DE1923082A1 - Verfahren zur Ge? von die Zellstruktur und den Zy? stabilisierenden Polyhydroxyphenylchromonen - Google Patents
Verfahren zur Ge? von die Zellstruktur und den Zy? stabilisierenden PolyhydroxyphenylchromonenInfo
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Description
- Verfahren zur Gewinnung von die Zellestruktur und den Zytometabolismus stabilisierenden Polyhydroxydphenylromonen.
- Es worde gefunden, daß bestimmte Polyhydroxyphenylchromone, beispielsweise Silymarin, einen protektiven und stabilisierenden Effekt auf die intrazellulären Biomembranen als den Orten das Zytometabolismus ausüben und wegen dieser neuertigen Wirkung wertvolle Arzneimittel darstellen.
- Für ihre Gewinnung in fabrikatorischem Maßstabe eignen sich die bisherigen Vorschläge zur labormäßigen Isolierung nicht, weil das Ausgangsmaterial, die Frucht von Silybun marianum Gaertung bis zu 30 Prozent Kette Öle und schwer zu entfernende Begleitstoffe enthält und num schmierige Konzentrate erhalten werden, welche die weitere Verarbeitung außerordentlich schwierig gestalten.
- Auch wäre ein Arbeiten nach diesen Vorschlägen schon wegen des @@@ überaus hohen leitaufwandes und wegen der vielen verschiedenen Lösungsmittel, die einzeln und wiederholt nacheinander zur Entfernung von unwirksamen Regleitstoffen und fetten Ölen eingesetzt werden, im technischen Maßstab schlecht zu handhaben.-So nimmt; schon die bei Gewinnungsverfahren Ubliche Methode der Entfettung durch Extraktion sehrere Tage in Anspruch und ist in den meisten Fällen nicht ausreichend.
- Verzichtet man dagen, wie en die Erfindung versicht, auf eise vollständige Entfettung und ändert die Verfahrensweise so, daß sie 5 bis 10 Prozent Fett enthaltenden Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, läßt sich die Entfettung durch hohen Druck, vorzugsweise unter Verwendung von Schneckenpressen, wie zie für Ölassten Verwendung finden, durchführen, wobei 20 bis 25 Prozent das fetten Öles ohne Verluse en wirksamer Substanz entfernt werden können.
- Durch diese Entfettungsmethode wird auch die sonst erforderliche Vermehlung eingespart, weil der Zellverband durch den hohen Druck und die Zorroibung in der Schweckenpresse an weitgehend aufgesprengt wird, daß die Wirkstoffe dans schnell und vollständig in das Extraktionsmittel übertreten können.
- Es muß aber wegen das des Restgehaltes an fetten Öl erst noch ein Extraktionsmittel gesucht werden, in den sowohl die fetten Öle wie auch die Wirkstoffe besondere gut löslich sind. Als optimal geeignet wurde in Reihenversuches Aethylacetat befunden. Es ermöglichst eine erschöpfende Extraktion schon in 14-Stunden, während für die labormäßige Extraktion mit Aceton eine Extraktionszeit von 14 Tagen angegeben wurde.
- Obwohl nach dem Verdampfen den Aethylacetats ein ölig-schsieriges, teilweise hlumpiges Produkt mit etwa 10 Bis 30 Prozent Wirkstoffgehalt erhalten wird, mußte, un wiederholte Behandlungen mit verschiedenen Lösungsmittels zu vermeiden, vorsucht werden , eine Trennung der Wirkstoffe von den Begleitstoffen und fetten Ölen mithilfe eines Verteilungsverfahrens meischen zwei begrennt mischbaren flüssigen Phasen zu erreichen.
- Ein bisrrür geignetes Lösungsmittelsystem zu finden, scheiterte Lange 7 eit daran, daß sich bei allen untersuchten Phasenpaaren aus der Verteilungszahl CM der Mischung der Begleitstoffe und das fetten. Öles und der Verteilungszahl GW der Wirkstoffe ein so niedriger Trennfaktor 8 ergah, daß die Zahl der notwendigen Vorteilungsstufen einen untergharen Vorrichtungsaufwand erfordert bätte.
- Reim schließlich untersuchten Phasenpaar Methanol/Petrolither (40-60°) errechnete sich aus den sich für eine Substanzkonzentration von : Prozent ergebenden Verteilungssahlen GM = 0,25 und GW = = 0,038 der Trennfaktor ß zu 6,5, was theoretisch für eine 70 bis 80-prozentige Anreicherung innerhin nach etwa 20 Vorteilungsstufen erfordert hätte. Bei der praktischer Durchführung zeigte sich aber während der Verteilung eine sehr starke Phasenverschiebung innerhalb des Systems. Versuche, sie durch Zugabevon Wasser zu minders, batten Erfolg.
- Das daraufhin weiter untersuchte ternäre System mathasol/Wasser/ Petroläther erwien sich als branchbar. Als optimal wurde schließlich ein Methanol-Wasser-Petroläther-Gemisch Methanol/Wasser (95:5) als untere Phase in Gleichgewicht mit reinen Petroläther-(40-60°) befunden. Das im Gleichgewicht befindliche System zeigte außerdem noch den Vorteil einer unerwartsten Verschlabung der Vorteilungszahlen zugunatend es beahsichtigten Reinigungsprozesses für die Wirkstoffe.
- Bei der praktischen Renutzung des erfindungsgemäßen Systems ergab sich überranchenderwetue, daß bereite eine Stufenzahl n=6 ausreicht, we eine 70 bis 80-prozentige Wirkstoffasreicherung tu erhalten.
- Bei der multiplikativen Vorteilung, die schubweise oder gleichförmig durchgeführt werden kann und vorzugsweise im Gegenstrom vorgenommen wird, reichern sich die Wirkstoffe in der unteren Phase an und können an Ende der Apparatur Mit der unteren Phaseentnommen werden.
- Apparativ werden für die gleichförmige multiplikative Vorteilung 6 Einzelstufen mit beispielsweise je einen Zentrifugalseparator und einen Emulgator benötigt, die so hintereinander geschaltet sind, daß der gereinigte Wirkstoff nit der schweren Phase kontinuierlich abläuft, während die obere Phase, im Gegenstrom gegen die untere Phase geführt, nach Passage von 6 Emulgier-und Trennstufen am entgegengesetzten Ende der Batterie abläuft Ein vergleichbarer Wirkungsgrad wird in einer Kelonnen Apparatur nach Zichl erreicht, wobei eine theoretische Bodenzahl von 10 bis 12 anzusetzen ist (bereichnet aus HTU - hight for one transfer unit).
- Bei beiden Verfahrenzweisen hat sich sowohl die Substanrzufahr an Anfang der Batterie nach Jantzen als auch irr der Mitte nach vam Dvk bewährt-Die Zufuhr erfolgt als Z-prozentige Auflösung in der Unterphassen Nach der Vorteilung lannen sich aus der Unterphase durch Eindampfen die greigten Wirksroffe als beigefarbenen Trockenprodukt gewinnen. Es enthält 70 bin Au Prözent Silymarin und kann is dieser Form unmittelbar oder auch nach weiterer Heintgung btw. Trennung verwendet werden.
- hat dünnuchichtchromatographischer Trennung der gewennen Silvmarine Tassen sich auf Polyamid-Plattenb mit dem Trennmittel Chloroform. Methazol: Methylacth-Ikoton (60: 14: 24) mit einer 1-prozentiges Binitrophonylhydrazis-lösung vier dentlich voneinander getrennte Substanzes I, II, III und IV nachweisen.
- Die den größten KK-Wert aufweisende Substanz Silvmarin T kontz in ihrer wesentlichen Struktur aufgeklärt werden. Sie hat die Summenformel C25H22C10 und ist ein 5,7-Dihvdroxy-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphen-1)-chromanon-3-ol, welches in 7-Stellung mit einen C9H9O3-Rest substituiert ist. Sie hat einen Schnelzpunkt von 167°C.
- Die anderen Substanzen II, III und IV sind strukturell nach nicht aufgeklärt, lassen sich aber säulenchromatographisch und durch Kristallisation abtrennen. Sie weiser sämtlich, wie Silymarin I, im pharmakologischen Test die gleichen Wirkungen auf.
- Es ist somit wegen der großen pharmakologischen Übereinstimmung berschtigt, für das aus einem Gemisch der Substanzen I, II, III und IV bestehende Verfahrensprodukt die Bezeichnung Silymarin beizubehalter und die einzelnen Komponenten als Silymarin I, Silymarin II, Silymarin III und Silymarin IV zu bezeichnen.
- Silymarin I läßt sich unmittelbar aus der aus der Vorteilungsapparatur auslaufenden Ünterphase durch Auskristallisationabtrennen. Hierzu wird die Unterphase nach Behandlung mit Aktivkohle zunächst nur so weit eingeengt, daß nach dem Entfernen der Aktivkohle beim weiteren Einengen Silymarin I kristellin ausgeschieden wird.
- Die Gewtanung der Polyhydroxyphenylahrnomen, insbes. die das Silymarker bzr. seiner Phasenenten kafaßt erfindungsgemäß somit folgende Verfahrenschritte: 1. Abpressen der Hauptmenge-der fetten Ole unter hohen Druck, vorzugsweise in einer Schneckenprsse, 2. Erschöpfende Extraktion der noch ölhaltigen Preßrückstände mit Aethylacetat, Verdampfen des Lösungsmittels und Gewinnung eines ölig-schmierigen Primärextraktes, 3. Gleichförmige multiplikative Verteilung des Primärextraktes im erfindungsgemäßen Lösungsmittelsystem und Gewinnung eines Trokkenproduktes mit einen Gehalt von 70 bis 80 Prozent. Silymarin, 4. Gegebenenfalls vorherige Abtrennung von Silymarin r durch Auskristallisation aus-der Unterphase und Gewinnung der anderes Polyhydroxyphenylchromone aus der Mutterlange: Beisbit1 1 -1) 100 kg getrocknete Früchte von Silybum marianum werden auf einer Schneckenpresse für Ölsamen unter hohen Druck von der Hauptmenge der fetten Öle befreit. Es resultieren ca. 75 bis 80 kg Preßrückstand mit einer Restölgehalt von 5 bis 10 %.
- 2) 80 kg der Preßrückstände werden erschöpfend sit Aethylacetat extrahiert Nach den Abdampfen des Acthylacetats resultieren ca.
- 5 bis 6 kg eines ölig-schmierigen, zum Teil klumpigen Trockenrückstandes sit eines Wirkstoffgehal t von 20 bis 30 %.
- 3) Der Trockenrückstand wird zu 2 Gewichtsprozent in der Unter phase des ins Gleichgewicht gerachten System Methanol/Wasser (95:5)/Petrolmether (40-60°) gelöst und von flochigen Feststoffen klarzentrifugiert. Endvolunen ca. 300 1 Unterphase.
- 6 einzelne Zentrifugalsaparatores für flüssig/flüssig-Trennung werden unter Zwischenschaltung je einer Emulgierstufe so hintcreinandargeschaltet, daß die untere Phase die obere in entgegengesetzter Richtung durchströmt, wobei jeweils in der Emulgierstufe heide Phasen zwecks Stoffaustauschs ineinander emulgiert werden.
- In der jeweils folgenden Separatorstufe wird die Emulsion wieder in schwere und leichte Phase aufgetrennt. Die Leitungen sind so geführt, daß die abgetrennte Oberphane im Gegenstrom zur Unterphase in die jeweils vorhergebende Emulgierstufe gelangt u. s. f.
- Die obere und untere Phase werden zunächst in der Verteilungs batterie ohne Substanzbelaastung kontinuierlich gegeneinander gefilhrt, wobei stich das Phasengleichgewicht einstellt In die strömende Unterphase wird sodann kontinuierlich die 2 %ige Substanzlösung eingespeist. Bei der Rinspeisung am Einlauf der Unterphase ist zu berücksichtigen, daß das gesamtfließende Volumenverhältnis Oberphase : Unterphase = 1 : 1 nicht geändert wird.
- Die Strömungsgeschwindigkeit der beiden Phasen hängt weitgehend vos Wirkungsgrad der Emulsionsaggregate und der Separatoren ab Die optimale Einstellung kann durch quantitative Bestzimmungen des Stoffübergangswertes gravimetrisch ermittelt werden Die aus der Vorteilungsbatterie abfließende Unterphase (ex. 300#) t» rd im b u- bei 20 an Hg zur Trockne gebracht und ergibt ein beigefarbenes bis bräunlichen Pulver mit einer Gewichtsansbeute yns 3,1 kg. Der Wirkstoffgehalt (Silvmarin) liegt zwischen 70 und 80 Prozent, woraus sich eine Wirkstokkausbende von 2,2 Prozent berochent auf das Ausgangsmaterial, ergibt.
- 4) Modifikation zur unmittelbaren Gerinnung von Silvmarin X aus -der Unterphase Die aus der Verteilunysbatterie abf ließende Unterphase (ca.
- 300 1) wird gesammelt, mit 1,5 kg Aktivkohle versetzt und im Vakuum bei 20 mm Hg auf 100 l eingeengt. Die nach beiße löm wird über eine Filterpresse geklärt und anschließend weiter eingeengt Im Bereich von ca -50 bis 30 1 Restvolumen setzt eine zunehmende Kristallisation ein. Je nach Konzentrationsgrad wird ein weißes bis ockerfarbenes Kristallisat erhalten.
- Das Kristallisat weist einen Schmelzpunkt von 167 bis 169°C auf Es besteht aus Silymarin I und hat einen Roinheitsgrad von 95 bis 100 Prozent Die nach Abtrennen des Kristallisats verbleibende Mutterlange, die Silymarin II, III und IV enthält, wird durch weiteren Einengung im Vakuum bei 20 mm Hg zur Trockne gebracht.
- Die nach dem Verfahren der Erfindung gewonnenen Polyhydroxyphenylchromone zeigten schon bei den ersten tierexperimentellen Untersuchungen eine ausgeprägte Schutzwirkung gegen Teherschädigende Einflüsse. Mittelerweils konnte, insbesondere auch durch elektronensikroskopische Untersuchungen, aufgeklärt werden, worauf der überraschenderweise gegen Noxen verschiedenster Art stets gleiche und wirkungsstarke Schutz berzht.
- Experimentelle Schädigungen mit Tetrachlorkohlenstoff verursachen an der Rattenleber Veränderungen, die histologisch mit der Nepesitis des Manschen vergleichbar sind. Elektronensikroskopische Aufnahmen zeigen Sirukinrveränderungen in der Parenchymzelle, Destruktion und Schwallung an und in den Mitochendrien und eine Abnahme das endoplasmatischen Ratikulums, der Ribosomen und des Glykogens. Es ist auf eine durch Tetrachlorkohlenstoff verursachte Schädigung der extra- und intrazellularen Membranen, welcne sowohl die Zelle als auch die einzelnen endoplas-atischen Partikel umgeben, zurückzuführen, denn jede Veränderung an diesen Biomembranen ändert den normalen Ablauf einer oder mehrerer Teilfunktionen und führt auch zu einem Austritt von Fermenten und anderen Stoffen und umgekehrt zum Einschleusen schädigender-Stoffe.
- Bei den Lebern ton Ratten, welche vor dem Tetrachlorkohlenstoff noch Silymarin erhalten hatten, zeigte sich an allen Zellorganelten der Parencymzelle keine Schädigung mehr, die Mitochondrien und das endoplasmatische Ratikulum waren regelrecht strukturiert und das Glykogen war in den Parenchymzellen normal verteilt.
- Silvmarin hat somit die drohende Schädigung der Binmembranen iind die Änderungen der Ultrastruktur und des Metabolismus der Zelle verhüten können.
- Diese die Zellstruktur und den Zytometabolismus schützende Wirkung des Silymarins fand sich auch bei den zahlreichen weiteren -Verzuchsserien bestätigt, bei denen die bie zu schwarsten Nehrosem reichenden Folgen experimenteller Vergiftungen, beispielsweise mit Thioacetamid, Allylakohol, α-Amanitin, Phalloidin, Alloxan durch Silvmarin vorhindert bzw stark gemindert werden konnten.
- Selbst bereits eingetretone Schädigungen konnten durch Silymarin wieder behoben werden. Elektronenaikroskopisch wurde nachgewiesen, daß die nach Caben von α-Amanitin erheblich zerstörte Struktur der Mitschondrien und das endoplasmatischen Natikulume durch Silymarin völlig wiederhergestellt wird. Die Wiederherstellung der gestörten Lategrität bedeutet, daß Silymarin nicht nur eine schützende, sondert auch eine stabilisierende Wirkung anzüht.
- Damit bistet sich als völlig neues Therapieprinzip die unmittelbare Einwirkung auf die Strukturelemente der Laberzelle.
- Über 600 ausgewertete Fälle chromischer Hepatitiden, posthepatitischer Zustände, Leberzirrhosen zeigten nach durchschittliche: 5 Vochen Lang täglicher Gabe von 0,2 g Silymarin eine Regressins von über 60%. Die wichtigsten Leberfunktionsprober wiesen im Vorgleich zu einer wie üblich behandelten Kontrollgruppe im Mitteil eine doppelt so große Rückläufigkeit auf. Bei Fettleber ergab der bioptische Befund nach Silvmarin-Behandlung in 67 % der Fälle Heilung, bei einer Kontrollgruppe nur im 40 % der Fälle-.
- In allen Fällen zeigte sich nach kurzer Zeit Bezzerung des Allgemeinbefindene, Wachlasson des Meteorisaus und des Spannungsgefühle im rechten Oberbach, Appetits-, Körpergewichts- und Leistungssteigen Nebenwirkungen wurde auch bei Langzeitbehandlung nicht beobachtet.
Claims (5)
1. Verfahren zur Gewinnung von die Zellstruktur und den Zytnmetabolismus
stabilisierenden Polyhydroxyphenylchromonen, dadurch gekennzeichnet, daß getrocknete
Früchte von Silybum marianus Gaertn, durch hohen mechanischen Druck, vorzugsweise
in einer Schneckenpresse, is Zellverband aufgesprengt und von der Hauptmenge des
fetten oeles befreit werden, der noch einen Restölgehalt: von 5 bin 10 Prozent aufweisende
Preßrückstand erschöpfend mit Aethylacetat extrahiert, das Aethylacetat abgedampft,
der ölig-schmierige, teilweise klumpige etwa 20 bis 30 Prozent Wirkstoff enthaltende
Trockenrückstand zu 2 Gewichtsprozent is der Unterphase eines zur Trennung an den
unerwünschten Regleitstoffen geeigneten, beispielsweise im wesentlichen aus Methanol
und Petroläther bestehenden Lösungsmittel systems gelöst, zur Entfernung flockiger
Feststoffpartikel klarzentrifugiert, in diesen Lösungsmittelsystem der multiplikativen,
vorzugsweise gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterworfen, aus der abfließenden
Unterphase dllrch Einengen im Vakuum ein bräunliches, 70 bis 80 Prozent Polyhydroxyphenylchromone
enthaltendes Pulver gewonnen und gegebenenfalls schon direkt aus der Unterphase
das sich während des Eindampfens als weißes bis ockerfarbenes äristallisat abscheidende
Silymarin I abgetrennt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die
Verteilung ein ternäres Lösungsmittelsystem Methanol (95), Wasser (5), Petroläther
40-60 (100) verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet daß eine
aus mehreren, beispielsweise 6 Passen von Paulgatoren und Separateren bestehende
Verteilungsbatterie verwendet und die Leitungsführung so eingerichtet wird, daß
die in einem Separator abgetrennte obere Phase gegen den Strom der unteren Phase
in die jeweils vorhergehende Emulgierstufe gelangt und in die strömende Unterphase
kontinuierlich die %-prozentige Substanzlösung eingespeist und dafür gesorgt wird,
daß das zusamtfließende Volumenverhältnis Oberphase/Unterphase 1:1 erhalten bleibt.
4. Verfahren nach eines der vorhergebenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die aus dem System abfließende Unterphase mit eine 0,5 Prozent Aktivkohle versetzt,
im Vakuum bei 20 mm Hg zunächst nur auf ein Drittel das Ausgangsvolumens eingnegt,
die noch heißen lösung über eine Filterpresse geklärt und weiter auf ein Sechstel
bis ein Zehetel des Ausgangsvolumens eingesegt wird, in welches Konzentrationsbereich
ein weißes bis nockergalbes Kristallisat, SilymarinT, zur Ausscheidung gelangt und
abgetrennt wird.
5. Armeimittel mit die Zellstruktur und dem Artemstabelismus sichilisiarender
Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß un eine oder mehrere der nach einem der vorstehenden
Ansprüche gewonnen Pol-hydroxyphenylchromone enthält.
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