PL186798B1 - Sposoby wytwarzania mieszanin pochodzących z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (1), i ich zastosowanie jako środków leczniczych - Google Patents

Sposoby wytwarzania mieszanin pochodzących z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (1), i ich zastosowanie jako środków leczniczych

Info

Publication number
PL186798B1
PL186798B1 PL97328415A PL32841597A PL186798B1 PL 186798 B1 PL186798 B1 PL 186798B1 PL 97328415 A PL97328415 A PL 97328415A PL 32841597 A PL32841597 A PL 32841597A PL 186798 B1 PL186798 B1 PL 186798B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mixture
formula
water
choh
liters
Prior art date
Application number
PL97328415A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328415A1 (en
Inventor
Ratsimamanga Albert Rakoto
Ratsimamanga Suzanne Rakoto
Philippe Rasoanaivo
Jean Leboul
Jean Provost
Daniel Reisdorf
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Inst Malgache De Rech S Appliq
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa, Inst Malgache De Rech S Appliq filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PL328415A1 publication Critical patent/PL328415A1/xx
Publication of PL186798B1 publication Critical patent/PL186798B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Tea And Coffee (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania mieszaniny I pozbawionej pochodnych polifenolowych i sterolowych, z ziarna rosliny Eugé nia Jambolana Lamarck, znamienny tym, ze ziarna rosliny Eugenia Jambolana Lamarck suszy sie, drobno miele i przesiewa, a uzyskany pro- szek poddaje obróbce w sposób nastepujacy: a) - macerowanie zmieszaniem za pomoca nizszego alkoholu alifatycznego (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C, b) - filtracja pod zmniejszonym cisnieniem i odzyskiwanie czesci nierozpuszczalnej, c) - macerowanie z mieszaniem czesci nierozpuszczalnej za pomoca nizszego alko- holu alifatycznego (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C, d) - filtracja pod zmniejszonym cisnieniem i usuwanie faz alkoholowych zawieraja- cych glównie niepozadane polifenole i sterole, e) - wprowadzanie czesci nierozpuszczalnej do roztworu amoniakalnego w tempera- turze od 10° do 30°C, f) - wprowadzanie calej wilgotnej masy amoniakalnej do roztworu woda/nizszy al- kohol alifatyczny (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C, g) - filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego, h) - przemywanie skladników nierozpuszczalnych nizszym alkoholem alifatycz- nym (1-4C), filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego, i) - odzyskiwanie skladników nierozpuszczalnych i suszenie mieszaniny I ................. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są sposoby wytwarzania mieszanin wydzielanych z ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarck (rodzina Myrtacees), środki lecznicze zawierające te mieszaniny lub niektóre ich składniki, zastosowanie tych mieszanin i składników do wytwarzania leczniczego środka przeciwcukrzycowego. Z francuskiego opisu patentowego nr FR 2465484 znany jest wyciąg roślinny otrzymany z ziaren lub kory rośliny Eugenia Jambolana, zawierający mieszany kompleks polifenolowy i sterolowy.
Aktualnie znaleziono nowe mieszaniny dające się wydzielić z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, wolne od kompleksu polifenolowego i sterolowego, jak również pewne składniki tych mieszanin o właściwościach hipoglikemicznych.
Takie mieszaniny charakteryzują się tym, ze są pozbawione pochodnych polifenolowych i sterolowych i dają się wydzielić przez mielenie ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, macerowanie proszku za pomocą niższego alkoholu alifatycznego na gorąco, filtrację, odzyskiwanie części nierozpuszczalnych, nie zawierających juz związków polifenolowych i sterolowych, traktowanie części nierozpuszczalnych roztworem amoniakalnym, traktowanie mieszaniny amoniakalnej niższym alkoholem alifatycznym na gorąco, filtrację, odzyskiwanie części nierozpuszczalnych i suszenie tych części nierozpuszczalnych, które stanowią mieszaninę I, a następnie ewentualnie traktowanie mieszaniny I roztworem woda/niższy alkhol alifatyczny, filtrację, częściowe zatężanie przesączu, oczyszczanie na niepolarnych żywicach absorpcyjnych, częściowe zatężanie, wirowanie, ultrawirowanie i wydzielanie mieszaniny II.
Z mieszaniny II można również wydzielić oksaminian sodowy i związki o wzorze:
OH (I) w którym albo Rn oznacza atom wodoru, a R2 oznacza łańcuch o wzorze:
-CH2CHOH-CHOH-CH2OH (A)
-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) albo Ri oznacza łańcuch o wzorze (A) i (B), a R2 oznacza atom wodoru.
Oksaminian sodowy został już opisany przez TOUSSAINT, Ann., 120, 237 (1861).
Związki o wzorze (I) są już opisane przez KUHN et al., Ann., 644, 122-127 (1961); TSUCHIDA et al., Agr. Biol. Chem., 39 (5), 1143-1148 (1975); TSUCHIDA et al., Agr. Biol. Chem., 40 (5), 921-925 (1976); TSUCHIDA et al., Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi, 37, 154-161 (1990) oraz AVALOS et al., Tetrahedron, 49, 2655-2675 (1993).
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny I z wysuszonych i drobno zmielonych ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, w którym proszek przesiewa się korzystnie za pomocą znormalizowanego sita o oczkach o średnicy 0,5 pm, a następnie poddaje następującej obróbce:
a - maceracja z mieszaniem w niższym alkoholu alifatycznym w temperaturze od 40 do 70°C, b - filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem i odzyskiwanie części nierozpuszczalnych, c - maceracja z mieszaniem części nierozpuszczalnych za pomocą niższego alkoholu alifatycznego w temperaturze od 40 do 70°C, d - filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem i usuwanie faz alkoholowych zawierających głównie niepożądane polifenole i sterole, e - wprowadzanie części nierozpuszczalnych do roztworu wody amoniakalnej w temperaturze od 10 do 30°C, f - wprowadzanie całej wilgotnej masy amoniakalnej do roztworu woda/nizszy alkohol alifatyczny,
186 798 g - filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego, h - przemywanie części nierozpuszczalnych niższym alkoholem alifatycznym, filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego, i - odzyskiwanie części nierozpuszczalnych i suszenie.
W etapie a stosuje się na ogół od 2 do 10 litrów niższego alkoholu alifatycznego, takiego jak metanol Iub etanol na 1 kg przesianego proszku. Korzystnie stosuje się 5 litrów etanolu o zawartości alkoholu 93-95° według Gay-Lussaca w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny,
Filtrację w etapie b prowadzi się korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem 40 kPa.
W etapie c stosuje się na ogół od 2 do 10 litrów niższego alkoholu alifatycznego, takiego jak metanol Iub etanol, na 1 kg przesianego proszku wyjściowego. Korzystnie stosuje się 4 litry etanolu o zawartości alkoholu 93-95° według Gay-Lussaca w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny.
Filtrację w etapie d prowadzi się korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem 40 kPa.
W etapie e na 1 kg przesianego proszku wyjściowego stosuje się na ogół od 750 do 1250 ml wodnego roztworu amoniaku, zawierającego korzystnie 350 ml amoniaku o stężeniu 28% na 1000 ml. Szczególnie korzystne jest stosowanie 1 litra wodnego roztworu amoniaku i działanie w ciągu 10 do 30, a zwłaszcza w ciągu 20 godzin w temperaturze bliskiej 20°C.
