HU195504B - Process for preparing sylibinine free of isosylibinine - Google Patents
Process for preparing sylibinine free of isosylibinine Download PDFInfo
- Publication number
- HU195504B HU195504B HU854449A HU444985A HU195504B HU 195504 B HU195504 B HU 195504B HU 854449 A HU854449 A HU 854449A HU 444985 A HU444985 A HU 444985A HU 195504 B HU195504 B HU 195504B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- parts
- silibinin
- hours
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L59/00—Thermal insulation in general
- F16L59/04—Arrangements using dry fillers, e.g. using slag wool which is added to the object to be insulated by pouring, spreading, spraying or the like
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szilibinin és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A máriatövis, Silybuin marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L.) az ókortól ismert gyógynövény. Ennek a növénynek a gyümölcseiben előforduló flavolignanok- 5 ból R. Münster izolált egy komponenst (R. Münster: Dissertation, München, 1966]. A vegyület kémiai szerkezetét A. Pelter és R. Hansel tisztázta [Tetrahedron Letter, London, 25, 2911-2916 (1968)].
Ismeretes, hogy a szilibin — korábbi nevén szilimarin 10
- értékes májgyógyszer (v.ö. 17 67 666 számú német szövetségi köztársaságbeli közzételi irat], A szilibin (szilimarin I) előállítására technikai eljárást ismertet például a 19 23 082 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat. 15
H. Wagner, P. Diesel ésM. Seitz már 1974-ben feltételeztek a szilibinnel kapcsolatban két helyzeti izomert, a szilibint és az izoszilibint [Arzneimittelforschung, 24, (4) 466-471], Ezt a feltevést A. Arnone, L. Merlini és A. Zanarotti [Journal Chemical Society Chem. Comm., 20 Jő, 696—697 (1979)] pontosította és kísérletileg bizonyította. Eszerint az ismert szilibin két különböző vegyületből, az (I) képletű szilibininből és a (II) képletű izoszilibinből áll.
A vegyületek szerkezeti képletéből látható, hogy a 25 két vegyület helyzeti izomer.
A két fenti vegyületet, az (I) és (II) képletű vegyületet eddig csak analitikai mennyiségekben választották szét és állították elő, és az egyes izomerek farmakológiái hatásairól semmi nem volt ismeretes.
A találmány feladata eljárás kidolgozása izoszilibínmentes szilibinin, valamint szilibinin tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű szilibinin előállítására, a Silybum marianum L. Gaertn. szárított gyümölcseinek a zsíros olajok nagy részétől préseléssel való mentesítésével, majd a még 5 —10 tömeg% maradékolajat tartalmazó préselési maradék etil-aceíáttal való alapos extrahálásával, az etil-acetát lepárlásával, az így kapott száraz maradék 2 tömeg% mennyiségének egy 95 tömegrész metanolt, 5 tömegrész vizet és 100 tömegrész petrolétert (forráspont 40—60 °C) tartalmazó oldószerelegy metanolból és vízből álló alsó fázisában való feloldásával, a pelyhes szilárd fészek centrifugálással való eltávolításával, és az előbbi oldószerelegyben a maradék többszörös, ellenáramú extrakciójával, a felső fázis és alsó fázis 1 :1 térfogataránya mellett, és ezt követően a távozó alsó fázisból, azt vákuumban szárazra párolva, barnás por alakjában izolált 70-80%-os polihidroxifenil-kromanOíi-keverékből (szilimarin I—IV = sziliinarin csoport) oly módon, hogy a kapott barnás port 3-5szörös tömegmennyiségű metanolban szuszpendáljuk, a kapott szuszpenziót keverés közben felforraljuk, a metanolnak körülbelül 1/3—2/3-részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a koncentrátumot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az eközben kivált terméket kiszűrjük, 1-3szor lehetőleg kevés hideg metanollal mossuk, szárítjuk,
40—60-szoros tömegmennyiségű etil-acetátban melegítés közben feloldjuk, visszafolyatás közben forralva aktívszénnel kezeljük, az aktívszenet kiszűrjük, a szflrletet csökkentett nyomáson eredeti térfogatának körülbelül 1/10 részére koncentráljuk, a koncentrátumhoz erélyes keverés mellett annyi metanolt adunk, amennyi a koncentrátum térfogatának körülbelül 1/10 része, az elegyet néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált terméket intenzív keverővei felkeveijük, leszívatjuk, a leszívatott terméket 1—3-szor kevés etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk.
