PL186798B1 - Sposoby wytwarzania mieszanin pochodzących z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (1), i ich zastosowanie jako środków leczniczych - Google Patents
Sposoby wytwarzania mieszanin pochodzących z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (1), i ich zastosowanie jako środków leczniczychInfo
- Publication number
- PL186798B1 PL186798B1 PL97328415A PL32841597A PL186798B1 PL 186798 B1 PL186798 B1 PL 186798B1 PL 97328415 A PL97328415 A PL 97328415A PL 32841597 A PL32841597 A PL 32841597A PL 186798 B1 PL186798 B1 PL 186798B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- water
- choh
- liters
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 235000012097 Eugenia cumini Nutrition 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 244000078732 Syzygium cumini Species 0.000 title claims abstract 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 title claims description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 title abstract 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 26
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- RQVZIJIQDCGIKI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxamate Chemical compound [Na+].NC(=O)C([O-])=O RQVZIJIQDCGIKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 10
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 238000002803 maceration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 claims description 3
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims 1
- YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethyl acetate Chemical compound CCCCO.CCOC(C)=O YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 sterol compounds Chemical class 0.000 description 6
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 5
- 244000060474 Eugenia jambolana Species 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- INHTXAAFTDLQLP-UHFFFAOYSA-N OCC(O)C(O)CC1=CN=C(C(O)CCC(O)(O)O)C=N1 Chemical compound OCC(O)C(O)CC1=CN=C(C(O)CCC(O)(O)O)C=N1 INHTXAAFTDLQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWHAITXLTVRDJS-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazin-2-ylbutane-1,1,1,4-tetrol Chemical compound OC(O)(O)CCC(O)C1=CN=CC=N1 ZWHAITXLTVRDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000266331 Eugenia Species 0.000 description 1
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 206010023388 Ketonuria Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000219926 Myrtaceae Species 0.000 description 1
- IGNZPGYPHISKLH-UHFFFAOYSA-N OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(O)CCC(O)(O)O)=N1 Chemical compound OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(O)CCC(O)(O)O)=N1 IGNZPGYPHISKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000212916 Psammomys obesus Species 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002879 macerating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania mieszaniny I pozbawionej pochodnych polifenolowych i sterolowych, z ziarna rosliny Eugé nia Jambolana Lamarck, znamienny tym, ze ziarna rosliny Eugenia Jambolana Lamarck suszy sie, drobno miele i przesiewa, a uzyskany pro- szek poddaje obróbce w sposób nastepujacy: a) - macerowanie zmieszaniem za pomoca nizszego alkoholu alifatycznego (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C, b) - filtracja pod zmniejszonym cisnieniem i odzyskiwanie czesci nierozpuszczalnej, c) - macerowanie z mieszaniem czesci nierozpuszczalnej za pomoca nizszego alko- holu alifatycznego (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C, d) - filtracja pod zmniejszonym cisnieniem i usuwanie faz alkoholowych zawieraja- cych glównie niepozadane polifenole i sterole, e) - wprowadzanie czesci nierozpuszczalnej do roztworu amoniakalnego w tempera- turze od 10° do 30°C, f) - wprowadzanie calej wilgotnej masy amoniakalnej do roztworu woda/nizszy al- kohol alifatyczny (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C, g) - filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego, h) - przemywanie skladników nierozpuszczalnych nizszym alkoholem alifatycz- nym (1-4C), filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego, i) - odzyskiwanie skladników nierozpuszczalnych i suszenie mieszaniny I ................. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są sposoby wytwarzania mieszanin wydzielanych z ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarck (rodzina Myrtacees), środki lecznicze zawierające te mieszaniny lub niektóre ich składniki, zastosowanie tych mieszanin i składników do wytwarzania leczniczego środka przeciwcukrzycowego. Z francuskiego opisu patentowego nr FR 2465484 znany jest wyciąg roślinny otrzymany z ziaren lub kory rośliny Eugenia Jambolana, zawierający mieszany kompleks polifenolowy i sterolowy.
Aktualnie znaleziono nowe mieszaniny dające się wydzielić z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, wolne od kompleksu polifenolowego i sterolowego, jak również pewne składniki tych mieszanin o właściwościach hipoglikemicznych.
Takie mieszaniny charakteryzują się tym, ze są pozbawione pochodnych polifenolowych i sterolowych i dają się wydzielić przez mielenie ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, macerowanie proszku za pomocą niższego alkoholu alifatycznego na gorąco, filtrację, odzyskiwanie części nierozpuszczalnych, nie zawierających juz związków polifenolowych i sterolowych, traktowanie części nierozpuszczalnych roztworem amoniakalnym, traktowanie mieszaniny amoniakalnej niższym alkoholem alifatycznym na gorąco, filtrację, odzyskiwanie części nierozpuszczalnych i suszenie tych części nierozpuszczalnych, które stanowią mieszaninę I, a następnie ewentualnie traktowanie mieszaniny I roztworem woda/niższy alkhol alifatyczny, filtrację, częściowe zatężanie przesączu, oczyszczanie na niepolarnych żywicach absorpcyjnych, częściowe zatężanie, wirowanie, ultrawirowanie i wydzielanie mieszaniny II.
Z mieszaniny II można również wydzielić oksaminian sodowy i związki o wzorze:
OH (I) w którym albo Rn oznacza atom wodoru, a R2 oznacza łańcuch o wzorze:
-CH2CHOH-CHOH-CH2OH (A)
-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) albo Ri oznacza łańcuch o wzorze (A) i (B), a R2 oznacza atom wodoru.
Oksaminian sodowy został już opisany przez TOUSSAINT, Ann., 120, 237 (1861).
Związki o wzorze (I) są już opisane przez KUHN et al., Ann., 644, 122-127 (1961); TSUCHIDA et al., Agr. Biol. Chem., 39 (5), 1143-1148 (1975); TSUCHIDA et al., Agr. Biol. Chem., 40 (5), 921-925 (1976); TSUCHIDA et al., Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi, 37, 154-161 (1990) oraz AVALOS et al., Tetrahedron, 49, 2655-2675 (1993).
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny I z wysuszonych i drobno zmielonych ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, w którym proszek przesiewa się korzystnie za pomocą znormalizowanego sita o oczkach o średnicy 0,5 pm, a następnie poddaje następującej obróbce:
a - maceracja z mieszaniem w niższym alkoholu alifatycznym w temperaturze od 40 do 70°C, b - filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem i odzyskiwanie części nierozpuszczalnych, c - maceracja z mieszaniem części nierozpuszczalnych za pomocą niższego alkoholu alifatycznego w temperaturze od 40 do 70°C, d - filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem i usuwanie faz alkoholowych zawierających głównie niepożądane polifenole i sterole, e - wprowadzanie części nierozpuszczalnych do roztworu wody amoniakalnej w temperaturze od 10 do 30°C, f - wprowadzanie całej wilgotnej masy amoniakalnej do roztworu woda/nizszy alkohol alifatyczny,
186 798 g - filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego, h - przemywanie części nierozpuszczalnych niższym alkoholem alifatycznym, filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego, i - odzyskiwanie części nierozpuszczalnych i suszenie.
