontrollgruppe mit einer leichten Ansammlung von Fett an
dem Epicard. Membranödeme am Aortenbogen wurden in vier Fällen innerhalb der Kontrollgruppe beobachtet, bei denen atheromatöse
Symptome deutlich sichtbar waren. In einem Falle innerhalb der mit dem antilipämischen Mittel behandelten Gruppe wurde ein
intimales Ödem beobachtet, das sich mit Eosin schwach färbte«
Milz: Unter der Membran wurden nestartige Fettablagerungen
in vier Fällen bei der Kontrollgruppe und in drei Fällen bei der
behandelten Gruppe beobachtet, wenngleich das Ausmass unterschied»
lieh war. In den drei mit dem antilipämischen Mittel behandelten Fällen war eine leichte Hypertrophie der Milz festzustellen.
Leber: Wenngleich mit dem unbewaffneten Auge starke Fettlebersymptome beobachtet wurden, waren .tatsächlich lediglich gering·
Ablagerungen von Fettkugelchen in den Leberzellen vorhanden»
und es ergab sich ein Bild der zirkumferentiellen Fimelose· Die
Fettablagerungen wurden hauptsächlich im Stroma oder in den Interstitialzellen sowie in den Kupffersehen Sternzellen, insbesondere in und um die Mitte der Vene der Guss on sehen Kapsel
beobachtet« Diese Lebersymptome wurden bei der Kontrollgruppe in grösserem Ausnass, bei der mit dem antilipämischen Mittel
behandelten Gruppe dagegeiyim allgemeinen nur in leichter Form
beobachtet«
Die folgenden klinischen Versuche wurden am Tokyo Medical
College durchgeführt.
Versuchsmethode: 38 Patienten mit verschiedenen Symptomen» wie
beispielsweise einem ischemischen Herzleiden, Bluthochdruck, Diabetis, akuter Hepatitis und Magengeschwüren, wurden diesen
klinischen Untersuchungen unterworfen. Die Gesamtcholesterinmenge im Serum lag vor der Behandlung innerhalb -des Bereiches
von 205 his 335 mg/dl und betrug im Mittel 260,4 mg/dl. Z6 Patienten wiesen einen Gesamtcholesterinspiegel von über 250mg/dl
.40*885/1146
auf und 12 Patienten einen Wert innerhalb des Bereiches von
205 bis 248 mg/dl. Sechs Kapseln mit dem antilipämischen Mittel
gemäss der Erfindung wurden jedem Patienten täglich vier bis zwanzig Wochen lang oder 7 »6 Wochen im Durchschnitt oral verabreicht. 24 Patienten erhielten ein inaktives Placebo statt
des Mittels zwischen der 8. und 12. Woche (einschliesslich).
Der Mittelwert für die Serumcholesterine vor Behandlung alt den
antil!panischen Mittel gemäss der Erfindung betrug 260 mg/dl
und wurde innerhalb der ersten zwei Wochen nach Beginn der Behandlung auf 225,9 mg/dl und vier Wochen nach Behandlung auf
229t9 ""g/dl gesenkt. Sechs Wochen und acht Wochen nach Behandlungsbeginn stieg der Wert wieder leicht auf 232,2 mg/dl bzw· 240 mg/dl.
Xn der zwölften Woche, nach 4-wöchiger Verabfolgung des Placebos anstelle des antilipämischen Mittels war derWert auf 244,8 mg/dl
angestiegen.
fl-Lipoprotein»
1· Fried-Hoeflmayr-Methode
Der Mittelwert für ß-Lipoprotein vor der Behandlung betrug 592,3 mg/dl, zwei Wochen nach Behandlungsbeginn war er auf
527,1 mg/dl, vier Wochen danach auf 529,8 mg/dl, sechs Wochen danach auf 535,1 mg/dl und acht Wochen danach auf 550 mg/dl verändert worden. Somit fiel der Wert während der zwei bis sechs
Wochen nach Behandlungsbeginn· Xn den Fällen, in denen nach der achten Woche ein Placebo verabfolgt worden war, betrugen die
Werte nach zehn Wochen 524,8 mg/dl und nach zwölf Wochen 520,7 ■g/dl. Somit war kein Rebound-Effekt zu beobachten.
