UA60299C2 - Спосіб обробки насіння євгенія ямболана ламарк, спосіб приготування оксамату натрію та лікарський засіб для профілактики і лікування діабету та його ускладнень - Google Patents
Спосіб обробки насіння євгенія ямболана ламарк, спосіб приготування оксамату натрію та лікарський засіб для профілактики і лікування діабету та його ускладнень Download PDFInfo
- Publication number
- UA60299C2 UA60299C2 UA98084216A UA98084216A UA60299C2 UA 60299 C2 UA60299 C2 UA 60299C2 UA 98084216 A UA98084216 A UA 98084216A UA 98084216 A UA98084216 A UA 98084216A UA 60299 C2 UA60299 C2 UA 60299C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mixture
- differs
- stage
- formula
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract 3
- 235000012097 Eugenia cumini Nutrition 0.000 title abstract 2
- 244000078732 Syzygium cumini Species 0.000 title abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- RQVZIJIQDCGIKI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxamate Chemical compound [Na+].NC(=O)C([O-])=O RQVZIJIQDCGIKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 13
- -1 sterol compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000002803 maceration Methods 0.000 claims description 9
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002323 scanning near-field ellipsometric microscopy Methods 0.000 claims description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims description 3
- WUPZNKGVDMHMBS-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[OH-].[OH-] WUPZNKGVDMHMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethyl acetate Chemical compound CCCCO.CCOC(C)=O YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical class C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000266331 Eugenia Species 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JSWFYUQLYCPNMN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(1,4,4,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1,1,1,4-tetrol Chemical group OC(O)(O)CCC(O)C1=CN=C(C(O)CCC(O)(O)O)C=N1 JSWFYUQLYCPNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012643 Diabetic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010023388 Ketonuria Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 241000703391 Lipovnik virus Species 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 241000219926 Myrtaceae Species 0.000 description 1
- IGNZPGYPHISKLH-UHFFFAOYSA-N OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(O)CCC(O)(O)O)=N1 Chemical compound OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(O)CCC(O)(O)O)=N1 IGNZPGYPHISKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до способу обробки насіння Eugenia Jambolana Lamarck, сумішей та речовин, які одержують за таким способом, та лікарських засобів, які містять ці суміші або речовини, для лікування та профілактики діабету.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується сумішей, ізольованих з насіння Евгенія Ямболана Ламарк (Ейдепіа датброїапа 2 Іатагск) (родина миртових), лікарських засобів із вмістом цих сумішей або певних компонентів останніх, використання цих сумішей та їх компонентів для виготовлення протидіабетичного лікарського засобу та способу їх виготовлення.
Рослинний екстракт, виготовлений з насіння або кори Евгенія Ямболана Ламарк із вмістом змішаного поліфенольного та стерольного комплексу, описаний в патенті ЕК 2465484. 70 В наш час виявлені нові суміші, що виділяють з насіння Евгенія Ямболана Ламарк, що не містять поліфенольний та стерольний комплекс, а також деякі компоненти цих сумішей, що володіють цукрознижуючими властивостями.
Ці суміші відрізняються тим, що вони не містять поліфенольних та стерольних похідних та виділяються шляхом подрібнення зерен Евгенія Ямболана Ламарк, мацерації порошку нижчим аліфатичним спиртом у 12 гарячому стані, фільтрації, виділення нерозчинного осаду, що не містить поліфенольні та стирольні сполуки, обробки нерозчинного осаду аміачним розчином, обробки аміачної суміші нижчим аліфатичним спиртом у гарячому стані, фільтрації, виділення нерозчинного осаду та сушка цього осаду, що представляє собою суміш
І, потім можливою обробкою суміші | розчином води з нижчим аліфатичним спиртом, фільтрації, часткового згущення фільтрата, очистки неполярними адсорбуючими смолами, часткового згущення фільтрату, очистки неполярними адсорбуючими смолами, часткового згущення, центрифугування, ультрафільтрації та виділення суміші ЇЇ,
З суміші П можуть бути виділені оксамат натрію та компоненти формули: он он с он в (1), о
СТ й в, І; о де К; відповідає атому водню, а Ко» - ланцюгу формули: с -бСно-снОон-СнНОон-СНОсН /А/, о -бСнон-снОон-снОон-СН оон /В/ або КК. відповідає ланцюгу формули /А/, а Ко - атому водню. Оксамат натрія вже описано Тоизвзаїпі, Аіт., (Се) 120,237 (1861). Сполуки формули (І) вже описані Кийп еї соїІ.,, АММ., 644,122-127 (1961); Твиспіда еї сої.,
Адг. Віої. Спет., 39 (5), 1143-1148 (1975); Твуспіда еї соїЇ, Адг. Віої. спет., 40 (5), 921-925 (1976);
Твиспіда еї сої, Мірроп ЗпоКипіп Кодуо СаккКкаївпі, 37,154-161 (1990) Амаов сеї сої)., (ейгапедгоп, 49, « 2655-2675 (1993).
Даний винахід відноситься також до способу приготування суміші | з насіння Евгенія Ямболана Ламарк, що ші с були висушені та ретельно подрібнені. м Порошок просіюється переважно за допомогою стандартного сита з отвірами діаметром О,5мкм, а потім ,» піддається слідуючій обробці: а) мацерації з розмішуванням в нижчому аліфатичному спирті при температурі в інтервалі 40-707С, б) фільтрації під вакуумом та виділенню нерозчинного осаду, б» в) мацерації з розмішуванням, нерозчинного осаду в нижчому аліфатичному спирті при температурі в о інтервалі 40-70", г) фільтрації під вакуумом та видаленню спиртових фаз, що містять головним чином небажані поліфеноли та іме) стероли, с 50 д) обробці нерозчинного осаду в аміачному розчині при температурі в інтервалі 10-307С, е) обробці всієї вологої аміачної маси у розчині води з нижчим аліфатичним спиртом при температурі в іе) інтервалі 40-702С, ж) фільтрації та виділенню спиртового розчину, з) промивці нерозчинного осаду нижчим аліфатичним спиртом, фільтрації та видаленню спиртового розчину, ї) виділенню нерозчинного осаду та просушці. о На стадії а) обробка проводиться, як правило, за допомогою 2-10 літрів нижчого аліфатичного спирту, наприклад, метанолу або етанолу, на їкг просіяного порошку. Переважно іме) використовуються 5 літрів етанолу міцністю 93-95" по Гей-Люсаку при 60" С на протязі 1 години.
Фільтрація на стадії г) здійснюється переважно під вакуумом 40кПа. 60 На стадії в) на 1кг вихідного просіянного порошку використовується звичайно від 2 до 10 літрів нижчого аліфатичного спирту, наприклад, метанолу або етанолу. Переважно використовується 4 літри етанолу міцністю 93-95" по Гей-Люсаку при температурі 60"С на протязі 1 години.
Фільтрація на стадії г) здійснюється переважно під вакуумом 40кПа.
На стадії д) на 1кг вихідного просіяного порошку використовується звичайно 750-1250мл водного аміачного 65 розчину з вмістом переважно ЗБ5Омл 2890-го гідрату окису амонію на 100О0мл. Особливо переважно використовувати 1 літр водного аміачного розчину та діяти на протязі 10-30 годин, переважно 20 годин, при температурі приблизно 20"С.
На стадії е) волога аміачна маса, отримана з 1 кг вихідного просіяного порошку, як правило, обробляється при розмішуванні в 2-10 літрах суміші нижчого аліфатичного спирту з водою (наприклад, метанолу або етанолу) (від 70/30 до 80/20 за об'ємом) найбільш переважно у 5 літрах суміші етанолу з водою (75/25 за об'ємом) при температурі 60"С на протязі 1 години.
На стадії ж) фільтрація здійснюється переважно через бавовняну тканину під вакуумом приблизно 80кПа.
На стадії з) промивка здійснюється, ж правило, з використанням 500-1500мл нижчого аліфатичного спирту (наприклад, метанолу або етанолу) 1 кг вихідного просіяного порошку, переважно 1 літру етанолу, а фільтрація 70 здійснюється через бавовняну тканину під вакуумом приблизно 80кПа.
На стадії ї) сушка здійснюється переважно на відкритому повітрі, у тіні.
Даний винахід відноситься також до способу приготування суміші ІІ.
Отримана раніше суміш І піддається слідуючим операціям: кю) обробка суміші І розчином води з нижчим аліфатичним спиртом, л) відстаювання, а потім відкачка верхньої фази, яка фільтрується, утворюючи фільтрат 1, та обробка нижньої фази водою та фільтрація з утворенням фільтрату 2, об'єднання фільтратів 1 та 2 та концентрація у водній фазі, м) обробка неполярною адсорбуючою смолою та фільтрація, н) згущення фільтрата, фільтрація та ультрафільтрація, о) ліофілізація та ізоляція екстракту ІІ.
На стадії к) використовується звичайно від 10 до 25 літрів водного розчину нижчого аліфатичного спирту (наприклад, метанолу або етанолу) (у межах від 95/5 до 90/10 за об'ємом) на кг суміші І. Переважно використовувати 18 літрів розчину вода-етанол (17,7-0,93 за об'ємом).
На стадії л/ переважно фільтрувати верхню фазу через міткаль. Доцільно додати на 1 кг суміші від 10 до 25 сч ов Літрів води в нижню фазу, більш переважно додати 10 літрів, та фільтрувати через фрітту.
На стадії л/ концентрування (згущення) звичайно здійснюється в термосифонному концентраторі при 357С під і) вакуумом 0,4кПа.
На стадії м/ використовується переважно смола 5861 або смоли типу ХАЮ фірми Кот та Назгз, і фільтрація здійснюється через Ффрітту. Ге! зо На стадії н/ концентрування здійснюється звичайно в термосифонному концентраторі при 35"7С під вакуумом 0,4кПа. Також доцільно. проводити послідовно З ультрафільтрації через патронний фільтр 1ОкДа, ЗкДа та ТкДа. Ме
Даний винахід відноситься також до способу приготування оксамату натрію та компонентів формули Л/. с
Для цього суміш піддається слідуючим операціям: о/ хроматографії суміші І на колонці з кизельгуром, виділенню фракцій, що містять 4 продукта, та о об'єднанню їх в одну фракцію. «о п/ хроматографії раніше отриманої фракції на колонці з сефадексом для отримання оксамату натрію, компонента формули //, що відрізняється тим, що К 1 відповідає атому водню, а
Е» - іншій частині ланцюгу /В/ та суміші компонента формули /Л/, що відрізняється тим, що Кі відповідає атому водню, а К»о - іншій частині ланцюгу /А/, та компонента формули /Л/, що відрізняється тим, що К 1 відповідає « іншій частині /А/, а Ко» - атому водню, з с р/ можлива також ВЕЖХ - хроматографія суміші сполуки формули Л/, що відрізняється тим, что К 14 відповідає атому водню, а К» - іншій частині ланцюгу /А/ та сполуки формули //, що відрізняється тим, що К 4 з відповідає іншій частині /А/, а Ко» - атому водню.
Хроматографія на стадії о/ здійснюється за допомогою органічного розчинника, наприклад, гептану, етилацетату або нижчого аліфатичного спирту. Переважно використовується колонка "СНЕМ ЕГОТ фірми
Ге» Ріоіаро, насичена водою, а потім елюйована послідовно гептаном, сумішшю гептана з етилацетатом (50/50 за об'ємом), етилацетатом, сумішшю етилацетату з н-бутанолом (95/5; 90/10; 80/20; 50/50; 20/80), н-бутанолом з о водою (98/2, а потім 95/5 за об'ємом). ко Хроматографія на стадії п/ здійснюється переважно за допомогою суміші етанол-вода (50/50 за об'ємом).
Хроматографія на стадії р/ звичайно здійснюється на колонці УМО ік 18005-АО фірми АТ з використанням в якості елюента суміші води з 0,196-ою мурашиною кислотою.
Ге) Нижчі аліфатичні спирти, що згадуються в попередньому та послідуючому описі, містять переважно від 1 до 4 атомів вуглецю.
Предметом винаходу являються також лекарські засоби, що містять суміші І або ІІ, або оксамат натрію, або дв ОДИН або декілька компонентів формули /Л/.
Даний винахід відноситься також до використання сумішей І и ІІ, оксамату натрію та компонентів формули
Ф) Л/ або суміші останніх у виготовленні лікарських засобів для лікування або профілактики діабету та ка ускладнень, пов'язаних з діабетом.
Винахід ілюструється слідуючими прикладами. во Приклад 1; Приготування суміші І
Насіння ЕВГЕШЯ ЯМБОЛАНА ЛАМАРК сушиться на відкритому повітрі, у тіні, а потім добре подрібнюються.
Отриманий таким чином порошок просіюється через сито с отвірами 0,5мкм. В 5 літрах етанола міцністю 93-95" по Гей-Люсаку проводиться мацерація при механічному перемішуванні їкг просіяного порошку на протязі 1 години та температурі 60"С. Після вакуум-фільтрації нерозчинний осад знову піддається мацерації в тих же 65 умовах в 4 літрах етанола вказаної міцності на протязі 1 години при 60"С. Обидва етанолових екстракта, що містять, головним чином, небажаний поліфенольний та стерольний комплекс, видаляються. Після повної фільтрації нерозчинний осад оброблюється в 1 літрі аміачного розчину (ЗБбмл 2895-0ї МН ОН та дистильована НоО в достатній кількості для отримання 1 літра розчину) та залишається в розчині на протязі приблизно 20 годин при температуре біля 20"С. Волога аміачна маса піддається вторинній мацерації в 5 літрах суміші етанола міцністю 93-957 по Гей-Люсаку з водою (75/25 за об'ємом) при механічному перемішуванні на протязі 1 години при 60"С. Осад фільтрується та промивається в 1 літрі етанола вказаної міцності; фільтрат та промивочна рідина видаляються. Кінцевий нерозчинний осад сушиться на відкритому повітрі, в тіні. Таким чином, виходить суміш І в вигляді порошку, що не містить поліфенольні та стерольні похідні. Вихід із подрібненого та просіяного насіння складає 80905. 70 Приклад 2: Приготування суміші ЇЇ
Отриманий у попередньому прикладі кг суміші | перемішується на протязі З годин в розчині, що містить 17,7 літра води та 0,93 літра етанола. Після відстаювання на протязі ночі верхня фаза відкачується (13,5 літра), а потім фільтрується через міткаль у фільтрі на 7 літрів (ЗспоЮ, утворюючи фільтрат 1 (13,5 літра), а нижня фаза перемішується на протязі 1 години у 20 літрах води та фільтрується через фрітту Мо3, утворюючи 7/5 фільтрат 2 (24 літра). Фільтрати 1 та 2 об'єднуються, а потім концентруються у водній фазе (33,5 літра) в термосифонному концентраторі (Зспої) при 357С під вакуумом 0,4кПа. Концентрат перемішується на протязі 1 години з 2,5 літрами смоли 5861 (КПпот та Назв), а потім фільтрується через фрітту Мо3. Фільтрат концентрується в термосифонному концентраторі (Зспої) при 35"7С під вакуумом О,4кПа на 5,5 літра. Концентрат піддається центрифугуванню в трубчатій центрифузі (центробіжна сила 620009) та фільтрується через фільтр 0,22мкм (Сеїтоп (Уре зирогсар 100) насосом. Після З послідовних ультрафільтрацій через патронний фільтр 10Кд, ЗКд та 1Кд та ліофілізації виходить 25г суміші ІІ у вигляді темно-бурого гігроскопічного порошку.
Приклад З: Компоненти, отримані з суміші ЇЇ 525мг суміші І, отримані у прикладі 2, в розчині 1,їмл фільтрованої води тій с) піддаються хроматографії на колонці "СНЕМ БЕИТ фірми РЕОГАВО висотою 5Осм та діаметром см, насичені Га Фільтрованою водою тії С). Елюювання здійснюється гептаном у повертаючому градієнті концентрації в етилацетаті, потім в н-бутанолі, н-бутанолі/соляній кислоті та у воді (фракція 1: гептан; фракція 2: і9) гептан/«етилацетат (50:50); фракції 34: етилацетат; фракції 5-6: етилацетат/н-бутанол (95:5); фракції 7-8: етилацетат/н-бутанол (90:10); фракції 9-10: етилацетат/н-бутанол (80:20); фракції 11-12: етилацетат/н-бутанол (50:50); фракції 13-14: етилацетат/н-бутанол (20:80); фракції 15-16: н-бутанол; фракції 17-18: н-буганол/вода Ф) зо (98:2); фракції 19-21: н-бутанол/вода (95:5). Збираються фракції 50 мл. Фракції 19-21 об'єднуються і концентруються досуха під зниженим тиском. Таким чином виходить 108мг фракції, яка хроматографується на о колонці з сефадексом ГН2О фірми РНагтасіа (висота 100см, діаметр їсм) сумішшю метанол/вода (50:50 за «с об'ємом). Елюювання здійснюється тією же елюючою сумішшю; збираються фракції мл. 1, Збираються та концентруються досуха фракції 88-91. Виходить 14,4мг продукта, який в результаті о Кристалізації в О,5мл етанола 2мг 2,5-ди-(тетрагідроксибутил)піразина утворює білі кристали, що відрізняються Ге) слідуючими показниками: - обертаюча здатність (9129 (Ма 589) --1372:-2,0 (диметилсульфоксид; с-0,5), - ІЧ-спектр, отриманий на приладі Місоіеї 6О5Х-К в розчині в КВг, основні характеристичні смуги « поглинання: 3281см" (М ОН зв'язані, втому числі Н2О), 2972-2940-2901-4-2880см 7 (М СН груп СН; та СНОН), 273Зсм" (М зв'язані ОН), 1635см" (деформації ОН, в З с тому числіе Н2О), 1491см"! (м С-С та С-М ядра піразина), 1449см"! (М С-С и С-М ядра піразина - деформації :з» ОН), 1413см"! (деформації групи ОН), 134Зсм" (м б-Сб та Сб-М о ядра / піразина), 1309-4-1290-4-12514-12154-11814-11614-1123см 7 (деформації ОН), 1092 см'ї (м СО вторинних спиртів), 1048-1035 см'ї (м СО первинних спиртів ї- ядро піразина), 947-899-854см (вторинні спирти), 877см (м СМ ядра
Ге) піразина), 727см"! (М ядро піразина т деформації ОН), 639см" (ядро піразина), 6074531см"! широкі (деформації о ОН), 4514411см" (ядро піразина), - мас-спектр, отриманий на приладі Фініган Т5О46, спосіб іонізації М/2-321(МН) Б, ко - ЯМР-спектр ІН (8В00МГц, ЮОМ5О, хімічний зсув в ррт): 3,40 та 3,61 (2тів, 2Н кожний: СН» в 4", 4"); 3,58 со 50 (2дтів, 2Н кожний: СН в 22",3,3"); 4,36 (Її широти, 2Н:ОН в 4473; 440 (а,.0-72ГЦ, 2Н: ОН в 22); 4,63 (а, 9-4,8ГЦ, 2Н: ОН в 33"); 4,95 (да, 2-6,0 та О6ГЦц, 2Н: СН ов 1173; 5,30 (а, 9-6,0Гц, 2Н: ОН в іЧе) 1,17У; 8,61 (85, 2Н, СН в З та 6), - УФ-спектр:. хумакс-275нм (6-8260); 20бнм (є-10220); (с-1У9Умг/мл; вода умакс-27бнм (6є-7960) 20бнм (є-9920); (с-19мг/мл; НОСІ 0,1М), макс - 275нм (є- 7690); (с-19мг/мл; КОН О,1М), оо - ВЕЖХ на колонці УМО 180 05-АО: 150х4,б6мм (партія АІТ/ОЕ940377) фірми АЇТ, ізократичне елюювання
ГФ! НьОО,195 мурашиної кислоти, витрати: Тмл/хв, УФ-детекування на 27Онм, час утримання: 2хв 32с. 2. Фракція 92 і 93 збираються та концентруються досуха. Виходить Омг фракції, яка в результаті де кристалізації в О,бмл етанола дає 1,2мг оксамата натрія, що мають ті ж показники, що і описані ТОО5ЗАЇМТ,
Апп., 120, 237 (1861). 60 З. Фракція з 94 і 97 збираються та концентруються досуха. Виходить 25,9мг фракції, яка після кристалізації в О,бмл етанола дає 6,2мг суміші 2-(тетрагідроксибутил)-5-(2,3 4 -тригідроксибутил)піразина та 2-(тетрагідроксибутші)-6-(2,3',4"-тригідроксибутил)тразина, який знову відділяється ВЕЖХ на колонці УМО 18005-А9: 150х4 бмм (партія АІТ/ОЕ940377); ізократчне елюювання Н 20--0,195 мурашиної кислоти, витрати: мл/хв, УФ-детектування на 27Онм. б5 Таким чином, виходять 5,2мг 2-(тетрагідроксибутші)-5-(2,3',4-тригідроксибутил)піразина, який відрізняється слідуючими показниками:
- обертаюча здатність (9129 (Ма 589) - -116,37:-1,7 (диметилсульфоксид; - ІЧ-спектр, отриманий на приладі Місоіе4ї 605Х-К в розчині КВг, основні характеристичні смуги поглинання: 3398см 7 (М ОН зв'язані, в тому числі НО), 29514292212891см7" (М СН групи СНОН), 2761см"! (М ОН зв'язані), 1636см7 (деформації ОН, в тому числі НС), 14834-1463см"! (м С-С та С-М ядра піразина), 411см"! (деформації груп ОН), 1367-13284-1270-1227-1191см" деформації груп ОН), 1071см" (м СО вторинних спиртів), 1041см" (м СО первинних спиртів «з ядро піразина), 943-897см"! (вторинні спирти), 869см"! (М СН ядра піразина), б45см"! (СН ядра піразина), 607см" широкі (деформації ОН), 446--409см" (ядро піразина), - мас-спектр, отриманий на приладі Фініган Т5О46, спосіб іонізації М/2-305 (МН) Б, то - ЯМР-спектр ІН (600МГц, ЮОМ5О, хімічний зсув в ррт) : 2,70 і 3,04 (2449, 2-9,0 їі 1500Гц ії 9У-3,0 ї 15,0Гц, 1Н кожний: СНо в 1"), між 3,30 та 3,45(тів, СН в 3"44"); між 3,53 та 3,65 (тів, 4Н: СН в 23, 44) у 3,73 (тів, ІН: СН в 2");4,37 (Її ширини, ТН:ОН в 4); 4,42 (тів, 2Н: ОН в 2 та 4"); 4,60 (а, 0-6Гц, 1Н: ОН в 2"); 4,63 (а, 9-6ГЦ, ІН: ОН в 3) ; 4,67 (а, 2-6ГЦ, ІН: ОН в 3"); 4,92 (да, 9-6,0 и О,6ГцЦ, ТН: СН в Г); 5,30 (а, У-6,0ГЦ, ІН: ОН в Г) ; 8,39 (в, 1Н, СН в 6), 8,61 (5.1Н СН в 3), т - УФ-спектру лмакс-276бнм (є-7756); 206бнм (6-8738); (с-19 мг/мл; вода), хмакс-277нм (є-7218); 208нм (є-7171); (с-19 мг/мл; НСІ 0,1М), хмакс-27бнм (є-7467) (с-19мг/мл;
КОН,ОМ), - ВЕЖХ на колонці УМО 180 05-АО: 150х4 бмм (партія АІТ/ОЕ940377) фірми АЇТ, ізократичне злюювання
НьОО,196 мурашиної кислоти. Витрати: Тмл/хв, УФ-детектування на 27Онм, час витримування: Зхв. 75с. та 1мг 2-(тетрагідроксибутил)-6-(2,3,4-тригідроксибутил)піразина, який відрізняється слідуючими показниками: - ЯМР-спектр ТН (600МГц, ЮОМ5О, хімічний зсув в ррт): 2,70 та 3,04 (244, 2-9,0 та 15,0Гц та 9-3,0 та 15,0ГЦ, 1Н кожний: СНО в 1"), між 3,30 та 3,45 (тів, СН в 3"44"); між 3,53 та 3,65 (тів, 4Н: СН в 23443; 3,7З(тів, ІН: СН в 2); 4,37 (Її ширини, ТН:ОН в 4); 4,42 (тів, 2Н: ОН в 2 та 4"); 4,60 (а, сч
У-6ГЦ, 1Н: ОН в 27); 4,63 (0, 9-6ГЦ, 1Н: ОН в 3); 4,67 (а, 9-6ГЦ, 1Н: ОН в 3"); 4,92 (аа, У-6,0Гц и О,6Гц, 1Н: СН в Г); 5,30 (а, 1-6,0ГцЦ, 1Н: ОН в Г); 8,31 (5, 1Н, СН в 5),8,53(5,1Н, СН в 3), о - ВЕЖХ на колонці УМО 180 05-АО: 150х4,б6мм (партія АІТ/ОЕ940377) фірми АЇТ, ізократичне елюювання
НьОО,195 мурашиної кислоти, витрати: Тмл/хв, УФ-детектування при 27Онм, час утримання: Зхв 616с.
Цукропонижуючий ефект сумішей І! та ІІ, оксамата натрія і компонентів формули /Л/ визначали на мишах, у о зо яких діабет викликали введенням стрептозоцину, та на нормальних мишах у стані післяобідньої гіперглікемії у відповідності з наступною процедурою: б»
Ї. Миші, у яких діабет викликали введенням стрептозотоцину. У білих мишей Змізз вагою 22-25г діабет с викликали шляхом внутрішньочеревинного введення стрептозотоцину в дозе 210 або 26б5мг/кг ваги миші, розведеного в цитратному буфері, в концентрації, що дозволяє кожній миші отримати 0,2мл розчину у день 1-й («в») (ДТ). Після 3-4 днів на 2-3 мишах було перевірено наявність діабета (глікемія вище 7,2ммолей/літр, тобто со 13О0мг на 10Омл). Потім глікемія була вимірена по закінченню 4 годин після прийому їжі. Якщо миші стали діабетичними, їх ділять на групи по 5-7 мишей. Кожна група, починаючи з ДІ, отримує кожен день певну дозу продукта. Прийом здійснюється один раз в день в певний час шляхом інтубації шлунку та супроводжується наповнювачем 0,4мл дистильованої води. Утворюються дві контрольні групи: « 20 - група мишей з діабетом, не охвачена курсом лікування, ш-в с - трупа нормальних мишей.
Обидві контрольні групи отримують шляхом інтубації шлунку одночасно з мишами, що включені в курс :з» лікування, по О0,4мл наповнювача.
Лікування продовжується 4 дні. На 5-ий день продукт не приймається. По закінченню 4 годин після прийому їжі проводитья замір кінцевого рівня глікемії.
ФО І. Нормальні миші у стані післяобідньої гіперглікемії.
Білі миші Зм/ізз вагою 22-25г приводяться в стан післяобедньої гіперглікемії у відповідності із слідуючою о процедурою: г) - утримання від прийому їжі на протязі 2 годин, - надмірне харчування на протязі 1 години, іс) - утримання від прийому їжі на протязі 2 годин. По закінченню 2 останніх годин утримання проводиться
Ге; замір рівню глікемії, що складає глікемію на час То. Вслід за цим миші діляться на однакові групи в залежності від рівню глікемії при замірі. Опробований продукт вводиться відразу ж шляхом інтубації шлунку разом з О4мл дистильованої води. Контрольна група отримує наповнювач (04мл дистильованої води). По закінченню 1 години проводиться заміер кінцевого рівню глікемії, яка вважається глікемією на час То.
Ф) іме) 60 б5
Показники глікемії мишей, що захворіли діабетом в результаті введення стрептозотоцину
ПРОДУКТИ, КІЛ-ТЬ | ГЛІКЕМІЯ НА | ГЛІКЕМІЯ НА /ЖІНГІ- мг/миші/день МИШЕЙ ДІ, Д5, БУВА- 5 МмгЛО0мл мг/100мл ННЯ 7 ї 5 153,20411,53 89,90513,94.. 731776
Оксамат натрію -56,96 (0,5 мк) 5 270,5058,72 117,50517,35
Суміш І (0,5мг) з -45,93 сч 2-(тетрагідро- 5 304,25599,35 154,50595,1 о ксибутил)-3-(234- три-гідроксибутил) Фо зо піразин (0,5мг) 2- Ф (тетрагідро- сч ксибутил)-3-(23 4 о три-гідроксибутил р Ар . ут ) -45,77 іш празино/1- 2- в 320,835130,30 174,00597,74 (тетрагідрокси бутил)-6-(2,384- « с то тригідроксибутил) не) с піразин (50:50) " (025мг) 51
Контрольна група 5 221,66550,17 210,3320,07 '
Ме. Показники глікемії контрольних мишей у стані післяобідньої гіперглікемії о т со 50 со (Ф) т 60 б5
Показники глікемії контрольних мишей у статі післяобідньої гіперглікемії
ПРОДУКТИ, ІКІЛ-СТЬ |ГЛІКЕМІЯ НА) ГЛІКЕМІЯ НА | |ІНГІ- мг/миші/день ІМИЩЕЙ 1, Тео» БУВА- 70 (М 00 мо ЇМ по мо ННЯ
Суміш (мг) 5 129,50429,06 87,60514,16 732,35 5 Оксаматнатрію 15 136,46523,69 102,93520,95 724,57 (0,5 мг) ю Суміш ЩОмг) 15 133,93517,50 105,60516,91 721,15 5- - - 2,3-ди(тетра 19 136,25216,92 102,41514,12 724,83 гідроксибу- тил) піразин ) тр ! 10 -29,70 с 25. (0,5мг)2'-(тетра- 128,75ж21,23 90, 5019, 55 о гідроксибутил )- 5-(21,3 4 - : (22) триг ідрокси- Ф бутил) піразин с (0,5мг) о 2 ; вовіб6,яи 720,53 зво 2-(тетрагідро- 5 126,60х17,903 100, 6016, Те ксибутил)-3- (2,3 4-три- « чо тгідроксибутил) 2 с піразин 1 003- і (тетрагідрокси- у5 бутил)-б-(2 34 -три-
Ф гідроксибутил) о піразин( 50:50) юю (0,25мг) 532 т
Фо Контрольна группа 10 137,83213,99 130,50520,23 ! ср Суміші, у відповідності з винаходом, оксамат натрію та компоненти формули (І) володіють легкою токсичністю, їх ОІ 50 перебільшує 2000мг/кг при пероральном у введенні у мишей.
Суміші, у відповідності з винаходом, оксамат натрію та компоненти формули (І) знижають глікемію 99 страждаючого діабетом і, таким чином, корисні для лікування діабету та ускладнень, пов'язаних з діабетом.
ГФ) При використанні цих продуктів в монотерапії для лікування діабету не виникає риску гіпоглікемії. Це дійсні протидіабетичні засоби. Мабуть, цей ефект є результатом периферичного збільшення глюкози. Продукти о не стимулюють значне виділення інсуліну, але для їх дії необхідно невелика кількість інсуліну.
У пісчаної криси (Рзваттотуз орезив), яка у неволі самовільно піддається діабету, ці продукти знижають 60 тгіперглікемію, попереджують або зменшують виникнення катаракти та збільшують у певному ступені плодовитість.
При лікуванні людини ці продукти також корисні у профілактиці та лікуванні діабету та, зокрема, діабета
І типу (МО діабет) без ацетонурії, діабета з ожирінням, діабета п'ятидесятилітніх, діабета метаплеторного, діабета дорослих та діабета у легких формах. Вони можуть бути використані у доповнення інсулінтерапії (через бо їх потенцюючу інсуліноактивность) при інсулінозалежному діабеті, коли вони дозволяють поступово зменшувати дозу інсуліну, при нестійкому діабеті, інсулінорезистентному діабеті, в доповненні к гіпоглікемізуючим султфамідам, коли останні не визначають значного зниження глікемії. Ці продукти можуть також бути використані при ускладненнях, пов'язаних з діабетом, наприклад, при гіперліпеміях, порушеннях ліпідного обміну, дізліпеміях, ожирінні. Рівним чином, вони корисні в профілактиці та лікуванні уражень атеросклерозом та їх ускладнень (коронаропатій, інфаркті міокарді, кардіоміопатії, еволюції цих трьох ускладнень у напряму лівошлункової недостатності, різних артеріопатій, артеріїтів нижчих кінцівок з появою кульгавості та розвитком виразки та гангрени, цереброваскулярної недостатності та її ускладнень, статевої імпотенції судинного походження), діабетичної ринопатії та всіх її проявів (підвищення проникливості капілярів, /о0 розширення та тромбоз капілярів, мікроаневризми, артеріовенозний шунт, точечні та макулярні кровотечі, ексудати, макулярні набряки, прояв проліферуючої ретінопатії: неосудний, рубці проліферуючого ретиніту, крововиливи в очне тільце, відшарування сітчатки), діабетичної катаракти, діабетичної невропатії в її різних формах (періферичні поліневропатії та їх прояв, наприклад, парестезії, гіперестезії та болі, мононевропатії, радікулопатії, автономні невропатії, аміотрофії діабетичні), проявів діабетичної стопи (виразки нижніх 7/5 Кінцівок та стопи), діабетичної нефропатії в двох її формах: дифузній та вузловатій, атероматоза) збільшення ліпопротеїнів високої щільності -ЛІПВ, що сприяють елімінації холестерину, починаючи з атероматозних бляшок, зменьшення ліпопротеїнів низької щільності -ЛНП, зниження співвідношення ЛНП/ЛВП, інгібування окислення
ЛНП, зменьшення адгезивності тромбоцитів), гіперліпемій та дизліпемій (гіперхолестеринемій, гшертригліцеридемій, нормалізація вмісту жирних кислот, нормалізація урикемії, нормалізація апопротеїнів А та
В), катаракти, гіпертонії та її наслідків.
Лікарські засоби відповідно винаходу складаються із суміші, що відповідає винаходу, оксамату натрію, сполуки формули (І) або комбінації цих продуктів, у чистому виді або у композиції, в якій вона асоціюється з будь-яким іншим фармацевтичним сумісним продуктом, який може бути інертним або фізіологічне активним.
Лікарські засоби у відповідності з винаходом можуть вводитися перорально, парентерально, ректальне або мати сч об поверхневе застосування.
У вигляді твердих композицій для перорального введення можуть застосовуватися таблетки, пілюлі, порошки і) (желатинові капсули, облатки) або гранули. В цих композиціях діючий початок у відповідності з винаходом змішуються з одним або декількома інертними розчинниками, наприклад, крохмалом, целюлозою, сахарозою, лактозою або диоксидом кремнію, у тоці аргону. Ці композиції також можуть включати, окрім розчинників, інші Ге! зо речовини, наприклад, одна або декілька зв'язуючих речовин, таких як стеарат магнію або тальк, барвник, сироп (драже) або лак. Ме
У вигляді рідких колмпозицій для перорального введення можуть застосовуватися розчини, суспензії, с емульсії, сиропи, еліксири, фармацевтичне прийнятні та ті, що містять інертні розчинники, наприклад, вода, етанол, гліцерин, олія або парафінове масло. Ці композиції, крім розчинників, можуть також включати інші о
Зз5 речовини, наприклад, змочуваючі речовини, підслащувачі, загусники, ароматизатори або стабілізатори. «о
Стерильні композиції для парентерального введення можуть бути переважно водними або неводними розчинами, суспензіями або емільсіями. В якості розчинника або наповнювача можуть використовуватися вода, пропіленглжоль, поліетиленгліколь, олія, зокрема, оливкове масло, вприскувані органічні ефіри, наприклад, етилолеат, або інші прийняті органічні розчинники. Ці композиції можуть також містити добавки, зокрема, «
Змачуваючі речовини, ізотонуючі, емульгуючі, диспергуючі, та стабілізуючі. Стерилізація може проводитися з с різними способами, наприклад, асептичним фільтруванням шляхом включення в композиції стерилізуючих засобів, опроміненням або нагрівом. Вони можуть бути також виготовлені у вигляді твердих стерильних ;» композицій, які можуть бути розчинені в момент виготовлення в стерильній воді або у іншій вприскуваній стерильній рідині.
Композиції для ректального ведення - це свічі або ректальні капсули, що містять, крім діючої речовини,
Ге» наповнювачі типу масло какао, напівсинтетичні гліцериди або поліетиленгліколі.
Композиціями місцевого внутрішнього застосування можуть бути, наприклад, креми, лосйони, очні краплі, о краплі в ніс, рідина длі полоскання, аерозолі. ко Дозування залежить від ефекту, що передбачається, довготривалості лікуваня та способу введення, що 5р Використовується; звичайно добова доза перорально для дорослого складає 150-60Омг, а разові дози від 50 до се) 200мг діючої речовини.
Ге) Як правило, лікар визначає необхідне дозування в залежності від віку, ваги та інших факторів, що характеризують пацієнта.
Слідуючі приклади ілюструють композиції відповідно винаходу:
ПРИКЛАД А:
По відомій технології виготавляються желатинові капсули в дозі по 5Омг діючої речовини слідуючої
Ф) композиції: іме) - Діюча речовина Бомг 60 - Целюлоза 18мг - Лактоза ББмг - Колоїдний диоксид кремнію 1мг - Натрієва сіль карбоксиметилкрохмалю 1Омг - Тальк 1омг 65 - Стеарат магнію 1мг
ПРИКЛАД В:
По відомій технології виготовляються таблетки у дозі по 5Омг діючої речовини слідуючої композиції: - Діюча речовина Бомг 9 - Лактоза 104мг - Целюлоза дОмг - Полівідон 1Омг - Натрієва сіль карбоксиметилкрохмалю 22мг 70 - Тальк 1омг - Стеарат магнію 2мМг - Колоїдний диоксид кремнію 2мМг - Суміш оксиметилцелюлози, гліцерину, окису титана (72:3,5:24,5) в достат. кіл-ті для 1 таблетки в оболонці на 24БМГ
ПРИКЛАД С
Виготовлюється розчин для ін'єкцій, що містить 5Омг діючої речовини, слідуючої композиції: - Діюча речовина Бомг - Бензойна кислота 8Омг - Бензиловий спирт О,Обмл - Натрійбензоат 8Омг - 9Бфо-ий етанол О4мл - Гідроксид натрію 24мМг см - Пропіленгліколь 1,б6мл о - Вода (в достатній кількості) А4мл
Claims (29)
1. Спосіб обробки насіння ЄВГЕНІЯ ЯМБОЛАНА ЛАМАРК шляхом його подрібнення та ізоляції суміші, що не сч містить поліфенольні та стерольні похідні, мацерації порошку нижчим аліфатичним спиртом у гарячому стані, ав! фільтрації, виділення нерозчинного осаду, що не містить поліфенольні та стерольні сполуки, обробки Зо нерозчинного осаду аміачним розчином, обробки аміачної суміші нижчим аліфатичним спиртом у гарячому стані, іш фільтрації, виділення нерозчинного осаду та просушки цього осаду, що являє собою суміш І.
2. Спосіб обробки насіння за п. 1, який відрізняється тим, що насіння ЄВГЕНІЯ ЯМБОЛАНА ЛАМАРК висушують, ретельно подрібнюють та просіюють, а отриманий порошок піддають наступній обробці: « а) мацерації з розмішуванням у нижчому аліфатичному спирті при температурі в інтервалі 40-70 С, З7З б) вакуум-фільтрації та виділенню нерозчинного осаду, с в) мацерації з розмішуванням нерозчинного осаду в нижчому аліфатичному спирті (1-43) при температурі в "з інтервалі 40-70 С, г) вакуум-фільтрації та видаленню спиртових фаз, що містять головним чином небажані поліфеноли та стероли, д) обробці нерозчинного осаду в аміачному розчині при температурі в інтервалі 10-30 "С, Ф е) обробці всієї вологої аміачної маси в розчині води з нижчим аліфатичним спиртом (1-43) при температурі І ав | в інтервалі 40-70 С, ж) фільтрації та видаленню спиртового розчину, о 3) промивці нерозчинного осаду нижчим аліфатичним спиртом (1-43), фільтрації та видаленню спиртового І«е) 250 розчину, ї) виділенню нерозчинного осаду та просушці суміші І.
с З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що на стадії а) використовують від 2 до 10 літрів нижчого аліфатичного спирту на 1 кг просіяного порошку.
4. Спосіб за п. 2 або 3, який відрізняється тим, що на стадії а) використовують 5 літрів етанолу міцністю 22 93-95 по Гей-Люсаку при 60 "С протягом 1 години. ГФ)
5. Спосіб за будь-яким з пп. 2-4, який відрізняється тим, що фільтрацію на стадіях б) та г) здійснюють під т вакуумом 40 кПа.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 2-5, який відрізняється тим, що на стадії в) використовують принаймні від 2 до 10 літрів нижчого аліфатичного спирту на 1 кг вихідного просіяного порошку. 60
7. Спосіб за будь-яким з пп. 2-6, який відрізняється тим, що на стадії в) використовують 4 літри етанолу міцністю 93-95" по Гей-Люсаку при температурі 60 "С протягом 1 години.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 2-7, який відрізняється тим, що на стадії д) на 1 кг вихідного просіяного порошку використовують 750-1250 мл аміачної води.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 2-8, який відрізняється тим, що на стадії д) на 1 кг вихідного просіяного бо порошку використовують 1 літр аміачної води, що містить 350 мл 28 95-го гідрату окису амонію, та обробку здійснюють при температурі близько 20 "С протягом 10-30 годин.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 2-9, який відрізняється тим, що на стадії е) вологу аміачну масу, отриману з 1 кг вихідного просіяного порошку, розміщують в 2-10 літрах розчину води з нижчим аліфатичним спиртом.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 2-10, який відрізняється тим, що на стадії е) здійснюють обробку в 5 літрах суміші етанол-вода (75/25 за об'ємом) при температурі 60 "С протягом 1 години.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 2-11, який відрізняється тим, що на стадії з) промивку здійснюють 500-1500 мл нижчого аліфатичного спирту на 1 кг вихідного просіяного порошку.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 2-12, який відрізняється тим, що на стадії з) промивку здійснюють 1 літром /о етанолу, а фільтрацію здійснюють через міткаль під вакуумом приблизно 80 кПа.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 2-12, який відрізняється тим, що на стадії ії) сушіння здійснюють на відкритому повітрі, в тіні.
15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що суміш | піддають обробці розчином води з нижчим аліфатичним спиртом, фільтрації, частковому концентруванню фільтрату, очистці неполярними адсорбуючими смолами, /5 частковому концентруванню, центрифугуванню, ультрафільтрації та виділенню суміші ЇЇ.
16. Спосіб приготування суміші ІІ за п. 15, який відрізняється тим, що суміш І, одержану згідно з п. 1, піддають наступним операціям: ю обробці суміші І, одержаної згідно з п. 1, за допомогою розчину вода-нижчий аліфатичний спирт (1-43). л) відстоюванню, а потім відкачці верхньої фази, яка фільтрується, утворюючи фільтрат 1, та обробці го Нижньої фази водою, яка також фільтрується, утворюючи фільтрат 2, потім об'єднанню фільтратів 1 і 2 та концентруванню у водній фазі, м) обробці неполярною адсорбуючою смолою та потім фільтрації, н) концентруванню фільтрату, фільтрації та потім ультрафільтрації, о) ліофілізації та виділенню екстракту Ії. сч
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що на стадії к) використовують 10-25 літрів розчину вода-нижчий аліфатичний спирт (95:5 -90:10 за об'ємом) на 1 кг суміші І. і)
18. Спосіб за п. 16 або 17, який відрізняється тим, що на стадії к) використовують 18 літрів розчину вода-етанол (17,7:0,93 за об'ємом).
19. Спосіб за будь-яким з пп. 16-18, який відрізняється тим, що на стадії л)у верхню фазу фільтрують через Ге! Зо Міткаль та на 1 кг суміші І додають від 10 до 25 літрів води до нижньої фази, яку фільтрують через фрітту.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 16-19, який відрізняється тим, що на стадії л) концентрування здійснюють Ме звичайно вакуумом 0,4 кПа. с
21. Спосіб за будь-яким з пп. 15-20, який відрізняється тим, що на стадії м) використовують смолу 5861 або смоли типу ХАО фірми Кот та Назв, і фільтрацію здійснюють через фриту. о
22. Спосіб за будь-яким з пп. 16-21, який відрізняється тим, що на стадії м) концентрування здійснюють в «о термосифонному концентраторі при температурі 35 "С під вакуумом 0,4 кПа.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 16-22, який відрізняється тим, що на стадії н) послідовно здійснюють З ультрафільтрації через патронний фільтр 10 кДа, З кДа і 1ТкДа.
24. Спосіб приготування оксамату натрію та сполук формули: « дю н н ,() 2 с КІ М он ;» А он Во М б в якій або Кі являє собою атом водню, а Ко являє собою ланцюг формули: ав) -СнН.-сноОн-СНОнН-СНООН (А) або -бСнон-сСнОон-сСнОон-СН ООН (В), ді або К.; являє собою ланцюг формули (А), а Ко» являє собою атом водню, який відрізняється тим, що суміш (се) 20 ІЇ, одержану згідно з п.15, піддають наступним операціям: п) хроматографії суміші ІІ, одержаної згідно з винаходом на колонці з кізельгуром, виділенню фракцій, що с містять 4 продукти, та об'єднанню цих фракцій в одну фракцію, р) хроматографії раніше отриманої фракції на колонці з сефадексом для отримання оксамату натрію, сполуки формули (І), де Кі являє собою атом водню, а Ко являє собою ланцюг формули (В), і суміші сполуки формули (І), де Ку являє собою атом водню, а К » являє собою ланцюг формули (А), та компонента формули (І), де К 4 ГФ) являє собою ланцюг формули (А), а К» - атом водню, с) необов'язково, хроматографії суміші сполуки формули (І), де Кі являє собою атом водню, а Ко - ланцюг о формули (А), і сполуки формули (І), де Кі являє собою ланцюг формули (А), а К » - атом водню, типу ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії). 60
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що хроматографію на стадії п) здійснюють на колонці "СНЕМ ЕТ фірми Ргоіаро, насиченій водою, а потім елюйованій послідовно гептаном, сумішшю гептан-етилацетат (50:50 за об'ємом), сумішшю етилацетат-н-бутанол (95:5; 90:10; 80:20; 50:50; 20:80, а потім 0:100 за об'ємом) та сумішшю н-бутанол-вода (98:2 та 95:5 за об'ємом).
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що хроматографію на стадії р) здійснюють сумішшю вода-етанол бо (50:50 за об'ємом).
27. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що хроматографію на стадії с) здійснюють на колонці УМО 18005-АО фірми АТ з використанням як елюента суміші води з 0,1 9о-ною мурашиною кислотою.
28. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що діючим началом виступає суміш І, одержана згідно з п. 1, або суміш ІІ, одержана згідно з п. 15, або оксамат натрію, або одна або декілька сполук формули: Нн НН ЩО) Кг М он й 70 хе он Кк М в якій КЕ; являє собою атом водню, а Ко являє собою ланцюг формули: -СнН.-сноОн-СНОнН-СНООН (А) або -бСнон-сСнОон-сСнОон-СН ООН (В), де К; являє собою ланцюг формули (А), а К»о - атом водню та один або декілька наповнювачів.
29. Лікарський засіб за п. 28, що містить один або кілька наповнювачів та сполуку, який відрізняється тим, що діюче начало являє собою суміш І, одержану згідно з п. 1, або суміш ІІ, одержану згідно з п. 15, або оксамат натрію, або одну чи кілька сполук формули: Нн НН ЩО) Кг М он й хе | он ся Во М о в якій або К. являє собою атом водню, та Ко являє собою ланцюг формули: -СнН.-сноОн-СНОнН-СНООН (А) або -бСнон-сСнОон-сСнОон-СН ООН (В), (22) або КК. являє собою ланцюг формули (А), а Ко являє собою атом водню, який застосовують для профілактики б» і лікування діабету та його ускладнень. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2003, М 10, 15.10.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (Се) ші с ;» (22) («в) іме) о 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9601389A FR2744365B1 (fr) | 1996-02-06 | 1996-02-06 | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
| PCT/FR1997/000207 WO1997028813A1 (fr) | 1996-02-06 | 1997-02-03 | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA60299C2 true UA60299C2 (uk) | 2003-10-15 |
Family
ID=9488865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98084216A UA60299C2 (uk) | 1996-02-06 | 1997-03-02 | Спосіб обробки насіння євгенія ямболана ламарк, спосіб приготування оксамату натрію та лікарський засіб для профілактики і лікування діабету та його ускладнень |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5972342A (uk) |
| EP (1) | EP0879058B1 (uk) |
| JP (2) | JP4570694B2 (uk) |
| KR (1) | KR100494625B1 (uk) |
| CN (2) | CN1080566C (uk) |
| AR (1) | AR005726A1 (uk) |
| AT (1) | ATE201826T1 (uk) |
| AU (1) | AU726628B2 (uk) |
| BG (1) | BG63288B1 (uk) |
| BR (1) | BR9707613A (uk) |
| CA (1) | CA2245701C (uk) |
| CZ (1) | CZ292800B6 (uk) |
| DE (1) | DE69705108T2 (uk) |
| DK (1) | DK0879058T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2174A1 (uk) |
| EA (1) | EA001463B1 (uk) |
| ES (1) | ES2158496T3 (uk) |
| FR (1) | FR2744365B1 (uk) |
| GR (1) | GR3036007T3 (uk) |
| HU (1) | HU227958B1 (uk) |
| IL (1) | IL125598A (uk) |
| MA (1) | MA24077A1 (uk) |
| NO (1) | NO318694B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ331241A (uk) |
| PL (1) | PL186798B1 (uk) |
| PT (1) | PT879058E (uk) |
| RS (1) | RS49527B (uk) |
| SK (1) | SK282672B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN97031A1 (uk) |
| TR (1) | TR199801490T2 (uk) |
| TW (1) | TW528598B (uk) |
| UA (1) | UA60299C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997028813A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA97910B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2766183B1 (fr) | 1997-07-17 | 1999-08-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant des polyhydroxybutylpyrazines, les polyhydroxybutylpyrazines nouvelles et leur preparation |
| FR2766180A1 (fr) * | 1997-07-17 | 1999-01-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif un derive de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazine,nouveaux derives de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) pyrazine et leur preparation |
| FR2766182A1 (fr) * | 1997-07-17 | 1999-01-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
| FR2766184B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2000-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation |
| IL134036A0 (en) | 1997-07-17 | 2001-04-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| FR2766185B1 (fr) * | 1997-07-18 | 2001-06-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation |
| FR2781155B1 (fr) * | 1998-07-16 | 2001-10-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
| FR2788274B1 (fr) * | 1999-01-11 | 2001-02-09 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2000074698A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Indian Council Of Medical Research | Eugenia jambolina fruit extracts for treating diabetes |
| DE50013571D1 (de) * | 1999-10-12 | 2006-11-16 | Lilly Icos Llc | Arzneimittel zur behandlung von neuropathien |
| FR2802814B1 (fr) * | 1999-12-23 | 2002-02-22 | Aventis Pharma Sa | Association de deoxyfructosazine et d'un antidiabetique de la famille des sulfonylurees |
| FR2803515B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-08-02 | Aventis Pharma Sa | Solution aqueuse stable de deoxyfructosazine |
| AUPQ987400A0 (en) * | 2000-09-04 | 2000-09-28 | Food Ingredients Technologies Intangibles (Bermuda) Limited | Process for selectively extracting bioactive components |
| US20050255180A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Gaurav Tewari | Prevention of diabetes by medicinal plants & fruits |
| JP4615256B2 (ja) * | 2004-06-03 | 2011-01-19 | 株式会社エヌ・ティー・エイチ | フトモモ科植物の含有成分とその用途 |
| US20060266975A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Nappa Mario J | Compositions comprising 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-1-hexene |
| WO2008004119A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Avestha, Gengraine, Technologies, Pvt., Ltd. | Eugenia jambolana plant extracts for treating osteoporosis and the extraction process thereof |
| CN102552231A (zh) * | 2011-12-23 | 2012-07-11 | 苏州大学 | 草氨酸钠在制备fto酶抑制剂和减肥药物中的应用 |
| CN113367166B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-07-26 | 海南大学 | 一种褐背蒲桃提取物杀菌剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6114M (uk) * | 1967-01-19 | 1968-06-17 | ||
| US3660571A (en) * | 1968-03-28 | 1972-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Disease control composition for silkworms |
| DE2159923C3 (de) * | 1971-12-02 | 1974-05-22 | Schwabe, Willmar, Dr., 7500 Karlsruhe-Durlach | Verfahren zur Gewinnung eines Stoffes mit insulinähnlicher Wirkung und diese Stoffe enthaltende Arzneipräparate |
| JPS5390401A (en) * | 1977-01-13 | 1978-08-09 | Japan Tobacco & Salt Public | Improving of smoking taste of cigarette |
| FR2465484A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Urwerg Suzanne | Extrait vegetal a proprietes antidiabetiques et son procede de preparation |
-
1996
- 1996-02-06 FR FR9601389A patent/FR2744365B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-31 MA MA24481A patent/MA24077A1/fr unknown
- 1997-02-03 SK SK1052-98A patent/SK282672B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 CZ CZ19982436A patent/CZ292800B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 IL IL12559897A patent/IL125598A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 PL PL97328415A patent/PL186798B1/pl unknown
- 1997-02-03 DK DK97904475T patent/DK0879058T3/da active
- 1997-02-03 EP EP97904475A patent/EP0879058B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 AT AT97904475T patent/ATE201826T1/de active
- 1997-02-03 PT PT97904475T patent/PT879058E/pt unknown
- 1997-02-03 KR KR10-1998-0706073A patent/KR100494625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 TR TR1998/01490T patent/TR199801490T2/xx unknown
- 1997-02-03 CN CN97192117A patent/CN1080566C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 JP JP52821297A patent/JP4570694B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 DE DE69705108T patent/DE69705108T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 ES ES97904475T patent/ES2158496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 HU HU9902586A patent/HU227958B1/hu unknown
- 1997-02-03 WO PCT/FR1997/000207 patent/WO1997028813A1/fr active IP Right Grant
- 1997-02-03 EA EA199800692A patent/EA001463B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 CA CA002245701A patent/CA2245701C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 AU AU17271/97A patent/AU726628B2/en not_active Expired
- 1997-02-03 BR BR9707613A patent/BR9707613A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 US US09/117,843 patent/US5972342A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 NZ NZ331241A patent/NZ331241A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 TN TNTNSN97031A patent/TNSN97031A1/fr unknown
- 1997-02-04 ZA ZA9700910A patent/ZA97910B/xx unknown
- 1997-02-05 RS YU4197A patent/RS49527B/sr unknown
- 1997-02-05 DZ DZ970019A patent/DZ2174A1/fr active
- 1997-02-05 TW TW086101379A patent/TW528598B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-06 AR ARP970100467A patent/AR005726A1/es active IP Right Grant
- 1997-03-02 UA UA98084216A patent/UA60299C2/uk unknown
-
1998
- 1998-08-05 NO NO19983592A patent/NO318694B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 BG BG102673A patent/BG63288B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,421 patent/US6194412B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-12 US US09/733,932 patent/US20020051828A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-12 US US09/733,915 patent/US6300375B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-05 CN CNB011162120A patent/CN1148178C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 GR GR20010400634T patent/GR3036007T3/el unknown
-
2009
- 2009-10-22 JP JP2009243765A patent/JP5033857B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA60299C2 (uk) | Спосіб обробки насіння євгенія ямболана ламарк, спосіб приготування оксамату натрію та лікарський засіб для профілактики і лікування діабету та його ускладнень | |
| CA1337125C (en) | Process for the preparation of isosilybin-free silibinin and pharmaceutical compositions containing it | |
| US7582316B1 (en) | Ketone-steroid extracts from the Cissus Quadrangularis plant and methods thereof | |
| CN110882244B (zh) | 萜内酯类化合物改善胃动力障碍的用途 | |
| JP3936245B2 (ja) | 血圧降下剤 | |
| FI85855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel. | |
| JPH0339506B2 (uk) | ||
| KR20000074868A (ko) | 발기부전 치료용 조성물 (3) | |
| NO160207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybininfritt silibinin. |