CS271321B2 - Method of isosilybine-free silybine production - Google Patents
Method of isosilybine-free silybine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271321B2 CS271321B2 CS858379A CS837985A CS271321B2 CS 271321 B2 CS271321 B2 CS 271321B2 CS 858379 A CS858379 A CS 858379A CS 837985 A CS837985 A CS 837985A CS 271321 B2 CS271321 B2 CS 271321B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- weight
- ethyl acetate
- parts
- dried
- methanol
- Prior art date
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims abstract description 70
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 claims abstract description 7
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 2
- 229940107126 milk thistle fruit Drugs 0.000 claims 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 11
- FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N (+)-Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N 0.000 description 9
- FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2r,3r)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 9
- KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N Isosilybin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(CO)OC2=CC=C(C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)C=C2O1 KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 9
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 9
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 4
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 4
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 4
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001929 anti-hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036228 toxication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L59/00—Thermal insulation in general
- F16L59/04—Arrangements using dry fillers, e.g. using slag wool
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu silibininu, který je prostý isosilybinu, a který má cenné farmakologické vlastnosti. Uvedená sloučenina se používá jako léčivo.
Ostropestřec mariánský - Silybum marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L.) je Již od starověku známou léčivou rostlinou. Z flavolignanů vyskytujících se v plodech této rostliny byla izolována R. MÍinsterem jedna složka zvaná silybin (srov. Dissertation R. Mijnster, Munchen, 1966). Chemická struktura této sloučeniny byla vysvětlena A. Pelterem a R. Hánselem, srov. Tetrahedron Letters, Londýn, sv. 25, str. 2911-2916 (1968). ' □e známo, že silybin, nazývaný dříve také Jako silymarin I, je cenným jaterním terapeutikem (srov. DE-AS 17 67 666). Technický způsob výroby silybinu (tj. silymarinu I) se popisuje například v DE-AS 19 23 082.
□iž v r. 1974 se H. Wagner, P. Diesel a M.Seitz, Arzneimittelforschung, sv. 24 (4), str. 466 až 471, pokud jde o silybin domnívali, že existuji dva polohové isomery, tj. silybin a isosilybin. Tuto domněnku upřesnili a experimentálně potvrdili A. Arnone, L. Merlini a A. Zanarotti, Oournal Chemical Society Chem. comm., 1979, sv. 16, str. 696/97. Podle toho sestává známý silybin ze dvou různých sloučenin, tj. sloučenin dále uvedených strukturních vzorců A a B:
(B) isosilybin
Z těchto strukturních vzorců je patrno, že se u těchto sloučenin jedná o polohové isomery. Sloučenina vzorce A se nově podle nomenklatury INN označuje jako silibinin.
Tohoto označeni se používá také zde pro sloučeninu vzorce A.
CS 271321 82
Obě shora uvedené sloučeniny А а В byly dosud připraveny a odděleny jen v analytických množstvích a o farmakologických účincích těchto sloučenin není nic známo.
Úkolem předloženého vynálezu bylo tudíž vypracovat způsob výroby silibininu, který by byl prost isosilybinu a dále pak připravit farmaceutické přípravky, které by obsahovaly silibinin.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby silibininu vzorce
z vysušených ploco ostropestřce mariánského (Silybum marianum L. Gaertn.) zbavených hlavního množství mastného oleje tím, že se buňky plodů otevřou vysokým mechanickým tlakem, poté se vylisovaný zbytek obsahující zbytkový obsah 5 až 10 % oleje důkladně extrahuje ethylacetátem, ethylacetát se odpaří, potom se získaný odparek v množství % hmotnostní rozpustí ve spodní fázi tvořené methanolem a vodou ternární směsi roz pouštědel, sestávající z 95 dílů hmotnostních methanolu, 5 dílů hmotnostních vody a 100 dílů hmotnostních petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C, к odstranění vločkovitých částic pevné látky se směs odstředí za vzniku čirého roztoku a v tomto rozpouštědlovém systému se odparek (označovaný též jako suchý zbytek) podrobí protiproudému roztřepávání, přičemž se udržuje celkový objemový poměr horní fáze vůči dolní fázi 1:1 a potom se z odtékající spodní fáze odpařením ve vakuu к suchu izoluje 70 až 80 % směs polyhydroxylenylchromanonů, to jest silymarin I až IV neboli silymarin skupiny I až IV, ve formě nahnědlého prášku, jehož podstata spočívá v tom, že se získaný nahnědlý prášek suspenduje ve trojnásobném až pětinásobném množství hmotnostním metha nolu, získaná suspenze se za míchání zahřívá nolu odstraní za sníženého tlaku, koncentrát poté se přitom vyloučený produkt odfiltruje, к varu, potom se zhruba 1/3 až 2/3 methase ponechá v klidu za teploty místnosti, jednou až třikrát se promyje malým množstvím studeného methanolu, tedy hmotnostním množstvím methanolu představujícím
1/50 množství methanolu použitého к suspendování, vysuší se, za zahřívání se rozpustí ve 40- až 60-násobném hmotnostním množství ethylacetátu, к roztoku se přidá aktivní uhlí a roztok se vyčeři za varu pod zpětným chladičem, potom se aktivní uhlí odfiltruje, filtrát se za sníženého rátu se za intenzivního ponechá v klidu několik filtrováním vyloučeného tlaku zahustí na přibližně 1/10 míchání přidá asi 1/10 objemu koncentrátu methanolu, hodin, účelně produktu se směs rozmíchá pomocí intenzivního míchání enerpůvodního objemu, ke koncentsměs se až 12 hodin, za teploty místnosti, před odgickým míchadlem, odfiltrovaný produkt se jednou až třikrát promyje malým množstvím ethylacetátu, tedy vždy 1/50 hmotnostního množství, vztaženo na množství methanolu použitého к suspendování, a provede se vysušení ve vakuu.
Silibinin prostý isosilybinu se dá připravit také tím, že se
a) jeden hmotnostní díl nahnědlého prášku, na který se dále budou vztahovat veškerá udávaná množství, suspenduje v 0,7 až 1,5 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceCS 271321 B2 ného vodou, a získaná suspenze se ponechá v klidu jeden až dva dny a poté se sraženina odf iltruj e,
b) získaná sraženina se promyje 0,07 až 0,15 dilu hmotnostního studeného ethylacetátu nasyceného vodou a vysuší se při teplotě 30 až 50 °C ve vakuu,
c) tento produkt se za zahříváni к varu rozpustí ve 30 až 50 dílech hmotnostních absolutního (bezvodého) ethylacetátu, poté se na roztok působí 0,2 až 0,4 dílu hmotnostního aktivního uhlí po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí při teplotě 30 až 50 °C na 1/12 objemu rozpouštědla, které bylo použito к rozpouštění,
d) ke koncentrátu se přidá 0,5 až 0,0 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceného vodou, vyloučený silibinin se po 5 až 10 hodinách odfiltruje a
e) silibinin se suspenduje v 0,9 až 1,0 dílu hmotnostního technického ethylacetátu, suspenze se znovu zfiltruje, zbytek na filtru se vysuší ve vakuu při teplotě 30 až 50 °C, předběžně vysušený produkt se rozemele a znovu se vysuší ve vakuu při teplotě 30 až 50 °C.
Nahnědlý prášek popřípadě surový silymarin, který se používá ve stupni a) jako výchozí látka, je směsi silymarinů I až IV. Působením ethylacetátu, který je nasycen vodou, na surový silymarin dochází v podstatě к oddělení hlavních podílů silymarinů II až IV (silibinin je představován silymarinem I) a 20 až 30 % doprovodných látek v surovém silymarinů jakož i části isosilybinu. Tímto způsobem se získá ve stupni b) surový silibinin s výtěžkem vždy podle kvality surového silymarinů od 80 do 85 % (vztaženo na obsah silibininu v surovém silymarinů) a s obsahem 80 až 84 %.
Surový silibinin je - jak již bylo popsáno ve stavu techniky - představován směsí isosilybinu a silibininu v poměru asi 1 : 4.
Ve stupních c) až e) dochází к oddělování hlavních podílů isosilybinu od silibininu jakož i zbytku dalších shora uvedených složek.
Zvláštní výhodou tohoto dělicího postupu je použití pouze jednoho jediného rozpouštědla, tj. ethylacetátu, ovšem s různými podíly vody. Přitom je podstatné používat ve stupni c) bezvodého ethylacetátu a ve stupni d) ethylacetátu, který je nasycen vodou. Postupem podle předloženého vynálezu se získá silibinin ve výtěžku 79 až 85 % (vztaženo na silibinin v surovém silibininu) a s obsahem 96 až 98 % silibininu.
Zvláště výhodné provedeni postupu podle vynálezu spočívá v tom, že se
a) jeden díl hmotnostní nahnědlého prášku suspenduje v 0,9 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceného vodou, suspenze se ponechá v klidu po dobu 48 hodin při teplotě místnosti a získaná sraženina se odfiltruje,
b) sraženina se promyje 0,09 dílu studeného ethylacetátu nasyceného vodou a suší se 48 hodin ve vakuu při teplotě 40 °C,
c) získaný produkt se rozpustí za zahříváni к varu ve 36 dílech hmotnostních absolutního ethylacetátu, roztok se zahřívá s 0,36 dílu hmotnostního aktivního uhlí po dobu 2 hodin к varu pod zpětným chladičem, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu při teplotě 50 °C na 1/12 objemu rozpouštědla, které bylo použito к rozpuštěni,
d) ke koncentrátu se při teplotě místnosti přidá 0,6 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceného vodou, směs se ponechá 12 hodin v klidu při teplotě místnosti a vyloučený produkt se odfiltruje,
e) tento produkt se dvakrát suspenduje vždy v 1,8 dílu hmotnostního technického ethylacetátu a suspense se vždy zfiltruje, zbytek na filtru se předběžné suší 24 hodin ve vakuu při teplotě 40 °C, potom se rozemele a dále se suší 48 hodin ve vakuu při teplotě 40 °C.
Bylo zjištěno, že silibinin, který je prostý isosilybinu, je velmi vhodný pro farmaceutické účely. S překvapením bylo zjištěno, že má podstatné výhody oproti dalším známým složkám extraktu ostropestřce mariánského (Silybum marianum). 3e zvláště vhodný к léčení cirhózy jater a toxicko-metabolických poškození jater. Tento silibinin může být používán také preventivně, takže se uvedená poškození dokonce vůbec nedostaví.
Vynález se rovněž týká léčiv, která obsahuji silibinin. Tato léčiva se používají většinou systemicky, například ve formě pilulek, kapsli, roztoků, spolu s obvyklými nosiči a popřípadě společně s obvyklými pomocnými látkami. Denní dávka pro dospělé pacienty činí asi 50 až 500 mg, vždy podle stavu pacientů a podle závažnosti příznaků choroby.
Následující příklady blíže objasňuji postup podle vynálezu. Jeho rozsah však v žádném případě neomezují.
Příklad 1
Výroba silibininu prostého isosilybinu:
500 g směsi polyhydroxyfenylchromanonu (silymarin I až IV = silymarin I. až IV. skupiny; obsah asi 70 %), která byla získána podle sloupce 8, řádků 14 až 19 DE-AS 19 23 082, na který se zde odkazuje, se suspenduje ve 2 kg methanolu, což odpovídá asi 2,53 litru a tato suspenze se zahřívá za míchání po dobu 15 minut к varu. Ze získaného roztoku lze tímto způsobem po tomto čase získat již určitý podíl vyloučeného silibininu. Potom se ve vakuu odpaří 0,75 až 1,25 kg, tj. asi 0,96 až 1,58 litru methanolu, a zbytek se ponechá v klidu po dobu 10 až 28 dnů při teplotě místnosti. Vyloučený silibinin se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 50 ml studeného methanolu. Po vysušeni při teplotě 40 °C ve vakuu se izolovaný surový silibinin dále čisti následujícím způsobem:
g surového silibininu se za zahřívání rozpustí ve 3 litrech technického ethylacetátu. Potom se к získanému roztoku přidá 20 g aktivního uhlí a směs se míchá další 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Potom se směs zfiltruje na čirý roztok a tento roztok se zahusti při teplotě 50 °C za sníženého tlaku na objem asi 250 ml. Koncentrát se míchá po dobu 15 minut za použití přístroje U1tra-Turrax a za mícháni se přidá 25 ml methanolu. Potom se směs ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Silybin, který se přitom vyloučí, se před odfiltrováním znovu míchá ještě 5 minut rovněž za použiti přístroje U1tra-Turrax. Odfiltrovaná sraženina se dvakrát promyje vždy 50 ml ethylacetátu, potom se vysuší ve vakuové sušárně přes noc při teplotě 40 °C. Produkt se potom rozemele a vysuší se při teplotě 40 *C ve vakuové sušárně během 48 hodin.
Přiklad 2
Výroba silibininu prostého isosilybinu kg směsi polyhydroxyfenylchromanonu (silymarin I až IV = silymarin I. až IV.skupiny; obsah asi 70 %) ve formě nahnědlého prášku, označovaný také jako surový silymarin, který byl získán podle sloupce 8, řádků 14 až 19 DE-AS 19 23 082, na který se zde odkazuje, se suspenduje v 1 litru ethylacetátu nasyceného vodou po dobu 30 minut za použiti zařízeni U1tra-Turrax. Po 48 hodinách stání při teplotě místnosti se sraženina odfiltruje, promyje se 100 ml studeného ethylacetátu, který je nasycen vodou, a suší se při teplotě 40 °C ve vakuu. Výtěžek tohoto meziproduktu, tj. surového silibininu, činí vždy podle kvality surového silymarinu 80 až 85 %, vztaženo na obsah silibininu v surovém silymarinu - při obsahu 80 až 84 %.
Surový silibinin se za varu rozpustí ve 40 litrech absolutního ethylacetátu, potom se získaný roztok vaří po dobu 2 hodin spolu s 360 g aktivního uhlí pod zpětným chladičem, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí na objem 3330 ml při teplotě 50 °C ve vakuu. К tomuto roztoku se za intenzivního míchání přidá při teplotě místnosti 667 ml ethylacetátu nasyceného vodou. Po 1 až 3 hodinách poté začne docházet ke krystalizaci silibininu. Po stáni přes noc se vyloučený silibinin oddělí filtraci, dvakrát se suspenduje vždy v 1200 ml technického ethylacetátu během 5 až 10 minut, suspenze se znovu zfiltruje a předběžně se vysuší během 24 hodin za teploty 40 °C ve vakuu. Po rozemleti se produkt dále suší po dobu 48 hodin za teploty 40 °C ve vakuu.
CS 271321 02
Výtěžek silibininu, vztaženo na silibinin v surovém silibininu, Činí 79 až 85 % při obsahu 96 až 98,5 % silibininu, vždy podle kvality surového silibininu.
Produkovaný silibinin, vyrobený způsobem jak podle přikladu 1, tak podle přikladu 2, má tyto fyzikálně chemické parametry:
| H-NMR | /pyridi | .n-d_, Э | 100 | MHz/: | ||
| § /PP | m/ | |||||
| 3,79 | • s | 3H | 0CH3 | |||
| 3,8-4, | 2 | m | 1H | CH2-0H | ||
| 4,25-4 | ,40 | m | 1H | 2 Ή | ||
| 5,05 | d | (0=11 | Hz) | 1H | 3H | |
| 5,39 | d | (□« 8 | Hz) | 1H | 3'H | |
| 5,48 | d | (□«11 | Hz) | ih' | 2H | |
| 6,41 | d | (□= 2 | Hz) | 1H | 6H | |
| 6,51 | d | (□= 2 | -Hz) | 1H | 8H | |
| 7,1-7, | 6 | 6H | a rom. |
b) 13C-NMR /pyridin-dg, 25,18 MHz/:
C atom J* /ppm/
198,43
168,85
165,06
163,75
149,89
148,82
4' 145,05
3' 144,71
1' 131,33
Klinické pokusy se silibininem:
Toxická poškozeni jater nabyla v posledních desetiletích na mimořádně značném významu. Nejčastější příčinou poškození je jako dosud alkohol.
Kontrolovanými studiemi bylo možno zjistit vyšší účinnost silibininu vůči simulované terapii (placebo) nebo dalším srovnávacím terapiím. Při dvakrát opakované studii byl u 66 náhodně zvolených pacientů s játry poškozenými toxickým účinkem alkoholu, testován účinek silibininu (n » 31) a srovnáván s účinkem placeba (n » 35).
Statisticky vyhodnocené výsledky ukazují, že silibinin významně převyšuje placebo. Nápadná je přitom podstatně kratší doba hojení oproti placebu. Při druhé opět dvakrát opakované slepé studii se 76 pacienty, z nichž bylo 39 ošetřeno silibininem a 37 bylo podrobeno pouze kontrolní terapii, byly zjištěny velmi významné rozdíly ve prospěch silibininu .
Při toxických účincích narkózy na játra v souvislosti s operacemi břišních orgánů bylo možno prokázat, že podání silibininu před operací podstatně sníží pooperační zvýšeni jaterních enzymů v krvi. Rovněž dnes stále častěji se vyskytující poškození jater vyvolané určitými léky, je možno účinně potlačit podáním silibininu. Tuto skutečnost bylo možno prokázat na příkladu hepatózy vyvolané fenylhydantoinem, při němž se přes další podáni bezpodmínečně nutného medikamentu zabraňujícího křečím, při současné aplikaci silibininu veškeré laboratorní hodnoty během krátké doby normalizovaly.
DalŠí_pokusy u nemocných se schizofrenii a s těžkými poškozeními jater podáním chlorpromazinu vykazují rovněž positivní účinek silibininu.
Další pokusy se týkají zamezení účinku například chloroqulnu nebo asparaginázy na poškození jater.
CS 271321 в
U poškození jater v důsledku choroby z povoláni bylo možno и všech ošetřených pacientů podstatně zlepšit patologicky zvýšené jaterni nálezy, nezávisle na dotyčné příčině nebo na možných přídavných onemocněních.
Kromě toho existuje dostatek důkazů, že silibinin způsobuje podstatná zlepšeni také v případě chronicky zánětlivých jaternich onemocnění a při cirhóze jater. Tak například byli pacienti s cirhózou jater, kteří byli náhodně vybráni, sledováni při dlouhodobé studii dvojitým pokusem, při němž byl silibinin testován vůči placebu. Kritériem pro hodnocení terapeutického úspěchu byla především doba přežití. Zde vykazoval silibinin značnou převahu oproti placebu.
Srovnání účinku silibininu a isosilybinu a silybinu (směs, silibininu a isosilybinu) na modelu toxikace myši phalloidinem a praseodymem po intravenózni aplikaci
Antihepatotoxický účinek silibininu, isosilybinu a silybinu ve formě N-methylglukaminových solí byl testován v dávkách 50 a 100 mg l<g”^, vztaženo na silibinin, na modelu toxikace phalloidinem a praseodymem na myši po intravenózni aplikaci. Aplikace testované látky byla prováděna 1 hodinu před podáním phalloidinu popřípadě 1 hodinu před a 6 hodin, 24 hodin a 48 hodin po podání praseodymu. Vyhodnocovány byly při toxikaci phalloidinem doba přežiti a při toxikaci praseodymem různé parametry séra a jater 72 hodin po intoxikaci. .
Při intoxikaci phalloidinem činila doba přežití po podání silibininu u obou dávek 100 %, zatímco při použiti ostatních látek nepřekročila doba přežiti 40 % u neošetřených poškozených kontrolních exemplářů.
Isosilybin se ukázal v souvislosti s intoxikací praseodymem jako nesnášenlivý, takže dávku 100 mg/kg bylo nutno rozdělit do dvou dílčích aplikací.
Claims (3)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZU1. Způsob výroby silibininu prostého isosilybinu, vzorce I z vysušených plodů ostropestřce mariánského (Silybum marianum L. Gaertn.) zbavených hlavního množství mastného oleje tím, ze se buňky plodů otevřou vysokým mechanickým tlakem, poté se vylisovaný zbytek obsahující ještě 5 až 10 % zbytku oleje důkladné extrahuje ethylacetátem, ethylacetát se odpaří, potom se získaný odparek v množství 2 % hmotnostních rozpustí ve spodní fázi tvořené methanolem a vodou ternární směsi rozpouštědel z 95 dílů hmotnostních methanolu, 5 dílů hmotnostních vody a 100 dílů hmotnostníchCS 271321 ΰ'2 petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C, к odstraněni vločkovitých částic pevné látky se směs odstředí za vzniku čirého roztoku a v tomto rozpouštědlovém systému se suchý zbytek podrobí v protiproudu roztřepáváni, přičemž se udržuje celkový objemový poměr horní fáze vůči dolní fázi 1:1 a potom se z odtékající spodní fáze odpařením ve vakuu к suchu izoluje 70 až 80 % směs polyhydroxyfenylchromanonů, to jest silymarinu I až IV neboli silymarin skupiny I až IV, ve formě nahnědlého prášku, vyznač uj Ιοί se tím, že se získaný nahnědlý prášek suspenduje v trojnásobném až pětinásobném hmotnostním množství methanolu, získaná suspenze se za míchání zahřívá к varu, potom se 1/3 až 2/3 methanolu odstraní za sníženého tlaku, koncentrát se ponechá v klidu za teploty místnosti, potom se vyloučený produkt odfiltruje, jednou-až třikrát se promyje methanolem, vždy v hmotnostním množství představujícím 1/50 methanolu použitého к suspendování, vysuší se, zahřeje na teplotu varu se 40- až 60-násobným množstvím ethylacetátu к rozpuštění, к roztoku se přidá aktivní uhlí a roztok se vyčeři za varu pod zpětným chladičem, potom se aktivní uhlí odfiltruje, filtrát se za sníženého tlaku zahusti na 1/10 původního objemu, ke koncentrátu se za intenzivního mícháni přidá 1/10 objemu koncentrátu methanolu, směs se potom ponechá v klidu 8 až 12 hodin za teploty místnosti, před odfiltrováním vyloučeného produktu se směs rozmíchá pomoci intenzivního mícháni, odfiltrovaný produkt se jednou až třikrát promyje ethylacetátem vždy v hmotnostním množství 1/50 množství methanolu použitého к suspendováni a vysuší se ve vakuu.
- 2. Způsob výroby silibininu svrchu uvedeného vzorce I, prostého isosilybinu, podle bodu 1, z vysušených plodů ostropestřce mariánského (Silybum marianum L. Gaertn.) zbavených hlavního množství mastného oleje tím, že se buňky otevřou vysokým mechanickým tlakem, potom se vylisovaný zbytek obsahující ještě 5 až 10 % zbylého oleje důkladně extrahuje ethýla сеcátem, ethylacetát se odpaří, potom se získaný odparek v množství 2 % hmotnostní rozpustí ve spodní fázi tvořené methanolem a vodou ternárni rozpouštědlové směsi z 95 dílů hmotnostních methanolu, 5 dílů hmotnostních vody a 100 dílů hmotnostních petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C, к odstranění vločkovitých částic pevné látky se směs odstředí za vzniku čirého roztoku a v tomto rozpouštědlovém systému se suchý zbytek podrobí v protiproudu roztřepáváni, přičemž se udržuje celkový objemový poměr horní fáze vůči dolní fázi 1:1 a poté se z odtékající spodní fáze odpařením ve vakuu к suchu izoluje 70 až 80% směs polyhydroxyfenylchromanonu, to znamená silymarinu I až IV neboli silymarinu skupiny I až IV, ve formě nahnědlého prášku, vyznačující se tím, že sea) 1 díl hmotnostní získaného nahnědlého prášku, na který se budou vztahovat dále udávaná množství, suspenduje v 0,7 až 1,5 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceného vodou, a získaná suspenze se ponechá v klidu jeden až dva dny a poté se sraženina od- f ilt ruj e,b) získaná sraženina se promyje 0,07 až 0,15 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceného vodou a vysuší se za teploty 30 až 50 °C ve vakuu,c) tento produkt se zahříváním к varu rozpustí ve 30 až 50 dílech hmotnostních absolutního ethylacetátu, potom se na roztok působí 0,2 až 0,4 dílu hmotnostního aktivního uhlí po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za teploty 30 až 50 °C na 1/12 objemu rozpouštědla, kterého bylo použito к rozpouš t ění,d) ke koncentrátu se přidá 0,5 až 0,8 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceného vodou, vyloučený silibinin se po 5 až 10 hodinách odfiltruje ae) silibinin se suspenduje v 0,9 až 1,8 dílu hmotnostního technického ethylacetátu, suspenze se znovu filtruje, zbytek na filtru se vysuší ve vakuu za teploty 30 až 50 C, předběžně vysušený produkt se rozemele a znovu vysuší ve vakuu za teploty 30 až 50 °C.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že sea) jeden díl hmotnostní nahnědlého prášku suspenduje v 0,9 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceného vodou, suspenze se ponechá v klidu po dobu 48 hodin za teploty místnosti a získaná sraženina se odfiltruje,b) sraženina se promyje 0,09 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceného vodou a suší se ve vakuu 48 hodin za teploty 40 °C,c) získaný produkt se rozpustí za zahříváni к varu ve 36 dílech hmotnostních absolutního ethylacetátu, roztok se zahřívá s 0,36 dílu hmotnostního aktivního uhlí po dobu 2 hodin к varu pod zpětným chladičem, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve * o / vakuu za teploty 50 C na 1/12 objemu rozpouštědla, které bylo použito к rozpouštěni,d) ke koncentrátu se za teploty místnosti přidá 0,6 dílu hmotnostního ethylacetátu nasyceného vodou, směs se ponechá 12 hodin v klidu za teploty místnosti a vyloučený produkt se odfiltruje,e) získaný produkt se dvakrát suspenduje vždy v 1,8 dílu hmotnostního technického ethylacetátu a suspenze se vždy zfiltruje, zbytek na filtru se předběžně suší 24 hodin ve vakuu za teploty 40 °C, potom se rozemele a dále se suší po dobu 48 hodin ve vakuu za teploty 40 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE19853537656 DE3537656A1 (de) | 1984-11-22 | 1985-10-23 | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS837985A2 CS837985A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271321B2 true CS271321B2 (en) | 1990-09-12 |
Family
ID=25826741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS858379A CS271321B2 (en) | 1984-11-22 | 1985-11-20 | Method of isosilybine-free silybine production |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871763A (cs) |
| JP (1) | JPH0678228B2 (cs) |
| AR (1) | AR241268A1 (cs) |
| AT (1) | AT391315B (cs) |
| BE (1) | BE903694A (cs) |
| CA (1) | CA1337125C (cs) |
| CH (1) | CH660008A5 (cs) |
| CS (1) | CS271321B2 (cs) |
| DE (1) | DE3537656A1 (cs) |
| DK (3) | DK166541B1 (cs) |
| EG (1) | EG17710A (cs) |
| ES (2) | ES8609312A1 (cs) |
| FI (1) | FI84065C (cs) |
| FR (1) | FR2573426B1 (cs) |
| GB (1) | GB2167746B (cs) |
| HU (1) | HU195504B (cs) |
| IE (1) | IE59209B1 (cs) |
| IT (1) | IT1207508B (cs) |
| LU (1) | LU86164A1 (cs) |
| MX (1) | MX172175B (cs) |
| NL (1) | NL192204C (cs) |
| NO (1) | NO160206C (cs) |
| PL (1) | PL146889B1 (cs) |
| PT (1) | PT81531B (cs) |
| SE (1) | SE457957B (cs) |
| YU (1) | YU43690B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3357383B2 (ja) * | 1991-08-14 | 2002-12-16 | 昌宏 黒田 | 低分子化植物性組成物 |
| DE4401902C2 (de) * | 1994-01-24 | 2000-02-03 | Madaus Ag | Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie |
| FR2719451B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Apcis Sa | Utilisation de la silybinine dans le gavage des palmipèdes, en vue de l'obtention d'un foie gras de meilleure qualité. |
| DE19501266A1 (de) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6379714B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-04-30 | Pharmaprint, Inc. | Pharmaceutical grade botanical drugs |
| DE69824223T2 (de) | 1997-03-19 | 2004-09-30 | Unilever N.V. | Vorrichtung zum Handhaben von Gegenständen |
| GB2327607B8 (en) * | 1997-07-31 | 2005-03-30 | Litton Internat Company Ltd | A process for producing a herbal extract composition |
| DE10053384A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Bionorica Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung aus Mariendistel und Terpenen |
| US6699900B2 (en) * | 2001-04-07 | 2004-03-02 | Jan E. Zielinski | Hydrophilic and lipophilic silibinin pro-forms |
| DE10360954B3 (de) * | 2003-12-23 | 2005-08-18 | Esparma Gmbh | Verwendung von Silibinin, dessen Salzen und/oder dessen Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| BG65997B1 (bg) * | 2005-03-29 | 2010-09-30 | "Софарма" Ад | Метод за получаване на силибинин |
| KR101435242B1 (ko) | 2007-11-15 | 2014-08-29 | 마다우스 게엠베하 | 간염치료용 실리비닌 성분 |
| PT2430017T (pt) * | 2009-05-14 | 2016-10-12 | Madaus Gmbh | Método para a preparação de silibinina amorfa |
| WO2011051742A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Modutech S.A. | Preparation comprising amino acids and plants and its activity in the alcohol detoxification |
| CN103408539B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-04-06 | 天津泰阳制药有限公司 | 高纯度水飞蓟宾的生产方法 |
| WO2017121855A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Universität Hamburg | Flavonoide-type compounds bearing an o-rhamnosyl residue |
| JP2024510862A (ja) | 2020-09-29 | 2024-03-12 | ムニセクハー メダサニ， | オオアザミの植物体からの生物活性化合物抽出物及び使用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1767666C3 (de) * | 1968-06-01 | 1986-07-31 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen |
| DE1923082C3 (de) * | 1969-05-06 | 1985-08-22 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Verfahren zur Gewinnung von Polyhydroxyphenylchromanonen (Silymarin I-IV) und Arzneimittel enthaltend das Polyhydroxyphenylchromanon (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe)Gemisch |
| US3773932A (en) * | 1968-06-01 | 1973-11-20 | Madaus & Co Dr | Method for recovering silymarin comprising polyhydroxyphenyl chromanones |
| DE2416302B2 (de) * | 1974-04-04 | 1978-02-02 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Dimeres sowie trimeres silybin und deren n-methylglucaminsalz und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BE885558A (fr) * | 1980-10-07 | 1981-04-07 | Madaus & Co Dr | Procede pour l'extraction de silymarine a partir des plantes silymarine ainsi obtenue et son utilisation en therapeutique |
| DE3225688A1 (de) * | 1982-07-09 | 1984-01-12 | Suschnik Matthias Dr | Verfahren zur gewinnung von silymarin aus silybum marianum |
-
1985
- 1985-10-23 DE DE19853537656 patent/DE3537656A1/de active Granted
- 1985-11-11 GB GB08527809A patent/GB2167746B/en not_active Expired
- 1985-11-12 CH CH4854/85A patent/CH660008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 LU LU86164A patent/LU86164A1/de unknown
- 1985-11-14 NL NL8503136A patent/NL192204C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 FI FI854536A patent/FI84065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 AT AT0337285A patent/AT391315B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 YU YU1812/85A patent/YU43690B/xx unknown
- 1985-11-20 CA CA000495805A patent/CA1337125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 SE SE8505488A patent/SE457957B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 CS CS858379A patent/CS271321B2/cs unknown
- 1985-11-21 HU HU854449A patent/HU195504B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 IE IE292785A patent/IE59209B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 NO NO854657A patent/NO160206C/no unknown
- 1985-11-21 IT IT8522933A patent/IT1207508B/it active
- 1985-11-21 EG EG741/85A patent/EG17710A/xx active
- 1985-11-21 ES ES549119A patent/ES8609312A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 PL PL1985256373A patent/PL146889B1/pl unknown
- 1985-11-21 PT PT81531A patent/PT81531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 DK DK537685A patent/DK166541B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 AR AR85302358A patent/AR241268A1/es active
- 1985-11-22 FR FR8517320A patent/FR2573426B1/fr not_active Expired
- 1985-11-22 MX MX009231A patent/MX172175B/es unknown
- 1985-11-22 BE BE2/60851A patent/BE903694A/fr not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554022A patent/ES8704482A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-03-18 US US07/171,176 patent/US4871763A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-29 JP JP3009169A patent/JPH0678228B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 DK DK189491A patent/DK164866C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201145A patent/DK172879B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS271321B2 (en) | Method of isosilybine-free silybine production | |
| PL186798B1 (pl) | Sposoby wytwarzania mieszanin pochodzących z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (1), i ich zastosowanie jako środków leczniczych | |
| JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
| EP0565578A1 (en) | Method for the extraction of sesquiterpene lactones | |
| CN101250207A (zh) | 鸡骨草总黄酮碳苷有效部位、其制备方法和用途 | |
| KR870001020B1 (ko) | 실리비닌 유도체의 제조방법 | |
| KR860001339B1 (ko) | 피리다지논 유도체의 제조방법 | |
| US6475520B1 (en) | Pharmaceutical composition with low toxicity for anti-inflammation and anti-exudation | |
| SU1456013A3 (ru) | Способ получени силибинина | |
| FI85855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel. | |
| KR100625222B1 (ko) | 신규 짐넴산 유도체, 그 제조 방법, 및 그의 약학적 용도 | |
| US4094988A (en) | Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides | |
| CS212741B2 (en) | Method of preparing water-soluble salts of effective substances of silymarine group | |
| JPH0339506B2 (cs) | ||
| JPH0212932B2 (cs) | ||
| JPH06211826A (ja) | セスキテルペン化合物およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH0723366B2 (ja) | 新規なフラン化合物及びその製造法 | |
| KR20030064921A (ko) | 혈당강하 및 진통제 조성물 | |
| NO160207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybininfritt silibinin. | |
| JPH04208222A (ja) | 抗炎症および抗アレルギー剤 | |
| CS221521B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1,4-dioxanaphtalene | |
| JPH04368334A (ja) | 辛夷の成分を有効成分とする血小板凝集抑制及び血栓症治療剤 | |
| CS266809B1 (cs) | Způsob výroby krystalického silybinu |