koszilibinmentes szilibinint a találmány szerint úgy is előállíthatunk, hogy — a kapott barnás por 1 tömegrész mennyiségét — ami a továbbiakban a mennyiségek vonatkoztatási alapja 0,7-1,5 tömegrész vízzel teh'tett etil-acetátban szuszpendáljuk; és az így kapott szuszpenziót 1—2 napig állni hagyjuk, a csapadékot leszívatjuk, ajd a kapott csapadékot 0,07—0,15 tömegrész hideg, vízzel telített etil-acetáttal mossuk és 30-50 °C-on vákuumban szárítjuk majd ezt a terméket 30—50 tömegrész száraz (vízmentes) etil-acetátban a forrás hőmérsékletén feloldjuk, 0,2— 0,4 tömegrész aktívszénnel 2 órán át visszafolyatás közben forralva kezeljük, szűrjük és a szűrletet 30— 50 °C-on a feloldáshoz használt oldószer térfogatának 1/12-ed részére bepároljuk, majd a koncentrátumhoz 0,5-0,8 tömegrész vízzel telített etil-acetátot adunk, a kivált szilibinint 5—10 óra múlva kiszűrjük, és a szilibinint 0,9-1,8 tömegrész technikai ctil-acetátban szuszpendáljuk, újra megszűrjük, vákuumban 30-50 °C-on előszárítjuk, az előszárított terméket megőrüljük és 30-50 °C-on ismét vákuumban megszárítjuk.
Az első műveletben kiindulási anyagként alkalmazott 30 barnás por, illetve nyers szilimarin a szilimarin 1—IV kei éréké (19 23 082 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). A nyers szilimarint vízzel telített eti’-acetáttal kezelve, lényegileg elkülönítjük a szilimarin II-IV termékek főrészét (a szilibinin a szilimarín I), 35 a nyers szilimarinban lévő 20-30% kísérő anyagot, valamint az izoszilibin egy részét. Ily módon a második műveletben a nyers szilimarin minőségétől függően a nyers szilibinint 80-85 % kitermeléssel (a nyers szilimarin szilibinin tartalmára számítva) és 80—84%-os 40 tartalommal kapjuk.
A nyers szilibinin - amint azt a szakirodalom ismerteti — az izoszilibin és szilibinin körülbelül 1 :4 arányú keveréke.
A harmadik és negyedik műveletekben elkülönítjük 45 a szilibinintől az izoszilibinin fő részét, valamint a többi fent említett komponenst.
Ennek az elválasztási eljárásnak különleges előnye, hogy csak egyetlen oldószert használunk, vagyis az etilacetátot, de különböző víztartalmakkal. Emellett lénye50 ges, hogy a harmadik műveletben vízmentes etil-acetátot és a negyedik műveletben vízzel telített etil-acetátot alkalmazzunk. A találmány szerinti eljárással a szilibinint 79-85% kitermeléssel (a nyers szilibinin szilibinin tartalmára számítva) és 96-98% szilibinin tartalommal 55 krpjuk.
A találmány szerinti eljárás egy kiváltképpen előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy:
— 1 tömegrész barnás port 0,9 tömegrész, vízzel telített etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a kapott csapadékot leszívatjuk, — a csapadékot 0,09 rész hideg, víz.z.el telített etil-acetáttal mossuk és 48 órán át 40 °C-on vákuumban szárítjuk,
- a kapott terméket 36 tömegrész száraz etil-acetátban
195 504 a forrás hőmérsékletén feloldjuk, 0,36 tömegrész aktívszénnel 2 órán át visszafolyatással forraljuk, szűrjük, és 50 °C-on az oldószer térfogatának 1/12-ed részére koncentráljuk, — a koncentrátumhoz szobahőmérsékleten 0,6 tömegrész vízzel telített etil-aeetátot adunk, 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a kivált terméket kiszűrjük, — ezt a terméket kétszer, mindenkor 1,8 tömegrész technikai etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót megszüljük, a terméket 24 órán át vákuumban 40 °C-on előszárítjuk, megőröljük és még 48 órán át vákuumban 40 °C-on szárítjuk.
Azt találtuk, hogy az izoszilibinmentes szilibinin igen alkalmas gyógyszerészeti célokra. Meglepő módon azt találtuk, hogy az izoszilibinmentes szilibinin a Silybum marianums extraktumok más ismert komponenseinél lényegesen előnyösebb. Ez a vegyület igen alkalmas májzsugorodás és toxikus-metabolikus májkárosodások kezelésére. Λ vegyület megelőzéséhez is használható úgy, hogy az említett károsodások fel sem lépnek.
A találmány tárgyát képezi a szilibinint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezeket a készítményeket többnyire szisztémásán használják, például pirulák, kapszulák, oldatok alakjában, a szokásos hordozóanyagokkal és adott esetben a szokásos segédanyagokkal együtt. A napi dózis felnőtt embersrészére körülbelül 50-500 mg, a beteg állapota és. a betegség tüneteinek súlyossága szerint.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
1. példa
Izoszilibinmentes szilibinin előállítása
500 g polihidroxi-fenil-kromanon-keveréket (szilimarinsI-IV = szilimarin I—IV csoport; tartalom körülbelül 70%), amit az említett 19 23 082 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat 8. hasáb, 14— 19. sorai szerint állítunk elő. 2 kg =2,53 liter metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 15 percig a forrás hőmérsékletén keverjük. Az így kapott oldatból ennyi idő eltelte után már némi szilibinin kiválhat. Ezután vákuumban 0,75-1,25 kg ¥ 0,96-1,58 liter metanolt eltávolítunk, és a maradékot 10-28 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilibinint kiszűrjük és 2X50 ml hideg metanollal mossuk. Az izolált nyers szilibinint 40 C-on vákuumban szárítjuk és a következőképpen tisztítjuk tovább:
g nyers szilibinint 3 liter technikai etilacetátban forralás közben feloldunk, majd 20 g aktívszenet adunk az oldathoz és további 2 órán át visszafolyatás közben keverjük. Ezután az oldatot tisztára szűrjük és a szűrletet 50 °C-on csökkentett nyomáson körülbelül 250 ml-re koncentráljuk. A koncentrátumot Ultra Turraxkészülék alkalmazásával 15 percig felkeverjük, és keverés közben 25 ml metanolt adunk hozzá. Ezután a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, UltraTurrax-készülékkel 5 percig még egyszer felkeverjük, és a kivált szilibinint leszívatjuk. A leszívatott csapadékot 2X50 ml etil-acetáttal mossuk és vákuum szárítószekrényben 40 °C-on éjszakán át szárítjuk, majd a terméket megőröljük, és a fenti körülmények között még 48 órán át szárítjuk.
2. példa
Izoszilibinmentes szilibinin előállítása kg polihidroxi-fenil-kromanon-keveréket (szilirnarin I-IV = szilirnarin 1 -IV csoport; (ártalom körülbelül 70/í) mint barnás port, amit itt nyers sziliniarinnak is nevezünk és amit az említett 19 23 082 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétteli irat 8. hasáb, ΜΙ 9. sorai szerint állítunk elő, 1 liter vízzel telített etilacetátban Turrax készülékkel 30 percig keverve szuszpendálunk. A szuszpenziót 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csapadékot Seszívatjuk, 100 ml hideg, vízzel telített etil acetattal mossuk és 48 órán át 40 °C-on vákuumban szárítjuk. Ennek a köz ti terméknek, a nyers szilibininnek a kitermelése a nyers szilimarin minőségétől függően 80-85% szilibinin a nyers szilimarinra, a tartalom 80—84%.
ó nyers szilibinint 40 I száraz ctil-acctátban a forrás hőmérsékletén feloldjuk, az oldatot 360 g aktívszénnel 2 órán át visszafolyatással forraljuk, szűrjük és 50 °C-on vákuumban 3330 ml össztérfogatra koncentráljuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten, intenzív keverés mellett 667 ml, vízzel telített etil-acetátot adunk, 1—3 óra múlva a szilibinin kristályosodni kezd Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, a kivált szilibinint kiszűrjük, 2X1200 ml technikai etil-acetáttal 5—10 percig szuszpendáljuk, újra szűrjük és a terméket vákuumban, 40 °C-on 24 órán át előszárítjuk. Ezután a terméket megőröljük és 40 °C-on vákuumban még 48 órán át szárítjuk. A szilibinin kitermelése a nyers szilibinin minőségétől függően 79-85 % szilibinin a nyers sziiibininre, a tartalom 96-98,5%.
Klinikai kísérletek szilibininnel
A toxikus nuíjkárosodások az utóbbi évtizedekben rendkívüli módon megszaporodtak. A károsodás leggyakoribb oka a mértéktelen alkoholfogyasztás.
Ellenőrzött kísérletek során bizonyítható volt a szilibinin előnye egy látszatterápiával (placebo) vagy más összehasonlító terápiákkal szemben. Egy kettős kísérletben 66, alkoholtoxikus májkárosodású betegnél a szilibiiínt (n = 31) placeboval (n = 35) összehasonlítva találomra vizsgáltuk.
A statisztikusan kiértékelt eredmények azt mutatják, hogy a szilibinin a placebo szert jelentősen felülmúlja. Emellett feltűnő volt a placeboval összehasonlítva a lényegesen rövidebb gyógyulási idő. Egy másik kettős vakkísérletben, amit 76 beteggel végeztünk, akik közül 39 szilibinint és 37 kontroll terápiát kapott, a különbség a szilibinin javára igen jelentős volt.
A hasi szervek műtétéivel összefüggésben a narkózis májra toxikus kiíratásainál bizonyítható volt, hogy a szilibinin műtét előtti beadása jelentősen csökkenti a vérben a májenzimek műtét utáni szaporodását. Sőt a ma egyre gyakoribb, bizonyos gyógyszerek által előidézett májkárosodások hatásosan elkerülhetők szilibinnel. Ez egy feidl-hidantoinnal előidézett idült, degeneraíív májkárosodás (hepatosis) példáján kimutatható volt, amelynél a feltétlenül szükséges görcsoldó gyógyszerek további előírása ellenére, szilibinin egyidejű beadása mellett valamennyi laboratóriumi érték rövid időn belül normalizálódott.
További kísérletek szkizofréniában és súlyos máj3
195 504 károsodásban szenvedő betegeken, klórpromazin előírásával, ugyancsak a szilibinin pozitív hatását mutatták. Más kísérletek például aklorokvin vagy aszparagináz májkárosító hatásainak meggátlását célozzák. A foglalkozással kapcsolatos májkárosodásoknál valamennyi kezelés alatt álló betegnél jelentősen javíthatók voltak a kórosan megnövekedett laboratóriumi leletek, függetlenül a mindenkori kiváltó októl vagy az esetleges egyéb betegségektől.
Fentiekből adódóan elég bizonyíték van arra, hogy a szilibinin krónikus-gyulladásos májbetegségeknél és májzsugorodásnál is jelentős javulásokat idéz elő. így például felvettünk betegeket májzsugorodással egy hosszú ideig folytatott tanulmány keretében, egy tetszőleges, kettős vakkísérlethez, amelynél a szilibinint egy placeboszer ellenében vizsgáltuk. A terápiás eredmények kiértékeléséhez a kritérium mindenekelőtt a túlélés ideje volt. Ennél a szilibinin jelentősen felülmúlta a placebokczelést.
