JP4570694B2 - ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ Ｊａｍｂｏｌａｎａ Ｌａｍａｒｃｋ）の果粒由来の混合物、製造法ならびに薬物としての前記混合物およびそれらの成分のいくつかの使用 - Google Patents
ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ Ｊａｍｂｏｌａｎａ Ｌａｍａｒｃｋ）の果粒由来の混合物、製造法ならびに薬物としての前記混合物およびそれらの成分のいくつかの使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子（フトモモ科(Myrtaceae)）から単離され得る混合物、これらの混合物もしくはそれらの成分のいくつかを含有する薬物、抗糖尿病薬およびそれらの製剤の製造のためのこれらの混合物および成分の使用に関する。
ポリフェノールおよびステロールの混合複合体を含有するユーゲニア ジャンボラナ(Eugenia Jambolana)の種子もしくは樹皮から製造される植物抽出物は、特許FR 2,465,484に記述されている。
ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子から単離され得、かつ、ポリフェノールおよびステロールの複合体を含まない新規混合物、ならびに血糖降下特性を賦与されたこれらの混合物のある成分が今や見出された。
これらの混合物は、それらが、ポリフェノールおよびステロール誘導体を含まず、かつ、ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子を粉砕すること、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでの当該粉末の解離、濾過、もはやポリフェノールおよびステロール化合物を含有しない不溶部分の回収、アンモニア溶液での不溶部分の処理、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでのアンモニア性混合物の処理、濾過、不溶物質の回収および混合物Ｉを構成するこの不溶物質を乾燥すること、その後、場合によっては水−低級脂肪アルコール溶液でのこの混合物Ｉの処理、濾過、濾液の部分的濃縮、非極性吸着樹脂での精製、部分的濃縮、遠心分離、限外濾過および混合物IIの単離、により単離され得ることを特徴とする。
混合物IIから、オキサミン酸ナトリウムおよび式
式中、Ｒ1は水素原子を表しかつＲ2は式
−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ （Ａ）
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ （Ｂ）
の鎖を表すか、もしくはＲ1が式（Ａ）の鎖を表しかつＲ2が水素原子を表すかのいずれかである、
の化合物もまた分離されることがある。
オキサミン酸ナトリウムは、既に、トゥーサン(TOUSSAINT)、Ann.、120、237(1861)により記述されている。
式（Ｉ）の化合物は、既に、クーン(KUHN)ら、Ann.、644、122-127(1961)；ツチダ(TSUCHIDA)ら、Agr. Biol. Chem.、39(5)、1143-1148(1975)；ツチダ(TSUCHIDA)ら、Agr. Biol. Chem.、40(5)、921-925(1976)；ツチダ(TSUCHIDA)ら、日本食品工業学会誌、37、154-161(1990)およびアヴァロス(AVALOS)ら、Tetrahedron、49、2655-2675(1993)により記述されている。
本発明はまた、乾燥されかつ微細に粉砕されたユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子からの混合物Ｉの製造方法にも関する。
当該粉末は、好ましくは直径0.5μmの穴の正規化(normalized)篩の助けによって篩過され、そしてその後、以下の処理を受ける。すなわち、
ａ−40と70℃との間の温度での低級脂肪アルコール中での攪拌しながらの解離、
ｂ−真空下の濾過および不溶物質の回収、
ｃ−40と70℃との間の温度で攪拌しながらの低級脂肪アルコールでの不溶物質の解離、
ｄ−真空下の濾過、そして所望されないポリフェノールおよびステロールを主に含有するアルコール相の除去、
ｅ−10と30℃との間の温度で不溶物質をアンモニア溶液中に溶解すること、
ｆ−水分を含んだアンモニア性の塊(mass)全体を、40と70℃との間の温度で水−低級脂肪アルコール溶液中に溶解すること、
ｇ−濾過およびアルコール溶液の除去、
ｈ−低級脂肪アルコールでの不溶物質の洗浄、濾過およびアルコール溶液の除去、
ｉ−不溶物質の回収および乾燥。
段階ａにおいて、当該処置は、一般に、篩過粉末１kgあたり２ないし10リットルのメタノールもしくはエタノールのような低級脂肪アルコールによって実施する。好ましくは、93〜95°ゲイ リュサック(Gay Lussac)の力価のエタノール５リットルを60℃で１時間使用する。
段階ｂの濾過は、好ましくは40kPaの真空下で実施する。
段階ｃにおいて、当該処置は、一般に、出発篩過粉末１kgあたり２ないし10リットルのメタノールもしくはエタノールのような低級脂肪アルコールによって実施する。好ましくは、93〜95°ゲイ リュサックの力価のエタノール４リットルを60℃の温度で１時間使用する。
段階ｄの濾過は、好ましくは40kPaの真空下で実施する。
段階ｅにおいて、出発篩過粉末１kgあたり、好ましくは1000mlあたり350mlの28％水酸化アンモニウムを含有する750ないし1250mlのアンモニア水溶液を一般に使用する。１リットルのアンモニア水溶液を使用すること、および、当該処置を20℃に近い温度で10ないし30時間、そして好ましくは20時間実施することがとりわけ有利である。
段階ｆにおいて、１kgの出発篩過粉末から得られる水分を含んだアンモニア性の塊を、一般に、攪拌しながら、60℃で１時間、２ないし10リットルの低級脂肪アルコール−水混合物（例えばメタノールもしくはエタノール）（体積で70／30ないし80／20）および好ましくは５リットルのエタノール−水混合物（体積で75／25）中に溶解する。
段階ｇにおいて、濾過は、好ましくは綿布でかつ約80kPaの真空下で実施する。
段階ｈにおいて、洗浄は、一般に、１kgの出発篩過粉末あたり500ないし1500mlの低級脂肪アルコール（例えばメタノールもしくはエタノール）および好ましくは１リットルのエタノールで実施し、また、濾過は、綿布でかつ約80kPaの真空下で実施する。
段階ｉにおいて、乾燥は、好ましくは、開放空気中でかつ光から保護されて実施する。
本発明はまた、混合物IIの製造方法にも関する。
上で得られる混合物Ｉは以下の操作を受ける。すなわち、
ｊ−水−低級脂肪アルコール溶液によっての混合物Ｉの処理、
ｋ−デカンテーション、そしてその後、一方で、濾過されて濾液１を与える上相を引くこと、かつ、他方で、下相を水で処理することおよび濾液２を与える濾過、濾液１および２を合わせること、そして、水相への濃縮、
ｌ−非極性吸着樹脂での処理およびその後の濾過、
ｍ−濾液の濃縮、濾過およびその後の限外濾過、
ｎ−凍結乾燥および抽出物IIの単離。
段階ｊにおいて、10ないし25リットルの水−低級脂肪アルコール溶液（例えばメタノールもしくはエタノール）（体積で95／５ないし90／10）を、一般に、１kgの混合物Ｉあたり使用する。当該処置を18リットルの水−エタノール溶液（体積で17.7−0.93）で実施することが好ましい。
段階ｋにおいて、上相を綿布で濾過することが好ましい。１kgの混合物Ｉあたり、10ないし25リットル、およびとりわけ10リットルの水を下相に加えること、そして焼結ガラスで濾過することが有利である。
段階ｋにおいて、濃縮は、一般に、35℃の温度で0.4kPaの真空下、熱サイホン濃縮器(thermosiphon cncentrator)で実施する。
段階ｌにおいて、ローム アンド ハース(Rhom and Hass)により市販されるＳ８６１樹脂もしくはＸＡＤ型の樹脂が好ましく使用され、そして、当該混合物は焼結ガラスで濾過される。
段階ｍにおいて、濃縮は、一般に、35℃の温度で0.4kPaの真空下、熱サイホン濃縮器で実施する。10kDa、３kDaおよび１kDaのカートリッジで３回の連続する限外濾過を実施することもまた有利である。
本発明はまた、オキサミン酸ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
前記方法は、混合物IIが以下の操作を受けることに存する。すなわち、
ｏ−ケイソウ土カラムでの混合物IIのクロマトグラフィー、４種の生成物を含有するフラクションの回収、およびこれらのフラクションを単一のフラクションに合わせること、
ｐ−オキサミン酸ナトリウム、Ｒ1が水素原子を表しかつＲ2が残基（Ｂ）を表す式（Ｉ）の化合物、ならびにＲ1が水素原子を表しかつＲ2が残基（Ａ）を表す式（Ｉ）の化合物およびＲ1が残基（Ａ）を表しかつＲ2が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の混合物を得るための、以前に得られたフラクションのセファデックス［Sephadex］（商標）カラムでのクロマトグラフィー、
ｑ−場合によっては、Ｒ1が水素原子を表しかつＲ2が残基（Ａ）を表す式（Ｉ）の化合物およびＲ1が残基（Ａ）を表しかつＲ2が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の混合物のＨＰＬＣによるクロマトグラフィー。
段階ｏのクロマトグラフィーは、ヘプタン、酢酸エチルもしくは低級脂肪アルコールのような有機溶媒によって実施する。好ましくは、水で飽和され、そしてその後連続的にヘプタン、ヘプタン−酢酸エチル混合物（体積で50／50）、酢酸エチル、酢酸エチル−ｎ−ブタノール混合物（95／５；90／10；80／20；50／50；20／80）、ｎ−ブタノールおよびｎ−ブタノール−水混合物（体積で98／２そしてその後95／５）で溶出される、プロラボ(Prolabo)により市販されるケム エルート［CHEM ELUT］（商標）カラムを使用する。
段階ｐのクロマトグラフィーは、好ましくは、水−エタノール混合物（体積で50／50）によって実施する。
段階ｑのクロマトグラフィーは、一般に、溶離液として0.1％のギ酸混合物を含有する水で、ＡＩＴにより市販されるＹＭＣ １８０ＤＳ−ＡＱカラムで実施する。
先行する定義および後に続くものにおいて、低級脂肪アルコールは、好ましくは、１ないし４個の炭素原子を含有する。
混合物ＩもしくはIIまたはオキサミン酸ナトリウムまたは１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する薬物は、一般に、本発明の一部となる。
本発明はまた、糖尿病および糖尿病合併症の治療もしくは予防のための薬物の製剤を含む、混合物ＩおよびII、オキサミン酸ナトリウムならびに式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの混合物の使用にも関する。
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
実施例１：混合物Ｉの製造
ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子を、光から保護されて開放空気中で乾燥し、そしてその後微細に粉砕する。かように得られる粉末を、0.5μmメッシュの篩の助けによって篩過する。１kgの篩過粉末を、93〜95°ゲイ リュサックの力価の５リットルのエタノール中で、60℃で１時間、機械的に攪拌しながら解離する。真空下の濾過の後、不溶物質を、さらに１時間、60℃で、４リットルの同じ力価のエタノールで同じ条件下でさらに処理する。所望されないポリフェノールおよびステロールの複合体を主に含有する２個のエタノール抽出物を除去する。完全な濾過の後、不溶物質を、１リットルのアンモニア溶液（28％水酸化アンモニウム350mlおよび１リットルの溶液を得るのに十分な量の蒸留水）中に溶解し、そして、この混合物を約20時間、20℃に近い温度で接触させたままにする。水分を含んだアンモニア性の塊を、力価93ないし95°ゲイ リュサックのエタノール−水混合物（体積で75／25）５リットル中で、機械的に攪拌しながら、60℃で１時間、再度解離させる。不溶物質を濾過し、そしてそれを同じ力価のエタノール１リットルで洗浄し、濾液および洗液を除去する。最終的な不溶物質を開放空気中でかつ光から保護されて乾燥する。混合物Ｉをかように粉末の形態で得、これはポリフェノールおよびステロール誘導体を含まない。微粉状にされかつ篩過された種子からの収率は80％である。実施例２−混合物IIの製造
17.7リットルの水および0.93リットルのエタノールを含有する溶液中の実施例１で得られた混合物１kgを３時間攪拌する。一夜デカンテーションの後、一方で、上相（13.5リットル）を引き、そしてその後、７リットルフィルター（ショット(Schott)）中で綿布で濾過して濾液１（13.5リットル）を与え、かつ、他方で、下相を20リットルの水とともに１時間攪拌し、No.３焼結ガラスで濾過して濾液２（24リットル）を与える。濾液１および２を合わせ、そしてその後、35℃、0.4kPaの真空下に熱サイホン濃縮器（ショット(Schott)）で水相（33.5リットル）に濃縮する。濃縮物を2.5リットルのＳ８６１樹脂（ローム アンド ハース(Rhom and Hass)）とともに１時間攪拌し、そしてその後No.３焼結ガラスで濾過する。この濾液を35℃でそしてその後0.4kPaの真空下、熱サイホン濃縮器（ショット(Schott)）で5.5リットルに濃縮する。濃縮物をチューブ(tubular)遠心分離器（遠心力62000g）で遠心分離し、そして0.22μmフィルター（ゲルマン(Gelman)スポールキャップ(suporcap)１００型）ポンプで濾過する。10Kd、３Kdおよび１Kdのカートリッジでの３回の連続する限外濾過および凍結乾燥の後、25gの混合物IIを暗褐色の吸湿性粉末の形態で得る。
実施例３−混合物IIから得られる成分
1.1mlのミリＱ濾過水の溶液中の実施例２で得られた525mgの混合物IIを、高さ50cmかつ直径１cmの、ミリＱ濾過水で飽和されたプロラボ(PROLABO)により市販されるケム エルート［CHEM ELUT］（商標）カラムでクロマトグラフィーする。溶出をヘプタンで実施し、酢酸エチルおよびその後ｎ−ブタノール、ｎ−ブタノール／塩酸および水の増大する濃度勾配を使用する（フラクション１：ヘプタン；フラクション２：ヘプタン／酢酸エチル（体積で50／50）；フラクション３〜４：酢酸エチル；フラクション５〜６：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で95／５）、フラクション７〜８：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で90／10）、フラクション９〜10：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で80／20）；フラクション11〜12：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で50／50）、フラクション13〜14：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で20／80）、フラクション15〜16：ｎ−ブタノール、フラクション17〜18：ｎ−ブタノール／水（体積で98／２）、フラクション19〜21：ｎ−ブタノール／水（体積で95／５））。50mlのフラクションを収集する。フラクション19ないし21を合わせそして減圧下に乾固まで濃縮する。108mgのフラクションをかように得、これを、メタノール−水混合物（体積で50−50）で製造された(produced)、ファルマシア(Pharmacia)により市販されるセファデックス［Sephadex］(商標)ＬＨ２０カラム（高さ100cm、直径１cm）でクロマトグラフィーする。溶出を同じ溶離液混合物で実施し、１mlのフラクションを収集する。
１−フラクション88ないし91を合わせそして乾固まで濃縮する。14.4mgの生成物を得、この生成物は0.5mlのエタノールからの結晶化に際して白色結晶の形態の２，５−ジ（テトラヒドロキシブチル）ピラジン２mgを与え、その特徴は以下である。すなわち、
−旋光度［α］20（Ｎａ589）＝−137°±2.0（ジメチルスルホキシド；ｃ＝0.5）、
−臭化カリウム中の溶液でニコレット(Nicolet)６０ＳＸ−Ｒ装置で生じられた赤外線スペクトル、主な特徴的吸収帯：3281cm-1（水を包含する結合ＯＨ基のν）、2972＋2940＋2901＋2880cm-1（ＣＨ2およびＣＨＯＨ基のＣＨのν）、2733cm-1（結合ＯＨ基のν）、1635cm-1（水を包含するＯＨ基の変形(deformation)）、1491cm-1（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎのν）、1449cm-1（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝ＮのνならびにＯＨ基の変形）、1413cm-1（ＯＨ基の変形）、1343cm-1（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎのν）、1309＋1290＋1251＋1215＋1181＋1161＋1123cm-1（ＣＨ基の変形）、1092cm-1（二級アルコールのＣＯのν）、1048＋1035cm-1（一級アルコールのＣＯのνおよびピラジン核）、947＋899＋854cm-1（二級アルコール）、877cm-1（ピラジン核のＣＨのν）、727cm-1（ピラジン核およびＯＨ基の変形）、639cm-1（ピラジン核）、607＋531cm-1、ｂｒｏａｄ（ＯＨ基の変形）、451＋411cm-1（ピラジン核）、
−フィニガン(FINNIGAN)ＴＳＱ４６装置で実施された質量分析スペクトル、質量イオン化モード、Ｍ／ｚ＝321（ＭＨ）+、
−1Ｈ ＮＭＲスペクトル（600MHz、ＤＭＳＯ、ppmでの化学シフト）：3.40および3.61（２ｍｔ、それぞれ２Ｈ：位置４’、４”のＣＨ2）；3.58（２ｍｔ、それぞれ２Ｈ：位置２’、２”、３’、３”のＣＨ）；4.36（ｂｒｏａｄ ｔ、２Ｈ：位置４’、４”のＯＨ）；4.40（ｄ、Ｊ＝7.2Hz、２Ｈ：位置２’、２”のＯＨ）；4.63（ｄ、Ｊ＝4.8Hz、２Ｈ：位置３’、３”のＯＨ）；4.95（ｄｄ、Ｊ＝6.0および0.6Hz、２Ｈ：位置１’、１”のＣＨ）；5.30（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、２Ｈ：位置１’、１”のＯＨ）；8.61（ｓ、２Ｈ、位置３および６のＣＨ）、
−紫外スペクトル：λmax＝275nm（ε＝8260）；206nm（ε＝10220）（ｃ＝19mg/ml；水）、λmax＝276nm（ε＝7960）；206nm（ε＝9920）（ｃ＝19mg/ml；0.1N塩酸）、λmax＝275nm（ε＝7690）；（ｃ＝19mg/ml；0.1N水酸化カリウム）、
−ＡＩＴにより市販される150×4.6mmのＹ．Ｍ．Ｃ． １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ、１ml/分の流速で0.1％ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのＵＶ検出、保持時間：2.32分。
２−フラクション92および93を合わせそして乾固まで濃縮する。９mgのフラクションを得、このフラクションは、0.5mlのエタノールからの結晶化に際して、トゥーサン(TOUSSAINT)、Ann.、120、237(1861)により記述されたものと同じ特徴を有するオキサミン酸ナトリウム1.2mgを与える。
３−フラクション94ないし97を合わせそして乾固まで濃縮する。25.9mgのフラクションを得、このフラクションは、0.5mlのエタノールからの結晶化に際して、２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジンおよび２−（テトラヒドロキシブチル）−６−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジンの混合物6.2mgを与え、これは、150×4.6mmのＹ．Ｍ．Ｃ． １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ；１ml/分の流速で0.1％ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのＵＶ検出によりさらに分離される。
以下の特徴、すなわち
−旋光度［α］20（Ｎａ589）＝−116.3°±1.7（ジメチルスルホキシド；ｃ＝0.5）、
−臭化カリウム中の溶液でニコレット(Nicolet)６０ＳＸ−Ｒ装置で実施された赤外線スペクトル、3398cm-1（水を包含する結合ＯＨ基のν）、2951＋2922＋2891cm-1（ＣＨＯＨ基のＣＨのν）、2761cm-1（結合ＯＨ基のν）、1636cm-1（水を包含するＯＨ基の変形）、1483＋1463cm-1（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎのν）、1411cm-1（ＯＨ基の変形）、1367＋1328＋1270＋1227＋1191cm-1（ＣＨ基の変形）、1071cm-1（二級アルコールのＣＯのν）、1041cm-1（一級アルコールのＣＯのνおよびピラジン核）、943＋897cm-1（二級アルコール）、869cm-1（ピラジン核のＣＨのν）、645cm-1（ピラジン核のＣＨ）、607cm-1、ｂｒｏａｄ（ＯＨ基の変形）、446＋409cm-1（ピラジン核）に主な特徴的吸収帯、
−フィニガン(FINNIGAN)ＴＳＱ４６装置で実施された質量分析スペクトル、質量イオン化モード、Ｍ／ｚ＝305（ＭＨ）+、
−1Ｈ ＮＭＲスペクトル（600MHz、ＤＭＳＯ、ppmでの化学シフト）：2.70および3.04（２ｄｄ、Ｊ＝9.0および15.0HzならびにＪ＝3.0および15.0Hz、それぞれ１Ｈ：位置１”のＣＨ2）；3.30と3.45との間（ｍｔ、位置３”、４’、４”のＣＨ）；3.53と3.65との間（ｍｔ、４Ｈ：位置２’、３’、４’、４”のＣＨ）；3.73（ｍｔ、１Ｈ：位置２”のＣＨ）；4.37（ｂｒｏａｄ ｔ、１Ｈ：位置４’のＯＨ）；4.42（ｍｔ、２Ｈ：位置２’および４”のＯＨ）；4.60（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：位置２”のＯＨ）；4.63（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：３’のＯＨ）；4.67（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：位置３”のＯＨ）；4.92（ｄｄ、Ｊ＝6.0および0.6Hz、１Ｈ：位置１’のＣＨ）；5.30（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、１Ｈ：位置１’のＯＨ）；8.39（ｓ、１Ｈ：位置６のＣＨ）；8.61（ｓ、１Ｈ、位置３のＣＨ）、
−紫外スペクトル：λmax＝276nm（ε＝7756）；206nm（ε＝8738）（ｃ＝19mg/ml；水）、λmax＝277nm（ε＝7218）；208nm（ε＝7171）（ｃ＝19mg/ml；0.1N塩酸）、λmax＝276nm（ε＝7467）；（ｃ＝19mg/ml；0.1N水酸化カリウム）、
−ＡＩＴにより市販される150×4.6mmのＹ．Ｍ．Ｃ． １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ、１ml/分の流速で0.1％ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのＵＶ検出、保持時間：3.75分、
を有する5.2mgの２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジン、
ならびに、以下の特徴、すなわち
−1Ｈ ＮＭＲスペクトル（600MHz、ＤＭＳＯ、ppmでの化学シフト）：2.70および3.04（２ｄｄ、Ｊ＝9.0および15.0HzならびにＪ＝3.0および15.0Hz、それぞれ１Ｈ：位置１”のＣＨ2）；3.30と3.45との間（ｍｔ、位置３”、４’、４”のＣＨ）；3.53と3.65との間（ｍｔ、４Ｈ：位置２’、３’、４’、４”のＣＨ）；3.73（ｍｔ、１Ｈ：位置２”のＣＨ）；4.37（ｂｒｏａｄ ｔ、１Ｈ：位置４’のＯＨ）；4.42（ｍｔ、２Ｈ：位置２’および４”のＯＨ）；4.60（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：位置２”のＯＨ）；4.63（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：３’のＯＨ）；4.67（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：位置３”のＯＨ）；4.92（ｄｄ、Ｊ＝6.0および0.6Hz、１Ｈ：位置１’のＣＨ）；5.30（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、１Ｈ：位置１’のＯＨ）；8.31（ｓ、１Ｈ：位置５のＣＨ）；8.53（ｓ、１Ｈ、位置３のＣＨ）、
−ＡＩＴにより市販される150×4.6mmのＹ．Ｍ．Ｃ． １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ、１ml/分の流速で0.1％ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのＵＶ検出、保持時間：3.61分、
を有する１mgの２−（テトラヒドロキシブチル）−６−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジンがかように得られる。
混合物ＩおよびII、オキサミン酸ナトリウムならびに式（Ｉ）の化合物の血糖降下活性が、以下の手順に従い、ストレプトゾトシンで糖尿病にされたマウスおよび食後高血糖を伴う正常マウスで測定されている。すなわち、
Ｉ−ストレプトゾトシンで糖尿病にされたマウス
体重22と25gとの間のスイスアルビノ(Swiss albino)マウスを、第１日（Ｄ１）に、各マウスが0.2mlの溶液を受けるような濃度にクエン酸緩衝液で希釈された、マウス１kgあたり210もしくは265mgの用量で腹腔内注入により投与されるストレプトゾトシンで糖尿病にする。３ないし４日後、２ないし３匹のマウスでチェックを行って、糖尿病が確立されているかどうか（7.2mmol/リットル（100mlあたり130mg）より大きな血糖値）をみる。血糖値をその後４時間絶食後に測定する。マウスが糖尿病になっている場合、それらを５ないし７匹のマウスの群に分割する。群のそれぞれが、Ｄ１からそして毎日、選択された用量の生成物を受ける。投与は、１日１回かつ固定された時間に、胃挿管によりかつベヒクルとしての0.4mlの蒸留水の量で行う。二群の対照が構成される。すなわち
−未治療の糖尿病マウスの一群
−正常マウスの一群。
これら二群の対照は、胃挿管によりかつ治療されるマウスと同時に0.4mlのベヒクルを受ける。
治療は４日間持続する。第５日(Ｄ５)には生成物の投与は存在しない。４時間絶食の後、最終血糖値を測定する。
II−食後高血糖を伴う正常マウス
体重22と25gとの間のスイスアルビノ(Swiss albino)マウスを、以下の処置、すなわち
−２時間絶食
−１時間の過剰の食餌
−２時間絶食
により、食後高血糖を有するようにする。
血糖値を、最後の２時間の絶食終了時に測定する。これは時間Ｔ0の血糖値を構成する。マウスをその後、測定された血糖値に従って均質の群に分割する。評価されるべき生成物を、遅延なしに0.4mlの蒸留水中で胃挿管により投与する。対照群は賦形剤(0.4mlの蒸留水)を受ける。１時間後、最終血糖値を測定する。これは時間Ｔ60の血糖値を構成する。
本発明に記載の混合物、オキサミン酸ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物は低毒性を有する。それらのＬＤ50はマウスで経口で2000mg/kgより大きい。
本発明に記載の混合物、オキサミン酸ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物は、糖尿病患者の血糖値を低下させ、そして従って糖尿病および糖尿病合併症の治療において有用である。
これらの生成物を糖尿病の治療における単独療法で使用する場合、低血糖症の危険は存在しない。それらは真の抗糖尿病薬である。この効果はグルコースの末梢での増加から生じるようである。当該生成物は、インスリン分泌を有意に刺激しないが、しかし、少量のインスリンの存在がそれらの作用に必要である。
拘束により自然に糖尿病となったスナネズミ（デブスナネズミ(Psammomys obesus)）において、当該生成物は、高血糖を低下させ、白内障を予防もしくは低下させ、そして繁殖可能性の程度を復帰させる。
ヒトの治療において、これらの生成物は、従って、糖尿病、および、とりわけアセトン尿を示さないタイプII糖尿病（ＮＩＤ糖尿病）、肥満糖尿病、約50歳での糖尿病、体液過剰後(metaplethoric)糖尿病、高齢者を冒す糖尿病および軽症糖尿病の予防および治療において有用である。それらは、それらがインスリンの用量、不安定糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病を徐々に減少させることを可能にするインスリン依存性糖尿病において（それらのインスリン増強活性により）インスリン療法の補充として、また、これらが血糖値の十分な低下を提供しない場合は血糖降下性スルファミドの補充として使用され得る。これらの生成物はまた、高脂血症、脂質代謝障害、異脂肪血症(dyslipaemia)および肥満のような糖尿病合併症においても使用され得る。それらはまた、粥状硬化およびそれらの合併症（冠疾患(coronopathies)、心筋梗塞、心筋症、これら３種の合併症の左室不全への進展、多様な動脈疾患跛行ならびに潰瘍および壊疽への進展を伴う下肢動脈炎、脳血管不全およびその合併症、ならびに血管起源の性的不能）の損傷、糖尿病性網膜症および全てのその症状発現（毛細血管透過性の増大、拡張および毛細血管血栓症、微細動脈瘤、動静脈シャント、静脈拡張、点状および斑状出血、滲出物、斑状浮腫、増殖性網膜症の症状発現すなわち新生血管(neovessels)、増殖性網膜炎瘢痕、硝子体出血、網膜剥離）、糖尿病性白内障、その多様な形態の糖尿病性ニューロパシー（末梢性多発性神経障害ならびに感覚異常、知覚過敏および痛みのようなその症状発現、モノニューロパシー、神経根障害、自律性ニューロパシー、糖尿病性筋委縮症）、糖尿病足(diabetic foot)の症状発現（下肢および足の潰瘍）、その２種のびまん性および結節性の形態の糖尿病性ニューロパシー、粥腫症（粥腫斑からのコレステロールの排除を促進するＨＤＬリポタンパク質の上昇、ＬＤＬリポタンパク質の減少、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下、ＬＤＬの酸化の阻害、血小板粘着性の低下）、高脂血症および異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸レベルの正常化、尿酸血症の正常化、ＡおよびＢアポタンパクの正常化）、白内障、高血圧およびその結果、の予防および治療においても有用である。
本発明に記載の薬物は、純粋な状態、またはそれが不活性もしくは生理学的に活性でありうるいずれかの他の製薬学的に適合性の生成物と組み合わせられる組成物の形態の、本発明に記載の混合物、オキサミン酸ナトリウム、式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの生成物の組み合わせ剤から成る。本発明に記載の薬物は、経口で、非経口で、直腸でもしくは局所で使用され得る。
経口投与のための固形組成物として、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル、カシェ剤）もしくは顆粒剤が使用されてよい。これらの組成物においては、本発明に記載の有効成分は、デンプン、セルロース、ショ糖、乳糖もしくはシリカのような１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤とアルゴン流下に混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種もしくはそれ以上の滑沢剤、着色剤、コーティング（糖衣錠）もしくはつや出し(glaze)も含んでよい。
経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油もしくはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する、製薬学的に許容できる液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が使用されてよい。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤化剤、甘味料、濃厚化剤、矯味矯臭剤もしくは安定化剤を含んでよい。
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性の形態の液剤、懸濁剤もしくは乳剤であってよい。溶媒すなわちベヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とりわけオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、もしくは他の適する有機溶媒が使用されてよい。これらの組成物はまた、補助剤、とりわけ、湿潤化剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定化剤も含有してよい。滅菌は、いくつかの方法で、例えば滅菌濾過、組成物中に滅菌剤を組み込むこと、放射線処理もしくは加熱により実施され得る。それらはまた、使用時に滅菌水もしくはいずれかの他の注入可能な滅菌媒体に溶解され得る滅菌固形組成物の形態でも製造され得る。
直腸投与のための組成物は、有効成分に加えて、ココア脂、半合成のグリセリドもしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する坐剤もしくは直腸カプセル剤である。
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム剤、ローション剤、洗眼剤、含嗽剤、点鼻剤もしくはエアゾル剤であってよい。
用量は、所望の効果、治療期間および使用される投与経路に依存し、それらは、一般に、成人について、経口経路を介して１日あたり150mgと600mgとの間であり、単位用量は有効成分50mgから200mgまでの範囲に及ぶ。
一般に、医師が、年齢、体重および治療されるべき患者に特異的な全ての他の因子に従って適切な投薬量を決定することができる。
以下の実施例は本発明に記載の組成物を具体的に説明する。
実施例Ａ
以下の組成を有する50mgの有効成分の用量のゼラチンカプセルが通常の技術に従って製造される。
−有効成分 50mg
−セルロース 18mg
−乳糖 55mg
−コロイド状シリカ 1mg
−カルボキシメチルデンプンナトリウム 10mg
−タルク 10mg
−ステアリン酸マグネシウム 1mg
実施例Ｂ
以下の組成を有する50mgの有効成分の用量の錠剤が通常の技術に従って製造される。
−有効成分 50mg
−乳糖 104mg
−セルロース 40mg
−ポリビドン 10mg
−カルボキシメチルデンプンナトリウム 22mg
−タルク 10mg
−ステアリン酸マグネシウム 2mg
−コロイド状シリカ 2mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、
酸化チタン（72−3.5−24.5） 適量で 245mg
を含有する１個の完成したフィルムコーティング錠
実施例Ｃ
以下の組成を有する50mgの有効成分を含有する注入可能な液剤が製造される。
−有効成分 50mg
−安息香酸 80mg
−ベンジルアルコール 0.06ml
−安息香酸ナトリウム 80mg
−95％エタノール 0.4ml
−水酸化ナトリウム 24mg
−プロピレングリコール 1.6ml
−水 適量で 4ml
ポリフェノールおよびステロールの混合複合体を含有するユーゲニア ジャンボラナ(Eugenia Jambolana)の種子もしくは樹皮から製造される植物抽出物は、特許FR 2,465,484に記述されている。
ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子から単離され得、かつ、ポリフェノールおよびステロールの複合体を含まない新規混合物、ならびに血糖降下特性を賦与されたこれらの混合物のある成分が今や見出された。
これらの混合物は、それらが、ポリフェノールおよびステロール誘導体を含まず、かつ、ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子を粉砕すること、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでの当該粉末の解離、濾過、もはやポリフェノールおよびステロール化合物を含有しない不溶部分の回収、アンモニア溶液での不溶部分の処理、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでのアンモニア性混合物の処理、濾過、不溶物質の回収および混合物Ｉを構成するこの不溶物質を乾燥すること、その後、場合によっては水−低級脂肪アルコール溶液でのこの混合物Ｉの処理、濾過、濾液の部分的濃縮、非極性吸着樹脂での精製、部分的濃縮、遠心分離、限外濾過および混合物IIの単離、により単離され得ることを特徴とする。
混合物IIから、オキサミン酸ナトリウムおよび式
−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ （Ａ）
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ （Ｂ）
の鎖を表すか、もしくはＲ1が式（Ａ）の鎖を表しかつＲ2が水素原子を表すかのいずれかである、
の化合物もまた分離されることがある。
オキサミン酸ナトリウムは、既に、トゥーサン(TOUSSAINT)、Ann.、120、237(1861)により記述されている。
式（Ｉ）の化合物は、既に、クーン(KUHN)ら、Ann.、644、122-127(1961)；ツチダ(TSUCHIDA)ら、Agr. Biol. Chem.、39(5)、1143-1148(1975)；ツチダ(TSUCHIDA)ら、Agr. Biol. Chem.、40(5)、921-925(1976)；ツチダ(TSUCHIDA)ら、日本食品工業学会誌、37、154-161(1990)およびアヴァロス(AVALOS)ら、Tetrahedron、49、2655-2675(1993)により記述されている。
本発明はまた、乾燥されかつ微細に粉砕されたユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子からの混合物Ｉの製造方法にも関する。
当該粉末は、好ましくは直径0.5μmの穴の正規化(normalized)篩の助けによって篩過され、そしてその後、以下の処理を受ける。すなわち、
ａ−40と70℃との間の温度での低級脂肪アルコール中での攪拌しながらの解離、
ｂ−真空下の濾過および不溶物質の回収、
ｃ−40と70℃との間の温度で攪拌しながらの低級脂肪アルコールでの不溶物質の解離、
ｄ−真空下の濾過、そして所望されないポリフェノールおよびステロールを主に含有するアルコール相の除去、
ｅ−10と30℃との間の温度で不溶物質をアンモニア溶液中に溶解すること、
ｆ−水分を含んだアンモニア性の塊(mass)全体を、40と70℃との間の温度で水−低級脂肪アルコール溶液中に溶解すること、
ｇ−濾過およびアルコール溶液の除去、
ｈ−低級脂肪アルコールでの不溶物質の洗浄、濾過およびアルコール溶液の除去、
ｉ−不溶物質の回収および乾燥。
段階ａにおいて、当該処置は、一般に、篩過粉末１kgあたり２ないし10リットルのメタノールもしくはエタノールのような低級脂肪アルコールによって実施する。好ましくは、93〜95°ゲイ リュサック(Gay Lussac)の力価のエタノール５リットルを60℃で１時間使用する。
段階ｂの濾過は、好ましくは40kPaの真空下で実施する。
段階ｃにおいて、当該処置は、一般に、出発篩過粉末１kgあたり２ないし10リットルのメタノールもしくはエタノールのような低級脂肪アルコールによって実施する。好ましくは、93〜95°ゲイ リュサックの力価のエタノール４リットルを60℃の温度で１時間使用する。
段階ｄの濾過は、好ましくは40kPaの真空下で実施する。
段階ｅにおいて、出発篩過粉末１kgあたり、好ましくは1000mlあたり350mlの28％水酸化アンモニウムを含有する750ないし1250mlのアンモニア水溶液を一般に使用する。１リットルのアンモニア水溶液を使用すること、および、当該処置を20℃に近い温度で10ないし30時間、そして好ましくは20時間実施することがとりわけ有利である。
段階ｆにおいて、１kgの出発篩過粉末から得られる水分を含んだアンモニア性の塊を、一般に、攪拌しながら、60℃で１時間、２ないし10リットルの低級脂肪アルコール−水混合物（例えばメタノールもしくはエタノール）（体積で70／30ないし80／20）および好ましくは５リットルのエタノール−水混合物（体積で75／25）中に溶解する。
段階ｇにおいて、濾過は、好ましくは綿布でかつ約80kPaの真空下で実施する。
段階ｈにおいて、洗浄は、一般に、１kgの出発篩過粉末あたり500ないし1500mlの低級脂肪アルコール（例えばメタノールもしくはエタノール）および好ましくは１リットルのエタノールで実施し、また、濾過は、綿布でかつ約80kPaの真空下で実施する。
段階ｉにおいて、乾燥は、好ましくは、開放空気中でかつ光から保護されて実施する。
本発明はまた、混合物IIの製造方法にも関する。
上で得られる混合物Ｉは以下の操作を受ける。すなわち、
ｊ−水−低級脂肪アルコール溶液によっての混合物Ｉの処理、
ｋ−デカンテーション、そしてその後、一方で、濾過されて濾液１を与える上相を引くこと、かつ、他方で、下相を水で処理することおよび濾液２を与える濾過、濾液１および２を合わせること、そして、水相への濃縮、
ｌ−非極性吸着樹脂での処理およびその後の濾過、
ｍ−濾液の濃縮、濾過およびその後の限外濾過、
ｎ−凍結乾燥および抽出物IIの単離。
段階ｊにおいて、10ないし25リットルの水−低級脂肪アルコール溶液（例えばメタノールもしくはエタノール）（体積で95／５ないし90／10）を、一般に、１kgの混合物Ｉあたり使用する。当該処置を18リットルの水−エタノール溶液（体積で17.7−0.93）で実施することが好ましい。
段階ｋにおいて、上相を綿布で濾過することが好ましい。１kgの混合物Ｉあたり、10ないし25リットル、およびとりわけ10リットルの水を下相に加えること、そして焼結ガラスで濾過することが有利である。
段階ｋにおいて、濃縮は、一般に、35℃の温度で0.4kPaの真空下、熱サイホン濃縮器(thermosiphon cncentrator)で実施する。
段階ｌにおいて、ローム アンド ハース(Rhom and Hass)により市販されるＳ８６１樹脂もしくはＸＡＤ型の樹脂が好ましく使用され、そして、当該混合物は焼結ガラスで濾過される。
段階ｍにおいて、濃縮は、一般に、35℃の温度で0.4kPaの真空下、熱サイホン濃縮器で実施する。10kDa、３kDaおよび１kDaのカートリッジで３回の連続する限外濾過を実施することもまた有利である。
本発明はまた、オキサミン酸ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
前記方法は、混合物IIが以下の操作を受けることに存する。すなわち、
ｏ−ケイソウ土カラムでの混合物IIのクロマトグラフィー、４種の生成物を含有するフラクションの回収、およびこれらのフラクションを単一のフラクションに合わせること、
ｐ−オキサミン酸ナトリウム、Ｒ1が水素原子を表しかつＲ2が残基（Ｂ）を表す式（Ｉ）の化合物、ならびにＲ1が水素原子を表しかつＲ2が残基（Ａ）を表す式（Ｉ）の化合物およびＲ1が残基（Ａ）を表しかつＲ2が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の混合物を得るための、以前に得られたフラクションのセファデックス［Sephadex］（商標）カラムでのクロマトグラフィー、
ｑ−場合によっては、Ｒ1が水素原子を表しかつＲ2が残基（Ａ）を表す式（Ｉ）の化合物およびＲ1が残基（Ａ）を表しかつＲ2が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の混合物のＨＰＬＣによるクロマトグラフィー。
段階ｏのクロマトグラフィーは、ヘプタン、酢酸エチルもしくは低級脂肪アルコールのような有機溶媒によって実施する。好ましくは、水で飽和され、そしてその後連続的にヘプタン、ヘプタン−酢酸エチル混合物（体積で50／50）、酢酸エチル、酢酸エチル−ｎ−ブタノール混合物（95／５；90／10；80／20；50／50；20／80）、ｎ−ブタノールおよびｎ−ブタノール−水混合物（体積で98／２そしてその後95／５）で溶出される、プロラボ(Prolabo)により市販されるケム エルート［CHEM ELUT］（商標）カラムを使用する。
段階ｐのクロマトグラフィーは、好ましくは、水−エタノール混合物（体積で50／50）によって実施する。
段階ｑのクロマトグラフィーは、一般に、溶離液として0.1％のギ酸混合物を含有する水で、ＡＩＴにより市販されるＹＭＣ １８０ＤＳ−ＡＱカラムで実施する。
先行する定義および後に続くものにおいて、低級脂肪アルコールは、好ましくは、１ないし４個の炭素原子を含有する。
混合物ＩもしくはIIまたはオキサミン酸ナトリウムまたは１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する薬物は、一般に、本発明の一部となる。
本発明はまた、糖尿病および糖尿病合併症の治療もしくは予防のための薬物の製剤を含む、混合物ＩおよびII、オキサミン酸ナトリウムならびに式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの混合物の使用にも関する。
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
実施例１：混合物Ｉの製造
ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子を、光から保護されて開放空気中で乾燥し、そしてその後微細に粉砕する。かように得られる粉末を、0.5μmメッシュの篩の助けによって篩過する。１kgの篩過粉末を、93〜95°ゲイ リュサックの力価の５リットルのエタノール中で、60℃で１時間、機械的に攪拌しながら解離する。真空下の濾過の後、不溶物質を、さらに１時間、60℃で、４リットルの同じ力価のエタノールで同じ条件下でさらに処理する。所望されないポリフェノールおよびステロールの複合体を主に含有する２個のエタノール抽出物を除去する。完全な濾過の後、不溶物質を、１リットルのアンモニア溶液（28％水酸化アンモニウム350mlおよび１リットルの溶液を得るのに十分な量の蒸留水）中に溶解し、そして、この混合物を約20時間、20℃に近い温度で接触させたままにする。水分を含んだアンモニア性の塊を、力価93ないし95°ゲイ リュサックのエタノール−水混合物（体積で75／25）５リットル中で、機械的に攪拌しながら、60℃で１時間、再度解離させる。不溶物質を濾過し、そしてそれを同じ力価のエタノール１リットルで洗浄し、濾液および洗液を除去する。最終的な不溶物質を開放空気中でかつ光から保護されて乾燥する。混合物Ｉをかように粉末の形態で得、これはポリフェノールおよびステロール誘導体を含まない。微粉状にされかつ篩過された種子からの収率は80％である。実施例２−混合物IIの製造
17.7リットルの水および0.93リットルのエタノールを含有する溶液中の実施例１で得られた混合物１kgを３時間攪拌する。一夜デカンテーションの後、一方で、上相（13.5リットル）を引き、そしてその後、７リットルフィルター（ショット(Schott)）中で綿布で濾過して濾液１（13.5リットル）を与え、かつ、他方で、下相を20リットルの水とともに１時間攪拌し、No.３焼結ガラスで濾過して濾液２（24リットル）を与える。濾液１および２を合わせ、そしてその後、35℃、0.4kPaの真空下に熱サイホン濃縮器（ショット(Schott)）で水相（33.5リットル）に濃縮する。濃縮物を2.5リットルのＳ８６１樹脂（ローム アンド ハース(Rhom and Hass)）とともに１時間攪拌し、そしてその後No.３焼結ガラスで濾過する。この濾液を35℃でそしてその後0.4kPaの真空下、熱サイホン濃縮器（ショット(Schott)）で5.5リットルに濃縮する。濃縮物をチューブ(tubular)遠心分離器（遠心力62000g）で遠心分離し、そして0.22μmフィルター（ゲルマン(Gelman)スポールキャップ(suporcap)１００型）ポンプで濾過する。10Kd、３Kdおよび１Kdのカートリッジでの３回の連続する限外濾過および凍結乾燥の後、25gの混合物IIを暗褐色の吸湿性粉末の形態で得る。
実施例３−混合物IIから得られる成分
1.1mlのミリＱ濾過水の溶液中の実施例２で得られた525mgの混合物IIを、高さ50cmかつ直径１cmの、ミリＱ濾過水で飽和されたプロラボ(PROLABO)により市販されるケム エルート［CHEM ELUT］（商標）カラムでクロマトグラフィーする。溶出をヘプタンで実施し、酢酸エチルおよびその後ｎ−ブタノール、ｎ−ブタノール／塩酸および水の増大する濃度勾配を使用する（フラクション１：ヘプタン；フラクション２：ヘプタン／酢酸エチル（体積で50／50）；フラクション３〜４：酢酸エチル；フラクション５〜６：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で95／５）、フラクション７〜８：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で90／10）、フラクション９〜10：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で80／20）；フラクション11〜12：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で50／50）、フラクション13〜14：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で20／80）、フラクション15〜16：ｎ−ブタノール、フラクション17〜18：ｎ−ブタノール／水（体積で98／２）、フラクション19〜21：ｎ−ブタノール／水（体積で95／５））。50mlのフラクションを収集する。フラクション19ないし21を合わせそして減圧下に乾固まで濃縮する。108mgのフラクションをかように得、これを、メタノール−水混合物（体積で50−50）で製造された(produced)、ファルマシア(Pharmacia)により市販されるセファデックス［Sephadex］(商標)ＬＨ２０カラム（高さ100cm、直径１cm）でクロマトグラフィーする。溶出を同じ溶離液混合物で実施し、１mlのフラクションを収集する。
１−フラクション88ないし91を合わせそして乾固まで濃縮する。14.4mgの生成物を得、この生成物は0.5mlのエタノールからの結晶化に際して白色結晶の形態の２，５−ジ（テトラヒドロキシブチル）ピラジン２mgを与え、その特徴は以下である。すなわち、
−旋光度［α］20（Ｎａ589）＝−137°±2.0（ジメチルスルホキシド；ｃ＝0.5）、
−臭化カリウム中の溶液でニコレット(Nicolet)６０ＳＸ−Ｒ装置で生じられた赤外線スペクトル、主な特徴的吸収帯：3281cm-1（水を包含する結合ＯＨ基のν）、2972＋2940＋2901＋2880cm-1（ＣＨ2およびＣＨＯＨ基のＣＨのν）、2733cm-1（結合ＯＨ基のν）、1635cm-1（水を包含するＯＨ基の変形(deformation)）、1491cm-1（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎのν）、1449cm-1（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝ＮのνならびにＯＨ基の変形）、1413cm-1（ＯＨ基の変形）、1343cm-1（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎのν）、1309＋1290＋1251＋1215＋1181＋1161＋1123cm-1（ＣＨ基の変形）、1092cm-1（二級アルコールのＣＯのν）、1048＋1035cm-1（一級アルコールのＣＯのνおよびピラジン核）、947＋899＋854cm-1（二級アルコール）、877cm-1（ピラジン核のＣＨのν）、727cm-1（ピラジン核およびＯＨ基の変形）、639cm-1（ピラジン核）、607＋531cm-1、ｂｒｏａｄ（ＯＨ基の変形）、451＋411cm-1（ピラジン核）、
−フィニガン(FINNIGAN)ＴＳＱ４６装置で実施された質量分析スペクトル、質量イオン化モード、Ｍ／ｚ＝321（ＭＨ）+、
−1Ｈ ＮＭＲスペクトル（600MHz、ＤＭＳＯ、ppmでの化学シフト）：3.40および3.61（２ｍｔ、それぞれ２Ｈ：位置４’、４”のＣＨ2）；3.58（２ｍｔ、それぞれ２Ｈ：位置２’、２”、３’、３”のＣＨ）；4.36（ｂｒｏａｄ ｔ、２Ｈ：位置４’、４”のＯＨ）；4.40（ｄ、Ｊ＝7.2Hz、２Ｈ：位置２’、２”のＯＨ）；4.63（ｄ、Ｊ＝4.8Hz、２Ｈ：位置３’、３”のＯＨ）；4.95（ｄｄ、Ｊ＝6.0および0.6Hz、２Ｈ：位置１’、１”のＣＨ）；5.30（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、２Ｈ：位置１’、１”のＯＨ）；8.61（ｓ、２Ｈ、位置３および６のＣＨ）、
−紫外スペクトル：λmax＝275nm（ε＝8260）；206nm（ε＝10220）（ｃ＝19mg/ml；水）、λmax＝276nm（ε＝7960）；206nm（ε＝9920）（ｃ＝19mg/ml；0.1N塩酸）、λmax＝275nm（ε＝7690）；（ｃ＝19mg/ml；0.1N水酸化カリウム）、
−ＡＩＴにより市販される150×4.6mmのＹ．Ｍ．Ｃ． １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ、１ml/分の流速で0.1％ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのＵＶ検出、保持時間：2.32分。
２−フラクション92および93を合わせそして乾固まで濃縮する。９mgのフラクションを得、このフラクションは、0.5mlのエタノールからの結晶化に際して、トゥーサン(TOUSSAINT)、Ann.、120、237(1861)により記述されたものと同じ特徴を有するオキサミン酸ナトリウム1.2mgを与える。
３−フラクション94ないし97を合わせそして乾固まで濃縮する。25.9mgのフラクションを得、このフラクションは、0.5mlのエタノールからの結晶化に際して、２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジンおよび２−（テトラヒドロキシブチル）−６−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジンの混合物6.2mgを与え、これは、150×4.6mmのＹ．Ｍ．Ｃ． １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ；１ml/分の流速で0.1％ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのＵＶ検出によりさらに分離される。
以下の特徴、すなわち
−旋光度［α］20（Ｎａ589）＝−116.3°±1.7（ジメチルスルホキシド；ｃ＝0.5）、
−臭化カリウム中の溶液でニコレット(Nicolet)６０ＳＸ−Ｒ装置で実施された赤外線スペクトル、3398cm-1（水を包含する結合ＯＨ基のν）、2951＋2922＋2891cm-1（ＣＨＯＨ基のＣＨのν）、2761cm-1（結合ＯＨ基のν）、1636cm-1（水を包含するＯＨ基の変形）、1483＋1463cm-1（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎのν）、1411cm-1（ＯＨ基の変形）、1367＋1328＋1270＋1227＋1191cm-1（ＣＨ基の変形）、1071cm-1（二級アルコールのＣＯのν）、1041cm-1（一級アルコールのＣＯのνおよびピラジン核）、943＋897cm-1（二級アルコール）、869cm-1（ピラジン核のＣＨのν）、645cm-1（ピラジン核のＣＨ）、607cm-1、ｂｒｏａｄ（ＯＨ基の変形）、446＋409cm-1（ピラジン核）に主な特徴的吸収帯、
−フィニガン(FINNIGAN)ＴＳＱ４６装置で実施された質量分析スペクトル、質量イオン化モード、Ｍ／ｚ＝305（ＭＨ）+、
−1Ｈ ＮＭＲスペクトル（600MHz、ＤＭＳＯ、ppmでの化学シフト）：2.70および3.04（２ｄｄ、Ｊ＝9.0および15.0HzならびにＪ＝3.0および15.0Hz、それぞれ１Ｈ：位置１”のＣＨ2）；3.30と3.45との間（ｍｔ、位置３”、４’、４”のＣＨ）；3.53と3.65との間（ｍｔ、４Ｈ：位置２’、３’、４’、４”のＣＨ）；3.73（ｍｔ、１Ｈ：位置２”のＣＨ）；4.37（ｂｒｏａｄ ｔ、１Ｈ：位置４’のＯＨ）；4.42（ｍｔ、２Ｈ：位置２’および４”のＯＨ）；4.60（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：位置２”のＯＨ）；4.63（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：３’のＯＨ）；4.67（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：位置３”のＯＨ）；4.92（ｄｄ、Ｊ＝6.0および0.6Hz、１Ｈ：位置１’のＣＨ）；5.30（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、１Ｈ：位置１’のＯＨ）；8.39（ｓ、１Ｈ：位置６のＣＨ）；8.61（ｓ、１Ｈ、位置３のＣＨ）、
−紫外スペクトル：λmax＝276nm（ε＝7756）；206nm（ε＝8738）（ｃ＝19mg/ml；水）、λmax＝277nm（ε＝7218）；208nm（ε＝7171）（ｃ＝19mg/ml；0.1N塩酸）、λmax＝276nm（ε＝7467）；（ｃ＝19mg/ml；0.1N水酸化カリウム）、
−ＡＩＴにより市販される150×4.6mmのＹ．Ｍ．Ｃ． １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ、１ml/分の流速で0.1％ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのＵＶ検出、保持時間：3.75分、
を有する5.2mgの２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジン、
ならびに、以下の特徴、すなわち
−1Ｈ ＮＭＲスペクトル（600MHz、ＤＭＳＯ、ppmでの化学シフト）：2.70および3.04（２ｄｄ、Ｊ＝9.0および15.0HzならびにＪ＝3.0および15.0Hz、それぞれ１Ｈ：位置１”のＣＨ2）；3.30と3.45との間（ｍｔ、位置３”、４’、４”のＣＨ）；3.53と3.65との間（ｍｔ、４Ｈ：位置２’、３’、４’、４”のＣＨ）；3.73（ｍｔ、１Ｈ：位置２”のＣＨ）；4.37（ｂｒｏａｄ ｔ、１Ｈ：位置４’のＯＨ）；4.42（ｍｔ、２Ｈ：位置２’および４”のＯＨ）；4.60（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：位置２”のＯＨ）；4.63（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：３’のＯＨ）；4.67（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ：位置３”のＯＨ）；4.92（ｄｄ、Ｊ＝6.0および0.6Hz、１Ｈ：位置１’のＣＨ）；5.30（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、１Ｈ：位置１’のＯＨ）；8.31（ｓ、１Ｈ：位置５のＣＨ）；8.53（ｓ、１Ｈ、位置３のＣＨ）、
−ＡＩＴにより市販される150×4.6mmのＹ．Ｍ．Ｃ． １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ、１ml/分の流速で0.1％ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのＵＶ検出、保持時間：3.61分、
を有する１mgの２−（テトラヒドロキシブチル）−６−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジンがかように得られる。
混合物ＩおよびII、オキサミン酸ナトリウムならびに式（Ｉ）の化合物の血糖降下活性が、以下の手順に従い、ストレプトゾトシンで糖尿病にされたマウスおよび食後高血糖を伴う正常マウスで測定されている。すなわち、
Ｉ−ストレプトゾトシンで糖尿病にされたマウス
体重22と25gとの間のスイスアルビノ(Swiss albino)マウスを、第１日（Ｄ１）に、各マウスが0.2mlの溶液を受けるような濃度にクエン酸緩衝液で希釈された、マウス１kgあたり210もしくは265mgの用量で腹腔内注入により投与されるストレプトゾトシンで糖尿病にする。３ないし４日後、２ないし３匹のマウスでチェックを行って、糖尿病が確立されているかどうか（7.2mmol/リットル（100mlあたり130mg）より大きな血糖値）をみる。血糖値をその後４時間絶食後に測定する。マウスが糖尿病になっている場合、それらを５ないし７匹のマウスの群に分割する。群のそれぞれが、Ｄ１からそして毎日、選択された用量の生成物を受ける。投与は、１日１回かつ固定された時間に、胃挿管によりかつベヒクルとしての0.4mlの蒸留水の量で行う。二群の対照が構成される。すなわち
−未治療の糖尿病マウスの一群
−正常マウスの一群。
これら二群の対照は、胃挿管によりかつ治療されるマウスと同時に0.4mlのベヒクルを受ける。
治療は４日間持続する。第５日(Ｄ５)には生成物の投与は存在しない。４時間絶食の後、最終血糖値を測定する。
II−食後高血糖を伴う正常マウス
体重22と25gとの間のスイスアルビノ(Swiss albino)マウスを、以下の処置、すなわち
−２時間絶食
−１時間の過剰の食餌
−２時間絶食
により、食後高血糖を有するようにする。
血糖値を、最後の２時間の絶食終了時に測定する。これは時間Ｔ0の血糖値を構成する。マウスをその後、測定された血糖値に従って均質の群に分割する。評価されるべき生成物を、遅延なしに0.4mlの蒸留水中で胃挿管により投与する。対照群は賦形剤(0.4mlの蒸留水)を受ける。１時間後、最終血糖値を測定する。これは時間Ｔ60の血糖値を構成する。
本発明に記載の混合物、オキサミン酸ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物は、糖尿病患者の血糖値を低下させ、そして従って糖尿病および糖尿病合併症の治療において有用である。
これらの生成物を糖尿病の治療における単独療法で使用する場合、低血糖症の危険は存在しない。それらは真の抗糖尿病薬である。この効果はグルコースの末梢での増加から生じるようである。当該生成物は、インスリン分泌を有意に刺激しないが、しかし、少量のインスリンの存在がそれらの作用に必要である。
拘束により自然に糖尿病となったスナネズミ（デブスナネズミ(Psammomys obesus)）において、当該生成物は、高血糖を低下させ、白内障を予防もしくは低下させ、そして繁殖可能性の程度を復帰させる。
ヒトの治療において、これらの生成物は、従って、糖尿病、および、とりわけアセトン尿を示さないタイプII糖尿病（ＮＩＤ糖尿病）、肥満糖尿病、約50歳での糖尿病、体液過剰後(metaplethoric)糖尿病、高齢者を冒す糖尿病および軽症糖尿病の予防および治療において有用である。それらは、それらがインスリンの用量、不安定糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病を徐々に減少させることを可能にするインスリン依存性糖尿病において（それらのインスリン増強活性により）インスリン療法の補充として、また、これらが血糖値の十分な低下を提供しない場合は血糖降下性スルファミドの補充として使用され得る。これらの生成物はまた、高脂血症、脂質代謝障害、異脂肪血症(dyslipaemia)および肥満のような糖尿病合併症においても使用され得る。それらはまた、粥状硬化およびそれらの合併症（冠疾患(coronopathies)、心筋梗塞、心筋症、これら３種の合併症の左室不全への進展、多様な動脈疾患跛行ならびに潰瘍および壊疽への進展を伴う下肢動脈炎、脳血管不全およびその合併症、ならびに血管起源の性的不能）の損傷、糖尿病性網膜症および全てのその症状発現（毛細血管透過性の増大、拡張および毛細血管血栓症、微細動脈瘤、動静脈シャント、静脈拡張、点状および斑状出血、滲出物、斑状浮腫、増殖性網膜症の症状発現すなわち新生血管(neovessels)、増殖性網膜炎瘢痕、硝子体出血、網膜剥離）、糖尿病性白内障、その多様な形態の糖尿病性ニューロパシー（末梢性多発性神経障害ならびに感覚異常、知覚過敏および痛みのようなその症状発現、モノニューロパシー、神経根障害、自律性ニューロパシー、糖尿病性筋委縮症）、糖尿病足(diabetic foot)の症状発現（下肢および足の潰瘍）、その２種のびまん性および結節性の形態の糖尿病性ニューロパシー、粥腫症（粥腫斑からのコレステロールの排除を促進するＨＤＬリポタンパク質の上昇、ＬＤＬリポタンパク質の減少、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下、ＬＤＬの酸化の阻害、血小板粘着性の低下）、高脂血症および異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸レベルの正常化、尿酸血症の正常化、ＡおよびＢアポタンパクの正常化）、白内障、高血圧およびその結果、の予防および治療においても有用である。
本発明に記載の薬物は、純粋な状態、またはそれが不活性もしくは生理学的に活性でありうるいずれかの他の製薬学的に適合性の生成物と組み合わせられる組成物の形態の、本発明に記載の混合物、オキサミン酸ナトリウム、式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの生成物の組み合わせ剤から成る。本発明に記載の薬物は、経口で、非経口で、直腸でもしくは局所で使用され得る。
経口投与のための固形組成物として、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル、カシェ剤）もしくは顆粒剤が使用されてよい。これらの組成物においては、本発明に記載の有効成分は、デンプン、セルロース、ショ糖、乳糖もしくはシリカのような１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤とアルゴン流下に混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種もしくはそれ以上の滑沢剤、着色剤、コーティング（糖衣錠）もしくはつや出し(glaze)も含んでよい。
経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油もしくはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する、製薬学的に許容できる液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が使用されてよい。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤化剤、甘味料、濃厚化剤、矯味矯臭剤もしくは安定化剤を含んでよい。
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性の形態の液剤、懸濁剤もしくは乳剤であってよい。溶媒すなわちベヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とりわけオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、もしくは他の適する有機溶媒が使用されてよい。これらの組成物はまた、補助剤、とりわけ、湿潤化剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定化剤も含有してよい。滅菌は、いくつかの方法で、例えば滅菌濾過、組成物中に滅菌剤を組み込むこと、放射線処理もしくは加熱により実施され得る。それらはまた、使用時に滅菌水もしくはいずれかの他の注入可能な滅菌媒体に溶解され得る滅菌固形組成物の形態でも製造され得る。
直腸投与のための組成物は、有効成分に加えて、ココア脂、半合成のグリセリドもしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する坐剤もしくは直腸カプセル剤である。
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム剤、ローション剤、洗眼剤、含嗽剤、点鼻剤もしくはエアゾル剤であってよい。
用量は、所望の効果、治療期間および使用される投与経路に依存し、それらは、一般に、成人について、経口経路を介して１日あたり150mgと600mgとの間であり、単位用量は有効成分50mgから200mgまでの範囲に及ぶ。
一般に、医師が、年齢、体重および治療されるべき患者に特異的な全ての他の因子に従って適切な投薬量を決定することができる。
以下の実施例は本発明に記載の組成物を具体的に説明する。
実施例Ａ
以下の組成を有する50mgの有効成分の用量のゼラチンカプセルが通常の技術に従って製造される。
−有効成分 50mg
−セルロース 18mg
−乳糖 55mg
−コロイド状シリカ 1mg
−カルボキシメチルデンプンナトリウム 10mg
−タルク 10mg
−ステアリン酸マグネシウム 1mg
実施例Ｂ
以下の組成を有する50mgの有効成分の用量の錠剤が通常の技術に従って製造される。
−有効成分 50mg
−乳糖 104mg
−セルロース 40mg
−ポリビドン 10mg
−カルボキシメチルデンプンナトリウム 22mg
−タルク 10mg
−ステアリン酸マグネシウム 2mg
−コロイド状シリカ 2mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、
酸化チタン（72−3.5−24.5） 適量で 245mg
を含有する１個の完成したフィルムコーティング錠
実施例Ｃ
以下の組成を有する50mgの有効成分を含有する注入可能な液剤が製造される。
−有効成分 50mg
−安息香酸 80mg
−ベンジルアルコール 0.06ml
−安息香酸ナトリウム 80mg
−95％エタノール 0.4ml
−水酸化ナトリウム 24mg
−プロピレングリコール 1.6ml
−水 適量で 4ml
Claims (22)
- ポリフェノールおよびステロール誘導体を含まない混合物であって、かつ、ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子を粉砕すること、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでの当該粉末の解離、濾過、もはやポリフェノールおよびステロール化合物を含有しない不溶部分の回収、不溶部分のアンモニア溶液での処理、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでのアンモニア性混合物の処理、濾過、不溶物質の回収および混合物Ｉを構成するこの不溶物質を乾燥すること、そして、場合によってはこの混合物Ｉの水−低級脂肪アルコール溶液での処理、濾過、濾液の部分的濃縮、非極性吸着樹脂での精製、部分的濃縮、遠心分離、限外濾過および混合物IIの単離により単離され得る混合物。
- 請求項１に記載の混合物Ｉの製造方法であって、ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子が乾燥され、微細に粉砕され、篩過され、そして得られた粉末が以下の処理、すなわち
ａ−40と70℃との間の温度での攪拌しながらの炭素原子数１〜４の低級脂肪アルコール中での解離、
ｂ−真空下の濾過および不溶物質の回収、
ｃ−40と70℃との間の温度で攪拌しながら炭素原子数１〜４の低級脂肪アルコールでの不溶物質の解離、
ｄ−真空下の濾過、そして所望されないポリフェノールおよびステロールを主に含有するアルコール相の除去、
ｅ−10と30℃との間の温度で不溶物質をアンモニア溶液中に溶解すること、
ｆ−水分を含んだアンモニア性の塊全体を40と70℃との間の温度で水−炭素原子数１〜４の低級脂肪アルコール溶液中に溶解すること、
ｇ−濾過およびアルコール溶液の除去、
ｈ−炭素原子数１〜４の低級脂肪アルコールでの不溶物質の洗浄、濾過およびアルコール溶液の除去、
ｉ−不溶物質の回収および混合物Ｉを乾燥すること、
を受けることを特徴とする製造方法。 - 段階ａにおいて、当該処置が、篩過粉末１kgあたり２ないし10リットルの低級脂肪アルコールによって実施される、請求項２に記載の方法。
- 段階ａにおいて、93〜95°ゲイ リュサックの力価のエタノール５リットルが60℃で１時間使用される、請求項２および３のいずれかに記載の方法。
- 段階ｂおよびｄの濾過が40kPaの真空下で実施される、請求項２ないし４のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｃにおいて、当該処置が、出発篩過粉末１kgあたり２ないし10リットルの低級脂肪アルコールによって実施される、請求項２ないし５のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｃにおいて、93〜95°ゲイ・リュサックの力価のエタノール４リットルが60℃の温度で１時間使用される、請求項２ないし６のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｅにおいて、750ないし1250mlのアンモニア水溶液が出発篩過粉末１kg当たり使用される、請求項２ないし７のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｅにおいて、出発篩過粉末１kgあたり、350mlの28％水酸化アンモニウムを含有する１リットルのアンモニア水溶液が使用され、そして、当該処置が20℃に近い温度で10ないし30時間実施される、請求項２ないし８のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｆにおいて、１kgの出発篩過粉末から得られる水分を含んだアンモニア性の塊が、２ないし10リットルの水−低級脂肪アルコール溶液中に溶解される、請求項２ないし９のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｆにおいて、当該処置が、60℃で１時間、５リットルのエタノール−水混合物（体積で75／25）中で実施される、請求項２ないし１０のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｈにおいて、洗浄が、１kgの出発篩過粉末あたり500ないし1500mlの低級脂肪アルコールで実施される、請求項２ないし１１のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｈにおいて、洗浄が１リットルのエタノールで実施され、また、濾過が綿布でかつ約80kPaの真空下で実施される、請求項２ないし１２のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｉにおいて、乾燥が開放空気中でかつ光から保護されて実施される、請求項２ないし１２のいずれか一に記載の方法。
- 請求項１に記載の混合物IIの製造方法であって、請求項１に記載の混合物Ｉが、以下の操作、すなわち
ｊ−水−炭素原子数１〜４の低級脂肪アルコール溶液によっての請求項１に記載の混合物Ｉの処理、
ｋ−デカンテーション、そしてその後、一方で、濾過されて濾液１を与える上相を引くこと、かつ、他方で、下相を水で処理することおよび濾液２を与える濾過、濾液１および２を合わせること、そして、水相への濃縮、
ｌ−非極性吸着樹脂での処理およびその後の濾過、
ｍ−濾液の濃縮、濾過およびその後の限外濾過、
ｎ−凍結乾燥および抽出物IIの単離、
を受けることを特徴とする製造方法。 - 段階ｊにおいて、10ないし25リットルの水−低級脂肪アルコール溶液（体積で95／５ないし90／10）が、１kgの混合物Ｉあたり１kgの混合物Ｉあたり使用される、請求項１５に記載の方法。
- 段階ｊにおいて、18リットルの水−エタノール溶液（体積で17.7−0.93）が使用される、請求項１５および１６のいずれかに記載の方法。
- 段階ｋにおいて、上相が綿布で濾過され、また、１kgの混合物Ｉあたり10ないし25リットルの水が下相に加えられ、そしてこの混合物が焼結ガラスで濾過される、請求項１５ないし１７のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｋにおいて、濃縮が一般に35℃の温度で0.4kPaの真空下、熱サイホン濃縮器で実施される、請求項１５ないし１８のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｌにおいて、ローム アンド ハース(Rhom and Hass)により市販されるＳ８６１樹脂もしくはＸＡＤ型の樹脂が使用され、そして、当該混合物が焼結ガラスで濾過される、請求項１５ないし１９のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｍにおいて、濃縮が35℃の温度で0.4kPaの真空下、熱サイホン濃縮器で実施される、請求項１５ないし２０のいずれか一に記載の方法。
- 段階ｍにおいて、３回の連続する限界濾過が10kd、３kdおよび１kdのカートリッジで実施される、請求項１５ないし２１のいずれか一に記載の方法。
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