W etapie a stosuje się na ogół od 2 do 10 litrów niższego alkoholu alifatycznego, takiego jak metanol Iub etanol na 1 kg przesianego proszku. Korzystnie stosuje się 5 litrów etanolu o zawartości alkoholu 93-95° według Gay-Lussaca w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny,
Filtrację w etapie b prowadzi się korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem 40 kPa.
W etapie c stosuje się na ogół od 2 do 10 litrów niższego alkoholu alifatycznego, takiego jak metanol Iub etanol, na 1 kg przesianego proszku wyjściowego. Korzystnie stosuje się 4 litry etanolu o zawartości alkoholu 93-95° według Gay-Lussaca w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny.
Filtrację w etapie d prowadzi się korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem 40 kPa.
W etapie e na 1 kg przesianego proszku wyjściowego stosuje się na ogół od 750 do 1250 ml wodnego roztworu amoniaku, zawierającego korzystnie 350 ml amoniaku o stężeniu 28% na 1000 ml. Szczególnie korzystne jest stosowanie 1 litra wodnego roztworu amoniaku i działanie w ciągu 10 do 30, a zwłaszcza w ciągu 20 godzin w temperaturze bliskiej 20°C.
W etapie f wilgotną masę amoniakalną uzyskaną z 1 kg przesianego proszku wyjściowego traktuje się na ogół 2 do 10 litrami mieszaniny niższy alkohol alifatyczny/woda (na przykład metanol Iub etanol) (od 70/30 do 80/20 objętościowo), a zwłaszcza 5 litrami mieszaniny etanol/woda (75/25 objętościowo) w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny.
W etapie g filtrację prowadzi się korzystnie przez płótno bawełniane, pod zmniejszonym ciśnieniem około 80 kPa.
W etapie h przemywanie prowadzi się na ogół za pomocą 500 do 1500 ml niższego alkoholu alifatycznego (na przykład metanolu lub etanolu) na 1 kg przesianego proszku wyjściowego, a zwłaszcza za pomocą 1 litra etanolu, a filtrację prowadzi się przez płótno bawełniane pod zmniejszonym ciśnieniem około 80 kPa.
W etapie i suszenie prowadzi się korzystnie na wolnym powietrzu, bez dostępu światła.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób wytwarzania mieszaniny II.
Uzyskaną uprzednio mieszaninę I poddaje się następującym operacjom:
j - traktowanie mieszaniny I roztworem woda/niższy alkohol alifatyczny, k - następnie dekantacja, z jednej strony odciąganie górnej fazy, którą filtruje się otrzymując przesącz 1, a z drugiej strony traktowanie fazy dolnej wodą i filtracja dająca przesącz 2, łączenie przesączów 1 i 2 i zatężanie w fazie wodnej.
1- traktowanie niepolarną żywicą absorpcyjną, a następnie filtracja, m - zatężanie przesączu, filtracja, a następnie ultrafiltracja, n - liofilizacja i wydzielanie wyciągu II.
W etapie j stosuje się na ogół 10 do 25 litrów roztworu woda/niższy alkohol alifatyczny (na przykład metanol Iub etanol) (95/5 do 90/10 objętościowo) na 1 kg mieszaniny I. Korzystnie stosuje się 18 litrów roztworu woda/etanol (17,7-0,93 objętościowo).
W etapie k korzystna jest filtracja fazy górnej przez płótno bawełniane oraz korzystnie jest dodawanie do fazy dolnej, na 1 kg mieszaniny I, 10 do 25 litrów wody, a zwłaszcza 10 litrów wody i filtracja przez sączek spiekany.
W etapie k zatężanie prowadzi się na ogół w zatężaczu termosyfonowym w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa.
W etapie 1 stosuje się korzystnie żywicę S861 Iub żywice typu XAD, wprowadzone do handlu przez firmę Rhom et Hass, i filtruje przez sączek spiekany.
W etapie m zatężanie prowadzi się na ogół w termosyfonie zatężającym w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa. Korzystne jest również przeprowadzenie 3 kolejnych ultrafiltracji na wkładzie o gęstości 10 kD, 3 kD i 1 kD.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (I), polegający na poddaniu mieszaniny II następującym operacjom:
186 798 o - chromatografia mieszaniny II na kolumnie wypełnionej ziemią okrzemkową, odzyskiwanie frakcji zawierających 4 produkty i łączenie tych frakcji w jedną frakcję, p - chromatografia uzyskanej uprzednio frakcji na kolumnie \ephadex celem otrzymania oksaminianu sodowego, związku o wzorze (I), w którym Rj oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (B), oraz mieszaninę związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (A), i związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza resztę (A), a R2 oznacza atom wodoru, q - ewentualnie chromatografia mieszaniny związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (A), i związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza resztę (A), a R2 oznacza atom wodoru, drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Chromatografię etapu o prowadzi się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak heptan, octan etylu lub niższy alkohol alifatyczny. Korzystnie stosuje się kolumnę cHEM ELUT, dostępną w handlu w firmie Prolabo, nasyconą wodą, a następnie eluowaną kolejno heptanem, mieszaniną heptan/octan etylu (50/50 objętościowo), octanem etylu, mieszaniną octan etylu/n-butanol (95/5, 90/10, 50/50, 20/80), n-butanolem i mieszaniną nbutanol/woda (98/2, a następnie 95/5 objętościowo).
Chromatografię etapu p prowadzi się korzystnie za pomocą mieszaniny woda/etanol (50/50 objętościowo).
Chromatografię etapu q prowadzi się na ogół w kolumnie YMC 180DS-AQ, wprowadzoną do handlu przez firmę AIT, za pomocą mieszaniny wody i 0,1% kwasu mrówkowego jako eluenta.
W poprzednich i dalszych określeniach niższe alkohole alifatyczne zawierają korzystnie od 1 do 4 atomów węgla.
Środki lecznicze zawierające mieszaniny I lub II albo oksaminian sodowy albo jeden lub więcej związków o wzorze (I) są także objęte zakresem wynalazku.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie mieszanin I i II, oksaminianu sodowego i związków o wzorze (I) lub ich mieszaniny do wytwarzania środków leczniczych do leczenia łub zapobiegania cukrzycy i powikłań związanych z cukrzycą.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie mieszaniny I
Ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarck suszy się na wolnym powietrzu bez dostępu światła, a następnie drobno miele. Tak uzyskany proszek przesiewa się przez sito o wielkości oczek 0,5 pm. 1 kg przesianego proszku poddaje się mieszając mechanicznie maceracji w 5 litrach etanolu o zawartości alkoholu 93-95° według Gay-Lussaca w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C. Po filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem część nierozpuszczalną traktuje się ponownie w takich samych warunkach 4 litrami etanolu o takiej samej zawartości alkoholu w temperaturze 60°C jeszcze w ciągu jednej godziny. Obydwa wyciągi etanolowe, zawierające głównie niepożądane kompleksy polifenolowe i sterolowe, są usuwane. Po zakończeniu filtracji cześć nierozpuszczalną traktuje się 1 litrem wody amoniakalnej (NH4OH o stężeniu 28%, 350 ml i woda destylowana w ilości wystarczającej do uzyskania 1 litra roztworu) i pozostawia mieszaninę w kontakcie w ciągu około 20 godzin w temperaturze bliskiej 20°C. Wilgotną masę amoniakalną maceruje się ponownie w 5 litrach mieszaniny etanol o zawartości alkoholu 93 do 95° według Gay-Lussaca/woda (75/25 objętościowo), mieszając mechanicznie, w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C. Następnie odfiltrowuje się część nierozpuszczalną i przemywa za pomocą 1 litra etanolu o takiej samej zawartości alkoholu, przy czym przesącz i popłuczki usuwa się. Końcową część nierozpuszczalną suszy się na wolnym powietrzu bez dostępu światła. W taki sposób otrzymuje się mieszaninę I w postaci proszku pozbawionego pochodnych polifenolowych i sterolowych. Wydajność w stosunku do sproszkowanych i przesianych ziaren wynosi 80%.
Przykład 2. Wytwarzanie mieszaniny II kg mieszaniny I uzyskanej w przykładzie 1 miesza się w ciągu 3 godzin w roztworze zawierającym 17,7 litra wody i 0,93 litra etanolu. Po dekantacji w ciągu nocy, z jednej strony fazę górną (13,5 litra) odciąga się i filtruje przez płótno bawełniane w filtrze o pojemności 7 litrów (Schott) celem uzyskania przesączu 1 (13,5 litra), a z drugiej strony fazę dolną miesza
186 798 się w ciągu 1 godziny z 20 litrami wody, filtruje przez spiek nr 3 otrzymując przesącz 2 (24 litry). Przesącze 1 i 2 łączy się ze sobą, a następnie zatęża w fazie wodnej (33,5 litra) wzatężaczu termesyfonowym (Schott) w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa. Koncentrat miesza się w ciągu 1 godziny z 2,5 litrami żywicy S861 (Rhom et Haas), a następnie filtruje przez sączek spiekany nr 3. Przesącz zatęża się w zatężaczu termesefenowym (Schott) w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa do 5,5 litrów. Następnie koncentrat wiruje się za pomocą wirówki rurowej (siła odśrodkowa 62000 g), filtruje przez filtr 0,22 pm (Gelman typ suporcap 100). Po 3 kolejnych ultrafiltracjach przez wkład 10 Kd, 3 Kd i 1Kd i liofilizacji otrzymuje się 25 g mieszaniny II w postaci higroskopijnego proszku o barwie ciemnobrązowej.
Przykład 3. Składniki uzyskane z mieszaniny II
525 mg mieszaniny II uzyskanej w przykładzie 2 w roztworze 1,1 ml wody filtrowanej milli Q poddaje się chromatografii w kolumnie RCHEM ELUT, wprowadzonej do handlu przez firmę PROLABO, o wysokości 50 cm i średnicy 1 cm, nasyconej wodą filtrowaną milli Q. Elucję prowadzi się za pomocą heptanu z rosnącymi gradientami w octanie etylu, a następnie w n-butanolu, w mieszaninie n-butanol/kwas chlorowodorowy i w wodzie (frakcja 1: heptan, frakcja 2: heptan/octan etylu (50/50 objętościowo), frakcje 3-4: octan etylu, frakcje 5-6: octan stylu/n-eutanel (95/5 objętościowo), frakcje 7-8: octan etylu/n-butanol (90/10 objętościowo), frakcje 9-10: octan etylu/n-butanol (80/20 objętościowo), frakcje 11-12: octan etelu/n-eutanol (50/50 objętościowo), frakcje 13-14: octan stelu/n-eutanel (20/80 objętościowo), frakcje 15-16: n-butanol, frakcje 17-18: n-eutanel/weda (98/2 objętościowo), frakcje 19-21: n-butanol/woda (95/5 objętościowo), przy czym odbierane są frakcje o objętości 50 ml. Frakcje 19 do 21 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W taki sposób otrzymuje się 108 mg frakcji, którą poddaje się chromatografii w kolumnie Rsephardex LH20, wprowadzonej do handlu przez firmę Pharmacia (wysokość kolumny 100 cm, średnica 1 cm), z eluewanlsm za pomocą mieszaniny metanol/woda (50/50 objętościowo). Elucję prowadzi się za pomocą tej samej mieszaniny wymywającej, przy czym zbiera się frakcje o objętości 1 ml.
- Frakcje 88 do 91 łączy się i zatęża do sucha, uzyskując 14,4 mg produktu, który po krystalizacji z 0,5 ml etanolu daje 2 mg 2,5-dwu-(cztsrohydreksyeutylo)pirazyny w postaci bezbarwnych kryształów o następującej charakterystyce:
- skręcalność optyczna [aj (Na 589) = - 137° ± 2,0 (sulfotlenek dwumetylu, c = 0,5),
- widmo w podczerwieni wykonane za pomocą aparatu Nicolet 60 SX-R w roztworze w KBr, podstawowe, charakterystyczne pasma absorpcji: 3281 cm4 (v OH związane z H?O), 2972 + 2940 + 2901 + 2880 cm4 (v CH grupy CH2 i CHOH), 2733 cm’ (v OH związane, 1635 cm'1 (deformacje OH w H2O), 1491 cm4 (v C=C i C=N pierścienia pirazynowego), 1449 cm'1 (v C=C i C=N pierścienia piaazynowsge + deformacje OH), 1413 cm'1 (deformacje OH), 1343 cm- (v C=C i C=N pierścienia plrazynowege), 1309 + 1290 + 1251 + 1215 + 1881 + 1161 + 1123 cm- (deformacje CH), 1091 cm-1 (v CO alkoholi drugerzędowych), 1048 + 1035 cm(v CO alkoholi pierwszorzędowych + pierścień pirazynowy), 947 + 899 + 854 cm4 (alkohole drugorzędowe), 877 cm- (v CH pierścienia pirazenewego, 727 cm’ (pierścień plrazenewe + deformacje OH), 639 cm’1 (pierścień pirazynowy), szerokie pasma 607 + 531 cm4 (deformacje OH), 451 +411 cm’1 (pierścień pirazynowy),
- widmo masowe wykonane za pomocą aparatu FINNIGAN TSQ46, reżim jonizacji masowej M/z = 321 (MH)+,
- widmo NMR Ή (600 MHz, DMSO, przesunięcie chemiczne w ppm): 3,40 i 3,61 (2 m, 2H każdy: CH2 w położeniu 4', 4), 3,58 (2m, 2H każdy: CH w położeniu 2', 2, 3, 3”), 4,36 (szeroki t, 2H: OH w położeniu 4', 4), 4,40 (d, Hz, 2H: OH w położeniu 2', 2, 4,63 (d, J=4,8 Hz, 2H: OH w położeniu 3', 3”), 4,95 (dd J=6,0 i 0,6 Hz, 2H: CH w położeniu 1', 1”), 5,30 (d, J=6,0 Hz, 2H: OH w położeniu 1', 1”), 8,61 (s, 2H, CH w położeniu 3 i 6),
- widmo w nadfiolecie: λΠΐ1χ = 275 nm (ε = 8260), 206 nm (ε = 10220) (c = 19 mg/ml, woda), λ,™ = 276 nm (ε = 7960), 206 nm (ε = 9920) (c = 19 mg/ml, HCl 0,1 N), λ^χ = 275 nm (ε = 7690) (c = 19 mg/ml, KOH 0,1N),
- chromatografia HPLC w kolumnie Y.M.C. 180DS-AQ o wymiarach 150 x 4,6 mm (zestaw AIT/DE940377), wprowadzonej do handlu przez firmę AIT, sIuowiiIs izokratyczne
186 798
H2 O + 0,1% kwas mrówkowy z szybkością 1 ml/min, detekcja UV przy długości fali 270 nm, czas retencji: 2 minuty 32 sekundy.
- Frakcje 92 i 93 łączy się i zatęża do sucha, uzyskując 9 mg frakcji, która po krystalizacji z 0,5 ml etanolu dawała 1,2 mg oksaminianu sodowego o takiej samej charakterystyce, jaką opisuje TOUISSANT, Ann., 120, 237 (1861).
- Frakcje 94 do 97 łączy się i zatęża do sucha, uzyskując 25,9 mg frakcji, która po krystalizacji w 0,5 ml etanolu dała 6,2 ml minszaaian 2-(oztnrohndroksnbutnlo)-5-(2', 3', 4'tróJhydroksybutylo)pirazyan i 2-(ozterohndroksnbutnlo)-6-(2', 3', 4'-trójhydroksnbutnlo)pirazyny, którą ponownie rozdziela się drogą HPLC w kolumnie Y.M.C. 180DS-AQ o wielkości 150 x 4,6 mm (zestaw AIT/DE940377), elucją izokratyozaa H2O + 0,1% kwas mrówkowy z szybkością 1 ml/min, detekcja UV przy długości fali 270 nm.
Uzyskuje się także 5,2 mg Ż^czterohydroksybutylo)^-^, 3', 4'-trójhydroksybutylo) piraznnyo następującej charakterystyce:
- skręcalność optyczna [α]20 (Na 589 = -116,3° + 1,7 (sulfotlenek dwumetylu, c = 0,5),
- widmo w podczerwieni wykonane w aparacie Nicolet 60 SX-R w roztworze KBr, główne, charakterystyczne pasma absorpcji przy 3398 cm’1 (v OH związane z H2 O), 2951 + 2922 + 2891 cm’r(v CH CHOH), 2761 cm’1 (v OH związane), 1636 cm’ (deformacje OH, w tym H2O), 1483 + 1463 cm’1 (v c=C i C=N pierścienia piraznaowngo), 1411 cm’ (deformacja grup OH), 1367 + 1328 + 1270 + 1227 + 1191 cm’1 (deformacje grup CH), 1071 cm’1 (v CO alkoholi drugorzędowych), 1041 cm’1 (v co alkoholi pierwszorzędowych + pierścień piraznaowy) 943 + 897 cm’1 (alkohole drugorzędowe), 869 cm4 (v CH pierścienia pirazynowego, 645 cm4 (CH pierścienia pirazynowego), 607 cm’1 szerokie (deformacje grup OH), 446 + 409 cm’1 (pierścień piraznaown),
- widmo masowe wykonane za pomocą aparatu FINNIGAN TSQ46, reżim jonizacji masowej M/z = 305 (MH)+,
- widmo NMr Ή (600 MHz, DMSO, przesuniecie chemiczne w ppm): 2,70 i 3,04 (2 dd, J=9,0 i 15 Hz, 1H każdy: CH2 w położeniu 1, pomiędzy 3,30 i 3,45 (multiplety, CH w położeniu 3”, 4', 4”), pomiędzy 3,53 i 3,65 (multiplety, 4H: CH w położeniu 2', 3', 4', 4”), 3,73 (m, 1H: CH w położeniu 2), 4,37 (szeroki t, 1H: OH w położeniu 4'), 4,42 (m, 2H: OH w położeniu 2' i 4), 4,60 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 2”), 4,63 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 3'), 4,67 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 3 ), 4,92 (dd J=6,0 i 0,6 Hz, 1H: CH w położeniu 1'), 5,30 (d, J=6,0 Hz, 1H: OH w położeniu 1'), 8,39 (s, 1H: CH w położeniu 6), 8,61 (s, 1H: CH w położeniu 3),
- widmo w nadfiolecie: Źmax = 276 nm (ε = 7756), 206 nm (ε = 8738) (c = 19 mg/ml, woda), Zmax = 277 nm (ε = 7171) (c = 19 mg/ml, HCl 0,1N), kinax = 276 nm (ε = 7467) (c = 19 mg/ml, KOH 0,1N),
- chromatografia HPLC w kolumnie Y.M.C. 180DS-AQ o wielkości 150 x 4,6 mm (zestaw AIT/DE940377), wprowadzonej do handlu przez firmę AIT, eluowanie izo^at^z^ H2O + 0,1% kwas mrówkowy z szybkością 1 ml/min, detekcja UV przy 270 nm, czas retencji: 3 min i 75 sek, oraz 1 mg 2-(oztnrohydroksnbutnlo)-6-(2', 3', 4'-trójhydroksy)hydrazyny o następującej charakterystyce:
- widmo NMR ’H (600 MHz, DMSO, przesunięcie chemiczne w ppm): 2,70 i 3,04 (1 dd, J=9,0 i 15,0 Hz i J=3,0 i 15 Hz, 1H każdy: CH2 w położeniu 1), pomiędzy 3,30 i 3,45 (multiplety, CH w położeniu 3, 44), pomiędzy 3,53 i 3,65 (multiplety, 4H: Ch w położeniach 2', 3', 4', 4), 3,73 (multiplety, 1H: Ch w położeniu 2), 4,37 (szeroki t, 1H: OH w położeniu 4' ), 4,42 (multiplety, 2H: OH w położeniach 2' i 4), 4,60 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 2”), 4,63 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 3'), 4,67 (d, J=6 Hz, 1H: OH w położeniu 3”), 4,92 (dd J=6,0 i 0,6 Hz, 1H: CH w położeniu 1'), 5,30 (d, J=6,0 Hz: 1H, OH w położeniu 1'), 8,31 (s, 1H: CH w położeniu 5), 8,53 (s, 1H: CH w położeniu 3),
- chromatografia HPLC w kolumnie Y.M.C. 180DS-AQ o wielkości 150 x 4,6 mm (zestaw AIT/DE940377), wprowadzonej do handlu przez firmę AIT, elucją izokratnczaa H2O + 0,1% kwas mrówkowy z szybkością 1 ml/min, detekcja UV przy 270 nm, czas retencji: 3 min i 61 sekund.
186 798
Aktywność hipoglikemiczną mieszanin I i II, oksaminianu sodowego i związków o wzorze (I) oznaczono u mysz z cukrzycą indukowaną za pomocą streptozotocine oraz u mysz normalnych pod względem hipoglikemii po posiłku, zgodnie z następującymi protokołami:
I - Myszy z cukrzycą indukowaną za pomocą streptozotocine
Myszom-albinosom rasy Swiss o ciężarze od 22 do 25 g indukowano cukrzycę za pomocą streptozotocine podawanej drogą zastrzyku wewnątrzotrzewnowego przy dawce 210 lub 265 mg/kg myszy, rozcieńczonej w buforze cytrynianowym o takim stężeniu, że każda mysz otrzymuje 0,2 ml roztworu na 1 dzień (J1). 3 lub 4 dni później prowadzi się kontrolę mysz pod względem obecności cukrzycy (glikemia wyższa niż 7,2 mmole/litr (130 mg na 100 ml). Wówczas mierzy się glikemię po czterogodzinnej głodówce. Jeżeli u mysz stwierdzono już cukrzycę, to dzieli się je na partie od 5 do 7 mysz. Każda partia mysz otrzymuje począwszy od 1 dnia i codziennie wybraną dawkę produktu. Podawanie dokonuje się raz dziennie, o stałej godzinie, przez przewód pokarmowy, z objętością 0,4 ml wody destylowanej jako nośnika. Ustala się dwie partie kontrolne:
- partia mysz z cukrzycą, nie leczonych
- partia mysz normalnych.
Te dwie partie kontrolne i jednocześnie myszy leczone otrzymują przez przewód pokarmowy 0,4 ml nośnika.
Leczenie trwa 4 dni, a na piąty dzień (J5) juz nie podaje się produktu. Po czterogodzinnej głodówce mierzy się glikemię końcową.
II - Myszy normalne z hiperglikemiąpoposiłkową
U mysz-albinosów rasy Swiss o ciężarze od 22 do 25 g indukuje się hiperglikemię poposiłkową według następującego protokołu:
- dwugodzinna głodówka.
- karmienie w nadmiarze w ciągu 1 godziny,
- dwugodzinna głodówka.
Glikemię mierzy się pod koniec ostatnich dwóch godzin głodówki i przyjmuje się ją jako glikemię w czasie TO. Następnie myszy dzieli się na partie jednolite pod względem mierzonych glikemii. Oceniane produkty są podawane niezwłocznie drogą intubacji żołądkowej w 0,4 ml destylowanej wody. Partia kontrolna otrzymuje rozczynnik (0,4 ml destylowanej wody). Po jednej godzinie mierzy się końcowe poziomy glukozy we krwi, które odpowiadają glikemii w czasie T60.
Wyniki uzyskane dla glikemii myszy z cukrzycą indukowaną za pomocą streptozotocine
Produkty mg/mysz/dzień | Liczba mysz | Glikemia A J1 mg/100 ml | Glikemia A J5 mg/ 100 ml | % Inhibi- cji |
Oksaminian sodowy (0,5 mg) | 5 | 153,40± 11,53 | 89,90 ± 13,94 | -41,46 |
Mieszanina II (0,5 mg) | 5 | 270,50 ±58,72 | 117,50 ± 17,35 | -56,56 |
2-(Czterohydroksybutylo)- -5-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)-pirazyna (0,5 mg) | 5 | 304,25 ± 99,35 | 164,50 ±95,13 | -45,93 |
2-(Czterohydroksybutylo)- -5-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)-pirazyna i 2-(cztero-hydroksybutylo)- -6-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)-pirazyna (50/50)(0,25 mg) | 6 | 320, 83 ± 130,30 | 174,00 ±97,74 | -45,77 |
Kontrola | 5 | 221,66 ±^0,17 | 210,33 ±20, 07 | -5,11 |
186 798
Wyniki uzyskane dla glikemii myszy normalnej w hiperglikemii poposiłkowej
Produkty mg/mysz/dzień | Liczba mysz | Glikemia A T0 mg/100 ml | Glikemia AT60 mg/ 100 ml | % Inhibicji |
Mieszanina I (5 mg) | 5 | 129,50 ± 29,06 | 87,60 ± 14,16 | -32,35 |
Oksaminian sodowy (0,5 mg) | 15 | 136,46 ± 23,69 | 102,93 ± 20,95 | -24,57 |
Mieszanina II (0,5 mg) | 15 | 133,93 ± 17,50 | 105,60 ± 16,91 | -21,15 |
2,5-Dwu(czterohydroksybutylo)pirazyna (0,5 mg) | 10 | 136,25 ± 16,92 | 102,41 ± 14,12 | -24,83 |
2-(Czterohydroksybutylo)-5-(2', 3', 4'trójhydroksybutylo)pirazyna (0,5 mg) | 10 | 128,75 ±21,23 | 90.50 ± 19,55 | -29,70 |
2-(Czterohydroksybutylo)-5-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)pirazyna 12-(czterohydroksybutylo)-6-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)-6-(2', 3', 4'-trójhydroksybutylo)pirazyna (50/50)(0,25 mg) | 5 | 126,60 ± 17, 03 | 100,60 ± 16,88 | -20,53 |
Kontrola | 10 | 137,83 ± 13,99 | 130,50 ±20,23 | -5,32 |
Mieszaniny według wynalazku, oksaminian sodowy i związki o wzorze (I) obniżają poziom glukozy we krwi u osobników z cukrzycą, a zatem są użyteczne przy leczeniu cukrzycy i powikłań związanych z cukrzycą.
Gdy te produkty są stosowane w monoterapii przy leczeniu cukrzycy, to nie występuje ryzyko hipoglikemii i są to prawdziwe środki przeciwcukrzycowe. Wydaje się, że taki skutek wynika z obwodowego zwiększenia poziomu glukozy we krwi. Same produkty nie stymulują znacznego wydzielania insuliny, lecz obecność małych ilości insuliny jest konieczna dla ich aktywności.
U szczura piaskowego (Psammomys obesus) z indukowaną samorzutnie cukrzycą w niewoli produkty zmniejszają hiperglikemię, zapobiegają lub zmniejszają zaćmę i przywracają do pewnego stopnia płodność.
Przy leczeniu ludzi te produkty są zatem użyteczne, przy zapobieganiu i leczeniu cukrzycy, a mianowicie cukrzycy typu II (cukrzyca NID) nie stanowiącej acetonurii, cukrzycy z otyłością, cukrzycy pięćdziesiątki, cukrzycy z nadmiarem płynów ustrojowych, cukrzycy związanej z wiekiem i cukrzycy lekkiej. Mogą one być stosowane jako uzupełnienie insulinoterapii (na skutek ich aktywności w kierunku wzmagania wydzielania się insuliny) przy cukrzycy zależnej od insuliny albo umożliwiają progresywnie zmniejszenie dawki insuliny w cukrzycy nietrwałej, cukrzycy odpornej na insulinę, przy uzupełnianiu sulfamidów obniżających glikemię, gdy te nie dają dostatecznego spadku glikemii. Takie produkty można również stosować przy powikłaniach cukrzycowych, takich jak hiperlipemie, zakłócenia przemiany tłuszczów, dyslipemie i otyłość. Są one także użyteczne przy zapobieganiu i leczeniu obrażeń związanych z miażdżycą tętnic i ich powikłaniami (oronopatie, zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatie, ewolucja tych trzech powikłań w kierunku niewydolności lewej komory, różne choroby tętnic, zapalenie tętnic kończyn dolnych z chromaniem oraz ewolucja w kierunku wrzodów i zgorzeli, niewydolność naczyń mózgowych i związane z tym powikłania, niemoc płciowa pochodzenia naczyniowego), a także przy takich schorzeniach jak retynopatia cukrzycowa i wszystkie jej przejawy (zwiększenie przepuszczalności włosowej, rozszerzenie i zakrzepica włosowata, mikrotętniaki, przeciek tętniczo-żylny, rozszerzenie żył, krwotoki
186 798 punkcikowate i plamiste, wysięki, obrzęki plamiste, objawy rozrostowego zapalenia siatkówki: nowe naczynia, blizny po rozrostowym zapaleniu siatkówki, krwotoki ciała szklistego, odklejenie siatkówki), zaćma cukrzycowa, neuropatia cukrzycowa w różnych postaciach (polineuropatie obwodowe i ich objawy, takie jak spaczone odczuwanie bodźców czuciowych, nadwrażliwość i bóle, mononeuoropatie, choroby korzeni nerwowych, neuropatie autonomiczne, cukrzycowy zanik mięśni), objawy stopy cukrzycowej (wrzody kończyn dolnych i stopy), cukrzycowa choroba nerek w swoich dwóch postaciach, rozproszonej i guzowatej, miażdżyca ( zwiększenie poziomu lipoprotein, sprzyjające usuwaniu cholesterolu z ognisk miażdżycowych, zmniejszenie poziomu lipoprotein LDL, zmniejszenie stosunku LDL/HDL, hamowanie utleniania LDL, zmniejszenie przyczepności płytek), hiperlipemii i dyslipemii (hipercholesterolemie, nadmiar trój glicerydów we krwi, normalizacja poziomu kwasów tłuszczowych, normalizacja nadmiaru kwasu moczowego we krwi, normalizacja apoprotein A i B), zaćmy, nadciśnienia tętniczego i jego skutków.
Środki lecznicze według wynalazku są utworzone przez mieszaninę według wynalazku, oksaminian sodowy, związek o wzorze (I) lub połączenie tych produktów, w stanie czystym lub w postaci kompozycji, w której jest on związany z każdym innym produktem farmaceutycznie zgodnym, który może być obojętny Iub fizjologicznie czynny. Środki lecznicze według wynalazku można stosować doustnie, pozajelitowe, doodbyniczo Iub miejscowo.
Jako stałe kompozycje do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, pastylki) Iub granulki. W takich kompozycjach główny składnik czynny według wynalazku miesza się z jednym Iub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak amidon, celuloza, sacharoza, laktoza Iub krzemionka, w strumieniu argonu. Te kompozycje mogą zawierać również substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład jeden Iub kilka środków smarujących, takich jak stearynian magnezowy Iub talk, barwnik, osłonkę ochronną (drażetki) Iub lakier.
Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie akceptowalne, zawierające obojętne rozpuszczalniki, takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne Iub olej parafinowy. Takie kompozycje mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład środki zwilżające, środki słodzące, środki zagęszczające, środki zapachowe Iub środki stabilizujące.
Kompozycjami sterylnymi do podawania pozajelitowego mogą być korzystnie roztwory wodne Iub niewodne, zawiesiny Iub emulsje. Jako rozpuszczalnik Iub nośnik można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, a zwłaszcza olej oliwkowy, estry organiczne do zastrzyków, na przykład oleinian etylu Iub inne zwykle rozpuszczalniki organiczne. Takie kompozycje mogą zawierać również środki wspomagające, a zwłaszcza środki zwilżające, środki nadające izotoniczność, emulgatory, środki dyspergujące i stabilizatory. Sterylizację można prowadzić w różny sposób, na przykład drogą filtracji aseptycznej, wprowadzając do kompozycji środki sterylizujące, przez napromienianie albo ogrzewanie. Można je również przygotować w postaci sterylnych kompozycji stałych, które można rozpuszczać przed użyciem w sterylnej wodzie Iub każdym innym sterylnym ośrodku do zastrzyków.
Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami Iub kapsułkami doodbytniczymi, które poza substancją czynną zawierają rozczynniki, takie jak masło kakaowe, glicerydy półsyntetyczne Iub glikole polietylenowe.
Kompozycjami do podawania miejscowego mogą być na przykład kremy, płyny lecznicze, środki do przemywania oczu, płyny do ust, krople donosowe Iub aerozole.
Dawki zależą od pożądanego skutku, czasu trwania leczenia i stosowanego sposobu podawania i wynoszą na ogół od 150 mg do 600 mg dziennie przy podawaniu doustnym u dorosłych, przy czym dawki jednostkowe wynoszą od 50 mg do 200 mg substancji czynnej.
Na ogół lekarz określa właściwe dawkowanie leków w zależności od wieku, ciężaru ciała i wszystkich innych właściwych czynników związanych z leczeniem.
Kompozycje według wynalazku ilustrują następujące przykłady:
186 798
Przykład A
W zwykły sposób przygotowuje się spansule zawierające 50 mg substancji czynnej, o następującym składzie:
mg 18 mg 55 mg 1 mg 10 mg 10 mg 1 mg zawierające 50 mg substancji czynnej,
- substancja czynna
- celuloza
- laktoza
- krzemionka koloidowa
- karboksymetyloamidon sodowy
- talk
- stearynian magnezowy Przykład B
W zwykły sposób przygotowuje się tabletki o następującym składzie:
- substancja czynna
- laktoza
- celuloza
- poliwidon
- karboksymetyloamidon sodowy
- talk
- stearynian magnezowy
- krzemionka koloidowa mg
104 mg mg mg mg mg 2 mg mg
- mieszanina hydroksymetylo- celulozy, gliceryny, tlenku tytanu (72-3,5-24,5), ile trzeba dla 8 powleczonej i wykończonej tabletki o ciężarze 245 mg
Przykład C
Przygotowuje się roztwór do zastrzyków, zawierający 50 mg substancji czynnej,
o następującym składzie: | |
- substancja czynna | 50 mg |
- kwas benzoesowy | 80 mg |
- alkohol benzylowy | 0,06 ml |
- benzoesan sodowy | 80 mg |
- etanol 95% | 0,,4 ml |
- wodorotlenek sodowy | 24 mg |
- glikol propylenowy | 1,(5 ml |
- woda, ile trzeba do 4 ml. |
186 798
Claims (27)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania mieszaniny I pozbawionej pochodnych polifenolowych i sterolowych, z ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, znamienny tym, że ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarck suszy się, drobno miele i przesiewa, a uzyskany proszek poddaje obróbce w sposób następujący:a) - macerowanie zmieszaniem za pomocą niższego alkoholu alifatycznego (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C,b) - filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem i odzyskiwanie części nierozpuszczalnej,c) - macerowanie z mieszaniem części nierozpuszczalnej za pomocą niższego alkoholu alifatycznego (1-4C) w temperaturze od 40° do 70°C,d) - filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem i usuwanie faz alkoholowych zawierających głównie niepożądane polifenole i sterole,e) - wprowadzanie części nierozpuszczalnej do roztworu amoniakalnego w temperaturze od 10° do 30°C,f) - wprowadzanie całej wilgotnej masy amoniakalnej do roztworu woda/niższy alkohol alifatyczny (l-4C) w temperaturze od 40° do 70°C,g) - filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego,h) - przemywanie składników nierozpuszczalnych niższym alkoholem alifatycznym (1-4C), filtracja i usuwanie roztworu alkoholowego,i) - odzyskiwanie składników nierozpuszczalnych i suszenie mieszaniny I.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się od 2 do 10 litrów niższego alkoholu alifatycznego na 1 kg przesianego proszku.
- 3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się 5 litrów etanolu o zawartości alkoholu 93-95°według Gay-Lussaca w temperaturze 60°C w ciągu 1 godz.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że filtrację w etapie b) i d) prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem 40 kPa.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie c) stosuje się od 2 do 10 litrów niższego alkoholu alifatycznego na 1 kg przesianego proszku wyjściowego.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że w etapie c) stosuje się 4 litry etanolu o zawartości alkoholu 93-95° według Gay-Lussaca w temperaturze 60°C w ciągu 1 godz.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie e) na 1 kg przesianego proszku wyjściowego stosuje się od 750 do 1250 ml wodnego roztworu amoniaku.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, ze w etapie e) na 1 kg przesianego proszku wyjściowego stosuje się 1 litr wodnego roztworu amoniaku, zawierającego 350 ml amoniaku o stężeniu 28%, i prasuje w temperaturze bliskiej 20°C w ciągu 10 do 30 godzin.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie f) wilgotną masę amoniakalną, uzyskaną z 1 kg przesianego proszku wyjściowego, umieszcza się w 2 do 10 litrów roztworu woda/niższy alkohol alifatyczny.
- 10. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, ze w etapie f) stosuje się 5 litrów mieszaniny etanol/woda (75/25 objętościowo) w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie h) przemywanie prowadzi się za pomocą 500 do 1500 ml niższego alkoholu alifatycznego na 1 kg przesianego proszku wyjściowego.186 798
- 12. Sposób według zastrz. 1 albo 11, znamienny tym, że w etapie h) przemywanie prowadzi się za pomocą 1 litra etanolu, a filtrację prowadzi się przez płótno bawełniane, pod zmniejszonym ciśnieniem około 80 kpa.
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie i) suszenie prowadzi się na wolnym powietrzu, bez dostępu światła.
- 14. Sposób wytwarzania mieszaniny II pozbawionej pochodnych polifenolowych i sterolowych, z ziarna rośliny Eugenia Jambolana Lamarek, znamienny tym, że mieszaninę I otrzymaną zgodnie ze sposobem przedstawionym w zastrzeżeniu 1, poddaje się następującym operacjom:j) - traktowanie mieszaniny I według zastrz. 1 roztworem woda/niższy alkohol alifatyczny (1-4C),k) - potem dekantacja, a z jednej strony ściąganie fazy górnej, którą filtruje się celem otrzymania przesączu 1, a z drugiej strony traktowanie fazy dolnej wodą i filtracja celem otrzymania przesączu 2, połączenie przesączu 1 i 2 oraz zatężanie w fazie wodnej,l) - traktowanie niepolarną żywicą absorpcyjną, a następnie filtracja,m) - zatężanie przesączu, filtracja, a następnie ultra-filtracja,n) - liofilizacja i wydzielanie wyciągu II.
- 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie j) stosuje się 10 do 25 litrów roztworu woda/niższy alkohol alifatyczny (95/5 do 90/10 objętościowo) na 1 kg mieszaniny I.
- 16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że w etapie j) stosuje się 18 litrów roztworu woda/etanol (17,7-0,93 objętościowo).
- 17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, ze w etapie k) fazę górną filtruje się przez płótno bawełniane, do fazy dolnej, na 1 kg mieszaniny I dodaje się 10 do 25 litrów wody i filtruje przez sączek spiekany.
- 18. Sposób według zastrz. 14 albo 17, znamienny tym, że w etapie k) zatężanie prowadzi się na ogół wzatężaczu termosyfonowym w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa.
- 19. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie 1) stosuje się żywicę S861 albo żywice typu XAD, wprowadzone do handlu przez firmę Rhom i Hass, i filtruje przez sączek spiekany.
- 20. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie m) zatężanie prowadzi się w zatężaczu termosyfonowym w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kpa.
- 21. Sposób według zastrz. 14 albo 20, znamienny tym, że w etapie m) kolejne ultrafiltracje prowadzi się na wkładach 10 kDa 3 kDa i 1 kDa.
- 22. Sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (I):OH (I) w którym albo R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza łańcuch o wzorze: -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH (A) lub-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) albo R1 oznacza łańcuch o wzorze (A), a R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że mieszanina II według zastrz. 1 jest poddana następującym operacjom:o) - chromatografii mieszaniny II na kolumnie wypełnionej ziemią okrzemkową, odzyskiwanie frakcji zawierających 4 produkty oraz łączenie tych frakcji w jedną frakcję,186 798p) - chromatografii frakcji uzyskanej uprzednio na kolumnie Rsephadex celem uzyskania oksaminianu sodowego, związku o wzorze (I), w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (B), i mieszaniny związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (A), i związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza resztę (A), a R2 oznacza atom wodoru,q) - ewentualnie chromatografii mieszaniny związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza resztę (A), i związku o wzorze (I), w którym Ri oznacza resztę (A), a R2 oznacza atom wodoru, drogą chromatografii HPLC .
- 23. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że chromatografię w etapie o prowadzi się na kolumnie RCHEM ELUT, wprowadzonej do handlu przez firmę Prolabo, nasyconej wodą, a następnie eluowanej kolejno za pomocą heptanu, mieszaniny heptan/octan etylu (50/50 objętościowo), mieszaniny octan etylu/n-butanol (95/5, 90/10, 80/20, a następnie 0/100 objętościowo) i mieszaniny n-butanol/woda (98/2, a następnie 95/5 objętościowo).
- 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że chromatografię w etapie o) prowadzi się za pomocą mieszaniny woda/etanol (50/50 objętościowo).
- 25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że chromatografię w etapie q) prowadzi się na kolumnie YMC 180DS-AQ, wprowadzonej do handlu przez firmę AIT, za pomocą mieszaniny woda /0,1% kwas mrówkowy jako eluenta.
- 26. Środki lecznicze, znamienne tym, że jako główny składnik czynny zawierają mieszaninę I według zastrz. 1 albo mieszaninę II według zastrz. 14 albo oksaminian sodowy albo jeden lub więcej związków o wzorze (I):w którym albo R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza łańcuch o wzorze: -CH2CHOH-CHOH-CH2OH (A) lub-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) albo R1 oznacza łańcuch o wzorze (A), a R2 oznacza atom wodoru, oraz jeden lub więcej rozczynników.
- 27. Zastosowtrnie mieszmiiny I według zastrz. 1 albo mieszaniny II według edistrz. M albo oksaminianu sodowego albo jednego lub więcej związków o wzorze (I):w którym albo Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza łańcuch o wzorze: -CH2CHOH-CHOH-CH2OH (A) lub-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) albo Ri oznacza łańcuch o wzorze (A), a R2 oznacza atom wodoru, do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania albo leczenia cukrzycy i powikłań związanych z cukrzycą * * *
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9601389A FR2744365B1 (fr) | 1996-02-06 | 1996-02-06 | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
PCT/FR1997/000207 WO1997028813A1 (fr) | 1996-02-06 | 1997-02-03 | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL328415A1 PL328415A1 (en) | 1999-01-18 |
PL186798B1 true PL186798B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=9488865
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97328415A PL186798B1 (pl) | 1996-02-06 | 1997-02-03 | Sposoby wytwarzania mieszanin pochodzących z ziaren rośliny Eugenia Jambolana Lamarck, sposób wytwarzania oksaminianu sodowego i związków o wzorze (1), i ich zastosowanie jako środków leczniczych |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5972342A (pl) |
EP (1) | EP0879058B1 (pl) |
JP (2) | JP4570694B2 (pl) |
KR (1) | KR100494625B1 (pl) |
CN (2) | CN1080566C (pl) |
AR (1) | AR005726A1 (pl) |
AT (1) | ATE201826T1 (pl) |
AU (1) | AU726628B2 (pl) |
BG (1) | BG63288B1 (pl) |
BR (1) | BR9707613A (pl) |
CA (1) | CA2245701C (pl) |
CZ (1) | CZ292800B6 (pl) |
DE (1) | DE69705108T2 (pl) |
DK (1) | DK0879058T3 (pl) |
DZ (1) | DZ2174A1 (pl) |
EA (1) | EA001463B1 (pl) |
ES (1) | ES2158496T3 (pl) |
FR (1) | FR2744365B1 (pl) |
GR (1) | GR3036007T3 (pl) |
HU (1) | HU227958B1 (pl) |
IL (1) | IL125598A (pl) |
MA (1) | MA24077A1 (pl) |
NO (1) | NO318694B1 (pl) |
NZ (1) | NZ331241A (pl) |
PL (1) | PL186798B1 (pl) |
PT (1) | PT879058E (pl) |
RS (1) | RS49527B (pl) |
SK (1) | SK282672B6 (pl) |
TN (1) | TNSN97031A1 (pl) |
TR (1) | TR199801490T2 (pl) |
TW (1) | TW528598B (pl) |
UA (1) | UA60299C2 (pl) |
WO (1) | WO1997028813A1 (pl) |
ZA (1) | ZA97910B (pl) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2766182A1 (fr) * | 1997-07-17 | 1999-01-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
FR2766184B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2000-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation |
FR2766180A1 (fr) * | 1997-07-17 | 1999-01-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif un derive de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazine,nouveaux derives de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) pyrazine et leur preparation |
KR20010021815A (ko) * | 1997-07-17 | 2001-03-15 | 자끄 사비나 | 폴리하이드록시알킬피라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를함유하는 약제 |
FR2766183B1 (fr) | 1997-07-17 | 1999-08-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant des polyhydroxybutylpyrazines, les polyhydroxybutylpyrazines nouvelles et leur preparation |
FR2766185B1 (fr) | 1997-07-18 | 2001-06-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation |
FR2781155B1 (fr) * | 1998-07-16 | 2001-10-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
FR2788274B1 (fr) * | 1999-01-11 | 2001-02-09 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU5844300A (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-28 | Indian Council Of Medical Research | Eugenia jambolina fruit extracts for treating diabetes |
ES2272297T3 (es) * | 1999-10-12 | 2007-05-01 | Lilly Icos Llc | Medicamento destinado al tratamiento de neuropatias. |
FR2802814B1 (fr) * | 1999-12-23 | 2002-02-22 | Aventis Pharma Sa | Association de deoxyfructosazine et d'un antidiabetique de la famille des sulfonylurees |
FR2803515B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-08-02 | Aventis Pharma Sa | Solution aqueuse stable de deoxyfructosazine |
AUPQ987400A0 (en) * | 2000-09-04 | 2000-09-28 | Food Ingredients Technologies Intangibles (Bermuda) Limited | Process for selectively extracting bioactive components |
US20050255180A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Gaurav Tewari | Prevention of diabetes by medicinal plants & fruits |
JP4615256B2 (ja) * | 2004-06-03 | 2011-01-19 | 株式会社エヌ・ティー・エイチ | フトモモ科植物の含有成分とその用途 |
US20060266975A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Nappa Mario J | Compositions comprising 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-1-hexene |
WO2008004119A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Avestha, Gengraine, Technologies, Pvt., Ltd. | Eugenia jambolana plant extracts for treating osteoporosis and the extraction process thereof |
CN102552231A (zh) * | 2011-12-23 | 2012-07-11 | 苏州大学 | 草氨酸钠在制备fto酶抑制剂和减肥药物中的应用 |
CN113367166B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-07-26 | 海南大学 | 一种褐背蒲桃提取物杀菌剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR6114M (pl) * | 1967-01-19 | 1968-06-17 | ||
US3660571A (en) * | 1968-03-28 | 1972-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Disease control composition for silkworms |
DE2159923C3 (de) * | 1971-12-02 | 1974-05-22 | Schwabe, Willmar, Dr., 7500 Karlsruhe-Durlach | Verfahren zur Gewinnung eines Stoffes mit insulinähnlicher Wirkung und diese Stoffe enthaltende Arzneipräparate |
JPS5390401A (en) * | 1977-01-13 | 1978-08-09 | Japan Tobacco & Salt Public | Improving of smoking taste of cigarette |
FR2465484A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Urwerg Suzanne | Extrait vegetal a proprietes antidiabetiques et son procede de preparation |
-
1996
- 1996-02-06 FR FR9601389A patent/FR2744365B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-31 MA MA24481A patent/MA24077A1/fr unknown
- 1997-02-03 KR KR10-1998-0706073A patent/KR100494625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 CN CN97192117A patent/CN1080566C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 DK DK97904475T patent/DK0879058T3/da active
- 1997-02-03 SK SK1052-98A patent/SK282672B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 CA CA002245701A patent/CA2245701C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 CZ CZ19982436A patent/CZ292800B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 BR BR9707613A patent/BR9707613A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 WO PCT/FR1997/000207 patent/WO1997028813A1/fr active IP Right Grant
- 1997-02-03 DE DE69705108T patent/DE69705108T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 US US09/117,843 patent/US5972342A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 AU AU17271/97A patent/AU726628B2/en not_active Expired
- 1997-02-03 ES ES97904475T patent/ES2158496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 IL IL12559897A patent/IL125598A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 JP JP52821297A patent/JP4570694B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 NZ NZ331241A patent/NZ331241A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 PL PL97328415A patent/PL186798B1/pl unknown
- 1997-02-03 PT PT97904475T patent/PT879058E/pt unknown
- 1997-02-03 EP EP97904475A patent/EP0879058B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 HU HU9902586A patent/HU227958B1/hu unknown
- 1997-02-03 AT AT97904475T patent/ATE201826T1/de active
- 1997-02-03 TR TR1998/01490T patent/TR199801490T2/xx unknown
- 1997-02-03 EA EA199800692A patent/EA001463B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 ZA ZA9700910A patent/ZA97910B/xx unknown
- 1997-02-04 TN TNTNSN97031A patent/TNSN97031A1/fr unknown
- 1997-02-05 DZ DZ970019A patent/DZ2174A1/fr active
- 1997-02-05 RS YU4197A patent/RS49527B/sr unknown
- 1997-02-05 TW TW086101379A patent/TW528598B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-06 AR ARP970100467A patent/AR005726A1/es active IP Right Grant
- 1997-03-02 UA UA98084216A patent/UA60299C2/uk unknown
-
1998
- 1998-08-05 NO NO19983592A patent/NO318694B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 BG BG102673A patent/BG63288B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,421 patent/US6194412B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-12 US US09/733,932 patent/US20020051828A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-12 US US09/733,915 patent/US6300375B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-05 CN CNB011162120A patent/CN1148178C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 GR GR20010400634T patent/GR3036007T3/el unknown
-
2009
- 2009-10-22 JP JP2009243765A patent/JP5033857B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5033857B2 (ja) | ユーゲニアジャンボラナラマルクからオキサミン酸ナトリウム等の製造法 | |
CN102459217A (zh) | 影响血糖指数的化合物 | |
US4871763A (en) | Method of treating liver diseases using pure silibinin | |
JP2000044472A (ja) | 糖尿病性合併症の予防または治療薬剤 | |
JP5721353B2 (ja) | 胆汁酸分泌促進剤 | |
KR0143718B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 제리쿠드라닌 이 및 제이 화합물, 및 그의 제조방법 | |
FI85855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel. | |
JPH0339506B2 (pl) | ||
KR20010091341A (ko) | 카이로이노시톨 추출물을 유효성분으로 함유하는 의약조성물 | |
JPH09315990A (ja) | 糖尿病予防剤 |