2, Kapillare Ausfällungsmethode
Der Durchschnittswert für elf Testfälle betrug 4,5 mm,bevor mit
der Behandlung durch das antilipämische Mittel gemäss der Erfln -
409885/1U6
dung begonnen wurde; dieser Wert wurde vier Wochen nach Behandlungsbeginn
auf 3,7 mm und acht Wochen danach auf 4,0 mm verändert. Weiterhin betrug der Durchschnittswert in fünf
Fällen, in denen das Mittel vier Wochen lang verabreicht und anschliessend durch ein Placebo ersetzt worden war, nach acht
Wochen 3,7 mm· Somit wurde kein Rebound-Effekt beobachtet.
GOT, GPT:
Es wurden 38 Fälle untersucht, bei denen die Mittelwerte für GOT vor der Behandlung 31,2 und danach 25,1 und für GPT vor der
Behandlung 32,9 und nach der Behandlung 26,2 betrugen.
Der Meulengrachtswert und der ALP-Wert wurden in 38 Fällen untersucht.
Das Mittel für den Meulengrachtswert betrug 6,9 vor der
Behandlung mit dem antilipämischen Mittel und 6,8 nach der Behandlung, während die Mittelwerte für ALP vor der Behandlung
8,8 und danach 8,6 betrugen. Diese Werte blieben vor und nach
der Behandlung verhältnismässig konstant, woraus sich ergibt, dass das Mittel gemäss der Erfindung keine nachteiligen. Wirkungen
aufwies.
S ekundärwirkung:
Keine Sekundäreffekte wurden beobachtet.
Beispiel 10: Herstellung der nichtverseifbaren Fraktion von
Sojabohnenöl;
Eine rohe Fettsäurefraktion (deodoriertes Destillat von Soja—
bohnenöl) von Sojabohnenöl mit einem Gehalt von etwa 25 Gewichtsprozent
an Phytosterinen und etwa 18 Gewichtsprozent an Tocopherolen
wurden in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur von 68°C drei bis vier Stunden mit Methanol
zu einem Ester umgesetzt. Das überschüssige Methanol wurde von
dem Umsetzungsprodukt entfernt, das anschliessend bei 170 bis 18O°C mit Wasser gewaschen, kondensiert und durch Molekulardestillation
bei 170 bis 1800C und einem Druck von 20 bis 50
mm Hg gereinigt wurde. Die gereinigte nichtverseifbare Fraktion
409885/1146
von Sojabohnenöl oder anschliessend mit Hilfe eines Farbreaktionstestes, einer Digitoninausfällung sowie der Infrarot-
und Ultraviolettabsorptionsspektren und Dünnschicht- und Gaschromatographie analysiert. Die Ergebnisse waren:
Tocopherole enthaltend Οζ-, Jf- und O-Tocopherol etwa 20 Gewichtsprozent
Die Tocopherole in der nichtverseifbaren Fraktion wurden als
natürliche Tocopherole auf der Grundlage der in der folgenden Tabelle 6 angegebenen Daten identifiziert.
409885/1 U6
c£-
Tocopherol
J— Tocopherol Q - Tocopherol
Farbreaktion
Emmerie-Engel- Reaktion
Rotfärbung
Furter-Meyer-Reaktlon
Rötlich-braune Farbe
O | ο |
JJ | co |
Q | co |
"P. | co |
'T- | cn |
a | —* |
ΓΠ | |
ο |
Dünnschicht-Chromatographie
(Lösungsmittel) Chloroform
(Lösungsmittel) n-Hexen/ Äther/Eisessig
Rf Ο.65 - 0.7
Rf O.3I
Rf Ο.45 - 0.5
Rf Ο.25
Rf Ο.25 Rf 0.18
297 - 298 nm 296 - 297
298
Ultraviolett- Soja-Sterin absorptions-
spektrum (Wel- Kontrolle
lenlänße der maximalen Ab- Merck Index 8th sorption)
295 nm
290
294
296 - 297 nm
296 - 297
298
296 - 297
298
.mit Chloroform wurden schwache Flecken bei Rf-Werten von 0*98 und 0.92 zusätzlich gefunden
und als von Verbindungen stammend identifiziert, die Tocopherolen ähnlich sind und eine ^
phenolische OH Gruppe aufweisen. ^j
cn
cn
K)
- 3k -
Die Fettsäureester, die in dem nichtverseifbaren Material enthalten sind, wurden durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie
als Ester der Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure,
Linolensäure und dergleichen identifiziert. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7 zusammengestellt:
Maximum Retentions- Verbin- Maximum Nr. zeit (Min) dung Nr.
Retentionszeit (Min)
Verbindung
50 | 9 |
Laurin
säure |
8, | 7 |
Myrietin
säure |
15, |
Palmitin
säure |
|
PA,
PA,
PA,
280 Stearinsäure
31,4 . Oleinsäure
39,0 Linoleinsäure
Die nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl besitzt eine
bräunliche Farbe und ist bei Raumtemperatur ein opaker halbfester Körper. Wird die Fraktion auf über etwa 80°C erhitzt,
so verwandelt sie sich in eine durchscheinende ölige Flüssigkeit .
Herstellung von Granulat, das die nichtverseifbare Fraktion ▼on Sojabohnenöl enthält:
Die nichtverseifbare Fraktion, die, wie oben erwähnt, hergesteliyWurde, wird im allgemeinen in verkapselter Granulatform
verwendet. Bei der Granulierung ist es erforderlich, als Absorptionsmittel eine Verbindung zu verwenden, die Öl stark absorbiert und nicht die Stabilität der in der nichtverseifbaren
Fraktion enthaltenen Tocopherole beeinträchtigt. Die Verwendung
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von Silikaten als Trägersubstanzen muss vermieden werden, da derartige Träger Leberbeschwerden verursachen können.
Die bevorzugten Granulate sind derartige, die in Wasser leicht zerfallen oder zerbröckeln und die mit Hilfe automatischer
Füllvorrichtungen leicht in feste Kapseln gefüllt werden können.
Ein hochgereinigtes Kieselsäureanhydrid, das durch thermische
Hydrolyse von Siliziumtetrachlorid erhalten wurde (Aerosil Nr. 200 - hOO) wurde als Absorptionsmittel verwendet, um das
antilipämische Mittel herzustellen, das in/den oben erwähnten Versuchen verabfolgt wurde.
Das hochreine Kieselsäureanhydrid wird zunächst der nichtverseifbaren
Fraktion von Sojabohnenöl zugesetzt und mit ihr vendseht, wonach das Gemisch getrocknet wird. Das erhaltene
Produkt wird dann zerpulvert. Mit dem Pulver kann ein organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, ChIorοthen,
Methylenchlorid oder dergleichen verknetet werden, wobei das Pulver das Lösungsmittel absorbiert und ein Granulat liefert,
das sich zur Füllung in Kapseln unter Verwendung einer automatischen Kapselfüllmaschine eignet.
Bei der beschriebenen Herstellung des Granulats wird vorzugsweise zusammen mit dem organischen Lösungsmittel in organischen
Lösungsmittel lösliches Bindemittelt wie Polyvinylpyrrolidon,
ein Mischpolimerisat aus 2-Meth.yl-5-Vinylpyridinlnethacryl-
die säure, MethecryJat oder dergleichen,verwendet, um mechanische
Festigkeit der erhaltenen Körner, ο wie die Qualität der daraus
hergestellten Tabletten zu erhöhen«. Vm die Löslichkeit des
Produktes in Kaiser weiter zu erhöhen, kann eine geringe Menge
eines oberflächer.2ktiven Mittels, wie beispielsweise Natriuralaurylsulfal,
PoJ 'oxyäthylenmonostetrat, Polysorbat oder ein
Derivat von Rizinusöl oder Polyoxyäihylen oder ein Gemisch daraus
den? Gemi sei; zugesetzt werden. Ilir die Tocopherole in der
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in der nichtverseifbaren Fraktion zu stabilisieren, kann ausserdem
eine geringe Menge von Antioxidansien und Synergisten der Antioxiciaiisien, wie beispielsweise Vitamin C1 Zitronensäure
usw., zugesetrt werden.
Die so erzeugten Körner enthalten etwa 50 Gewichtsprozent der
nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl. Sie zerfallen leicht
in Wasser und bieten den weiteren Vorteil, dass die Stabilität der in ihnen enthaltenen Tocopherole ausgezeichnet ist und sie
keine Nierenbeschwerden hervorrufen.
Beispiel Π
470 g der nichtverseifbaren Fraktion von Sojabohnenöl, 20 g
Vitamin C, 10 g Zitronensäure, JfOgCalciumcelluloseglykolat,
2O g Natriuralaurylsulfat, 10 g Polyoxyäthylenmonostearat und
600 ml eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel
wurden zu einer Suspension vermischt. Dieser wurden 390 g Aerosil 200 - 400 zugesetzt und mit ihr unter Rühren vermischt.
Das Gemisch wurde dann bei etwa 5° bis 60 C zu einem festen
Material getrocknet« Das feste Produkt wurde anschliessend pulverisiert. Dem Pulve^wurden 600 ml einer Lösung aus Chlorothen
und Äthanol mit einem Gehalt von kO g Polyvinylpyrrolidon
zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde verknetet und anschließend unter Verwendung eines ECK Pelletiergerätes granuliert.
Die cirhalteiiPti Körner- wurden bei etwa 50 C zn eineip nichtkle-
'jn Produkt getrocknet. Der Gehalt an nichtverseifbarer Frak
tion von SoJabohnen-'jl in dem Granulat betrug »7 Gewichtsprozent.
Die Körner zerfieJen in Wasser leicht. ."-:&λ -rdem war die Stabilität
der Tocoph'··! ■■ !*- in dem Granula4" 'j...;^~€ zeichnet.
.-in» gerit»; t- M^r^r f;j:>s Schmiermittels, - ie be:fepielsweise
: 1 -ιgi.esiiuns t eaT<,*) *.. . 1 a'ui ;r>-wünscht enl'ai 1 : — Granulat zu,;"3<>tst
nerden, tun da? I ir f ;illt;n in Kapseln mit i"·* Lfe einer herki rimi4 ch:
automatischen Kapo-.Lfüllmaschine zu er'■■■>: c-'itern .
409885/11*. ς-
COPV BAD
Claims (6)
- 2 3 3 A 6 5Patentansprüche(T]1 Antilipamisch.es Mittel, enthaltend eine nichtverseifbare Fraktion von Sojabohnenöl in einer zur Unterdrückung des Lipidgehaltes des Blutserums wirksamen Menge. " -
- 2. Mittel geniäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nichtverseifbare Fraktion Pflanzensterine und Tocopherole enthält.
- 3. Mittel gemäsa Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Pflanzensterine etwa 4,5 Gewichteprozent der nichtverseifbaren Fraktion und die Tocopherole etwa 20 Gewichtsprozent der nichtverseifbaren Fraktion ausmachen.
- 4. Mittel gtaäis Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, das· die Pflanzensterine Campesterin, Stigmasterin, ß-Sitosterin oder Gemische daraus darstellen«
- der 5« Mittel geaäss einem vorgehenden Ansprüche, dadurch g · k e η η ζ «iclinet, das· sie einen oral verabreichbaren phazeutischen Träger enthalten.
- 6. Mittel fealis Aatprueh 5. 4 a d η r ο h g m ic · m η " zeichnet, das· €mr pharmazeutisch« Ττϋςτ Ki«a«la«ur··» anhydridReWa/Schl40 98 85/T 1-4 6
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2173673A GB1427253A (en) | 1973-05-07 | 1973-05-07 | Antilipemic composition containing unsaponifiable matter of soybean oil |
FR7319292A FR2231394B1 (de) | 1973-05-07 | 1973-05-28 | |
DE19732334652 DE2334652A1 (de) | 1973-05-28 | 1973-07-07 | Antilipaemisches mittel auf der grundlage einer sojabohnenoelfraktion |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7319292A FR2231394B1 (de) | 1973-05-07 | 1973-05-28 | |
DE19732334652 DE2334652A1 (de) | 1973-05-28 | 1973-07-07 | Antilipaemisches mittel auf der grundlage einer sojabohnenoelfraktion |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2334652A1 true DE2334652A1 (de) | 1975-01-30 |
Family
ID=25765448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19732334652 Ceased DE2334652A1 (de) | 1973-05-07 | 1973-07-07 | Antilipaemisches mittel auf der grundlage einer sojabohnenoelfraktion |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2334652A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4997649A (en) * | 1987-01-19 | 1991-03-05 | Parfums Rochas | Cosmetic and dermatological compositions including an extract of Silybum marianum rich in silymarine associated with essential fatty acids |
DE19700796C2 (de) * | 1996-11-28 | 1998-11-12 | Henkel Kgaa | Wirkstoffmischungen zur Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütern |
-
1973
- 1973-07-07 DE DE19732334652 patent/DE2334652A1/de not_active Ceased
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4997649A (en) * | 1987-01-19 | 1991-03-05 | Parfums Rochas | Cosmetic and dermatological compositions including an extract of Silybum marianum rich in silymarine associated with essential fatty acids |
DE19700796C2 (de) * | 1996-11-28 | 1998-11-12 | Henkel Kgaa | Wirkstoffmischungen zur Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütern |
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