DK164866B - Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin - Google Patents
Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin Download PDFInfo
- Publication number
- DK164866B DK164866B DK189491A DK189491A DK164866B DK 164866 B DK164866 B DK 164866B DK 189491 A DK189491 A DK 189491A DK 189491 A DK189491 A DK 189491A DK 164866 B DK164866 B DK 164866B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- weight
- parts
- ethyl acetate
- vacuo
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L59/00—Thermal insulation in general
- F16L59/04—Arrangements using dry fillers, e.g. using slag wool which is added to the object to be insulated by pouring, spreading, spraying or the like
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 164866 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til isolering af isosilybinfrit silibinin.
Silybum marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L.) har 5 siden oldtiden været en kendt lægeplante. Af flavolig-naner, som forekommer i frugterne af denne plante, har R. Munster isoleret en komponent, silybin, jfr. Dissertation R. Miinster, Miinchen, 1966, Denne forbindelses kemiske struktur er bestemt af A. Pelter og R. Hansel, 10 jfr. Tetrahedron Letters, London, bind 25, s. 2911-2916 (1968) .
Det er kendt, at silybin, der tidligere også blev kaldt silymarin I, er et værdifuldt leverterapeutikum, jfr. DE-fremlæggelsesskrift nr. 1.767.666. En teknisk frem-15 gangsmåde til fremstilling af silybin (silymarin I) er eksempelvis beskrevet i DE-fremlæggelsesskrift nr. 1.923.082.
Allerede i 1974 blev der fremsat formodninger om, at silybin omfatter to stillingsisomerer, nemlig silybin og 20 isosilybin, jfr. H. Wagner, P. Diesel og M. Seitz, Arznei-mittelforschung, bind 24 (4), s. 466-471, 1974. Denne formodning er blevet præciseret og eksperimentelt bekræftet af A. Arnone, L. Merlini og A. Zanarotti, Journal Chemical Society Chem. comm.., 1979, bind 16, s. 696-697.
25 Ifølge dette litteratursted består det kendte silybin af to forskellige forbindelser, nemlig forbindelserne med de nedenfor anførte strukturformler A og B.
0 CHiOH
H°w0^ ^C\/0CH’
Wk <
I li OH OH
OH O
(A) Silibinin
OH
2
DK 164866 B
hwj&°X^°ch·
KJl I CHjOH
T T -OH
OH O (B) Isosilybin
Det fremgår af disse strukturformler, at disse forbindelser er stillingsisomerer. Forbindelsen med formlen (A) har i dag INN-betegnelsen silibinin. Denne betegnelse anvendes også 5 i den foreliggende beskrivelse for forbindelsen med formlen (A) .
De to ovenfor anførte forbindelser A og B er hidtil kun adskilt og fremstillet i analytiske mængder, og der foreligger modstridende oplysninger om de enkelte isomerers farmakologiske virkninger, jf. V. Quercia, N. Pierini, 10 V. Valcavi, R. Caponi, S. Innocenti og S. Tedeschi, Anal.
Chem. Symp. Ser. 13, side 1-13 (1983). Først betegnes adskillelsen af de to stoffer som tvivlsom, og derpå tilskrives de adskilte stoffer samme farmakologiske virkning i phallodinin-toxikationsmodellen. Dette resultat 15 kan ikke reproduceres med de virkeligt rene stoffer.
Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe en fremgangsmåde til isolering af isosilibinfrit silibinin.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til isolering af isosilybinfrit silibinin med formlen
O CH,OH
HO\ /\ ° ioT X" ocHj - YCr ”Y(
I II OH OH
OH O
3
DK 164866 B
fjerner man hovedparten af den fede olie fra tørrede frugter af Silybum marianum L. Gaertn. ved oplukning af cellerne i frugterne under anvendelse af højt mekanisk 5 tryk, hvorpå presseresten med et restolieindhold på 5-10% ekstraheres fuldstændigt med ethylacetat, ethylacetatet afdampes, den fremkomne tørre remanens opløses i en mængde på 2 vægtprocent i den af methanol og vand bestående underfase af en ternær opløsningsmiddelblanding 10 af 95 vægtdele methanol, 5 vægtdele vand og 100 vægtdele petroleumsether (kogeinterval 40-60°), hvorpå fnugagtige partikler af fast stof fjernes ved klarcentrifugering, og den tørre remanens underkastes den multiplikative, ensartede fordeling i modstrøm i dette opløsningsmiddel-15 system, hvorved det totale strømningsvolumenforhold mellem overfase og underfase er 1:1, hvorpå en 70-80%‘s polyhydroxyphenylchromanonblånding (råsilymarin) isoleres som et brunligt pulver fra den bortstrømmende underfase ved inddampning i vakuum til tørhed.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) en vægtdel af det dannede brunlige pulver suspenderes i 0,7-1,5 vægtdele vandmættet ethylacetat, den dannede suspension henstår i 1-2 dage, hvorpå bundfaldet frasuges, 25 b) det dannede bundfald vaskes med 0,07-0,15 vægt dele koldt vandmættet ethylacetat og tørres ved 30-50eC i vakuum, c) det fremkomne produkt opløses i 30-50 vægtdele vandfrit ethylacetat under opvarmning til kogning, 30 hvorpå der behandles med 0,2-0,4 vægtdele aktivt kul under opvarmning til kogning med tilbagesvaling i 2 timer, blandingen filtreres, og filtratet inddampes ved 30-50°C i vakuum til 1/12 af rumfanget af det til opløsningen anvendte opløsningsmiddel, 35 d) 0,5-0,8 vægtdele vandmættet ethylacetat sættes til koncentratet, og det udfældede silibinin frafil-treres efter 5-10 timer, hvorpå 4
DK 164866 B
e) silibininet suspenderes en eller to gange i 0,9-1,8 vægtdele teknisk ethylacetat pr. gang, og suspensionen filtreres, produktet fortørres i vakuum ved 30-50°C, det fortørrede produkt formales og tørres på 5 ny ved 30-50°C i vakuum, idet alle vægtdele er beregnet på vægten af det brunlige pulver.
Det i trin a) som udgangsmateriale anvendte brunlige pulver eller råsilymarin er en blanding af silymarinerne I-IV.
10 Ved behandlingen af råsilymarinet med vandmættet ethylacetat opnås i det væsentlige fraskillelsen af hovedmængderne af silymarin II-IV (silibinin er silymarin I) og 20-30% af ledesagestofferne i råsilymarin samt en del isosilybin- På denne måde får man i trin b) råsilibinin med 15 et udbytte på 80-85% (beregnet på silibininindholdet i råsilymarin) og en renhed på 80-84%, afhængigt af kvaliteten af råsilymarinet.
Råsilibininet er ifølge den kendte teknik en blanding af isosilybin og silibinin i forholdet ca. 1:4.
20 i trinene c) til e) sker fraskillelsen af hovedandelene af isosilybin fra silibinin samt rester af andre ovenfor omtalte bestanddele.
En særlig fordel ved denne adskillelsesmetode er anvendelsen af kun et enkelt opløsningsmiddel, nemlig ethyl-25 acetat, dog med forskelligt vandindhold. Det er vigtigt, at der i trin c) anvendes vandfrit ethylacetat og i trin d) anvendes vandmættet ethylacetat. Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås silibinin i et udbytte på 79-85% (beregnet på silibinin i råsilibinin) 30 og med et silibininindhold på 96-98%.
En særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at
5 DK 164866 B
a) en vægtdel af det brunlige pulver suspenderes i 0,9 vægtdele vandmættet ethylacetat, suspensionen henstår i 48 timer ved stuetemperatur, og det dannede 5 bundfald frasuges, b) bundfaldet vaskes med 0,09 vægtdele koldt vandmættet ethylacetat og tørres i 48 timer ved 40°C i vakuum, c) det dannede produkt opløses i 36 vægtdele vandfrit ethylacetat under opvarmning til kogning, der tilsæt- 10 tes 0,36 vægtdele aktivt kul og opvarmes i 2 timer til kogning med tilbagesvaling, blandingen filtreres, og filtratet inddampes ved 50°C i vakuum til 1/12 af rumfanget af det til opløsningen anvendte opløsningsmiddel, d) til koncentratet sættes ved stuetemperatur 15 0,6 vægtdele vandmættet ethylacetat, blandingen hen står i 10 timer ved stuetemperatur, og det udfældede produkt frafiltreres, hvorpå e) produktet suspenderes to gange i 1,8 vægtdele teknisk ethylacetat pr. gang og filtreres, produktet 20 fortørres i 24 timer ved 40“C i vakuum, hvorpå det formales og eftertørres i 48 timer ved 40eC i vakuum.
Det har vist sig, at isosilybinfrit silibinin er særdeles velegnet til farmaceutiske formål. Det har overraskende vist sig, at det har væsentlige fordele i forhold til de 25 andre kendte bestanddele i silybum-marianum-ekstrakter.
Det er især velegnet til behandling af leverzirrhose og toksisk-metaboliske leverbeskadigelser. Det kan også anvendes til præventiv behandling, således at de beskrevne beskadigelser slet ikke optræder.
30 isosilybinfrit silibinin kan formuleres i form af farmaceutiske præparater, som eventuelt indeholder et farmaceutisk bærestof og/eller et hjælpestof. Det anvendes for det meste systemisk, f.eks. i form af piller, kapsler og opløsninger, i gængse bærestoffer og eventuelt sammen med almindelige hjælpe-35 stoffer. Dagsdosis for et voksent menneske udgør ca.
50-500 mg, afhængigt af patientens tilstand og sygdomssymptomer nes sværhedsgrad.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i det efterfølgende eksempel.
6 DK 164866 B
Eksempel
Fremstilling af isosilybinfrit silibinin.
1 kg polyhydroxyphenylchromanonblanding (silymarin I-IV = silymarin I-IV-gruppe, renhed ca. 70%) i form af et brun-5 ligt pulver, der her også betegnes råsilymarin, og som er fremstillet under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i DE-fremlæggelsesskrift nr. 1.923.082, spalte 8, linie 14-19, suspenderes i 1 liter vandmættet ethylacetat i 30 minutter ved hjælp af et Turrax-apparat. Efter 48 ti-10 mers henstand ved stuetemperatur frasuges bundfaldet, som vaskes med 100 ml kold vandmættet ethylacetat og tørres i 48 timer i vakuum ved 40°C. Udbyttet af dette mellemprodukt, råsilibinin, er 80-85%, beregnet på silibininindhol-det i råsilymarin, med en renhed på 80-84%, afhængigt af 15 kvaliteten af det anvendte råsilymarin.
Råsilibinet opløses i 40 liter tør ethylacetat under opvarmning til kogning, hvorpå der koges med 360 g aktivt kul i 2 timer med tilbagesvaling, blandingen filtreres, og filtratet inddampes i vakuum ved 50°C til et samlet rumfang på 3330 ml. Til denne opløsning sættes under intensiv omrø-20 ring ved stuetemperatur 667 ml vandmættet ethylacetat. Efter 1-3 timers forløb indtræder krystallisationen af silibininet. Efter henstand natten over isoleres det udfældede silibinin ved filtrering, suspenderes to gange med 1200 ml teknisk ethylacetat i 5-10 minutter pr. gang, hvorpå der på ny 25 foretages filtrering, hvorefter produktet fortørres i 24 timer i vakuum ved 40°C. Efter formaling foretages eftertørring i vakuum i 48 timer ved 40°C. Silibininudbyt-tet er 79-85%, beregnet på silibininindholdet i råsilibinin, med en renhed på 96-98,5%, afhængigt af kvaliteten af rå-30 silibininet.
7
DK 164866 B
Silibininet fremstillet ifølge ovenstående eksempel har følgende fysisk-kemiske data: -'-H-NMRf pyridin-d^; 100 MHz] 5 δ[ ppm ] 3,79 s 3H OCH3
3,8-4,2 m IH CH2-OH
4,25-4,40 m IH 2Ή
5,05 d(J = 11 Hz) IH 3H
10 5,39 d(J = 8 Hz) IH 3Ή
5,48 d(J = 11 Hz) IH 2H
6,41 d(J = 2 Hz) IH 6H
6,51 d(J = 2 Hz) IH 8H
7,1-7,6 6H arom. H
15 l^c-NMRrpyridin-d^; 25,18 MHz] C-Atom δ[ ppm ] 4 198,43 7 168,85 5 165,06 20 9 163,75 16 149,89 17 148,82 4’ 145,05 3’ 144,71 25 1’ 131,33 14 128,45 6' 123,83 19 121,83 2’ 117,50 30 5' 117,15 18 116,62 15 112,11 10 101,61 6 97,56 35 8 96,27 2 84,31 12 79,97 13 77,13 3 73,36 40 11 61,48 20 55,99
Smp.: 165-168°C i 180eC (sønderdeling) UV: Xmax = 288 nm; log f = 4,34 IR (KBr): 3450 cnrl(OH), 1635 cm~l(C=0), 1510 cm“l.
8
DK 164866 B
Kliniske forsøg med silibinin.
Toksiske leverskader har i de sidste årtier taget et overordentligt stort omfang. De hyppigste årsager til disse 5 skader er nu som før alkohol.
Ved kontrollerede undersøgelser har man påvist silibinins overlegne virkning i forhold til placebobehandling eller behandling med sammenligningsforbindelser. Ved dobbeltforsøg med 66 patienter med alkoholtoksiske leverskader fore-10 tages randomiseret afprøvning af silibinin (n = 31) mod placebopræparat (n = 35).
Ved statistisk behandling af forsøgsresultaterne viser det sig, at silibinin har en signifikant bedre virkning i forhold til placebopræparatet. Især skal fremhæves den væsent-15 lige kortere helbredelsestid i forhold til helbredelsestiden opnået med placebopræparatet. Ved et andet dobbeltblindforsøg med 76 patienter, hvoraf 39 behandles med silibinin og 37 med et kontrolpræparat, er resultaterne opnået med silibinin signifikant bedre end resultaterne opnået med 2 0 kontrolpræparaterne-
Ved de levertoksiske indvirkninger af narkose i forbindelse med operationer af maveorganerne er det på vist, at den præoperative indgivelse af silibinin signifikant sænker den postoperative forøgelse af leverenzymerne i blodet. Også de 25 i dag stadig oftere af visse lægemidler inducerede leverskader forhindres effektivt ved hjælp af silibinin. Dette kan påvises ved hjælp af en phenylhydantoin-induceret hepatose, hvor der til trods for den fortsatte ordinering af det ubetinget nødvendige, krampeforhindrende medikament 30 ved samtidig indgift af silibinin opnås normalisering af samtlige laboratorieværdier i løbet af kort tid.
DK 164866B
9
Andre undersøgelser af patienter med skizofreni og svære leverskader som følge af ordinering af chlorpromazin viser ligeledes den positive virkning af silibinin. Andre forsøg 5 omhandler forebyggelsen af leverbeskadigelser fremkaldt af f.eks. chloroquin eller asparaginase- Ved erhvervsbetingede leverskader har man hos alle patienterne kunnet forbedre de patologisk forøgede laboratorieresultater uafhængigt af den pågældende årsag eller af eventuelle sygdomme.
10 Desuden er der tilstrækkelig indikation af, at silibinin også ved kronisk-inflamatoriske leversygdomme og lever-zirrhose fremkalder væsentlige forbedringer. Man har eksempelvis behandlet patienter med leverzirrhose ved et langtidsforsøg med et randomidiseret dobbeltblindforsøg, 15 ved hvilket silibinin afprøves mod et placebopræparat. Kriteriet for bedømmelsen af det terapeutiske resultat var først og fremmest overlevelsestiden. Her viste silibinin en tydelig overlegenhed i forhold til behandlingen med placebopræparatet.
20 Virkningssammenligning mellem silibinin og isosilybin og silybin (silibinin/isosilybinblanding) ved forsøget med phalloidin- og praseodymintoksikation hos mus efter intravenøs indgift.
Den antihepatotoksiske virkning af silibinin, isosilybin 25 og silybin som N-methylglucaminsalte undersøges i doser på 50 og 100 mg/kg, beregnet på sibininin, ved forsøgs-modellen med phalloidin- og praseodymforgiftning af mus efter intravenøs indgift. Indgivelsen af forsøgsforbindelsen foretages 1 time inden indgivelsen af phalloidin 30 eller 1 time før og 6 timer, 24 timer og 48 timer efter indgivelsen af praseodym. Ved phalloidinforgiftningen bedømmes overlevelsesraten, og ved praseodymforgiftningen bedømmes forskellige serum- og leverparametre 72 timer efter intoksikationen.
10
DK 164866 B
Ved phalloidin-intoksikationen udgør overlevelsesraten efter silibinin i begge doser 100%, med de øvrige stoffer opnås der ikke en overlevelsesrate på over 40% i forhold til 5 de ubehandlede, beskadigede kontroldyr.
Isosilybin viste sig i sammenhæng med praseodym-intoksika-tionen som uforenelig, således at dosen på 100 mg/kg måtte opdeles i to deldoser.
4
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til isolering af isosilybinfrit silibinin med formlen
0 CHjOH HO o iOT I 0CH> I 1 OH OH OH 0 5 fra den råsilymarin, der opnås ved at størsteparten af den fede olie fjernes fra tørrede frugter af Silybum marianum L. Gaertn. ved oplukning af cellerne i frugterne under anvendelse af højt mekanisk tryk, hvorpå presseresten med et restolieindhold på 5-10% ekstraheres fuldstændigt med ethylacetat, ethyl-10 acetatet afdampes, den fremkomne tørre remanens opløses i en mængde på 2 vægtprocent i den af methanol og vand bestående underfase af en temær opløsningsmiddelblanding af 95 vægtdele methanol, 5 vægtdele vand og 100 vægtdele petroleumsether (kogeinterval 40-60°), hvorpå fnugagtige 15 partikler af fast stof fjernes ved klarcentrifugering og den tørre remanens underkastes den multiplikative, ensartede fordeling i modstrøm i dette opløsningsmiddelsystem, hvorved det totale strømningsvolumenforhold mellem overfase og underfase er 1:1, hvorpå en 70-80%’s 20 polyhydroxyphenylchromanonblanding (råsilymarin) isoleres som et brunligt pulver fra den bortstrømmende underfase ved inddampning i vakuum til tørhed, kendetegnet ved, at a) en vægtdel af det dannede brunlige pulver suspenderes i 0,7-1,5 vægtdele vandmættet ethylacetat, 25 den dannede suspension henstår i 1-2 dage, hvorpå bundfaldet frasuges, b) det dannede bundfald vaskes med 0,07-0,15 vægtdele koldt vandmættet ethylacetat og tørres ved 30-50eC i vakuum. DK 164866 B 12 c) det fremkomne produkt opløses i 30-50 vægtdele vandfrit ethylacetat under opvarmning til kogning, hvorpå der behandles med 0,2-0,4 vægtdele aktivt kul under opvarmning til kogning med tilbagesvaling i 5. timer, blandingen filtreres, og filtratet inddampes ved 30-50°C i vakuum til 1/12 af rumfanget af det til opløsningen anvendte opløsningsmiddel, d) 0,5-0,8 vægtdele vandmættet ethylacetat sættes til koncentratet, og det udfældede silibinin frafil- 10 treres efter 5-10. timer, hvorpå e) silibininet suspenderes en eller to gange i 0,9-1,8 vægtdele teknisk ethylacetat pr. gang, og suspensionen filtreres, produktet fortørres i vakuum ved 30-50°C, det fortørrede produkt formales og tørres på 15 ny ved 30-50°C i vakuum, idet alle vægtdele er beregnet på vægten af det brunlige pulver.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en vægtdel af det brunlige pulver suspenderes 20 i 0,9 vægtdele vandmættet ethylacetat, suspensionen henstår i 48 timer ved stuetemperatur, og det dannede bundfald frasuges, b) bundfaldet vaskes med 0,09 vægtdele koldt vandmættet ethylacetat og tørres i 48 timer ved 40°C, i. vakuum, 25 c) det dannede produkt opløses i 36 vægtdele vandfrit ethylacetat under opvarmning til kogning, der tilsættes 0,36 vægtdele aktivt kul og opvarmes i 2 timer til kogning med tilbagesvaling, blandingen filtreres, og filtratet inddampes ved 50°C i vakuum til 1/12 af rumfan-30 get af det til opløsningen anvendte opløsningsmiddel, d) til koncentratet sættes ved stuetemperatur 0,6 vægtdele vandmættet ethylacetat, blandingen henstår i 10 timer ved stuetemperatur, og det udfældede produkt frafiltreres, hvorpå 35 e) produktet suspenderes to gange i 1,8 vægtdele teknisk ethylacetat pr. gang og filtreres, produktet fortørres i 24 timer ved 40°C i vakuum, hvorpå det
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE19853537656 DE3537656A1 (de) | 1984-11-22 | 1985-10-23 | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin |
| DE3537656 | 1985-10-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK189491D0 DK189491D0 (da) | 1991-11-20 |
| DK189491A DK189491A (da) | 1991-11-20 |
| DK164866B true DK164866B (da) | 1992-08-31 |
| DK164866C DK164866C (da) | 1993-01-18 |
Family
ID=25826741
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK537685A DK166541B1 (da) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin |
| DK189491A DK164866C (da) | 1984-11-22 | 1991-11-20 | Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin |
| DK199201145A DK172879B1 (da) | 1984-11-22 | 1992-09-17 | Silibininholdigt farmaceutisk præparat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK537685A DK166541B1 (da) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199201145A DK172879B1 (da) | 1984-11-22 | 1992-09-17 | Silibininholdigt farmaceutisk præparat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871763A (da) |
| JP (1) | JPH0678228B2 (da) |
| AR (1) | AR241268A1 (da) |
| AT (1) | AT391315B (da) |
| BE (1) | BE903694A (da) |
| CA (1) | CA1337125C (da) |
| CH (1) | CH660008A5 (da) |
| CS (1) | CS271321B2 (da) |
| DE (1) | DE3537656A1 (da) |
| DK (3) | DK166541B1 (da) |
| EG (1) | EG17710A (da) |
| ES (2) | ES8609312A1 (da) |
| FI (1) | FI84065C (da) |
| FR (1) | FR2573426B1 (da) |
| GB (1) | GB2167746B (da) |
| HU (1) | HU195504B (da) |
| IE (1) | IE59209B1 (da) |
| IT (1) | IT1207508B (da) |
| LU (1) | LU86164A1 (da) |
| MX (1) | MX172175B (da) |
| NL (1) | NL192204C (da) |
| NO (1) | NO160206C (da) |
| PL (1) | PL146889B1 (da) |
| PT (1) | PT81531B (da) |
| SE (1) | SE457957B (da) |
| YU (1) | YU43690B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3357383B2 (ja) * | 1991-08-14 | 2002-12-16 | 昌宏 黒田 | 低分子化植物性組成物 |
| DE4401902C2 (de) * | 1994-01-24 | 2000-02-03 | Madaus Ag | Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie |
| FR2719451B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Apcis Sa | Utilisation de la silybinine dans le gavage des palmipèdes, en vue de l'obtention d'un foie gras de meilleure qualité. |
| DE19501266A1 (de) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6379714B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-04-30 | Pharmaprint, Inc. | Pharmaceutical grade botanical drugs |
| DE69824223T2 (de) | 1997-03-19 | 2004-09-30 | Unilever N.V. | Vorrichtung zum Handhaben von Gegenständen |
| GB2327607B8 (en) * | 1997-07-31 | 2005-03-30 | Litton Internat Company Ltd | A process for producing a herbal extract composition |
| DE10053384A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Bionorica Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung aus Mariendistel und Terpenen |
| US6699900B2 (en) * | 2001-04-07 | 2004-03-02 | Jan E. Zielinski | Hydrophilic and lipophilic silibinin pro-forms |
| DE10360954B3 (de) * | 2003-12-23 | 2005-08-18 | Esparma Gmbh | Verwendung von Silibinin, dessen Salzen und/oder dessen Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| BG65997B1 (bg) * | 2005-03-29 | 2010-09-30 | "Софарма" Ад | Метод за получаване на силибинин |
| PL2219642T3 (pl) * | 2007-11-15 | 2012-02-29 | Madaus Gmbh | Komponent sylibininy do leczenia zapalenia wątroby |
| TWI529167B (zh) * | 2009-05-14 | 2016-04-11 | 歐羅梅德股份有限公司 | 用於治療病毒性肝炎之非晶型水飛薊賓 |
| WO2011051742A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Modutech S.A. | Preparation comprising amino acids and plants and its activity in the alcohol detoxification |
| CN103408539B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-04-06 | 天津泰阳制药有限公司 | 高纯度水飞蓟宾的生产方法 |
| EP3402788A1 (en) * | 2016-01-15 | 2018-11-21 | Universität Hamburg | Flavonoide-type compounds bearing an o-rhamnosyl residue |
| JP2024510862A (ja) | 2020-09-29 | 2024-03-12 | ムニセクハー メダサニ， | オオアザミの植物体からの生物活性化合物抽出物及び使用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1923082C3 (de) * | 1969-05-06 | 1985-08-22 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Verfahren zur Gewinnung von Polyhydroxyphenylchromanonen (Silymarin I-IV) und Arzneimittel enthaltend das Polyhydroxyphenylchromanon (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe)Gemisch |
| US3773932A (en) * | 1968-06-01 | 1973-11-20 | Madaus & Co Dr | Method for recovering silymarin comprising polyhydroxyphenyl chromanones |
| DE1767666C3 (de) * | 1968-06-01 | 1986-07-31 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen |
| DE2416302B2 (de) * | 1974-04-04 | 1978-02-02 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Dimeres sowie trimeres silybin und deren n-methylglucaminsalz und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BE885558A (fr) * | 1980-10-07 | 1981-04-07 | Madaus & Co Dr | Procede pour l'extraction de silymarine a partir des plantes silymarine ainsi obtenue et son utilisation en therapeutique |
| DE3225688A1 (de) * | 1982-07-09 | 1984-01-12 | Suschnik Matthias Dr | Verfahren zur gewinnung von silymarin aus silybum marianum |
-
1985
- 1985-10-23 DE DE19853537656 patent/DE3537656A1/de active Granted
- 1985-11-11 GB GB08527809A patent/GB2167746B/en not_active Expired
- 1985-11-12 CH CH4854/85A patent/CH660008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 LU LU86164A patent/LU86164A1/de unknown
- 1985-11-14 NL NL8503136A patent/NL192204C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 FI FI854536A patent/FI84065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 AT AT0337285A patent/AT391315B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 CA CA000495805A patent/CA1337125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 SE SE8505488A patent/SE457957B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 YU YU1812/85A patent/YU43690B/xx unknown
- 1985-11-20 CS CS858379A patent/CS271321B2/cs unknown
- 1985-11-21 DK DK537685A patent/DK166541B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 IE IE292785A patent/IE59209B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 PL PL1985256373A patent/PL146889B1/pl unknown
- 1985-11-21 HU HU854449A patent/HU195504B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ES ES549119A patent/ES8609312A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 IT IT8522933A patent/IT1207508B/it active
- 1985-11-21 PT PT81531A patent/PT81531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 NO NO854657A patent/NO160206C/no unknown
- 1985-11-21 EG EG741/85A patent/EG17710A/xx active
- 1985-11-22 BE BE2/60851A patent/BE903694A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 AR AR85302358A patent/AR241268A1/es active
- 1985-11-22 MX MX009231A patent/MX172175B/es unknown
- 1985-11-22 FR FR8517320A patent/FR2573426B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554022A patent/ES8704482A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-03-18 US US07/171,176 patent/US4871763A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-29 JP JP3009169A patent/JPH0678228B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 DK DK189491A patent/DK164866C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201145A patent/DK172879B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164866B (da) | Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin | |
| JPS6277390A (ja) | プロアントシアニジンａ２の製法、医薬組成物およびそれらの治療用途 | |
| KR100523562B1 (ko) | 손바닥선인장 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을함유하는 신경세포 보호용 조성물 | |
| WO1997018824A1 (en) | Vasodilating composition | |
| JPH06507601A (ja) | セスキテルペンラクトンの抽出方法 | |
| CN111228343A (zh) | 曲札提取物及其在制备预防和/或治疗病毒性肺炎的药物的应用 | |
| CH630528A5 (fr) | Nouvel extrait vegetal a partir de chrysanthellum. | |
| KR19990015091A (ko) | 인삼 사포닌 또는 사포게닌을 함유하는 보체활성 조절제 | |
| CN102670865A (zh) | 红葱的活性成分提取工艺 | |
| KR100809731B1 (ko) | (-)-세코이소라리시레시놀을 포함하는 약학 조성물 | |
| WO2004009065A1 (ja) | 紅豆杉由来リグナン類を含む血糖降下剤、肝臓保護薬、抗ガン剤 | |
| CN116509921B (zh) | 米团花二倍半萜提取物k01在制备治疗脓毒血症的药物中的应用 | |
| FI85855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel. | |
| US2727891A (en) | Vegetable | |
| EP0089229B1 (en) | Physiologically active pterocarpan compounds, methods for the isolation thereof and therapeutically active compositions containing them | |
| JPH0339506B2 (da) | ||
| JPH04208222A (ja) | 抗炎症および抗アレルギー剤 | |
| SU1456013A3 (ru) | Способ получени силибинина | |
| JPH02279650A (ja) | 神経細胞変性修復剤 | |
| KR790001671B1 (ko) | 뽕에서 2-히드록시메틸-3, 4, 5-트리히드록시피페리딘을 추출하는 방법 | |
| KR930001078B1 (ko) | 탈지된 파두추출물을 함유한 간장보호 조성물 | |
| JPH04290899A (ja) | カルデノライド化合物 | |
| JPH0426698A (ja) | 新規フラバノン配糖体またはフラバノン配糖体および不飽和脂肪酸アミド化合物を有効成分とする抗アレルギー剤 | |
| NO160207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybininfritt silibinin. | |
| JPS61118319A (ja) | 抗アレルギ−剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |