JP2010053133A - ユーゲニアジャンボラナラマルクからオキサミン酸ナトリウム等の製造法 - Google Patents
ユーゲニアジャンボラナラマルクからオキサミン酸ナトリウム等の製造法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】該種子から単離され得、かつ、ポリフェノールおよびステロールの複合体を含まない新規混合物、ならびに血糖降下特性を賦与されたこれらの混合物を得る。更に該混合物よりオキサミン酸ナトリウムを得ることが可能である。
【選択図】なし
Description
本発明は、ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子(フトモモ科(Myrtaceae))から単離され得る混合物、これらの混合物もしくはそれらの成分のいくつかを含有する薬物、抗糖尿病薬およびそれらの製剤の製造のためのこれらの混合物および成分の使用に関する。
−CH2−CHOH−CHOH−CH2OH (A)
−CHOH−CHOH−CHOH−CH2OH (B)
の鎖を表すか、もしくはR1が式(A)の鎖を表しかつR2が水素原子を表すかのいずれかである、
の化合物もまた分離されることがある。
a−40と70℃との間の温度での低級脂肪アルコール中での攪拌しながらの解離、
b−真空下の濾過および不溶物質の回収、
c−40と70℃との間の温度で攪拌しながらの低級脂肪アルコールでの不溶物質の解離、
d−真空下の濾過、そして所望されないポリフェノールおよびステロールを主に含有するアルコール相の除去、
e−10と30℃との間の温度で不溶物質をアンモニア溶液中に溶解すること、
f−水分を含んだアンモニア性の塊(mass)全体を、40と70℃との間の温度で水−低級脂肪アルコール溶液中に溶解すること、
g−濾過およびアルコール溶液の除去、
h−低級脂肪アルコールでの不溶物質の洗浄、濾過およびアルコール溶液の除去、
i−不溶物質の回収および乾燥。
j−水−低級脂肪アルコール溶液によっての混合物Iの処理、
k−デカンテーション、そしてその後、一方で、濾過されて濾液1を与える上相を引くこと、かつ、他方で、下相を水で処理することおよび濾液2を与える濾過、濾液1および2を合わせること、そして、水相への濃縮、
l−非極性吸着樹脂での処理およびその後の濾過、
m−濾液の濃縮、濾過およびその後の限外濾過、
n−凍結乾燥および抽出物IIの単離。
o−ケイソウ土カラムでの混合物IIのクロマトグラフィー、4種の生成物を含有するフラクションの回収、およびこれらのフラクションを単一のフラクションに合わせること、p−オキサミン酸ナトリウム、R1が水素原子を表しかつR2が残基(B)を表す式(I)の化合物、ならびにR1が水素原子を表しかつR2が残基(A)を表す式(I)の化合物およびR1が残基(A)を表しかつR2が水素原子を表す式(I)の化合物の混合物を得るための、以前に得られたフラクションのセファデックス[Sephadex](商標)カラムでのクロマトグラフィー、
q−場合によっては、R1が水素原子を表しかつR2が残基(A)を表す式(I)の化合物およびR1が残基(B)を表しかつR2が水素原子を表す式(I)の化合物の混合物のHPLCによるクロマトグラフィー。
ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子を、光から保護されて開放空気中で乾燥し、そしてその後微細に粉砕する。かように得られる粉末を、0.5μmメッシュの篩の助けによって篩過する。1kgの篩過粉末を、93〜95°ゲイ リュサックの力価の5リットルのエタノール中で、60℃で1時間、機械的に攪拌しながら解離する。真空下の濾過の後、不溶物質を、さらに1時間、60℃で、4リットルの同じ力価のエタノールで同じ条件下でさらに処理する。所
望されないポリフェノールおよびステロールの複合体を主に含有する2個のエタノール抽出物を除去する。完全な濾過の後、不溶物質を、1リットルのアンモニア溶液(28%水酸化アンモニウム350mlおよび1リットルの溶液を得るのに十分な量の蒸留水)中に溶解し、そして、この混合物を約20時間、20℃に近い温度で接触させたままにする。水分を含んだアンモニア性の塊を、力価93ないし95°ゲイ リュサックのエタノール−水混合物(体積で75/25)5リットル中で、機械的に攪拌しながら、60℃で1時間、再度解離させる。不溶物質を濾過し、そしてそれを同じ力価のエタノール1リットルで洗浄し、濾液および洗液を除去する。最終的な不溶物質を開放空気中でかつ光から保護されて乾燥する。混合物Iをかように粉末の形態で得、これはポリフェノールおよびステロール誘導体を含まない。微粉状にされかつ篩過された種子からの収率は80%である。
17.7リットルの水および0.93リットルのエタノールを含有する溶液中の実施例1で得られた混合物1kgを3時間攪拌する。一夜デカンテーションの後、一方で、上相(13.5リットル)を引き、そしてその後、7リットルフィルター(ショット(Schott))中で綿布で濾過して濾液1(13.5リットル)を与え、かつ、他方で、下相を20リットルの水とともに1時間攪拌し、No.3焼結ガラスで濾過して濾液2(24リットル)を与える。濾液1および2を合わせ、そしてその後、35℃、0.4kPaの真空下に熱サイホン濃縮器(ショット(Schott))で水相(33.5リットル)に濃縮する。濃縮物を2.5リットルのS861樹脂(ローム アンド ハース(Rhom
and Hass))とともに1時間攪拌し、そしてその後No.3焼結ガラスで濾過する。この濾液を35℃でそしてその後0.4kPaの真空下、熱サイホン濃縮器(ショット(Schott))で5.5リットルに濃縮する。濃縮物をチューブ(tubular)遠心分離器(遠心力62000g)で遠心分離し、そして0.22μmフィルター(ゲルマン(Gelman) スポールキャップ(suporcap)100型)ポンプで濾過する。10Kd、3Kdおよび1Kdのカートリッジでの3回の連続する限外濾過および凍結乾燥の後、25gの混合物IIを暗褐色の吸湿性粉末の形態で得る。
1.1mlのミリQ濾過水の溶液中の実施例2で得られた525mgの混合物IIを、高さ50cmかつ直径1cmの、ミリQ濾過水で飽和されたプロラボ(PROLABO)により市販されるケム エルート[CHEM ELUT](商標)カラムでクロマトグラフィーする。溶出をヘプタンで実施し、酢酸エチルおよびその後n−ブタノール、n−ブタノール/塩酸および水の増大する濃度勾配を使用する(フラクション1:ヘプタン;フラクション2:ヘプタン/酢酸エチル(体積で50/50);フラクション3〜4:酢酸エチル;フラクション5〜6:酢酸エチル/n−ブタノール(体積で95/5)、フラクション7〜8:酢酸エチル/n−ブタノール(体積で90/10)、フラクション9〜10:酢酸エチル/n−ブタノール(体積で80/20);フラクション11〜12:酢酸エチル/n−ブタノール(体積で50/50)、フラクション13〜14:酢酸エチル/n−ブタノール(体積で20/80)、フラクション15〜16:n−ブタノール、フラクション17〜18:n−ブタノール/水(体積で98/2)、フラクション19〜21:n−ブタノール/水(体積で95/5))。50mlのフラクションを収集する。フラクション19ないし21を合わせそして減圧下に乾固まで濃縮する。108mgのフラクションをかように得、これを、メタノール−水混合物(体積で50−50)で製造された(produced)、ファルマシア(Pharmacia)により市販されるセファデックス[Sephadex](商標)LH20カラム(高さ100cm、直径1cm)でクロマトグラフィーする。溶出を同じ溶離液混合物で実施し、1mlのフラクションを収集する。
−旋光度[α]20(Na589)=−137°±2.0(ジメチルスルホキシド;c=0.5)、
−臭化カリウム中の溶液でニコレット(Nicolet)60SX−R装置で生じられた赤外線スペクトル、主な特徴的吸収帯:3281cm−1(水を包含する結合OH基のν)、2972+2940+2901+2880cm−1(CH2およびCHOH基のCHのν)、2733cm−1(結合OH基のν)、1635cm−1(水を包含するOH基の変形(deformation))、1491cm−1(ピラジン核のC=CおよびC=Nのν)、1449cm−1(ピラジン核のC=CおよびC=NのνならびにOH基の変形)、1413cm−1(OH基の変形)、1343cm−1(ピラジン核のC=CおよびC=Nのν)、1309+1290+1251+1215+1181+1161+1123cm−1(CH基の変形)、1092cm−1(二級アルコールのCOのν)、1048+1035cm−1(一級アルコールのCOのνおよびピラジン核)、947+899+854cm−1(二級アルコール)、877cm−1(ピラジン核のCHのν)、727cm−1(ピラジン核およびOH基の変形)、639cm−1(ピラジン核)、607+531cm−1、broad(OH基の変形)、451+411cm−1(ピラジン核)、
−フィニガン(FINNIGAN)TSQ46装置で実施された質量分析スペクトル、質量イオン化モード、M/z=321(MH)+、
−1H NMRスペクトル(600MHz、DMSO、ppmでの化学シフト):3.40および3.61(2mt、それぞれ2H:位置4’、4”のCH2);3.58(2mt、それぞれ2H:位置2’、2”、3’、3”のCH);4.36(broad t、2H:位置4’、4”のOH);4.40(d、J=7.2Hz、2H:位置2’、2”のOH);4.63(d、J=4.8Hz、2H:位置3’、3”のOH);4.95(dd、J=6.0および0.6Hz、2H:位置1’、1”のCH);5.30(d、J=6.0Hz、2H:位置1’、1”のOH);8.61(s、2H、位置3および6のCH)、
−紫外スペクトル:λmax=275nm(ε=8260);206nm(ε=10220)(c=19mg/ml;水)、λmax=276nm(ε=7960);206nm(ε=9920)(c=19mg/ml;0.1N塩酸)、λmax=275nm(ε=7690);(c=19mg/ml;0.1N水酸化カリウム)、
−AITにより市販される150×4.6mmのY.M.C. 180DS−AQカラム(バッチ AIT/DE940377)でのHPLC、1ml/分の流速で0.1%ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのUV検出、保持時間:2.32分。
ml/分の流速で0.1%ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのUV検出によりさらに分離される。
−旋光度[α]20(Na589)=−116.3°±1.7(ジメチルスルホキシド;c=0.5)、
−臭化カリウム中の溶液でニコレット(Nicolet)60SX−R装置で実施された赤外線スペクトル、3398cm−1(水を包含する結合OH基のν)、2951+2922+2891cm−1(CHOH基のCHのν)、2761cm−1(結合OH基のν)、1636cm−1(水を包含するOH基の変形)、1483+1463cm−1(ピラジン核のC=CおよびC=Nのν)、1411cm−1(OH基の変形)、1367+1328+1270+1227+1191cm−1(CH基の変形)、1071cm−1(二級アルコールのCOのν)、1041cm−1(一級アルコールのCOのνおよびピラジン核)、943+897cm−1(二級アルコール)、869cm−1(ピラジン核のCHのν)、645cm−1(ピラジン核のCH)、607cm−1、broad(OH基の変形)、446+409cm−1(ピラジン核)に主な特徴的吸収帯、−フィニガン(FINNIGAN)TSQ46装置で実施された質量分析スペクトル、質量イオン化モード、M/z=305(MH)+、
−1H NMRスペクトル(600MHz、DMSO、ppmでの化学シフト):2.70および3.04(2dd、J=9.0および15.0HzならびにJ=3.0および15.0Hz、それぞれ1H:位置1”のCH2);3.30と3.45との間(mt、位置3”、4’、4”のCH);3.53と3.65との間(mt、4H:位置2’、3’、4’、4”のCH);3.73(mt、1H:位置2”のCH);4.37(broad t、1H:位置4’のOH);4.42(mt、2H:位置2’および4”のOH);4.60(d、J=6Hz、1H:位置2”のOH);4.63(d、J=6Hz、1H:3’のOH);4.67(d、J=6Hz、1H:位置3”のOH);4.92(dd、J=6.0および0.6Hz、1H:位置1’のCH);5.30(d、J=6.0Hz、1H:位置1’のOH);8.39(s、1H:位置6のCH);8.61(s、1H、位置3のCH)、−紫外スペクトル:λmax=276nm(ε=7756);206nm(ε=8738)(c=19mg/ml;水)、λmax=277nm(ε=7218);208nm(ε=7171)(c=19mg/ml;0.1N塩酸)、λmax=276nm(ε=7467);(c=19mg/ml;0.1N水酸化カリウム)、−AITにより市販される150×4.6mmのY.M.C. 180DS−AQカラム(バッチ AIT/DE940377)でのHPLC、1ml/分の流速で0.1%ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのUV検出、保持時間:3.75分、
を有する5.2mgの2−(テトラヒドロキシブチル)−5−(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)ピラジン、
ならびに、以下の特徴、すなわち
−1H NMRスペクトル(600MHz、DMSO、ppmでの化学シフト):2.70および3.04(2dd、J=9.0および15.0HzならびにJ=3.0および15.0Hz、それぞれ1H:位置1”のCH2);3.30と3.45との間(mt、位置3”、4’、4”のCH);3.53と3.65との間(mt、4H:位置2’、3’、4’、4”のCH);3.73(mt、1H:位置2”のCH);4.37(broad t、1H:位置4’のOH);4.42(mt、2H:位置2’および4”のOH);4.60(d、J=6Hz、1H:位置2”のOH);4.63(d、J=6Hz、1H:3’のOH);4.67(d、J=6Hz、1H:位置3”のOH);4.92(dd、J=6.0および0.6Hz、1H:位置1’のCH);5.30(d、J=6.0Hz、1H:位置1’のOH);8.31(s、1H:位置5のCH);8.53(s、1H、位置3のCH)、
−AITにより市販される150×4.6mmのY.M.C. 180DS−AQカラム
(バッチ AIT/DE940377)でのHPLC、1ml/分の流速で0.1%ギ酸を加えた水の定組成溶離、270nmでのUV検出、保持時間:3.61分、
を有する1mgの2−(テトラヒドロキシブチル)−6−(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)ピラジンがかように得られる。
体重22と25gとの間のスイスアルビノ(Swiss albino)マウスを、第1日(D1)に、各マウスが0.2mlの溶液を受けるような濃度にクエン酸緩衝液で希釈された、マウス1kgあたり210もしくは265mgの用量で腹腔内注入により投与されるストレプトゾトシンで糖尿病にする。3ないし4日後、2ないし3匹のマウスでチェックを行って、糖尿病が確立されているかどうか(7.2mmol/リットル(100mlあたり130mg)より大きな血糖値)をみる。血糖値をその後4時間絶食後に測定する。マウスが糖尿病になっている場合、それらを5ないし7匹のマウスの群に分割する。群のそれぞれが、D1からそして毎日、選択された用量の生成物を受ける。投与は、1日1回かつ固定された時間に、胃挿管によりかつベヒクルとしての0.4mlの蒸留水の量で行う。二群の対照が構成される。すなわち
−未治療の糖尿病マウスの一群
−正常マウスの一群。
これら二群の対照は、胃挿管によりかつ治療されるマウスと同時に0.4mlのベヒクルを受ける。
治療は4日間持続する。第5日(D5)には生成物の投与は存在しない。4時間絶食の後、最終血糖値を測定する。
体重22と25gとの間のスイスアルビノ(Swiss albino)マウスを、以下の処置、すなわち
−2時間絶食
−1時間の過剰の食餌
−2時間絶食
により、食後高血糖を有するようにする。
者の血糖値を低下させ、そして従って糖尿病および糖尿病合併症の治療において有用である。
以下の組成を有する50mgの有効成分の用量のゼラチンカプセルが通常の技術に従って製造される。
−有効成分 50mg
−セルロース 18mg
−乳糖 55mg
−コロイド状シリカ 1mg
−カルボキシメチルデンプンナトリウム 10mg
−タルク 10mg
−ステアリン酸マグネシウム 1mg
以下の組成を有する50mgの有効成分の用量の錠剤が通常の技術に従って製造される。
−有効成分 50mg
−乳糖 104mg
−セルロース 40mg
−ポリビドン 10mg
−カルボキシメチルデンプンナトリウム 22mg
−タルク 10mg
−ステアリン酸マグネシウム 2mg
−コロイド状シリカ 2mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、
酸化チタン(72−3.5−24.5) 適量で 245mg
を含有する1個の完成したフィルムコーティング錠
以下の組成を有する50mgの有効成分を含有する注入可能な液剤が製造される。
−有効成分 50mg
−安息香酸 80mg
−ベンジルアルコール 0.06ml
−安息香酸ナトリウム 80mg
−95%エタノール 0.4ml
−水酸化ナトリウム 24mg
−プロピレングリコール 1.6ml
−水 適量で 4ml
Claims (5)
- オキサミン酸ナトリウムおよび式
−CH2−CHOH−CHOH−CH2OH (A)
−CHOH−CHOH−CHOH−CH2OH (B)
の鎖を表すか、もしくはR1が式(A)の鎖を表しかつR2が水素原子を表すかのいずれかである、
の化合物の製造方法であって、
ユーゲニア ジャンボラナ ラマルク(Eugenia Jambolana Lamarck)種子を粉砕すること、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでの当該粉末の解離、濾過、もはやポリフェノールおよびステロール化合物を含有しない不溶部分の回収、不溶部分のアンモニア溶液での処理、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでのアンモニア性混合物の処理、濾過、不溶物質の回収および混合物Iを構成するこの不溶物質を乾燥すること、次いで、この混合物Iの水−低級脂肪アルコール溶液での処理、濾過、濾液の部分的濃縮、非極性吸着樹脂での精製、部分的濃縮、遠心分離、限外濾過および混合物IIの単離により単離され得る混合物IIが、以下の操作、
(o)ケイソウ土カラムでの前記混合物IIのクロマトグラフィー、4種の生成物を含有するフラクションの回収、およびこれらのフラクションを単一のフラクションに合わせる工程、
(p)オキサミン酸ナトリウム、R1が水素原子を表しかつR2が残基(B)を表す式(I)の化合物、ならびにR1が水素原子を表しかつR2が残基(A)を表す式(I)の化合物およびR1が残基(A)を表しかつR2が水素原子を表す式(I)の化合物の混合物を得るための、以前に得られたフラクションのセファデックス[Sephadex](商標)カラムでのクロマトグラフィーを実施する工程、
(q)場合によっては、R1が水素原子を表しかつR2が残基(A)を表す式(I)の化合物およびR1が残基(A)を表しかつR2が水素原子を表す式(I)の化合物の混合物のHPLCによるクロマトグラフィーを実施する工程
を受けることを特徴とする、上記の製造方法。 - 工程(o)のクロマトグラフィーが、水で飽和され、そしてその後連続的にヘプタン、ヘプタン−酢酸エチル混合物(体積で50/50)、酢酸エチル−n−ブタノール混合物(体積で95/5;90/10;80/20;50/50;20/80そしてその後0/100)およびn−ブタノール−水混合物(体積で98/2そしてその後95/5)で溶出される、プロラボ(Prolabo)により市販されるケム エルート[CHEM ELUT](商標)カラムで実施される、請求項1に記載の方法。
- 工程(p)のクロマトグラフィーが水−エタノール混合物(体積で50/50)によって実施される、請求項1に記載の方法。
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