Hatásösszehasonlítás szilibinin, izoszilibinin és szilibin (szilibinin/izoszilibin keverék} között, falloidin- és prazeodim-intoxikációs modellben egéren, intravénás beadás után
A szilibinin, izoszilibinin és szilibin mint N-metilglukaminsók antihepatotoxikus hatását 50 és 100 mg/kg-1 dózisokban, a szilibininre vonatkoztatva, egér falloidinés prazeodim-mérgezési modelljében, intravénás beadás után vizsgáltuk. A kísérleti anyag beadását 1 órával a falloidin beadása előtt, illetve 1 órával a prazeodim beadása előtt és 6, 24 és 48 órával a prazeodim beadása után végeztük. A falloidin-mérgezésnél a túlélési arányt értékeltük ki és a prazeodim-mérgezésnél különböző szérum- és májparamétereket, 72 órával a mérgezés után.
A falloidin-mérgezésnél a túlélési arány szilibinin beadása után mindkét dózisnál 100% volt, a többi anyagokkal a túlélési arány nem múlta felül a kezeletlen, károsodott kontroll állatok 40%-os túlélési arányát.
Az izoszilibin a prazeodim-mérgezés kezelésénél toxikusnak bizonyult, így a 100 mg/kg-1 dózist két részdózisra kellett felosztani.
Az izoszilibinmentes szilibinin fizikai állandói a következők:
a) ’H—NMR (piridin-d5: 100 MHz)
| δ (ppm) | ||
| 3,79 | s | 3H 0CH3 |
| 3,8-4,2 | m | 1H CH20H |
| 4,25-4,40 | m | 1H 2'H |
| 5,05 | d (J = 11 Hz) | 1H3H |
| 5,39 | d(J= 8 Hz) | 1H 3 Ή |
| 5,48 | d(J = 11 Hz) | 1H 2H |
| 6,41 | d(J= 2 Hz) | 1H 6H |
| 6,51 | d(J = 2 Hz) | 1H8H |
| 7,1-7,6 | 6H aronr. H | |
| ,3C-NMR | (piridin-d5: 25, 18MHz) | |
| C atom | δ (ppm) | |
| 4 | 198,43 | |
| 7 | 168,85 | |
| 5 | 165,06 | |
| 9 | 163,75 | |
| 16 | 159,89 | |
| 17 | 148,82 | |
| 4' | 145,05 |
| C atom δ (ppm) | |
| 3 | 144,71 |
| 1' | 131,33 |
| 14 | 128,45 |
| 6' | 123,83 |
| 19 | 121,83 |
| 2' | 117,50 |
| 5' | 117,15 |
| 18 | 116,62 |
| 15 | 112,11 |
| 10 | 101,61 |
| 6 | 97,56 |
| 8 | 96,27 |
| 2 | 84,31 |
| 12 | 79,97 |
| 13 | 77,13 |
| 3 | 73,36 |
| 11 | 61,48 |
| 20 | 55,99 |
| r) Op.: | 165-168 °C; 18 |
| d) UV: | ^ntax 288 nrn, |
| e) IR(KBr): 3450 cm-1 | |
| 1635 cm-1 | |
| 1510 cm-1 |
(OH) (C = O)
Claims (2)
1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszer15 készílmények szokásos hordozó-, Ingíló-, löllő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1984. 11. 22.) 5. Eljárás az (1) képletű, izoszilibinmentes szilibinint
20 hatóanyagként tartalmazó, májzsugorodás és toxikusmetabolikus májkárosodások kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a
2. vagy 3. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő25 és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1985. 10. 23.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE19853537656 DE3537656A1 (de) | 1984-11-22 | 1985-10-23 | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40115A HUT40115A (en) | 1986-11-28 |
| HU195504B true HU195504B (en) | 1988-05-30 |
Family
ID=25826741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854449A HU195504B (en) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Process for preparing sylibinine free of isosylibinine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871763A (hu) |
| JP (1) | JPH0678228B2 (hu) |
| AR (1) | AR241268A1 (hu) |
| AT (1) | AT391315B (hu) |
| BE (1) | BE903694A (hu) |
| CA (1) | CA1337125C (hu) |
| CH (1) | CH660008A5 (hu) |
| CS (1) | CS271321B2 (hu) |
| DE (1) | DE3537656A1 (hu) |
| DK (3) | DK166541B1 (hu) |
| EG (1) | EG17710A (hu) |
| ES (2) | ES8609312A1 (hu) |
| FI (1) | FI84065C (hu) |
| FR (1) | FR2573426B1 (hu) |
| GB (1) | GB2167746B (hu) |
| HU (1) | HU195504B (hu) |
| IE (1) | IE59209B1 (hu) |
| IT (1) | IT1207508B (hu) |
| LU (1) | LU86164A1 (hu) |
| MX (1) | MX172175B (hu) |
| NL (1) | NL192204C (hu) |
| NO (1) | NO160206C (hu) |
| PL (1) | PL146889B1 (hu) |
| PT (1) | PT81531B (hu) |
| SE (1) | SE457957B (hu) |
| YU (1) | YU43690B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3357383B2 (ja) * | 1991-08-14 | 2002-12-16 | 昌宏 黒田 | 低分子化植物性組成物 |
| DE4401902C2 (de) * | 1994-01-24 | 2000-02-03 | Madaus Ag | Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie |
| FR2719451B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Apcis Sa | Utilisation de la silybinine dans le gavage des palmipèdes, en vue de l'obtention d'un foie gras de meilleure qualité. |
| DE19501266A1 (de) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6379714B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-04-30 | Pharmaprint, Inc. | Pharmaceutical grade botanical drugs |
| DE69824223T2 (de) | 1997-03-19 | 2004-09-30 | Unilever N.V. | Vorrichtung zum Handhaben von Gegenständen |
| GB2327607B8 (en) * | 1997-07-31 | 2005-03-30 | Litton Internat Company Ltd | A process for producing a herbal extract composition |
| DE10053384A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Bionorica Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung aus Mariendistel und Terpenen |
| US6699900B2 (en) * | 2001-04-07 | 2004-03-02 | Jan E. Zielinski | Hydrophilic and lipophilic silibinin pro-forms |
| DE10360954B3 (de) * | 2003-12-23 | 2005-08-18 | Esparma Gmbh | Verwendung von Silibinin, dessen Salzen und/oder dessen Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| BG65997B1 (bg) * | 2005-03-29 | 2010-09-30 | "Софарма" Ад | Метод за получаване на силибинин |
| JP5349486B2 (ja) * | 2007-11-15 | 2013-11-20 | マダウス ゲーエムベーハー | 肝炎の治療のためのシリビニン成分 |
| AU2010247716B2 (en) * | 2009-05-14 | 2015-11-05 | Madaus Gmbh | Amorphous silibinin for the treatment of viral hepatitis |
| WO2011051742A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Modutech S.A. | Preparation comprising amino acids and plants and its activity in the alcohol detoxification |
| CN103408539B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-04-06 | 天津泰阳制药有限公司 | 高纯度水飞蓟宾的生产方法 |
| EP3402788A1 (en) * | 2016-01-15 | 2018-11-21 | Universität Hamburg | Flavonoide-type compounds bearing an o-rhamnosyl residue |
| KR20230058156A (ko) | 2020-09-29 | 2023-05-02 | 무니색하 매다사니 | 실리범 마리아넘 식물 물질로부터 생리활성 화합물의 추출 및 이의 이용 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1767666C3 (de) * | 1968-06-01 | 1986-07-31 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen |
| DE1923082C3 (de) * | 1969-05-06 | 1985-08-22 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Verfahren zur Gewinnung von Polyhydroxyphenylchromanonen (Silymarin I-IV) und Arzneimittel enthaltend das Polyhydroxyphenylchromanon (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe)Gemisch |
| US3773932A (en) * | 1968-06-01 | 1973-11-20 | Madaus & Co Dr | Method for recovering silymarin comprising polyhydroxyphenyl chromanones |
| DE2416302B2 (de) * | 1974-04-04 | 1978-02-02 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Dimeres sowie trimeres silybin und deren n-methylglucaminsalz und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BE885558A (fr) * | 1980-10-07 | 1981-04-07 | Madaus & Co Dr | Procede pour l'extraction de silymarine a partir des plantes silymarine ainsi obtenue et son utilisation en therapeutique |
| DE3225688A1 (de) * | 1982-07-09 | 1984-01-12 | Suschnik Matthias Dr | Verfahren zur gewinnung von silymarin aus silybum marianum |
-
1985
- 1985-10-23 DE DE19853537656 patent/DE3537656A1/de active Granted
- 1985-11-11 GB GB08527809A patent/GB2167746B/en not_active Expired
- 1985-11-12 CH CH4854/85A patent/CH660008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 LU LU86164A patent/LU86164A1/de unknown
- 1985-11-14 NL NL8503136A patent/NL192204C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 FI FI854536A patent/FI84065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 AT AT0337285A patent/AT391315B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 CA CA000495805A patent/CA1337125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 YU YU1812/85A patent/YU43690B/xx unknown
- 1985-11-20 CS CS858379A patent/CS271321B2/cs unknown
- 1985-11-20 SE SE8505488A patent/SE457957B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 DK DK537685A patent/DK166541B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ES ES549119A patent/ES8609312A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 PL PL1985256373A patent/PL146889B1/pl unknown
- 1985-11-21 EG EG741/85A patent/EG17710A/xx active
- 1985-11-21 IT IT8522933A patent/IT1207508B/it active
- 1985-11-21 HU HU854449A patent/HU195504B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 NO NO854657A patent/NO160206C/no unknown
- 1985-11-21 PT PT81531A patent/PT81531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 IE IE292785A patent/IE59209B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 AR AR85302358A patent/AR241268A1/es active
- 1985-11-22 FR FR8517320A patent/FR2573426B1/fr not_active Expired
- 1985-11-22 BE BE2/60851A patent/BE903694A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 MX MX009231A patent/MX172175B/es unknown
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554022A patent/ES8704482A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-03-18 US US07/171,176 patent/US4871763A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-29 JP JP3009169A patent/JPH0678228B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 DK DK189491A patent/DK164866C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201145A patent/DK172879B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195504B (en) | Process for preparing sylibinine free of isosylibinine | |
| JP5755633B2 (ja) | 新規サルビアノール酸化合物ｌ、その調製方法及び使用 | |
| JPH0314286B2 (hu) | ||
| JPS6277390A (ja) | プロアントシアニジンａ２の製法、医薬組成物およびそれらの治療用途 | |
| US6194412B1 (en) | Mixtures derived from grains of Eugenia Jambolana Lamarck preparation and use of said mixtures and some of their constituents as medicaments | |
| KR100523562B1 (ko) | 손바닥선인장 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을함유하는 신경세포 보호용 조성물 | |
| JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
| JPH06507601A (ja) | セスキテルペンラクトンの抽出方法 | |
| JP5131855B2 (ja) | 植物由来の悪性腫瘍治療薬 | |
| US6475520B1 (en) | Pharmaceutical composition with low toxicity for anti-inflammation and anti-exudation | |
| CN102670865A (zh) | 红葱的活性成分提取工艺 | |
| JPS6217598B2 (hu) | ||
| FI85855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel. | |
| KR930003073B1 (ko) | 이소실리빈이 없는 실리비닌의 제조방법 | |
| JPH04159225A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 | |
| JPH0212932B2 (hu) | ||
| JPH0339506B2 (hu) | ||
| JPH01180824A (ja) | 肝疾患治療・予防剤 | |
| JPH06211826A (ja) | セスキテルペン化合物およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH04208222A (ja) | 抗炎症および抗アレルギー剤 | |
| NO160207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybininfritt silibinin. | |
| JPH07138165A (ja) | 抗癌剤 | |
| JPH10175990A (ja) | 新規テトラヒドロキサントン化合物 | |
| JPH0366685A (ja) | イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬 | |
| KR19980077618A (ko) | 당뇨병 치료제 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |