JPH06211826A - セスキテルペン化合物およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 〔式中、Ｒ^８は水素原子か、Ｒ^９と共にトリメチレン
基、Ｒ^９はカルバモイルメチル基か、Ｒ^８と共にトリメ
チレン基、Ｒ^１０は水酸基又はアシルオキシ基、Ｒ^１１
及びＲ^１３は水素原子又はＲ^１２は共に結合を表し、Ｒ
^１２はＲ^１１又はＲ^１３と共に結合を表す〕で示される
セスキテルペン化合物および該化合物を有効成分とする
抗潰瘍剤。 【効果】 上記化合物は強い抗潰瘍作用を有し、これを
有効成分とする抗潰瘍剤は、該化合物の特長を効果的に
発揮して、長期の連用に付することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍作用を有するセ
スキテルペン骨格を有する新規な化合物およびこれを有
効成分として含有する抗潰瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】木香（Saussurea Lappa,乾燥根）は芳香
性健胃薬に分類され、胃腸薬の成分として六神丸、奇応
丸、実母散などの生薬製剤に配合使用されている。木香
の成分としては、コスツノライド(costunolide)、デヒ
ドロコスタスラクトン(dehydrocostuslactone)、サウス
ウレアラクトン(saussurealactone)等が知られており、
他に、サウスリン、タンニン等が含有されていることも
知られている。木香のアセトン抽出物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して得られた分画のいずれも
が多少の利胆作用を有しており、その中のコスツノライ
ドの分画が最も強い利胆作用を有すること、またコスツ
ノライドの分画が潰瘍の形成を抑制する作用を有するこ
とが報告されている［ケミカル ファーマシューティカ
ル ブルテン（Chem. Pharm. Bull.）、33巻、３号、12
85-1288頁（1985年）および特開昭61-27919号公報参
照］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】消化性潰瘍は一般に
は、過酸、ストレス、胃血流循環の阻害、薬物その他の
原因によりもたらされた酸、ペプシン、胃液などの攻撃
因子と消化管粘膜の防御力などの防御因子との不均衡に
よって発生するとされている。多くの潰瘍治療薬は攻撃
因子抑制作用を持っているが、副作用を有するものが多
い。このため、長期の連用に適する副作用の低い抗潰瘍
性成分として、生薬由来の化合物が注目されている。

【０００４】本発明の一つの目的は、強い抗潰瘍作用を
有し、長期の連用に付することができる抗潰瘍剤の有効
成分化合物となる、生薬由来の新規な化合物を提供する
ことにある。本発明の他の一つの目的は、該新規な化合
物を有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供することに
ある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下記一般式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ↑1は水酸基またはアシルオキ
シ基を表すか、またはＲ↑5もしくはＲ↑6と一緒になっ
て結合を表し；Ｒ↑2は水素原子を表すか、またはＲ↑3
と一緒になって結合を表し；Ｒ↑3はＲ↑2、Ｒ↑4また
はＲ↑5と一緒になって結合を表し；Ｒ↑4は水素原子を
表すか、またはＲ↑3と一緒になって結合を表し；Ｒ↑5
はＲ↑1、Ｒ↑3またはＲ↑6と一緒になって結合を表
し；Ｒ↑6はＲ↑1、Ｒ↑5またはＲ↑7と一緒になって結
合を表し；Ｒ↑7は水素原子を表すか、またはＲ↑6と一
緒になって結合を表し；Ｒ↑8は水素原子を表すか、ま
たはＲ↑9と一緒になってトリメチレン基を表し；Ｒ↑9
はカルバモイルメチル基を表すか、またはＲ↑8と一緒
になってトリメチレン基を表す。（ただし、Ｒ↑1が水
酸基またはアシルオキシ基を表す場合は、Ｒ↑5はＲ↑6
と一緒になって結合を表し；Ｒ↑1がＲ↑5と一緒になっ
て結合を表す場合は、Ｒ↑3はＲ↑4と一緒になって結合
を表し、かつＲ↑6はＲ↑7と一緒になって結合を表し；
Ｒ↑1がＲ↑6と一緒になって結合を表す場合は、Ｒ↑3
はＲ↑5と一緒になって結合を表すものとする。））で
示されるセスキテルペン化合物（以下、これをセスキテ
ルペン化合物（Ｉ）と称す。）およびそれを有効成分と
して含有する抗潰瘍剤を提供することによって達成され
る。

【０００８】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ↑1が表す
アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニル
オキシ基、ブチリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基など
が挙げられる。

【０００９】本発明により提供されるセスキテルペン化
合物（Ｉ）は、その置換基の種類に応じて次の３つのグ
ループに大別することができる。

【００１０】グループ１；下記一般式（ＩＩ）

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒ↑8およびＲ↑9は前記定義のと
おりである。）で示されるセスキテルペン化合物（すな
わち、セスキテルペン化合物（Ｉ）において、Ｒ↑1が
Ｒ↑6と一緒になって結合を表し、Ｒ↑3がＲ↑5と一緒
になって結合を表し、Ｒ↑2、Ｒ↑4およびＲ↑7がそれ
ぞれ水素原子を表す化合物。以下、これをセスキテルペ
ン化合物（ＩＩ）と称す。）

【００１３】グループ２；下記一般式（ＩＩＩ）

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中、Ｒ↑8およびＲ↑9は前記定義のと
おりである。）で示されるセスキテルペン化合物（すな
わち、セスキテルペン化合物（Ｉ）において、Ｒ↑1が
Ｒ↑5と一緒になって結合を表し、Ｒ↑2が水素原子を表
し、Ｒ↑3がＲ↑4と一緒になって結合を表し、Ｒ↑6が
Ｒ↑7と一緒になって結合を表す化合物。以下、これを
セスキテルペン化合物（ＩＩＩ）と称す。）

【００１６】グループ３；下記一般式（ＩＶ）

【００１７】

【化５】

【００１８】（式中、Ｒ↑8およびＲ↑9は前記定義のと
おりであり、Ｒ↑10は水酸基またはアシルオキシ基を表
し、Ｒ↑11およびＲ↑13はそれぞれ水素原子を表すか、
またはＲ↑12と一緒になって結合を表し、Ｒ↑12はＲ↑
11またはＲ↑13と一緒になって結合を表す。）で示され
るセスキテルペン化合物（すなわち、セスキテルペン化
合物（Ｉ）において、Ｒ↑1が水酸基またはアシルオキ
シ基を表し、Ｒ↑2が水素原子を表すか、またはＲ↑3と
一緒になって結合を表し、Ｒ↑3がＲ↑2またはＲ↑4と
一緒になって結合を表し、Ｒ↑4が水素原子を表すか、
またはＲ↑3と一緒になって結合を表し、Ｒ↑5がＲ↑6
と一緒になって結合を表し、Ｒ↑7が水素原子を表す化
合物。以下、これをセスキテルペン化合物（ＩＶ）と称
す。）

【００１９】セスキテルペン化合物（ＩＩ）の代表例と
して、下記式（ＩＩ−ａ）

【００２０】

【化６】

【００２１】で示される化合物（以下、サウスレアミン
Ａと称す。）などを挙げることができる。

【００２２】セスキテルペン化合物（ＩＩＩ）の代表例
として、下記式（ＩＩＩ−ｂ）

【００２３】

【化７】

【００２４】で示される化合物（以下、サウスレアミン
Ｂと称す。）または下記式（ＩＩＩ−ｃ）

【００２５】

【化８】

【００２６】で示される化合物（以下、サウスレアミン
Ｃと称す。）などを挙げることができる。

【００２７】セスキテルペン化合物（ＩＶ）の代表例と
して、下記式（ＩＶ−ｄ）

【００２８】

【化９】

【００２９】で示される化合物（以下、サウスレアミン
Ｄと称す。）または下記式（ＩＶ−ｅ）

【００３０】

【化１０】

【００３１】で示される化合物（以下、サウスレアミン
Ｅと称す。）などを挙げることができる。

【００３２】なお、上記式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−
ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＶ−ｄ）および（ＩＶ−
ｅ）中の立体構造の表記方法は、「ＩＵＰＡＣ有機化学
命名法規則Ｅの部（１９７４年 勧告）」に従った。

【００３３】セスキテルペン化合物（Ｉ）は、木香に含
まれる成分であり、木香より抽出分離される。抽出分離
操作は、まず木香を有機溶媒に浸漬し、得られた抽出液
を濃縮し、その濃縮物をシリカゲル、アルミナなどを吸
着剤とするカラムクロマトグラフィーに付すことにより
行う。有機溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエ
チルケトンなどの低級アルキルケトン、メタノール、エ
タノールなどの低級アルコール、酢酸エチルなどの低級
脂肪酸エステル、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テルなどの低級脂肪族エーテル等が用いられる。

【００３４】セスキテルペン化合物（ＩＩ）または（Ｉ
ＩＩ）は、それぞれコスツノライドまたはデヒドロコス
タスラクトンをトリエチルアミン等の第三アミンの存在
下に、エタノール等の有機溶媒中で下記一般式（Ｖ）

【００３５】

【化１１】

【００３６】（式中、Ｒ↑8およびＲ↑9は前記定義のと
おりである。）で示されるアミノ酸を、加熱還流条件下
で反応させることにより得ることもできる。また、セス
キテルペン化合物（ＩＶ）は、例えば、コスツノライド
をｍ−クロロ過安息香酸でエポキシ化し、次いで三フッ
化ホウ素・ジエチルエーテル錯化合物の存在下にエポキ
シ環の開環および６，６員環の閉環を行うことにより、
サンタマリンおよび／またはレイノシンを得、得られた
サンタマリンまたはレイノシンをトリエチルアミン等の
第三アミンの存在下に、エタノール等の有機溶媒中で一
般式（Ｖ）で示されるアミノ酸を、加熱還流条件下で反
応させることにより得ることもできる。

【００３７】反応混合物からのセスキテルペン化合物
（Ｉ）の単離・精製は、一般に有機化合物を反応混合物
から単離・精製するに際して用いられている方法と同様
の方法により行われる。例えば、反応混合物を氷水にあ
け、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽
出し、抽出液を冷希塩酸、重曹水、食塩水などで順次洗
浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必
要に応じて再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製
し、セスキテルペン化合物（Ｉ）を得る。

【００３８】なお、原料化合物であるコスツノライドま
たはデヒドロコスタスラクトンは、公知の方法に従っ
て、例えば、木香から抽出することにより容易に得るこ
とができる。

【００３９】後述の試験例から明らかなとおり、セスキ
テルペン化合物（Ｉ）は、ストレス潰瘍および塩酸／エ
タノール潰瘍の形成を有意に抑制する。さらに、セスキ
テルペン化合物（Ｉ）は低毒性であり、副作用がないこ
とが確認されている。

【００４０】以上の結果から、セスキテルペン化合物
（Ｉ）は長期連用可能な抗潰瘍剤として使用することが
できる。

【００４１】セスキテルペン化合物（Ｉ）の投与量は疾
病、患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異な
るが、通常成人１日当たり１〜１０００mg、好ましくは
１０〜１００mgの量であり、これを１回または分割して
投与するのがよい。投与に際しては投与ルートに適した
任意の形態をとることができる。

【００４２】セスキテルペン化合物（Ｉ）は任意慣用の
製剤方法を用いて投与用に調製することができる。従っ
て、本発明の抗潰瘍剤はセスキテルペン化合物（Ｉ）を
含有する医薬組成物をも包合するものである。このよう
な組成物は任意所要の製薬用担体、賦形剤などの医薬上
許容される添加剤などを使用して慣用の手段によって調
製される。

【００４３】この組成物が経口用製剤である場合には、
該製剤は消化管からの吸収に好適な形態で提供されるの
が望ましい。経口投与の錠剤およびカプセルは単位量投
与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニル
ピロリドンなど；賦形剤、例えば乳糖、とうもろこし澱
粉、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴
薯澱粉など；または許容し得る湿潤剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウムなどを含有していてもよい。錠剤は当業
界において周知の方法でコーティングしてもよい。経口
用液体製剤は水性または油性懸濁剤、溶液、シロップ、
エリキシル剤、その他であってもよい。このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例え
ばソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコース
／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲル、水素化食用脂など；乳化剤、例えばレシチ
ン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど；非
水性ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココナット
油、油性エステル、プロピレングリコール、エチルアル
コールなど；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸な
どを含有してもよい。また経口用製剤は、使用する前に
水または他の適当なビヒクルで溶解させる固形製剤であ
ってもよい。

【００４４】また注射剤を調製する場合には、セスキテ
ルペン化合物（Ｉ）に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安
定化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮
下、筋肉内、静脈内注射剤とする。

【００４５】

【実施例】以下に、実施例により本発明を具体的に説明
する。なお、本発明はこれらの実施例により限定される
ものではない。

【００４６】実施例１ 中国雲南省産木香（Saussurea lappa、粉末）４０ｋｇ
にメタノール３０リットルを加え、約３時間加熱還流し
て抽出したのち、抽出液を濾過した。この操作を３回繰
返し行った。濾液を合わせ、４０℃以下で減圧濃縮し、
抽出溶媒を完全に除去した。得られたメタノール抽出エ
キスは６．５ｋｇであった（収率１６．３％）。該メタ
ノール抽出エキスを酢酸エチルと水に分配抽出し、つい
で水移行部を１−ブタノールの飽和水溶液で抽出した。
各分画を減圧下溶媒留去して、酢酸エチル移行部エキス
１．９ｋｇ（収率４．８％）、１−ブタノール移行部エ
キス０．５ｋｇ（収率１．３％）および水移行部エキス
４．０ｋｇ（収率１０．３％）を得た。１−ブタノール
移行部エキスのうち６０ｇをゲル濾過カラムクロマトグ
ラフィー［カラム：アンバーライト ＸＡＤ−２（ロー
ム・アンド・ハース社製、オルガノ社販売）、１ｋｇ］
で分離し、水−メタノール（１：１）溶出部３５．３ｇ
を得た。水−メタノール（１：１）溶出部を逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［カラム：ＯＤＳ SILIC
A GEL（メルク社製）、１ｋｇ；メタノール−水混合溶
媒で溶出］、ついでゲル濾過カラムクロマトグラフィー
［カラム：セファデックス ＬＨ−２０（ファルマシア
社製）、１００ｇ］および高速液体クロマトグラフィー
［カラム：ＯＤＳ １２０Ｔ（東ソー社製）；４０％含
水アセトニトリルで溶出］で精製して、下記の物性を有
するサウスレアミンＡ（使用した木香基準に換算した収
率 ０．００１１％）、サウスレアミンＢ（同収率
０．００２１％）、サウスレアミンＣ（同収率 ０．０
００６％）、サウスレアミンＤ（同収率 ０．０００１
％）およびサウスレアミンＥ（同収率 ０．０００２
％）を得た。

【００４７】［サウスレアミンＡ］ ｍｐ．： １１５〜１１７℃ ［α］↓Ｄ： ＋３６．７°（ＣＨ↓3ＯＨ） ＦＡＢマススペクトル (m/z)： ３４８（Ｍ＋Ｈ）↑＋ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，cm↑-1）： ３４００，１７
８０，１６３０ ↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（pyridine-d↓5）：δ１．３
４（ｓ，１４−Ｈ↓3），１．０６（ｓ，１５−Ｈ↓
3），２．３５（ｍ，１１−Ｈ），［３．２２（ｄｄ，
Ｊ＝３，１３Ｈｚ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈ
ｚ），１３−Ｈ↓2］，４．０７（ｍ，１−Ｈ），４．
７５（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，６−Ｈ），４．８２
（ｍ，５−Ｈ） ↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ，pyridine-d↓
5）：δｃ １２６．７（Ｃ−１），２８．５（Ｃ−２），３９．５
（Ｃ−３），１４０．０（Ｃ−４），１２８．５（Ｃ−
５），８１．５（Ｃ−６），４８．７（Ｃ−７），２
６．３（Ｃ−８），４１．１（Ｃ−９），１３７．５
（Ｃ−１０），４７．７（Ｃ−１１），１７８．１（Ｃ
−１２），５２．０（Ｃ−１３），１７．１（Ｃ−１
４），１６．０（Ｃ−１５），６７．７（Ｃ−α），２
９．５（Ｃ−β），２４．２（Ｃ−γ），５４．５（Ｃ
−δ），１７６．６（Ｃ＝Ｏ）

【００４８】なお、上記↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよ
び↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける水素原子および炭
素原子の帰属は、以下のサウスレアミンＡの構造式に付
した各炭素原子の番号に基づく。

【００４９】

【化１２】

【００５０】［サウスレアミンＢ］ ［α］↓Ｄ： −２５．９°（ＣＨ↓3ＯＨ） ＦＡＢマススペクトル (m/z)： ３４６（Ｍ＋Ｈ）↑＋ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，cm↑-1）： ３４００，１７
７０，１６４０ ↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（pyridine-d↓5）：δ ２．８５（ｍ，１１−Ｈ），［３．１４（ｄｄ，Ｊ＝
４，１３Ｈｚ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈ
ｚ），１３−Ｈ↓2］，４．００（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈ
ｚ，６−Ｈ），［４．７０（ｂｒ ｓ），４．８０（ｂ
ｒ ｓ），１４−Ｈ↓2］，［５．１０（ｂｒ ｓ），
５．３７（ｂｒ ｓ），１５−Ｈ↓2］ ↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ，pyridine-d↓
5）：δｃ ４８．３（Ｃ−１），３４．２（Ｃ−２），３１．６
（Ｃ−３），１５４．２（Ｃ−４），５３．８（Ｃ−
５），８７．０（Ｃ−６），４８．７（Ｃ−７），３
０．９（Ｃ−８），３９．７（Ｃ−９），１５２．３
（Ｃ−１０），４５．６（Ｃ−１１），１７９．３（Ｃ
−１２），５３．６（Ｃ−１３），１１０．０（Ｃ−１
４），１１２．６（Ｃ−１５），６８．９（Ｃ−α），
３４．１（Ｃ−β），２５．６（Ｃ−γ），５５．７
（Ｃ−δ），１７７．９（Ｃ＝Ｏ）

【００５１】なお、上記↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよ
び↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける水素原子および炭
素原子の帰属は、以下のサウスレアミンＢの構造式に付
した各炭素原子の番号に基づく。

【００５２】

【化１３】

【００５３】［サウスレアミンＣ］ ［α］↓Ｄ： −１７．２°（ＣＨ↓3ＯＨ） ＦＡＢマススペクトル (m/z)： ３６３（Ｍ＋Ｈ）↑＋ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，cm↑-1）： ３２００，１７
６０，１６７５，１６４０ ↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（pyridine-d↓5）：δ ２．６７（ｍ，１１−Ｈ），［３．２３（ｍ），３．４
５（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ），１３−Ｈ↓2］，３．
９６（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，６−Ｈ），［４．２９
（ｂｒ ｓ），４．７０（ｂｒ ｓ），１４−Ｈ↓
2］，［５．０６（ｂｒｓ），５．３１（ｂｒ ｓ），
１５−Ｈ↓2］ ↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ，pyridine-d↓
5）：δｃ ４４．６（Ｃ−１），３７．４（Ｃ−２），３２．２
（Ｃ−３），１５０．０（Ｃ−４），５１．６（Ｃ−
５），８５．３（Ｃ−６），４６．７（Ｃ−７），２
９．６（Ｃ−８），３８．３（Ｃ−９），１５２．１
（Ｃ−１０），４６．４（Ｃ−１１），１７７．３（Ｃ
−１２），４６．３（Ｃ−１３），１０８．１（Ｃ−１
４），１１０．９（Ｃ−１５），５９．５（Ｃ−α），
３２．０（Ｃ−β），１７３．５（Ｃ−γ），１７５．
１（Ｃ＝Ｏ）

【００５４】なお、上記↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよ
び↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける水素原子および炭
素原子の帰属は、以下のサウスレアミンＣの構造式に付
した各炭素原子の番号に基づく。

【００５５】

【化１４】

【００５６】［サウスレアミンＤ］ ｍｐ．： ２３５〜２３７℃（ＣＨ↓3ＯＨ−Ｈ↓2Ｏ） ［α］↓Ｄ： ＋１３．３°（ＣＨ↓3ＯＨ） ＦＡＢマススペクトル (m/z)： ３７０（Ｍ＋Ｌｉ）↑
＋ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，cm↑-1）： ３２００，１７
６５，１６３４ ↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（pyridine-d↓5）：δ １．０７（ｓ，１４−Ｈ↓3），１．９４（ｓ，１５−
Ｈ↓3），２．７０（ｍ，１１−Ｈ），［３．１２（ｄ
ｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝６，１
３Ｈｚ），１３−Ｈ↓2］，３．６４（ｍ，１−Ｈ），
４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０，１０Ｈｚ，６−Ｈ），５．
３６（ｂｒ ｓ，３−Ｈ） ↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ，pyridine-d↓
5）：δｃ ７４．４（Ｃ−１），３３．７（Ｃ−２），１２２．４
（Ｃ−３），１３３．７（Ｃ−４），５０．１（Ｃ−
５），８１．５（Ｃ−６），５０．９（Ｃ−７），２
３．３（Ｃ−８），３５．５（Ｃ−９），４１．２（Ｃ
−１０），４５．７（Ｃ−１１），１７８．３（Ｃ−１
２），５２．５（Ｃ−１３），１１．４（Ｃ−１４），
２３．７（Ｃ−１５），６７．５（Ｃ−α），２９．６
（Ｃ−β），２４．１（Ｃ−γ），５４．１（Ｃ−
δ），１７６．７（Ｃ＝Ｏ）

【００５７】なお、上記↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよ
び↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける水素原子および炭
素原子の帰属は、以下のサウスレアミンＤの構造式に付
した各炭素原子の番号に基づく。

【００５８】

【化１５】

【００５９】［サウスレアミンＥ］ ｍｐ．： １５０〜１５３℃（ＣＨ↓3ＯＨ−Ｈ↓2Ｏ） ［α］↓Ｄ： ＋３３．７°（ＣＨ↓3ＯＨ） ＦＡＢマススペクトル (m/z)： ３６４（Ｍ＋Ｈ）↑＋ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，cm↑-1）： ３２００，１７
５５，１６３０ ↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（pyridine-d↓5）：δ １．０３（ｓ，１４−Ｈ↓3），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ
＝５，５，１２Ｈｚ，１１−Ｈ），［３．１５（ｄｄ，
Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈ
ｚ），１３−Ｈ↓2］，３．６５（ｍ，１−Ｈ），４．
２２（ｄｄ，Ｊ＝１０，１０Ｈｚ，６−Ｈ），［５．０
３（ｂｒ ｓ），５．０４（ｂｒ ｓ），１５−Ｈ↓
2］ ↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ，pyridine-d↓
5）：δｃ ７７．０（Ｃ−１），３６．４（Ｃ−２），３３．８
（Ｃ−３），１４４．６（Ｃ−４），４８．３（Ｃ−
５），７９．２（Ｃ−６），５２．７（Ｃ−７），２
３．２（Ｃ−８），３１．９（Ｃ−９），４３．１（Ｃ
−１０），４６．０（Ｃ−１１），１７８．２（Ｃ−１
２），５２．０（Ｃ−１３），１１．７（Ｃ−１４），
１０９．１（Ｃ−１５），６７．０（Ｃ−α），２９．
３（Ｃ−β），２３．８（Ｃ−γ），５３．８（Ｃ−
δ），１７６．２（Ｃ＝Ｏ）

【００６０】なお、上記↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよ
び↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける水素原子および炭
素原子の帰属は、以下のサウスレアミンＥの構造式に付
した各炭素原子の番号に基づく。

【００６１】

【化１６】

【００６２】実施例２ サウスレアミンＤ１０ｍｇをピリジン０．５ｍｌに溶解
して調製した溶液に無水酢酸０．５ｍｌを加え、室温下
で６時間攪拌した。得られた反応混合液を氷水にあけ酢
酸エチルで抽出したのち、抽出液を乾燥させ、次いで酢
酸エチルを留去することにより、下記の構造式を有する
化合物１１ｍｇを得た。

【００６３】

【化１７】

【００６４】なお、得られた化合物の物性を以下に示
す。（ただし、↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける水素
原子の帰属は、上記構造式に付した各炭素原子の番号に
基づく。） ［α］↓Ｄ： ＋１２．９°（ＣＨ↓3ＯＨ） ＦＡＢマススペクトル (m/z)： ４２８（Ｍ＋Ｎａ）↑
＋ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，cm↑-1）： ３５００，１７
６０，１７４０，１６４０ ↑1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（pyridine-d↓5）：δ ０．９４（ｓ，１４−Ｈ↓3），１．８６（ｓ，１５−
Ｈ↓3），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１２Ｈｚ，
１１−Ｈ），［３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），
３．１７（ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），１３−Ｈ↓
2］，３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０，１０Ｈｚ，６−
Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ，１−Ｈ），
５．２１（ｂｒ ｓ，３−Ｈ）

【００６５】実施例３ サンタマリン２６７mgとＬ−プロリン２６０mgのエタノ
ール溶液５mlに、トリエチルアミン１００mgを加え、９
０℃で２時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、残渣
を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［カラム：
ＯＤＳ SILICAGEL（メルク社製）；３０％含水メタノー
ルで溶出］で精製し、サウスレアミンＤ３２０mgを得た
（収率８２．０％）。

【００６６】実施例４ レイノシン３０６mgとＬ−プロリン２８０mgのエタノー
ル溶液５mlに、トリエチルアミン１１０mgを加え、９０
℃で２時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、残渣を
逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［カラム：Ｏ
ＤＳ SILICA GEL（メルク社製）；３０％含水メタノー
ルで溶出］で精製し、サウスレアミンＥ４０６mgを得た
（収率９１．０％）。

【００６７】試験例１ 塩酸／エタノール潰瘍に対する作用 ２４時間絶食したウイスター（Wistar）系雄性ラット
（一群４〜８匹）に、検体（サウスレアミンＡ、サウス
レアミンＢもしくはサウスレアミンＣの５０mg／Kgもし
くは１００mg／kg；またはサウスレアミンＤもしくはサ
ウスレアミンＥの１００mg／kg）を５％アラビアゴム末
で懸濁液としたものを経口投与し、その１時間後に、６
０％エタノールと１５０mM塩酸からなる塩酸／エタノー
ル溶液を、ラット１匹当たり１．５ml経口投与した。１
時間後、ラットをエーテル屠殺した。胃を摘出して２％
ホルマリン１０mlを胃内に入れて１５分間固定したの
ち、大弯に沿って切り開き、損傷の長さ(mm)を測定し
た。１匹当たりの損傷の長さの合計を、潰瘍の長さとし
て求めた。なお、コントロール群には５％アラビアゴム
末を経口投与した。コントロール群と検体投与群との潰
瘍の長さの差を、コントロール群の潰瘍の長さで除して
抑制率を算出した。結果を表１に示す。

【００６８】

【表１】

【００６９】上記表中、＊印はコントロール群に対して
５％の危険率で有意差があることを示し、＊＊印は１％
の危険率で有意差があることを示す。なお、表２におい
ても＊＊印は同様の意味を示す。

【００７０】試験例２ 水浸拘束ストレス潰瘍に対する作用 体重約２００ｇのウイスター（Wistar）系雄性ラットを
一群７〜１０匹とし、２４時間絶食後、ラットに検体
（サウスレアミンＡの１００mg／Kgもしくは２００mg／
kg；またはサウスレアミンＢ、サウスレアミンＣ、サウ
スレアミンＤもしくはサウスレアミンＥの２００mg／k
g）をそれぞれ経口投与した。コントロール群には水を
投与した。投与後、直ちにラットをストレスケージに収
容し、その頸部から下を２２℃の水に浸し、７時間後に
ラットを引上げ屠殺した。胃を摘出して１０％ホルマリ
ンで固定後、大弯側に沿って胃を切開し、腺胃部に見ら
れる潰瘍の長さを測定し、コントロール群に対する抑制
率を求めた。結果を表２に示した。

【００７１】

【表２】

【００７２】以上の結果より、セスキテルペン化合物
（Ｉ）は塩酸／エタノール潰瘍およびストレス潰瘍の形
成を有意に抑制することが分かる。

【００７３】実施例５ 腸溶性カプセル剤 ポリビニルフタレート６５部とゼラチン３５部の水溶液
から調製した腸溶性カプセルに、サウスレアミンＡ１０
mg、ブドウ糖２５０mgおよび結晶セルロース１ｇを混合
したものを充填して腸溶性カプセル剤を得た。

【００７４】実施例６ 注射剤 サウスレアミンＢを１０mg／１mlの割合で溶解した５％
ブドウ糖溶液を、ポアサイズ０．２２μmのフィルター
を通じて濾過滅菌したのち、加熱滅菌したバイアル瓶に
５mlずつ無菌的に分注して注射剤とした。

【００７５】実施例７ 錠剤 サウスレアミンＣ２５mg、コーンスターチ２０mg、ヒド
ロキシプロピルセルロース３mg、ステアリン酸マグネシ
ウム２mgおよび乳糖１００mgを混和し、得られた混合物
１５０mgを打錠器により錠剤を調製した。

【００７６】実施例８〜１０ 錠剤 実施例６において、サウスレアミンＣをサウスレアミン
Ｄ（実施例８）、サウスレアミンＥ（実施例９）または
１−アセトキシ−サウスレアミンＤ（実施例１０）に代
える他は同様にして、それぞれ錠剤を調製した。

【００７７】

【発明の効果】本発明によれば、強い抗潰瘍作用を有す
る新規な化合物が提供される。また本発明により提供さ
れる抗潰瘍剤は、該化合物の特長を効果的に発揮して、
長期の連用に付することができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ↑1は水酸基またはアシルオキシ基を表す
   か、またはＲ↑5もしくはＲ↑6と一緒になって結合を表
   し；Ｒ↑2は水素原子を表すか、またはＲ↑3と一緒にな
   って結合を表し；Ｒ↑3はＲ↑2、Ｒ↑4またはＲ↑5と一
   緒になって結合を表し；Ｒ↑4は水素原子を表すか、ま
   たはＲ↑3と一緒になって結合を表し；Ｒ↑5はＲ↑1、
   Ｒ↑3またはＲ↑6と一緒になって結合を表し；Ｒ↑6は
   Ｒ↑1、Ｒ↑5またはＲ↑7と一緒になって結合を表し；
   Ｒ↑7は水素原子を表すか、またはＲ↑6と一緒になって
   結合を表し；Ｒ↑8は水素原子を表すか、またはＲ↑9と
   一緒になってトリメチレン基を表し；Ｒ↑9はカルバモ
   イルメチル基を表すか、またはＲ↑8と一緒になってト
   リメチレン基を表す。（ただし、Ｒ↑1が水酸基または
   アシルオキシ基を表す場合は、Ｒ↑5はＲ↑6と一緒にな
   って結合を表し；Ｒ↑1がＲ↑5と一緒になって結合を表
   す場合は、Ｒ↑3はＲ↑4と一緒になって結合を表し、か
   つＲ↑6はＲ↑7と一緒になって結合を表し；Ｒ↑1がＲ
   ↑6と一緒になって結合を表す場合は、Ｒ↑3はＲ↑5と
   一緒になって結合を表すものとする。））で示されるセ
   スキテルペン化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ↑1がＲ↑6と一緒になって結合を表
   し、Ｒ↑3がＲ↑5と一緒になって結合を表し、Ｒ↑2、
   Ｒ↑4およびＲ↑7がそれぞれ水素原子を表す請求項１記
   載のセスキテルペン化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ↑1がＲ↑5と一緒になって結合を表
   し、Ｒ↑2が水素原子を表し、Ｒ↑3がＲ↑4と一緒にな
   って結合を表し、Ｒ↑6がＲ↑7と一緒になって結合を表
   す請求項１記載のセスキテルペン化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ↑1が水酸基またはアシルオキシ基を
   表し、Ｒ↑2が水素原子を表すか、またはＲ↑3と一緒に
   なって結合を表し、Ｒ↑3がＲ↑2またはＲ↑4と一緒に
   なって結合を表し、Ｒ↑4が水素原子を表すか、または
   Ｒ↑3と一緒になって結合を表し、Ｒ↑5がＲ↑6と一緒
   になって結合を表し、Ｒ↑7が水素原子を表す請求項１
   記載のセスキテルペン化合物。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１つの項に記載
   のセスキテルペン化合物を有効成分として含有する抗潰
   瘍剤。