W etapie f wilgotną masę amoniakalną uzyskaną z 1 kg przesianego proszku wyjściowego traktuje się na ogół 2 do 10 litrami mieszaniny niższy alkohol alifatyczny/woda (na przykład metanol Iub etanol) (od 70/30 do 80/20 objętościowo), a zwłaszcza 5 litrami mieszaniny etanol/woda (75/25 objętościowo) w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny.
W etapie g filtrację prowadzi się korzystnie przez płótno bawełniane, pod zmniejszonym ciśnieniem około 80 kPa.
W etapie h przemywanie prowadzi się na ogół za pomocą 500 do 1500 ml niższego alkoholu alifatycznego (na przykład metanolu lub etanolu) na 1 kg przesianego proszku wyjściowego, a zwłaszcza za pomocą 1 litra etanolu, a filtrację prowadzi się przez płótno bawełniane pod zmniejszonym ciśnieniem około 80 kPa.
W etapie i suszenie prowadzi się korzystnie na wolnym powietrzu, bez dostępu światła.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób wytwarzania mieszaniny II.
Uzyskaną uprzednio mieszaninę I poddaje się następującym operacjom:
j - traktowanie mieszaniny I roztworem woda/niższy alkohol alifatyczny, k - następnie dekantacja, z jednej strony odciąganie górnej fazy, którą filtruje się otrzymując przesącz 1, a z drugiej strony traktowanie fazy dolnej wodą i filtracja dająca przesącz 2, łączenie przesączów 1 i 2 i zatężanie w fazie wodnej.
1- traktowanie niepolarną żywicą absorpcyjną, a następnie filtracja, m - zatężanie przesączu, filtracja, a następnie ultrafiltracja, n - liofilizacja i wydzielanie wyciągu II.
W etapie j stosuje się na ogół 10 do 25 litrów roztworu woda/niższy alkohol alifatyczny (na przykład metanol Iub etanol) (95/5 do 90/10 objętościowo) na 1 kg mieszaniny I. Korzystnie stosuje się 18 litrów roztworu woda/etanol (17,7-0,93 objętościowo).
W etapie k korzystna jest filtracja fazy górnej przez płótno bawełniane oraz korzystnie jest dodawanie do fazy dolnej, na 1 kg mieszaniny I, 10 do 25 litrów wody, a zwłaszcza 10 litrów wody i filtracja przez sączek spiekany.
W etapie k zatężanie prowadzi się na ogół w zatężaczu termosyfonowym w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa.
W etapie 1 stosuje się korzystnie żywicę S861 Iub żywice typu XAD, wprowadzone do handlu przez firmę Rhom et Hass, i filtruje przez sączek spiekany.
W etapie m zatężanie prowadzi się na ogół w termosyfonie zatężającym w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa. Korzystne jest również przeprowadzenie 3 kolejnych ultrafiltracji na wkładzie o gęstości 10 kD, 3 kD i 1 kD.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (I), polegający na poddaniu mieszaniny II następującym operacjom:
186 798 o - chromatografia mieszaniny II na kolumnie wypełnionej ziemią okrzemkową, odzyskiwanie frakcji zawierających 4 produkty i łączenie tych frakcji w jedną frakcję, p - chromatografia uzyskanej uprzednio frakcji na kolumnie \ephadex celem otrzymania oksaminianu sodowego, związku o wzorze (I), w którym Rj oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (B), oraz mieszaninę związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (A), i związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza resztę (A), a R2 oznacza atom wodoru, q - ewentualnie chromatografia mieszaniny związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (A), i związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza resztę (A), a R2 oznacza atom wodoru, drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Chromatografię etapu o prowadzi się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak heptan, octan etylu lub niższy alkohol alifatyczny. Korzystnie stosuje się kolumnę cHEM ELUT, dostępną w handlu w firmie Prolabo, nasyconą wodą, a następnie eluowaną kolejno heptanem, mieszaniną heptan/octan etylu (50/50 objętościowo), octanem etylu, mieszaniną octan etylu/n-butanol (95/5, 90/10, 50/50, 20/80), n-butanolem i mieszaniną nbutanol/woda (98/2, a następnie 95/5 objętościowo).
Chromatografię etapu p prowadzi się korzystnie za pomocą mieszaniny woda/etanol (50/50 objętościowo).
Chromatografię etapu q prowadzi się na ogół w kolumnie YMC 180DS-AQ, wprowadzoną do handlu przez firmę AIT, za pomocą mieszaniny wody i 0,1% kwasu mrówkowego jako eluenta.
W poprzednich i dalszych określeniach niższe alkohole alifatyczne zawierają korzystnie od 1 do 4 atomów węgla.
Środki lecznicze zawierające mieszaniny I lub II albo oksaminian sodowy albo jeden lub więcej związków o wzorze (I) są także objęte zakresem wynalazku.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie mieszanin I i II, oksaminianu sodowego i związków o wzorze (I) lub ich mieszaniny do wytwarzania środków leczniczych do leczenia łub zapobiegania cukrzycy i powikłań związanych z cukrzycą.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie mieszaniny I
Ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarck suszy się na wolnym powietrzu bez dostępu światła, a następnie drobno miele. Tak uzyskany proszek przesiewa się przez sito o wielkości oczek 0,5 pm. 1 kg przesianego proszku poddaje się mieszając mechanicznie maceracji w 5 litrach etanolu o zawartości alkoholu 93-95° według Gay-Lussaca w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C. Po filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem część nierozpuszczalną traktuje się ponownie w takich samych warunkach 4 litrami etanolu o takiej samej zawartości alkoholu w temperaturze 60°C jeszcze w ciągu jednej godziny. Obydwa wyciągi etanolowe, zawierające głównie niepożądane kompleksy polifenolowe i sterolowe, są usuwane. Po zakończeniu filtracji cześć nierozpuszczalną traktuje się 1 litrem wody amoniakalnej (NH4OH o stężeniu 28%, 350 ml i woda destylowana w ilości wystarczającej do uzyskania 1 litra roztworu) i pozostawia mieszaninę w kontakcie w ciągu około 20 godzin w temperaturze bliskiej 20°C. Wilgotną masę amoniakalną maceruje się ponownie w 5 litrach mieszaniny etanol o zawartości alkoholu 93 do 95° według Gay-Lussaca/woda (75/25 objętościowo), mieszając mechanicznie, w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C. Następnie odfiltrowuje się część nierozpuszczalną i przemywa za pomocą 1 litra etanolu o takiej samej zawartości alkoholu, przy czym przesącz i popłuczki usuwa się. Końcową część nierozpuszczalną suszy się na wolnym powietrzu bez dostępu światła. W taki sposób otrzymuje się mieszaninę I w postaci proszku pozbawionego pochodnych polifenolowych i sterolowych. Wydajność w stosunku do sproszkowanych i przesianych ziaren wynosi 80%.
Przykład 2. Wytwarzanie mieszaniny II kg mieszaniny I uzyskanej w przykładzie 1 miesza się w ciągu 3 godzin w roztworze zawierającym 17,7 litra wody i 0,93 litra etanolu. Po dekantacji w ciągu nocy, z jednej strony fazę górną (13,5 litra) odciąga się i filtruje przez płótno bawełniane w filtrze o pojemności 7 litrów (Schott) celem uzyskania przesączu 1 (13,5 litra), a z drugiej strony fazę dolną miesza
186 798 się w ciągu 1 godziny z 20 litrami wody, filtruje przez spiek nr 3 otrzymując przesącz 2 (24 litry). Przesącze 1 i 2 łączy się ze sobą, a następnie zatęża w fazie wodnej (33,5 litra) wzatężaczu termesyfonowym (Schott) w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa. Koncentrat miesza się w ciągu 1 godziny z 2,5 litrami żywicy S861 (Rhom et Haas), a następnie filtruje przez sączek spiekany nr 3. Przesącz zatęża się w zatężaczu termesefenowym (Schott) w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa do 5,5 litrów. Następnie koncentrat wiruje się za pomocą wirówki rurowej (siła odśrodkowa 62000 g), filtruje przez filtr 0,22 pm (Gelman typ suporcap 100). Po 3 kolejnych ultrafiltracjach przez wkład 10 Kd, 3 Kd i 1Kd i liofilizacji otrzymuje się 25 g mieszaniny II w postaci higroskopijnego proszku o barwie ciemnobrązowej.
Przykład 3. Składniki uzyskane z mieszaniny II
525 mg mieszaniny II uzyskanej w przykładzie 2 w roztworze 1,1 ml wody filtrowanej milli Q poddaje się chromatografii w kolumnie RCHEM ELUT, wprowadzonej do handlu przez firmę PROLABO, o wysokości 50 cm i średnicy 1 cm, nasyconej wodą filtrowaną milli Q. Elucję prowadzi się za pomocą heptanu z rosnącymi gradientami w octanie etylu, a następnie w n-butanolu, w mieszaninie n-butanol/kwas chlorowodorowy i w wodzie (frakcja 1: heptan, frakcja 2: heptan/octan etylu (50/50 objętościowo), frakcje 3-4: octan etylu, frakcje 5-6: octan stylu/n-eutanel (95/5 objętościowo), frakcje 7-8: octan etylu/n-butanol (90/10 objętościowo), frakcje 9-10: octan etylu/n-butanol (80/20 objętościowo), frakcje 11-12: octan etelu/n-eutanol (50/50 objętościowo), frakcje 13-14: octan stelu/n-eutanel (20/80 objętościowo), frakcje 15-16: n-butanol, frakcje 17-18: n-eutanel/weda (98/2 objętościowo), frakcje 19-21: n-butanol/woda (95/5 objętościowo), przy czym odbierane są frakcje o objętości 50 ml. Frakcje 19 do 21 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W taki sposób otrzymuje się 108 mg frakcji, którą poddaje się chromatografii w kolumnie Rsephardex LH20, wprowadzonej do handlu przez firmę Pharmacia (wysokość kolumny 100 cm, średnica 1 cm), z eluewanlsm za pomocą mieszaniny metanol/woda (50/50 objętościowo). Elucję prowadzi się za pomocą tej samej mieszaniny wymywającej, przy czym zbiera się frakcje o objętości 1 ml.
- Frakcje 88 do 91 łączy się i zatęża do sucha, uzyskując 14,4 mg produktu, który po krystalizacji z 0,5 ml etanolu daje 2 mg 2,5-dwu-(cztsrohydreksyeutylo)pirazyny w postaci bezbarwnych kryształów o następującej charakterystyce:
- skręcalność optyczna [aj (Na 589) = - 137° ± 2,0 (sulfotlenek dwumetylu, c = 0,5),
- widmo w podczerwieni wykonane za pomocą aparatu Nicolet 60 SX-R w roztworze w KBr, podstawowe, charakterystyczne pasma absorpcji: 3281 cm4 (v OH związane z H?O), 2972 + 2940 + 2901 + 2880 cm4 (v CH grupy CH2 i CHOH), 2733 cm’ (v OH związane, 1635 cm'1 (deformacje OH w H2O), 1491 cm4 (v C=C i C=N pierścienia pirazynowego), 1449 cm'1 (v C=C i C=N pierścienia piaazynowsge + deformacje OH), 1413 cm'1 (deformacje OH), 1343 cm- (v C=C i C=N pierścienia plrazynowege), 1309 + 1290 + 1251 + 1215 + 1881 + 1161 + 1123 cm- (deformacje CH), 1091 cm-1 (v CO alkoholi drugerzędowych), 1048 + 1035 cm(v CO alkoholi pierwszorzędowych + pierścień pirazynowy), 947 + 899 + 854 cm4 (alkohole drugorzędowe), 877 cm- (v CH pierścienia pirazenewego, 727 cm’ (pierścień plrazenewe + deformacje OH), 639 cm’1 (pierścień pirazynowy), szerokie pasma 607 + 531 cm4 (deformacje OH), 451 +411 cm’1 (pierścień pirazynowy),
- widmo masowe wykonane za pomocą aparatu FINNIGAN TSQ46, reżim jonizacji masowej M/z = 321 (MH)+,
- widmo NMR Ή (600 MHz, DMSO, przesunięcie chemiczne w ppm): 3,40 i 3,61 (2 m, 2H każdy: CH2 w położeniu 4', 4), 3,58 (2m, 2H każdy: CH w położeniu 2', 2, 3, 3”), 4,36 (szeroki t, 2H: OH w położeniu 4', 4), 4,40 (d, Hz, 2H: OH w położeniu 2', 2, 4,63 (d, J=4,8 Hz, 2H: OH w położeniu 3', 3”), 4,95 (dd J=6,0 i 0,6 Hz, 2H: CH w położeniu 1', 1”), 5,30 (d, J=6,0 Hz, 2H: OH w położeniu 1', 1”), 8,61 (s, 2H, CH w położeniu 3 i 6),
- widmo w nadfiolecie: λΠΐ1χ = 275 nm (ε = 8260), 206 nm (ε = 10220) (c = 19 mg/ml, woda), λ,™ = 276 nm (ε = 7960), 206 nm (ε = 9920) (c = 19 mg/ml, HCl 0,1 N), λ^χ = 275 nm (ε = 7690) (c = 19 mg/ml, KOH 0,1N),
- chromatografia HPLC w kolumnie Y.M.C. 180DS-AQ o wymiarach 150 x 4,6 mm (zestaw AIT/DE940377), wprowadzonej do handlu przez firmę AIT, sIuowiiIs izokratyczne
186 798
H2 O + 0,1% kwas mrówkowy z szybkością 1 ml/min, detekcja UV przy długości fali 270 nm, czas retencji: 2 minuty 32 sekundy.
- Frakcje 92 i 93 łączy się i zatęża do sucha, uzyskując 9 mg frakcji, która po krystalizacji z 0,5 ml etanolu dawała 1,2 mg oksaminianu sodowego o takiej samej charakterystyce, jaką opisuje TOUISSANT, Ann., 120, 237 (1861).
- Frakcje 94 do 97 łączy się i zatęża do sucha, uzyskując 25,9 mg frakcji, która po krystalizacji w 0,5 ml etanolu dała 6,2 ml minszaaian 2-(oztnrohndroksnbutnlo)-5-(2', 3', 4'tróJhydroksybutylo)pirazyan i 2-(ozterohndroksnbutnlo)-6-(2', 3', 4'-trójhydroksnbutnlo)pirazyny, którą ponownie rozdziela się drogą HPLC w kolumnie Y.M.C. 180DS-AQ o wielkości 150 x 4,6 mm (zestaw AIT/DE940377), elucją izokratyozaa H2O + 0,1% kwas mrówkowy z szybkością 1 ml/min, detekcja UV przy długości fali 270 nm.
Uzyskuje się także 5,2 mg Ż^czterohydroksybutylo)^-^, 3', 4'-trójhydroksybutylo) piraznnyo następującej charakterystyce:
- skręcalność optyczna [α]20 (Na 589 = -116,3° + 1,7 (sulfotlenek dwumetylu, c = 0,5),
- widmo w podczerwieni wykonane w aparacie Nicolet 60 SX-R w roztworze KBr, główne, charakterystyczne pasma absorpcji przy 3398 cm’1 (v OH związane z H2 O), 2951 + 2922 + 2891 cm’r(v CH CHOH), 2761 cm’1 (v OH związane), 1636 cm’ (deformacje OH, w tym H2O), 1483 + 1463 cm’1 (v c=C i C=N pierścienia piraznaowngo), 1411 cm’ (deformacja grup OH), 1367 + 1328 + 1270 + 1227 + 1191 cm’1 (deformacje grup CH), 1071 cm’1 (v CO alkoholi drugorzędowych), 1041 cm’1 (v co alkoholi pierwszorzędowych + pierścień piraznaowy) 943 + 897 cm’1 (alkohole drugorzędowe), 869 cm4 (v CH pierścienia pirazynowego, 645 cm4 (CH pierścienia pirazynowego), 607 cm’1 szerokie (deformacje grup OH), 446 + 409 cm’1 (pierścień piraznaown),
- widmo masowe wykonane za pomocą aparatu FINNIGAN TSQ46, reżim jonizacji masowej M/z = 305 (MH)+,
- widmo NMr Ή (600 MHz, DMSO, przesuniecie chemiczne w ppm): 2,70 i 3,04 (2 dd, J=9,0 i 15 Hz, 1H każdy: CH2 w położeniu 1, pomiędzy 3,30 i 3,45 (multiplety, CH w położeniu 3”, 4', 4”), pomiędzy 3,53 i 3,65 (multiplety, 4H: CH w położeniu 2', 3', 4', 4”), 3,73 (m, 1H: CH w położeniu 2), 4,37 (szeroki t, 1H: OH w położeniu 4'), 4,42 (m, 2H: OH w położeniu 2' i 4), 4,60 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 2”), 4,63 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 3'), 4,67 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 3 ), 4,92 (dd J=6,0 i 0,6 Hz, 1H: CH w położeniu 1'), 5,30 (d, J=6,0 Hz, 1H: OH w położeniu 1'), 8,39 (s, 1H: CH w położeniu 6), 8,61 (s, 1H: CH w położeniu 3),
- widmo w nadfiolecie: Źmax = 276 nm (ε = 7756), 206 nm (ε = 8738) (c = 19 mg/ml, woda), Zmax = 277 nm (ε = 7171) (c = 19 mg/ml, HCl 0,1N), kinax = 276 nm (ε = 7467) (c = 19 mg/ml, KOH 0,1N),
- chromatografia HPLC w kolumnie Y.M.C. 180DS-AQ o wielkości 150 x 4,6 mm (zestaw AIT/DE940377), wprowadzonej do handlu przez firmę AIT, eluowanie izo^at^z^ H2O + 0,1% kwas mrówkowy z szybkością 1 ml/min, detekcja UV przy 270 nm, czas retencji: 3 min i 75 sek, oraz 1 mg 2-(oztnrohydroksnbutnlo)-6-(2', 3', 4'-trójhydroksy)hydrazyny o następującej charakterystyce:
- widmo NMR ’H (600 MHz, DMSO, przesunięcie chemiczne w ppm): 2,70 i 3,04 (1 dd, J=9,0 i 15,0 Hz i J=3,0 i 15 Hz, 1H każdy: CH2 w położeniu 1), pomiędzy 3,30 i 3,45 (multiplety, CH w położeniu 3, 44), pomiędzy 3,53 i 3,65 (multiplety, 4H: Ch w położeniach 2', 3', 4', 4), 3,73 (multiplety, 1H: Ch w położeniu 2), 4,37 (szeroki t, 1H: OH w położeniu 4' ), 4,42 (multiplety, 2H: OH w położeniach 2' i 4), 4,60 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 2”), 4,63 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 3'), 4,67 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 3”), 4,92 (dd J=6,0 i 0,6 Hz, 1H: CH w położeniu 1'), 5,30 (d, J=6,0 Hz: 1H, OH w położeniu 1'), 8,31 (s, 1H: CH w położeniu 5), 8,53 (s, 1H: CH w położeniu 3),
- chromatografia HPLC w kolumnie Y.M.C. 180DS-AQ o wielkości 150 x 4,6 mm (zestaw AIT/DE940377), wprowadzonej do handlu przez firmę AIT, elucją izokratnczaa H2O + 0,1% kwas mrówkowy z szybkością 1 ml/min, detekcja UV przy 270 nm, czas retencji: 3 min i 61 sekund.
186 798
Aktywność hipoglikemiczną mieszanin I i II, oksaminianu sodowego i związków o wzorze (I) oznaczono u mysz z cukrzycą indukowaną za pomocą streptozotocine oraz u mysz normalnych pod względem hipoglikemii po posiłku, zgodnie z następującymi protokołami:
I - Myszy z cukrzycą indukowaną za pomocą streptozotocine
Myszom-albinosom rasy Swiss o ciężarze od 22 do 25 g indukowano cukrzycę za pomocą streptozotocine podawanej drogą zastrzyku wewnątrzotrzewnowego przy dawce 210 lub 265 mg/kg myszy, rozcieńczonej w buforze cytrynianowym o takim stężeniu, że każda mysz otrzymuje 0,2 ml roztworu na 1 dzień (J1). 3 lub 4 dni później prowadzi się kontrolę mysz pod względem obecności cukrzycy (glikemia wyższa niż 7,2 mmole/litr (130 mg na 100 ml). Wówczas mierzy się glikemię po czterogodzinnej głodówce. Jeżeli u mysz stwierdzono już cukrzycę, to dzieli się je na partie od 5 do 7 mysz. Każda partia mysz otrzymuje począwszy od 1 dnia i codziennie wybraną dawkę produktu. Podawanie dokonuje się raz dziennie, o stałej godzinie, przez przewód pokarmowy, z objętością 0,4 ml wody destylowanej jako nośnika. Ustala się dwie partie kontrolne:
- partia mysz z cukrzycą, nie leczonych
- partia mysz normalnych.
Te dwie partie kontrolne i jednocześnie myszy leczone otrzymują przez przewód pokarmowy 0,4 ml nośnika.
Leczenie trwa 4 dni, a na piąty dzień (J5) juz nie podaje się produktu. Po czterogodzinnej głodówce mierzy się glikemię końcową.
II - Myszy normalne z hiperglikemiąpoposiłkową
U mysz-albinosów rasy Swiss o ciężarze od 22 do 25 g indukuje się hiperglikemię poposiłkową według następującego protokołu:
- dwugodzinna głodówka.
- karmienie w nadmiarze w ciągu 1 godziny,
- dwugodzinna głodówka.
Glikemię mierzy się pod koniec ostatnich dwóch godzin głodówki i przyjmuje się ją jako glikemię w czasie TO. Następnie myszy dzieli się na partie jednolite pod względem mierzonych glikemii. Oceniane produkty są podawane niezwłocznie drogą intubacji żołądkowej w 0,4 ml destylowanej wody. Partia kontrolna otrzymuje rozczynnik (0,4 ml destylowanej wody). Po jednej godzinie mierzy się końcowe poziomy glukozy we krwi, które odpowiadają glikemii w czasie T60.
Wyniki uzyskane dla glikemii myszy z cukrzycą indukowaną za pomocą streptozotocine
Produkty mg/mysz/dzień Liczba mysz Glikemia A J1 mg/100 ml Glikemia A J5 mg/ 100 ml % Inhibi- cji
Oksaminian sodowy (0,5 mg) 5 153,40± 11,53 89,90 ± 13,94 -41,46
Mieszanina II (0,5 mg) 5 270,50 ±58,72 117,50 ± 17,35 -56,56
2-(Czterohydroksybutylo)- -5-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)-pirazyna (0,5 mg) 5 304,25 ± 99,35 164,50 ±95,13 -45,93
2-(Czterohydroksybutylo)- -5-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)-pirazyna i 2-(cztero-hydroksybutylo)- -6-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)-pirazyna (50/50)(0,25 mg) 6 320, 83 ± 130,30 174,00 ±97,74 -45,77
Kontrola 5 221,66 ±^0,17 210,33 ±20, 07 -5,11
186 798
Wyniki uzyskane dla glikemii myszy normalnej w hiperglikemii poposiłkowej
Produkty mg/mysz/dzień Liczba mysz Glikemia A T0 mg/100 ml Glikemia AT60 mg/ 100 ml % Inhibicji
Mieszanina I (5 mg) 5 129,50 ± 29,06 87,60 ± 14,16 -32,35
Oksaminian sodowy (0,5 mg) 15 136,46 ± 23,69 102,93 ± 20,95 -24,57
Mieszanina II (0,5 mg) 15 133,93 ± 17,50 105,60 ± 16,91 -21,15
2,5-Dwu(czterohydroksybutylo)pirazyna (0,5 mg) 10 136,25 ± 16,92 102,41 ± 14,12 -24,83
2-(Czterohydroksybutylo)-5-(2', 3', 4'trójhydroksybutylo)pirazyna (0,5 mg) 10 128,75 ±21,23 90.50 ± 19,55 -29,70
2-(Czterohydroksybutylo)-5-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)pirazyna 12-(czterohydroksybutylo)-6-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)-6-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)pirazyna (50/50)(0,25 mg) 5 126,60 ± 17, 03 100,60 ± 16,88 -20,53
Kontrola 10 137,83 ± 13,99 130,50 ±20,23 -5,32
Mieszaniny według wynalazku, oksaminian sodowy i związki o wzorze (I) obniżają poziom glukozy we krwi u osobników z cukrzycą, a zatem są użyteczne przy leczeniu cukrzycy i powikłań związanych z cukrzycą.
Gdy te produkty są stosowane w monoterapii przy leczeniu cukrzycy, to nie występuje ryzyko hipoglikemii i są to prawdziwe środki przeciwcukrzycowe. Wydaje się, że taki skutek wynika z obwodowego zwiększenia poziomu glukozy we krwi. Same produkty nie stymulują znacznego wydzielania insuliny, lecz obecność małych ilości insuliny jest konieczna dla ich aktywności.
U szczura piaskowego (Psammomys obesus) z indukowaną samorzutnie cukrzycą w niewoli produkty zmniejszają hiperglikemię, zapobiegają lub zmniejszają zaćmę i przywracają do pewnego stopnia płodność.
Przy leczeniu ludzi te produkty są zatem użyteczne, przy zapobieganiu i leczeniu cukrzycy, a mianowicie cukrzycy typu II (cukrzyca NID) nie stanowiącej acetonurii, cukrzycy z otyłością, cukrzycy pięćdziesiątki, cukrzycy z nadmiarem płynów ustrojowych, cukrzycy związanej z wiekiem i cukrzycy lekkiej. Mogą one być stosowane jako uzupełnienie insulinoterapii (na skutek ich aktywności w kierunku wzmagania wydzielania się insuliny) przy cukrzycy zależnej od insuliny albo umożliwiają progresywnie zmniejszenie dawki insuliny w cukrzycy nietrwałej, cukrzycy odpornej na insulinę, przy uzupełnianiu sulfamidów obniżających glikemię, gdy te nie dają dostatecznego spadku glikemii. Takie produkty można również stosować przy powikłaniach cukrzycowych, takich jak hiperlipemie, zakłócenia przemiany tłuszczów, dyslipemie i otyłość. Są one także użyteczne przy zapobieganiu i leczeniu obrażeń związanych z miażdżycą tętnic i ich powikłaniami (oronopatie, zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatie, ewolucja tych trzech powikłań w kierunku niewydolności lewej komory, różne choroby tętnic, zapalenie tętnic kończyn dolnych z chromaniem oraz ewolucja w kierunku wrzodów i zgorzeli, niewydolność naczyń mózgowych i związane z tym powikłania, niemoc płciowa pochodzenia naczyniowego), a także przy takich schorzeniach jak retynopatia cukrzycowa i wszystkie jej przejawy (zwiększenie przepuszczalności włosowej, rozszerzenie i zakrzepica włosowata, mikrotętniaki, przeciek tętniczo-żylny, rozszerzenie żył, krwotoki
186 798 punkcikowate i plamiste, wysięki, obrzęki plamiste, objawy rozrostowego zapalenia siatkówki: nowe naczynia, blizny po rozrostowym zapaleniu siatkówki, krwotoki ciała szklistego, odklejenie siatkówki), zaćma cukrzycowa, neuropatia cukrzycowa w różnych postaciach (polineuropatie obwodowe i ich objawy, takie jak spaczone odczuwanie bodźców czuciowych, nadwrażliwość i bóle, mononeuoropatie, choroby korzeni nerwowych, neuropatie autonomiczne, cukrzycowy zanik mięśni), objawy stopy cukrzycowej (wrzody kończyn dolnych i stopy), cukrzycowa choroba nerek w swoich dwóch postaciach, rozproszonej i guzowatej, miażdżyca ( zwiększenie poziomu lipoprotein, sprzyjające usuwaniu cholesterolu z ognisk miażdżycowych, zmniejszenie poziomu lipoprotein LDL, zmniejszenie stosunku LDL/HDL, hamowanie utleniania LDL, zmniejszenie przyczepności płytek), hiperlipemii i dyslipemii (hipercholesterolemie, nadmiar trój glicerydów we krwi, normalizacja poziomu kwasów tłuszczowych, normalizacja nadmiaru kwasu moczowego we krwi, normalizacja apoprotein A i B), zaćmy, nadciśnienia tętniczego i jego skutków.
Środki lecznicze według wynalazku są utworzone przez mieszaninę według wynalazku, oksaminian sodowy, związek o wzorze (I) lub połączenie tych produktów, w stanie czystym lub w postaci kompozycji, w której jest on związany z każdym innym produktem farmaceutycznie zgodnym, który może być obojętny Iub fizjologicznie czynny. Środki lecznicze według wynalazku można stosować doustnie, pozajelitowe, doodbyniczo Iub miejscowo.
Jako stałe kompozycje do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, pastylki) Iub granulki. W takich kompozycjach główny składnik czynny według wynalazku miesza się z jednym Iub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak amidon, celuloza, sacharoza, laktoza Iub krzemionka, w strumieniu argonu. Te kompozycje mogą zawierać również substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład jeden Iub kilka środków smarujących, takich jak stearynian magnezowy Iub talk, barwnik, osłonkę ochronną (drażetki) Iub lakier.
Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie akceptowalne, zawierające obojętne rozpuszczalniki, takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne Iub olej parafinowy. Takie kompozycje mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład środki zwilżające, środki słodzące, środki zagęszczające, środki zapachowe Iub środki stabilizujące.
Kompozycjami sterylnymi do podawania pozajelitowego mogą być korzystnie roztwory wodne Iub niewodne, zawiesiny Iub emulsje. Jako rozpuszczalnik Iub nośnik można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, a zwłaszcza olej oliwkowy, estry organiczne do zastrzyków, na przykład oleinian etylu Iub inne zwykle rozpuszczalniki organiczne. Takie kompozycje mogą zawierać również środki wspomagające, a zwłaszcza środki zwilżające, środki nadające izotoniczność, emulgatory, środki dyspergujące i stabilizatory. Sterylizację można prowadzić w różny sposób, na przykład drogą filtracji aseptycznej, wprowadzając do kompozycji środki sterylizujące, przez napromienianie albo ogrzewanie. Można je również przygotować w postaci sterylnych kompozycji stałych, które można rozpuszczać przed użyciem w sterylnej wodzie Iub każdym innym sterylnym ośrodku do zastrzyków.
Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami Iub kapsułkami doodbytniczymi, które poza substancją czynną zawierają rozczynniki, takie jak masło kakaowe, glicerydy półsyntetyczne Iub glikole polietylenowe.
Kompozycjami do podawania miejscowego mogą być na przykład kremy, płyny lecznicze, środki do przemywania oczu, płyny do ust, krople donosowe Iub aerozole.
Dawki zależą od pożądanego skutku, czasu trwania leczenia i stosowanego sposobu podawania i wynoszą na ogół od 150 mg do 600 mg dziennie przy podawaniu doustnym u dorosłych, przy czym dawki jednostkowe wynoszą od 50 mg do 200 mg substancji czynnej.
Na ogół lekarz określa właściwe dawkowanie leków w zależności od wieku, ciężaru ciała i wszystkich innych właściwych czynników związanych z leczeniem.
Kompozycje według wynalazku ilustrują następujące przykłady:
186 798
Przykład A
W zwykły sposób przygotowuje się spansule zawierające 50 mg substancji czynnej, o następującym składzie:
mg 18 mg 55 mg 1 mg 10 mg 10 mg 1 mg zawierające 50 mg substancji czynnej,
- substancja czynna
- celuloza
- laktoza
- krzemionka koloidowa
- karboksymetyloamidon sodowy
- talk
- stearynian magnezowy Przykład B
W zwykły sposób przygotowuje się tabletki o następującym składzie:
- substancja czynna
- laktoza
- celuloza
- poliwidon
- karboksymetyloamidon sodowy
- talk
- stearynian magnezowy
- krzemionka koloidowa mg
104 mg mg mg mg mg 2 mg mg
- mieszanina hydroksymetylo- celulozy, gliceryny, tlenku tytanu (72-3,5-24,5), ile trzeba dla 8 powleczonej i wykończonej tabletki o ciężarze 245 mg
Przykład C
Przygotowuje się roztwór do zastrzyków, zawierający 50 mg substancji czynnej,
o następującym składzie:
- substancja czynna 50 mg
- kwas benzoesowy 80 mg
- alkohol benzylowy 0,06 ml
- benzoesan sodowy 80 mg
- etanol 95% 0,,4 ml
- wodorotlenek sodowy 24 mg
- glikol propylenowy 1,(5 ml
- woda, ile trzeba do 4 ml.
186 798

Claims (27)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania mieszaniny I pozbawionej pochodnych polifenolowych i sterolowych, z ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, znamienny tym, że ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarck suszy się, drobno miele i przesiewa, a uzyskany proszek poddaje obróbce w sposób następujący:
    a) - macerowanie zmieszaniem za pomocą niższego alkoholu alifatycznego (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C,
    b) - filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem i odzyskiwanie części nierozpuszczalnej,
    c) - macerowanie z mieszaniem części nierozpuszczalnej za pomocą niższego alkoholu alifatycznego (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C,
    d) - filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem i usuwanie faz alkoholowych zawierających głównie niepożądane polifenole i sterole,
    e) - wprowadzanie części nierozpuszczalnej do roztworu amoniakalnego w temperaturze od 10° do 30°C,
    f) - wprowadzanie całej wilgotnej masy amoniakalnej do roztworu woda/niższy alkohol alifatyczny (l-4C) w temperaturze od 40° do 70°C,
    g) - filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego,
    h) - przemywanie składników nierozpuszczalnych niższym alkoholem alifatycznym (1-4C), filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego,
    i) - odzyskiwanie składników nierozpuszczalnych i suszenie mieszaniny I.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się od 2 do 10 litrów niższego alkoholu alifatycznego na 1 kg przesianego proszku.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się 5 litrów etanolu o zawartości alkoholu 93-95°według Gay-Lussaca w temperaturze 60°C w ciągu 1 godz.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że filtrację w etapie b) i d) prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem 40 kPa.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie c) stosuje się od 2 do 10 litrów niższego alkoholu alifatycznego na 1 kg przesianego proszku wyjściowego.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że w etapie c) stosuje się 4 litry etanolu o zawartości alkoholu 93-95° według Gay-Lussaca w temperaturze 60°C w ciągu 1 godz.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie e) na 1 kg przesianego proszku wyjściowego stosuje się od 750 do 1250 ml wodnego roztworu amoniaku.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, ze w etapie e) na 1 kg przesianego proszku wyjściowego stosuje się 1 litr wodnego roztworu amoniaku, zawierającego 350 ml amoniaku o stężeniu 28%, i prasuje w temperaturze bliskiej 20°C w ciągu 10 do 30 godzin.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie f) wilgotną masę amoniakalną, uzyskaną z 1 kg przesianego proszku wyjściowego, umieszcza się w 2 do 10 litrów roztworu woda/niższy alkohol alifatyczny.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, ze w etapie f) stosuje się 5 litrów mieszaniny etanol/woda (75/25 objętościowo) w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie h) przemywanie prowadzi się za pomocą 500 do 1500 ml niższego alkoholu alifatycznego na 1 kg przesianego proszku wyjściowego.
    186 798
  12. 12. Sposób według zastrz. 1 albo 11, znamienny tym, że w etapie h) przemywanie prowadzi się za pomocą 1 litra etanolu, a filtrację prowadzi się przez płótno bawełniane, pod zmniejszonym ciśnieniem około 80 kpa.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie i) suszenie prowadzi się na wolnym powietrzu, bez dostępu światła.
  14. 14. Sposób wytwarzania mieszaniny II pozbawionej pochodnych polifenolowych i sterolowych, z ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarek, znamienny tym, że mieszaninę I otrzymaną zgodnie ze sposobem przedstawionym w zastrzeżeniu 1, poddaje się następującym operacjom:
    j) - traktowanie mieszaniny I według zastrz. 1 roztworem woda/niższy alkohol alifatyczny (1-4C),
    k) - potem dekantacja, a z jednej strony ściąganie fazy górnej, którą filtruje się celem otrzymania przesączu 1, a z drugiej strony traktowanie fazy dolnej wodą i filtracja celem otrzymania przesączu 2, połączenie przesączu 1 i 2 oraz zatężanie w fazie wodnej,
    l) - traktowanie niepolarną żywicą absorpcyjną, a następnie filtracja,
    m) - zatężanie przesączu, filtracja, a następnie ultra-filtracja,
    n) - liofilizacja i wydzielanie wyciągu II.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie j) stosuje się 10 do 25 litrów roztworu woda/niższy alkohol alifatyczny (95/5 do 90/10 objętościowo) na 1 kg mieszaniny I.
  16. 16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że w etapie j) stosuje się 18 litrów roztworu woda/etanol (17,7-0,93 objętościowo).
  17. 17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, ze w etapie k) fazę górną filtruje się przez płótno bawełniane, do fazy dolnej, na 1 kg mieszaniny I dodaje się 10 do 25 litrów wody i filtruje przez sączek spiekany.
  18. 18. Sposób według zastrz. 14 albo 17, znamienny tym, że w etapie k) zatężanie prowadzi się na ogół wzatężaczu termosyfonowym w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa.
  19. 19. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie 1) stosuje się żywicę S861 albo żywice typu XAD, wprowadzone do handlu przez firmę Rhom i Hass, i filtruje przez sączek spiekany.
  20. 20. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie m) zatężanie prowadzi się w zatężaczu termosyfonowym w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kpa.
  21. 21. Sposób według zastrz. 14 albo 20, znamienny tym, że w etapie m) kolejne ultrafiltracje prowadzi się na wkładach 10 kDa 3 kDa i 1 kDa.
  22. 22. Sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (I):
    OH (I) w którym albo R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza łańcuch o wzorze: -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH (A) lub
    -CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) albo R1 oznacza łańcuch o wzorze (A), a R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że mieszanina II według zastrz. 1 jest poddana następującym operacjom:
    o) - chromatografii mieszaniny II na kolumnie wypełnionej ziemią okrzemkową, odzyskiwanie frakcji zawierających 4 produkty oraz łączenie tych frakcji w jedną frakcję,
    186 798
    p) - chromatografii frakcji uzyskanej uprzednio na kolumnie Rsephadex celem uzyskania oksaminianu sodowego, związku o wzorze (I), w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (B), i mieszaniny związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (A), i związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza resztę (A), a R2 oznacza atom wodoru,
    q) - ewentualnie chromatografii mieszaniny związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (A), i związku o wzorze (I), w którym Ri oznacza resztę (A), a R2 oznacza atom wodoru, drogą chromatografii HPLC .
  23. 23. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że chromatografię w etapie o prowadzi się na kolumnie RCHEM ELUT, wprowadzonej do handlu przez firmę Prolabo, nasyconej wodą, a następnie eluowanej kolejno za pomocą heptanu, mieszaniny heptan/octan etylu (50/50 objętościowo), mieszaniny octan etylu/n-butanol (95/5, 90/10, 80/20, a następnie 0/100 objętościowo) i mieszaniny n-butanol/woda (98/2, a następnie 95/5 objętościowo).
  24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że chromatografię w etapie o) prowadzi się za pomocą mieszaniny woda/etanol (50/50 objętościowo).
  25. 25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że chromatografię w etapie q) prowadzi się na kolumnie YMC 180DS-AQ, wprowadzonej do handlu przez firmę AIT, za pomocą mieszaniny woda /0,1% kwas mrówkowy jako eluenta.
  26. 26. Środki lecznicze, znamienne tym, że jako główny składnik czynny zawierają mieszaninę I według zastrz. 1 albo mieszaninę II według zastrz. 14 albo oksaminian sodowy albo jeden lub więcej związków o wzorze (I):
    w którym albo R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza łańcuch o wzorze: -CH2CHOH-CHOH-CH2OH (A) lub
    -CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) albo R1 oznacza łańcuch o wzorze (A), a R2 oznacza atom wodoru, oraz jeden lub więcej rozczynników.
  27. 27. Zastosowtrnie mieszmiiny I według zastrz. 1 albo mieszaniny II według edistrz. M albo oksaminianu sodowego albo jednego lub więcej związków o wzorze (I):
    w którym albo Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza łańcuch o wzorze: -CH2CHOH-CHOH-CH2OH (A) lub
    -CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) albo Ri oznacza łańcuch o wzorze (A), a R2 oznacza atom wodoru, do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania albo leczenia cukrzycy i powikłań związanych z cukrzycą * * *
PL97328415A 1996-02-06 1997-02-03 Sposoby wytwarzania mieszanin pochodzących z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (1), i ich zastosowanie jako środków leczniczych PL186798B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9601389A FR2744365B1 (fr) 1996-02-06 1996-02-06 Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments
PCT/FR1997/000207 WO1997028813A1 (fr) 1996-02-06 1997-02-03 Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328415A1 PL328415A1 (en) 1999-01-18
PL186798B1 true PL186798B1 (pl) 2004-02-27

Family

ID=9488865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97328415A PL186798B1 (pl) 1996-02-06 1997-02-03 Sposoby wytwarzania mieszanin pochodzących z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (1), i ich zastosowanie jako środków leczniczych

Country Status (34)

Country Link
US (4) US5972342A (pl)
EP (1) EP0879058B1 (pl)
JP (2) JP4570694B2 (pl)
KR (1) KR100494625B1 (pl)
CN (2) CN1080566C (pl)
AR (1) AR005726A1 (pl)
AT (1) ATE201826T1 (pl)
AU (1) AU726628B2 (pl)
BG (1) BG63288B1 (pl)
BR (1) BR9707613A (pl)
CA (1) CA2245701C (pl)
CZ (1) CZ292800B6 (pl)
DE (1) DE69705108T2 (pl)
DK (1) DK0879058T3 (pl)
DZ (1) DZ2174A1 (pl)
EA (1) EA001463B1 (pl)
ES (1) ES2158496T3 (pl)
FR (1) FR2744365B1 (pl)
GR (1) GR3036007T3 (pl)
HU (1) HU227958B1 (pl)
IL (1) IL125598A (pl)
MA (1) MA24077A1 (pl)
NO (1) NO318694B1 (pl)
NZ (1) NZ331241A (pl)
PL (1) PL186798B1 (pl)
PT (1) PT879058E (pl)
RS (1) RS49527B (pl)
SK (1) SK282672B6 (pl)
TN (1) TNSN97031A1 (pl)
TR (1) TR199801490T2 (pl)
TW (1) TW528598B (pl)
UA (1) UA60299C2 (pl)
WO (1) WO1997028813A1 (pl)
ZA (1) ZA97910B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2766183B1 (fr) 1997-07-17 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant des polyhydroxybutylpyrazines, les polyhydroxybutylpyrazines nouvelles et leur preparation
FR2766180A1 (fr) * 1997-07-17 1999-01-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant en tant que principe actif un derive de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazine,nouveaux derives de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) pyrazine et leur preparation
FR2766182A1 (fr) * 1997-07-17 1999-01-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation
FR2766184B1 (fr) * 1997-07-17 2000-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation
IL134036A0 (en) 1997-07-17 2001-04-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them
FR2766185B1 (fr) * 1997-07-18 2001-06-15 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation
FR2781155B1 (fr) * 1998-07-16 2001-10-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation
FR2788274B1 (fr) * 1999-01-11 2001-02-09 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000074698A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Indian Council Of Medical Research Eugenia jambolina fruit extracts for treating diabetes
DE50013571D1 (de) * 1999-10-12 2006-11-16 Lilly Icos Llc Arzneimittel zur behandlung von neuropathien
FR2802814B1 (fr) * 1999-12-23 2002-02-22 Aventis Pharma Sa Association de deoxyfructosazine et d'un antidiabetique de la famille des sulfonylurees
FR2803515B1 (fr) * 2000-01-06 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Solution aqueuse stable de deoxyfructosazine
AUPQ987400A0 (en) * 2000-09-04 2000-09-28 Food Ingredients Technologies Intangibles (Bermuda) Limited Process for selectively extracting bioactive components
US20050255180A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Gaurav Tewari Prevention of diabetes by medicinal plants & fruits
JP4615256B2 (ja) * 2004-06-03 2011-01-19 株式会社エヌ・ティー・エイチ フトモモ科植物の含有成分とその用途
US20060266975A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Nappa Mario J Compositions comprising 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-1-hexene
WO2008004119A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Avestha, Gengraine, Technologies, Pvt., Ltd. Eugenia jambolana plant extracts for treating osteoporosis and the extraction process thereof
CN102552231A (zh) * 2011-12-23 2012-07-11 苏州大学 草氨酸钠在制备fto酶抑制剂和减肥药物中的应用
CN113367166B (zh) * 2021-05-13 2022-07-26 海南大学 一种褐背蒲桃提取物杀菌剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6114M (pl) * 1967-01-19 1968-06-17
US3660571A (en) * 1968-03-28 1972-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Disease control composition for silkworms
DE2159923C3 (de) * 1971-12-02 1974-05-22 Schwabe, Willmar, Dr., 7500 Karlsruhe-Durlach Verfahren zur Gewinnung eines Stoffes mit insulinähnlicher Wirkung und diese Stoffe enthaltende Arzneipräparate
JPS5390401A (en) * 1977-01-13 1978-08-09 Japan Tobacco & Salt Public Improving of smoking taste of cigarette
FR2465484A1 (fr) * 1979-09-21 1981-03-27 Urwerg Suzanne Extrait vegetal a proprietes antidiabetiques et son procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US6194412B1 (en) 2001-02-27
AR005726A1 (es) 1999-07-14
JP2010053133A (ja) 2010-03-11
MA24077A1 (fr) 1997-10-01
UA60299C2 (uk) 2003-10-15
WO1997028813A1 (fr) 1997-08-14
EP0879058A1 (fr) 1998-11-25
DE69705108T2 (de) 2001-12-20
CN1210469A (zh) 1999-03-10
US5972342A (en) 1999-10-26
HUP9902586A2 (hu) 1999-12-28
PT879058E (pt) 2001-10-31
TR199801490T2 (xx) 1998-10-21
NO983592L (no) 1998-08-05
AU726628B2 (en) 2000-11-16
TNSN97031A1 (fr) 1999-12-31
AU1727197A (en) 1997-08-28
YU4197A (sh) 1999-07-28
ZA97910B (en) 1997-08-01
BG63288B1 (bg) 2001-09-28
NO318694B1 (no) 2005-04-25
KR100494625B1 (ko) 2005-09-30
CN1325685A (zh) 2001-12-12
EP0879058B1 (fr) 2001-06-06
RS49527B (sr) 2006-12-15
CA2245701A1 (fr) 1997-08-14
ATE201826T1 (de) 2001-06-15
DE69705108D1 (de) 2001-07-12
IL125598A (en) 2002-04-21
EA001463B1 (ru) 2001-04-23
FR2744365A1 (fr) 1997-08-08
SK105298A3 (en) 1998-12-02
BR9707613A (pt) 1999-07-27
FR2744365B1 (fr) 1998-02-27
TW528598B (en) 2003-04-21
KR19990082343A (ko) 1999-11-25
CN1148178C (zh) 2004-05-05
GR3036007T3 (en) 2001-09-28
JP2001500103A (ja) 2001-01-09
NO983592D0 (no) 1998-08-05
BG102673A (en) 1999-09-30
ES2158496T3 (es) 2001-09-01
CN1080566C (zh) 2002-03-13
CZ243698A3 (cs) 1998-11-11
HU227958B1 (en) 2012-07-30
IL125598A0 (en) 1999-03-12
PL328415A1 (en) 1999-01-18
DZ2174A1 (fr) 2002-12-01
JP4570694B2 (ja) 2010-10-27
HUP9902586A3 (en) 2000-01-28
US6300375B1 (en) 2001-10-09
EA199800692A1 (ru) 1999-02-25
JP5033857B2 (ja) 2012-09-26
CZ292800B6 (cs) 2003-12-17
US20020051828A1 (en) 2002-05-02
DK0879058T3 (da) 2001-09-03
SK282672B6 (sk) 2002-11-06
CA2245701C (fr) 2007-09-25
NZ331241A (en) 1999-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5033857B2 (ja) ユーゲニアジャンボラナラマルクからオキサミン酸ナトリウム等の製造法
WO2001056586A1 (en) Method for the isolation of caffeine-free catechins from green tea
CA1337125C (en) Process for the preparation of isosilybin-free silibinin and pharmaceutical compositions containing it
JP2000044472A (ja) 糖尿病性合併症の予防または治療薬剤
FI85855B (fi) Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel.
US20120101054A1 (en) Novel Sodium Channel Blocking Compounds Tetrodotoxin Galactopyranosides
JPH0339506B2 (pl)
JPS5849317A (ja) 抗悪性新生物剤
KR20010091341A (ko) 카이로이노시톨 추출물을 유효성분으로 함유하는 의약조성물
KR19980077618A (ko) 당뇨병 치료제 조성물