BG63288B1 - Смеси, добивани от зърна на еugеniа jамвоlаnа lамаrск, получаване и използване на посочените смеси и някои техни компоненти като лекарства - Google Patents

Смеси, добивани от зърна на еugеniа jамвоlаnа lамаrск, получаване и използване на посочените смеси и някои техни компоненти като лекарства Download PDF

Info

Publication number
BG63288B1
BG63288B1 BG102673A BG10267398A BG63288B1 BG 63288 B1 BG63288 B1 BG 63288B1 BG 102673 A BG102673 A BG 102673A BG 10267398 A BG10267398 A BG 10267398A BG 63288 B1 BG63288 B1 BG 63288B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mixture
choh
formula
aliphatic alcohol
filtration
Prior art date
Application number
BG102673A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102673A (bg
Inventor
Ratsimamanga Albert Rakoto
Ratsimamanga Suzanne Rakoto
Philippe Rasoanaivo
Jean Leboul
Jean Provost
Daniel Reisdorf
Original Assignee
Institut Malgache De Recherches Appliquees
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut Malgache De Recherches Appliquees, Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Institut Malgache De Recherches Appliquees
Publication of BG102673A publication Critical patent/BG102673A/bg
Publication of BG63288B1 publication Critical patent/BG63288B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Tea And Coffee (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до смеси, които могат да бъдат изолирани от зърна на Eugenia Jambolana Lamarck, до тяхното получаване, до лекарства, съдържащи тези смеси или техни състави и до използване на посочените смеси и състави за получаване на лекарство.

Description

(54) СМЕСИ, ДОБИВАНИ ОТ ЗЪРНА НА EUGENIA JAMBOLANA LAMARCK, ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕ НА ПОСОЧЕНИТЕ СМЕСИ И НЯКОИ ТЕХНИ КОМПОНЕНТИ КАТО ЛЕКАРСТВА
Област на техниката
Изобретението се отнася до смеси, изолирани от зърна на Eugenia Jambolana Lamarck (семейство Миртови), до лекарства, съдържащи тези смеси или някои техни компоненти, до използването на тези смеси и до компоненти за приготвяне на противодиабетно лекарство и до тяхното получаване.
Предшестващо ниво на техниката
Получаването на растителен екстракт от зърна или кори на Eugenia Jambolana, съдържащи смесени полифеноли и стеролен комплекс, е известно от FR 2465484.
Техническа същност на изобретението
Открити са нови смеси, изолирани от изходни семена на Eugenia Jambolana Lamarck, свободни от полифенолни и стеролни комплекси, както и някои компоненти от тези смеси, проявяващи хипогликемични свойства.
Тези смеси се характеризират с това, че са свободни от полифенолни и стеролни производни и са изолирани чрез смилане на зърна Eugenia Jambolana Lamarck, извличане на прахообразното вещество с низш алифатен алкохол при нагряване, филтруване, утаяване на неразтворимия остатък, несъдържащ повече стеролни и полифенолни съединения, обработване на неразтворимата част с амонячен разтвор, обработване на амонячната смес с низш алифатен алкохол при загряване, филтруване, утаяване на неразтворимия остатък и изсушаване на този неразтворим остатък, който образува смес I, след това евентуално обработване на смес I с разтвор вода-низш алифатен алкохол, филтруване, частично концентриране на филтрата, пречистване върху неполярни адсорбиращи смоли, частично концентриране, центрофугиране, ултрафилтруване и изолиране на смес II.
Смес II може също да бъде разделена на натриев оксамат и съединения с формула:
ОН он
R,-. ,N. чА/х/Он
J ΟΗ (Ι>
R/ Ν'
в която R( представлява водороден атом
и R2 представлява верига с формула:
-СН2-СНОН-СНОН-СН2ОН (А) -СНОН-СНОН-СНОН-СН2ОН (В) или R, представлява верига с формула (А) и R2 е водороден атом.
Натриевият оксамат е описан от Toussaint, Ann., 120, 237 (1861).
Съединенията с формула (2) са описани от Kuhn et coll., Ann., 644, 122-127 (1961); Tsuchida etcoll., Agr. Biol. Chem., 39 (5) 1143-1148 (1975); Tsuchida et coll., Agr. Biol. Chem., 40 (5), 921-925 (1976); Tsuchida et coll., Nippon Shokuhin Kodyo Gakkaishi, 37, 154-161 (1990) et Avalos et coll., Tetrahedron, 49,2655-2675 (1993).
Прахообразното вещество се пресява с помощта на стандартно сито с диаметър до 0,5 pm, след което се подлага на обработка по следния начин:
а - извличане при разбъркване в нисш алифатен алкохол, при температура между 40 и 70°С, b - филтруване под вакуум и утаяване на неразтворимия остатък, с - извличане на неразтворимия остатък при разбъркване с низш алифатен алкохол при температура между 40 и 70“С, d - филтруване под вакуум и отстраняване на алкохолните фази, съдържащи главно нежелани полифеноли и стероли, е - извличане на неразтворимия остатък в амонячен разтвор при температура между 10 и 30°С, f - извличане на цялата влажна амонячна маса в разтвор вода-низш алифатен алкохол, при температура между 40-70°С, g - филтруване и отстраняване на алкохолния разтвор, h - промиване на неразтворимия остатък с низш алифатен алкохол, филтруване и отстраняване на алкохолния разтвор, i - утаяване на неразтворимия остатък и изсушаване.
В етап а обикновено се работи в среда от 2 до 10 1 низш алифатен алкохол, като метанол или етанол на 1 kg пресято прахообраз но вещество. За предпочитане се използват 5 1 етанол с титър 93-95“ Gay Lussac при 60С в продължение на 1 h.
Филтруването в етап b се осъществява, за предпочитане, под вакуум при 40 kPa.
В етап с обикновено се работи в среда от 2 до 10 1 низш алифатен алкохол като метанол или етанол за 1 kg изходно претеглено прахообразно вещество. За предпочитане, се използват 4 1 етанол с титър 93-95“ Gay Lussac при 60“С в продължение на 1 h.
Филтруването в етап d се осъществява, за предпочитане, под вакуум при 40 kPa.
В етап е за 1 kg изходно претеглено прахообразно вещество, се използват обикновено 750 до 1250 ml воден амонячен разтвор, съдържащ, за предпочитане, 350 ml амоняк 28% за 1000 ml. Особено изгодно е да се използва 1 1 воден амонячен разтвор и да се работи в продължение на 10 до 30 h, за предпочитане, 20 h при температура, близка до 20“С.
В етап f влажната амонячна маса се получава, като се изхожда от 1 kg пресято прахообразно вещество, за да започне обикновено извличането, при разбъркване, в 2 до 10 1 смес низш алифатен алкохол- вода (например, метанол или етанол) (в обеми 70/30 до 80/20) и за предпочитане в 5 1 смес етанолвода (в обеми 75/25), при 60“С, в продължение на 1 h.
В етап g филтруването се осъществява, за предпочитане, върху памучно платно и под вакуум при около 80 kPa.
В етап h, промиването се осъществява обикновено с 500 до 1500 ml низш алифатен алкохол (например, метанол или етанол) за 1 kg изходно пресято прахообразно вещество, за предпочитане, с 1 1 етанол и филтруването се осъществява върху памучно платно и под вакуум при около 80 kPa.
В етап I сушенето се осъществява за предпочитане на открито и без светлина.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за получаване на смес II.
Получената преди това смес I се подчинява на следните операции:
j - обработване на смес I посредством разтвор вода-низш алифатен алкохол, к - декантиране, след което, от една страна, извличане на горна фаза, която се филтрува до получаване на филтрат 1 и от друга страна, долната фаза се обработва с вода и се филтрува, за да се получи филтрат 2, обединяване на двата филтрата и концентриране до водната фаза,
I - обработване с неполярна адсорбираща смола и след това филтруване, m - концентриране на филтрата, филтруване и след това ултрафилтруване, η - лиофилизиране и изолиране на екстракт и.
В етап j обикновено се използват 10 до 25 1 разтвор вода- низш алифатен алкохол (например, метанол или етанол) (в обеми 95/5 до 90/10) за 1 kg смес I. За предпочитане се работи в 18 1 разтвор вода-етанол (в обеми 17,7 -0,93).
В етап к е за предпочитане горната фаза да се филтрува върху памучно платно. Изгодно е да се добавя за 1 kg смес, 10 до 25 1 вода към долната фаза, в частност 10 1 и да се филтрува върху фрита.
В етап к концентрирането се осъществява обикновено в концентратор термосифон при температура 35“С под вакуум 0,4 kPa.
В етап I, за предпочитане се използва смола S861 или смоли от типа XAD, продавани от Rhom и Hass, и се филтрува върху фрита.
В етап m концентрирането се осъществява обикновено в концентратор термосифон при температура 35“С под вакуум 0,4 kPa. Изгодно е също да се извършват 3 последователни ултрафилтрувания през патрон 10 kDA, 3 kDAn 1 kDA.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за получаване на натриев оксамат и съединения с формула (I).
Методът се състои в подлагане на смес22 на следните операции:
о - хроматографиране на смес II в колона с инфузорна пръст, отделяне на фракции, съдържащи 4 вещества, и обединяване на тези фракции в една фракция, р - хроматографиране на получената преди това фракция в колона Sephadex” за получаване на натриев оксамат, съединение с формула (I) в която R, представлява водороден атом и R2e остатък (В) и смес от съединение с формула (I), в която R, представлява водороден атом и R2 означава остатък (А) и съединение с формула (I), в която R, представлява остатък (А) и R2 представлява водороден атом, q - евентуално хроматографиране чрез HPLC на смес от съединение с формула (I), в която R, представлява водороден атом и R2 представлява остатък (А), и съединение с формула (I), в която R, представлява остатък (А) и R2 представлява водороден атом.
Хроматографирането в етап о се осъ- 5 ществява посредством органичен разтворител като хептан, етилов ацетат или низш алифатен алкохол. За предпочитане, се използва колона RCHEM ELUT, продавана от Prolabo, която се насища с вода, след което се елуира 10 последователно с хептан, смес хептан-етилов ацетат (в обем 50/50), етилов ацетат, смес етилов ацетат-п-бутанол (95/5; 90/10; 80/20; 50/50; 20/80), n-бутанол, и смес п-бутанолвода (в обеми 98/2, след което 95/5). 15
Хроматографирането в етап р се осъществява чрез смес вода-етанол (в обеми 50/50).
Хроматографирането в етап q се осъществява обикновено в колона YMC 180DSAQ, продавана от AIT, с елуент водна смес на 20 0,1% мравчена киселина.
В предшестващите определения и тези, които следват, низшите алифатни алкохоли съдържат, за предпочитане, от 1 до 4 въглеродни атоми. 25
Лекарствата, съдържащи смеси I или II, или натриев оксамат, или едно или повече съединения с формула (I), също са включени в обхвата на изобретението.
Настоящото изобретение се отнася съ- 30 що до използването на смесите I и II, натриевият оксамат и съединенията с формула (I) или тяхна смес за получаване на лекарства за лечение или предотвратяване на диабет и диабетни усложнения. 35
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението 40
Пример 1. Получаване на смес I. Зърна от Eugenia Jambolana Lamarck се сушат на открито, запазени от светлина, след което фино се смилат. Полученото прахообразно вещество се пресява с помощта на сито с дупки 0,5 pm. 1 kg 45 от пресятото прахообразно вещество се подлага на екстрахиране при механично разбъркване в 5 I етанол с титър 93-95“ Gay Lussac в продължение на 1 h при 60“С. След филтруване под вакуум, неразтворимият остатък се об- 50 работва отново при същите условия с 4 1 етанол със същия титър при 60°С в продължение на още 1 h. Двата етанолни екстракта, съдържащи главно комплекс от нежелани полифеноли и стероли, се отстраняват. След завършване на филтруването, неразтворимият остатък се извлича с 1 1 амонячен разтвор (350 ml NH4OH 28% и дестилирана вода в количество, достатъчно, за да се получи 1 1 разтвор) и сместа се довежда в контакт в продължение на около 20 h при температура, близка до 20°С. Влажната амонячна маса се екстрахира в 5 1 смес етанол с тритър 93-95“ Gay Lussac- вода (в обеми 75/25), при механично разбъркване в продължение на 1 h при 60“С. Неразтворимият остатък се филтрува с 1 1 етанол със същия титър; филтратът и промиването се елиминират. Крайният неразтворим остатък се суши на открито, запазен от светлина. Така се получава смес I под формата на прах, свободна от полифенолни и стеролни производни. Добивът от пулверизирани и пресети зърна е 80%.
Пример 2. Получаване на смес II. В продължение на 3 h се разбърква 1 kg смес I, получена в пример 1, в разтвор, съдържащ
17,7 1 вода и 0,93 1 етанол.След декантиране през нощта от една страна, горната фаза (13,5 1) се отлива, след което се филтрува върху памучно платно в уредба за филтруване с обем 7 1 (Schott), за да се получи филтрат 1 (13,5 1) и от друга страна, долната фаза се разбърква 1 h с 20 1 вода, филтрува се върху фрита N 3, за да се получи филтрат 2 (24 1). Филтрати 1 и 2 се обединяват, след което се концентрира водната фаза (33,5 1) в концентратор термосифон (Schott) при 35“С под вакуум 0,4 kPa. Концентратът се разбърква 1 h с 2,5 1 смола S861 (Rhom et Haas), след което се филтрува върху фрита N 3. Филтратът се концентрира в концентратор в термосифон (Schott) при 35“С под вакуум 0,4 kPa до 5,5 1. Концентратът се центрофугира в тръбовиден центрофугатор (центрофужна сила 62000 g), филтрува се върху филтърна помпа 0,22 pm (Gelman type supocar 100). След три последователни ултрафилтрувания през патрон 10 Kd, ЗК и 1 Kd и лиофилизиране, се получават 25 g смес II под формата на тъмнокафяв хигроскопичен прах.
Пример 3. Компоненти, получени, като се изхожда от смес II. Разтвор на 525 mg смес II, получена в пример 2, в 1,1 ml филтрувана вода (milli Q) се хроматографира в колона RCHEM ELUT, продавана от Prolabo, с височина 50 cm и диаметър 1 cm, наситена с филт рувана вода (milli Q). Елуирането се осъществява чрез хептан с нарастващи градиенти на етилов ацетат, след това на n-бутанол, на пбутанол/слона киселина и на вода (фракция 1: хептан; фракция 2: хептан/етилов ацетат (в обеми 50/50); фракции 3-4: етилов ацетат; фракции 5-6: етилов ацетат/п-бутанол (в обеми 95/5), фракции 7-8: етилов ацетат/п-бутанол (в обеми 90/10), фракции 9-10: етилов ацетат/п-бутанол (в обеми 80/20), фракции 11-12: етилов ацетат/п-бутанол (в обеми 50/ 50), фракции 13-14: етилов ацетат/п-бутанол (в обеми 20/80), фракции 15-16:п-бутанол; фракции 17-18 : п-бутанол/вода (в обеми 98/ 2), фракции 19-21: π-бутанол/вода (в обеми 95/5). Събират се фракции от 50 ml. Фракциите от 19 до 21 се събират и концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получават 108 mg от една фракция, която се хроматографира в колона Sephadex” LH20 (височина 100 cm, диаметър 1 cm), което се реализира със смес метанол-вода (в обеми 50-50). Елуирането се осъществява със същата елуентна смес; събират се фракции от 1 ml.
1- Фракциите от 88 до 91 до събират и концентрират до сухо. Получават се 14,4 mg продукт, от който се добиват чрез кристализация в 0,5 ml етанол, 2 mg 2,5-ди(тетрахидроксибутил)пиразин под формата на бели кристали, чиито характеристики са следните:
оптична ротация [а] 20 [Na 589)= -137 2,0 (диметилсулфоксид; с = 0,5),
- инфрачервен спектър, осъществен на апарат Nicolet 60SX-R в разтвор на КВг, характеристики на главни абсорбционни ивици: 3281 спг1 (vOH свързани, Н2О, 2972 + 2940 +2901 + 2880 cm-' (vCH на СН2 и СНОН), 2733 cm-1 (vOH свързани), 1635 спт1 (деформации на ОН, Н2О), 1491спг‘ (vC = С и С = N на пиразиново ядро), 1449 cm‘(vC = С и С = N на пиразиново ядро + деформации на ОН), 1413 спт1 (деформации на OH), 1343 спг1 ( vC = С и С = N на пиразиново ядро), 1309 +1290 +1251 + 1215+ 1181 + 1161 + 1123cm'1 (деформации на СН), 1092cm-1 (vCO на вторични алкохоли), 1048 + 1035cm·1 (vCO на вторични алкохоли + пиразиново ядро), 947 + 899 + 854cm'1 (вторични алкохоли), 877 спт' (vCH на пиразиново ядро), 727cm’1 (пиразиново ядро + деформации на ОН), 639 cm1 (пиразиново ядро), 607 + 531cm'1 ширини (деформации на ОН), 451 + 411cm'1 (пиразиново ядро),
- масспектър, реализиран на апарат Finnigan TSQ46, вид йонизационна маса M/z = 321 (МН)+,
- спектър R.M.N. 1Н (600 MHz, DMSO, химическо изместване в ppm): 3,40 и 3,61 (mts, 2Н: СН2 на 4’, 4”); 3,58 (2 mts, 2Н: СН на 2’, 2”, 3’,3”); 4,36 (t ширина, 2Н: ОН на 4’, 4”); 4,40 (d, J = 7,2 Hz, 2Н : ОН на 2’, 2”); 4,63 (d, J = 4,8 Hz, 2Н : ОН на 3’, 3”); 4,95 (dd, J = 6,0 и 0,6 Hz, 2Н: СН на 1’, 1”); 5,30 (d,J = 6,0 Hz 2Н: ОН на Γ, 1”); 8,61 (s,2H, СН на 3 и 6);
- ултравиолетов спектър: λ max = 275 nm (ε = 8260); 206 nm(e = 10220) ( c = 19 mg/ml; вода), λ max = 276 nm (ε = 7960); 206 nm ( ε = 9920) (c = 19 mg/ml; HCI 0,1 Ν), λ max = 275 (ε = 7960); (c = 19 mg/ml; KON 0,1 N),
- HPLC на колона Y.M.C. 180DS-AQ 150 x 4,6 mm (lot AIT/DE 940377), продавана от AIT, изократично елуиране H2O + 0,1 % мравчена киселина с дебит 1 ml/min, детектиране UV 270 nm, време на задържане : 2 min 32s.
2-Фракциите 92 и 93 се събират и концентрират до сухо. Получават се 9 mg от фракция, която дава при кристализация в 0,5 ml етанол 1,2 mg натриев оксамат със същите характеристики, както тези, описани от Toussaint, Ann., 120, 237 (1861).
- Фракциите 94 до 97 се събират и концентрират до сухо. Получават се 25,9 mg от фракция, която дава при кристализация в 0,5 ml етанол 6,2 mg смес от 2-(тетрахидроксибутил) -5- (2 ’ ,3’ ,4’-трихидроксибутил) пиразин и 2-(тетрахидроксибутил)-б-(2’,3’,4’-трихидроксибутил) пиразин, която отново се разделя посредством HPLC в колона Y.M.C. 180DS-AQ 150 х 4,6 mm (lot AIT/DE 940377) изократично елуиране Н2О + 0,1 % мравчена киселина с дебит 1 ml/min, детектиране UV 270 nm.
Така се получават 5,2 mg 2-(тетрахидроксибутил) -5- (2’,3’,4’-трихидроксибутил) пиразин, който има следните характеристики:
Оптична ротация [ot]20 (Na 589) =-116,3 ±1,7 (диметилсулфоксид; с = 0,5),
- инфрачервен спектър, осъществен на апарат Nicolet 60SX-R в разтвор на КВг, характеристики на главни абсорбционни ивици: 3398 спт1 (vOH свързани, Н2О), 2951 + 2922+2891 cm-1 (vCH на CHCH), 2761cm'1 (vOH свързани), 1636cm'1 (деформации на ОН,Н2О), 1483+ 1463 cm'1 (vC=C и С = N на пиразиново ядро), 1411cm'1 (деформация на ОН), 1367 +
1328+ 1270+ 1227+ 1191cm'1 (деформации на CH), 1071 cm'1 (vCO на вторични алкохоли), 1041 cm'1 (vCO на първични алкохоли + пиразиново ядро), 943+897 спг1 (вторични алкохоли), 869cm'1 (vCH на пиразиново ядро), 645 спг1 (СН на пиразиново ядро), 607 cm'1 ширини (деформации на ОН), 446+409сш'‘ (пиразиново ядро),
- масспектър, реализиран на апарат Finnigan TSQ46, вид йонизационна маса M/z = 305 (МН)+р
-спектър R.M.N.1H (600 MHz, DMSO, химическо изместване в ppm):
2,70 и 3,04 (2dd,J = 9,0 и 15,0 Hz и J = 3,0 и 15,0 Hz 1Н: СН2 на 1”); между 3,30 и 3,45 (mts, СН на, 3”, 4”); 3,53 и 3,65 (mts, 4Н: СН на 2’,3’,4*,4”); 3,73 (mt, 1Н: СН на 2”); 4,37 (t ширина, 1Н: ОН на 4’); 4,42 (mt, 2Н: ОН на 2’ и 4”); 4,60 (d, J = 6 Hz, 1Н: ОН на 2”); 4,63 (d,J = 6,0 Hz, IH: OH на 3’,); 4,67(d, J = 6,0 Hz, IH: OH на 3”); 4,92 (dd, J = 6,0 и 0,6 Hz, IH: CH на Г); 5,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H:OH на Г); 8,39 (s, 1H:CH на 6); 8,61 (s, 1H:CH на 3);
- ултравиолетов спектър: λ max = 276 nm (ε = 7756); 206 nm (ε= 8738) (c= 19 mg/ml; вода), λ max = 277 (ε = 7218); 208 nm (ε = 7171) (c = 19 mg/ml; HCI 0,1 Ν), λ max = 276 (ε = 7467); (c = 19 mg/ml; KOH 0,1 N),
- HPLC на колона Y.M.C. 180DS-AQ 150 x 4,6 mm (lot AIT/DE 940377), продавана от AIT, изократично елуиране H2O + 0,1 % мравчена киселина с дебит 1 ml/mn, детектиране UV 270 nm, време на задържане: 3 min 75 s и 1 mg 2-(тетрахидроксибутил)-6-(2’,3’, 4’-трихидроксибутил)пиразин, който има следните характеристики:
- спектър R.M.N.1N (600 MHz, DMSO, химическо изместване в ppm): 2,70 и 3,04 (2dd, J = 9,0 и 15,0 Hz и J = 3,0 и 15,0 Hz 1Н: СН2 на 1”); между 3,30 и 3,45 (mts, СН на 3”,4’,4”); между 3,53 и 3,65 (mts, 4Н: СН на 2’,3’3,4’,4”); 3,73 (mt, 1Н: СН на 2”); 4,37 (t ширина, 1Н: ОН на 4’); 4,42 (mt, 2Н: ОН на 2’ и 4”); 4,60 (d, J = 6Hz, 1 Н.ОН на 2”); 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 1Н :ОН на 3’,); 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H: OH на 3’,); 4,92 (dd, J= 6,0 и 0,6 Hz, IH: CH на Г); 5,30 (d, J = 6,0 Hz:lH, OH на Г); 8,31 (s, 1H:CH на 5); 8,53 (s, IH: CH на 3),
- HPLC на колона Y.M.C. 180DS-AQ 150 x 4,6 mm (lot AIT/DE 940377) продавана от AIT, изократично елуиране H2O + 0,1 % мрав чена киселина с дебит 1 ml/min, детектиране UV 270 nm, време на задържане: 3 min 61 s.
Хипогликемичната активност на смеси I и II, натриевия оксамат и на съединенията с формула (I) се определя при мишки с възпроизведен диабет посредством стрептозотоцин и при нормални мишки с хипергликемия postprandiale съгласно следните методики:
I - Мишки с възпроизведен диабет посредством стрептозотоцин
В мишки, порода Swiss albinos, тежки между 22 и 25 g, се възпроизвежда диабет посредством стрептозотоцин, като се обработват чрез интраперитонеално инжектиране на доза 210 или 265 mg/kg на всяка мишка. Дозата с разредена в буферен цитратен разтвор при концентрация, такава, че всяка мишка да получи 0,2 ml разтвор през първия ден (J.1).
до 4 дни по-късно се контролират 2-3 мишки, ако са развили диабет (гликемия над 7,2 mmol/1 (130 mg за 100 ml). Тогава се измерва гликемията след гладуване в продължение на
h. Ако мишките са се разболее от диабет, те се разпределят в групи от 5 до 7 мишки. Всяка група получава в началото на J 1 или ежедневно една доза подбрано вещество, прилагано веднъж дневно в определен час, посредством стомашна сонда и при обем 0,4 ml дестилирана вода като носител. Образуват се две групи контроли:
- една група необработени, болни от диабет мишки
- една група нормални мишки
Тези две групи контроли получават 0,4 ml носител чрез стомашна интубация и едновременно третиране на мишките.
Обработването продължава 4 дни. На петия ден (J 5) веществото не се прилага. Крайните гликемии се измерват след гладуване в продължение на 4 h.
II - Нормални мишки с хипергликемия след хранене
Мишки, порода Swiss albinos, тежащи между 22 и 25g, се поставят в състояние на хипергликемия след хранене посредством следната методика:
- гладуване 2 h
- хранене в излишък в продължение на 1 h
- гладуване 2 h
Гликемията се измерва в края на последните 2 h гладуване, което образува гликемията за време Т О. Тогава мишките се раз пределят в хомогенни групи, в зависимост от измерените гликемии. Веществата за оценяване се прилагат неотложно чрез стомашно интубиране в 0,4 ml дестилирана вода. Контролната група получава ексципиент (0,4 ml дестилирана вода). След 1 h, се измерват крайните гликемии, които образуват гликемията за време Т 60.
Получени резултати за гликемия при мишки с възпроизведен диабет посредством стрептозотоцин
ВЕЩЕСТВА mg/мишка/ден БРОЙ МИШКИ ГЛИКЕМИЯ J1 mg/100 ml ГЛИКЕМИЯ J5 mg/100 ml % инхибиране
натриев оксамат (0,5 mg) 5 153,40+11,53 89,90+13,94 -41,46
смесН (0,5 mg) 5 270,50+58,72 117,50+17,35 -56,56
2-(тетрахидроксибутил)-5-(2’ ,3’ ,4’-трихидроксибутил)пиразин (0,5 mg) 5 304,25+99,35 164,50+95,13 -45,93
2-(тетрахидроксибутил)-5-(2’,3’,4’-трихидроксибутил)пиразин и 2-(тетрахцдроксибутил)-6-(2,,3’,4’-трихидроксибутил)пиразин (50/50) (0,25 mg) 6 320,83+130,30 174,00+97,74 -45,77
контроли 5 221,66+50,17 210,33+20,07 -5,11
Получени резултати за гликемия при нормални мишки в състояние на хипергликемия след хранене
ВЕЩЕСТВА тд/мишка/ден БРОЙ ГЛИКЕМИЯ ТО МИШКИ mg/100 ml ГЛИКЕМИЯ Т60 тд/100 ml % инхибиране
смес 1 (5тд) 5 129,50129,06 87,60114,16 -32,35
натриев оксамат (0,5 тд) 15 136,46123,69 102,93120,95 -24,57
смес II (0,5 тд) 15 133,93117,50 105,60116,91 -21,15
2,5-ди(тетрахидрокси- 10 136,25116,92 102,41114,12 -24,83
бутил)пиразин(0,5тд)
2-(тетрахидроксибутил)-5-(2',3’,4’-трихид-
роксибутил)пиразин (0,5 тд) 10 128,75121,23 90,50119,55 -29,70
2-(тетрахидроксибутил)-5-(2’,3',4’-трихид-
роксибутил)пиразин и 2-(тетрахидроксибутил)-6-(2’,3',4’-трихидроксибутил)пиразин (50/50) (0,25 тд) 5 126,60117,03 100,60116,88 -20,53
контроли 10 137,83113,99 130,50120,23 -5,32
Смесите съгласно изобретението, натриевият оксамат и съединенията с формула (I) имат слаба токсичност. Тяхното DL50 е над 2000 mg/kg при орален прием при мишки.
Смесите съгласно изобретението, натриевият оксамат и съединенията с формула (I) понижават гликемията при субекти с диабет и следователно са полезни при лечение на диабет и диабетни усложнения.
Когато тези вещества се използват в монотерапията при лечение на диабет, няма риск от хипогликемия. Те са истински антидиабети45 ци. Изглежда, че този ефект е резултат от периферното увеличение на глюкозата. Веществата не стимулират значително отделянето на инсулин, но присъствието на малки количества инсулин е необходимо за тяхното действие.
При черни плъхове (Psammomys obesus) спонтанен диабет блокира веществата, намаляващи хипергликемията, предотвратяващи или намаляващи катаракта и довеждащи до някаква степен на оплождане.
В хуманната терапия тези вещества, следователно, са полезни при предотвратяване и лечение на диабет и особено на диабет от тип II (NID диабет), непритежаващ ацетонурия, диабет при пълни хора, диабет при петдесетгодишни, метаплеторичен диабет, диабет при възрастни хора и лек диабет. Те могат да бъдат използвани в допълнение при инсулинотерапия на диабет, зависим от инсулин, където те позволяват прогресивно намаляване на инсулиновата доза, нестабирен диабет, инсулиноустойчив диабет, в допълнение към хипогликемианти - сулфамиди, когато не причиняват достатъчно намаляване на гликемията. Тези вещества също могат да бъдат използвани при диабетни усложнения, такива като хиперлипемия, смущения на липидния метаболизъм, дислипемия, затлъстяване. Те също могат да бъдат използвани за предотвратяване и лечение на атеросклерозни увреждания и техни усложнения (коронопатия, инфаркт на миокарда, кардиомиопатия, развитие на тези три усложнения към недостатъчност при вентрикуларно отклонение, различни артериопатии, артрит на долни крайници с накуцване и развитие на язви и гангрени, васкуларна мозъчна недостатъчност и нейните усложнения, полово безсилие с васкуларен произход), диабетна ретинопатия и всички нейни проявления (увеличаване на капилярната проницаемост, разширение и тромбоза на капилярите, микроаневризми, артериовенозни разклонения, разширение на вени, хеморагични прободни обраузвания и петна, ексудати, петна от отоци, проявления на пролиферираща ретинопатия: неовазия, цикатрикси на пролифериращ ретинит, стъкловидна хеморагия, отлепване на ретината), диабетен катаракт, диабетична невропатия в нейните различни форми (периферна полиневропатия и нейните проявления, например парестезия, хиперестезия и болки, мононевропатия, радикулопатия, автономна невропатия, диабетна амиотрофия), проявления на диабета в краката (язви на долни крайници, на крака), диабетна нефропатия в нейните две форми - дифузна и възлова, атероматоза (повишаване HDL липопротеини, благоприятстващи отстраняване на холестерола, като се излиза от атеромни плаки, понижаване на LDL липопротеини, понижаване на съотношението LDL/HDL, инхибиране окисляването на LDL, намаляване адхезията на плаките), хиперлипемия и дислипемия (хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, нормализиране процента на мастни киселини, нормализиране на урицемията, нормализиране на апопротеини А и В), катаракт, артериална хипертензия и нейните последствия.
Лекарствата съгласно изобретението се състоят от смес съгласно изобретението, натриев оксамат, съединение с формула (2) или комбинация от тези вещества, в чисто състояние или под формата на състав, в който участ-ва всяко друго съвместимо фармацевтично вещество, което може да бъде инертно или физиологично активно. Лекарствата съгласно изобретението могат да бъдат прилагани орално, парентерално, ректално или локално.
Като твърди състави за орално приложение могат да бъдат използвани таблетки, пилюли, прахове (желатинови капсули, хапчета) или гранули. В тези състави главното действие съгласно изобретението е смесване на един или повече инертни разредители като нишесте, целулоза, захароза, лактоза или силициев диоксид, в поток аргон. Тези състави също могат да съдържат други вещества като разредители, например едно или повече смазващи вещества, като магнезиев стеарат или талк, оцветител, покритие (дражета) или глаузра.
Като течни състави за орално приложение могат да бъдат използвани фармацевтично приемливи разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и елексири, съдържащи инертни разредители като вода, етанол, глиецрол, растителни масла или парафиново масло. Тези състави могат да съдържат други вещества като разредители, например, овлажняващи вещества, подсладители, сгъстители, ароматизатори или стабилизатори.
Стерилните състави за парентерално приложение могат, за предпочитане, да бъдат водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии. Като разтворители или носители могат да бъдат използвани вода, пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, в частност зехтин, инжектируеми органични естери,например етилов олеат или други конвенционални органични разтворители. Тези състави могат също да съдържат добавки, в частност овлажняващи вещества, изотонизатори, емулгатори, диспергатори и стабилизатори. Стерилизирането може да се направи по много начини, например, чрез асептично филтруване, въвеждане на състав от стерилизиращи вещества, чрез облъчване или чрез нагряване. Те също могат да бъдат приготвени под формата на твърди стерилни състави, които могат да бъдат разтворени в момента на употребата в стерилна вода или друга инжектируема стерилна среда.
Съставите за ректално приложение са 5 супозитории или ректални капсули, съдържащи освен активното вещество, ексципиенти като какаово масло, полусинтетични глицериди или полиетиленгликоли.
Съставите за локално приложение мо- 10 гат да бъдат, например, кремове, лосиони, капки за очи, лекарства за слизетата обвивка на гърлото, капки за нос или аерозоли.
Дозите зависят от търсения ефект, продължителността на лечение и начина на при- 15 ложение; те обикновено включват между 150 и 600 mg на ден за орално използване при възрастни с единици дози на активно вещество от 50 до 200 mg.
Обикновено начинът и дозировката за- 20 висят от възрастта, теглото и други фактори, характеризиращи заболяването на пациента.
Пример А. Съгласно обичайна техника се приготвят желатинови дозировки с 50 mg активно вещество, имащи следния състав в mg: 25 активно вещество 50, целулоза 18, лактоза 55, колоиден силициев диоксид 1, натрий карбоксиметил нишесте 10, талк 10 и магнезиев стеарат 1.
Пример В. Съгласно обичайна техника 30 се приготвят таблетки с дозировки от 50 mg активно вещество, имащи следния състав в mg: активно вещество 50, лактоза 104, целулоза 40, поливидон 10, натрий карбоксиметил нишесте 22, талк 10, магнезиев стеарат 2, колоиден си- 35 лициев диоксид 2 и смес от хидроксиметилцелулоза, глицерин, титанов оксид (72-3,524,5)q.s.p. на 1 таблетка готово тънко покритие - 245.
Пример С. Приготвя се инжекционен раз- 40 твор, съдържащ 50 mg активно вещество, който има следния състав: активно вещество 50 mg, бензоена киселина 80 mg, бензилов алкохол 0,06 ml, натриев бензоат 80 mg 95%-ен етанол 0,4 ml, натриев хидроксид 24 mg, пропилея 45 гликол 1,6 ml и вода q.s.p. 4 ml

Claims (28)

  1. Патентни претенции
    1.Смеси, изолирани от зърна на Eugenia 50 Jambolana Lamarck, характеризиращи се с това, че са свободни от полифенолни и стеролни производни и са получени в резултат на смилане на зърната до прахообразно вещество, мацерация на прахообразното вещество с низш алифатен алкохол при нагряване, последващо филтруване, утаяване на неразтворимия остатък, свободен от полифенолни и стеролни съединения, обработване на неразтворимата част с амонячен разтвор, обработване на амонячната смес с низш алифатен алкохол при загряване, филтруване, утаяване на неразтворимия остатък и изсушаване на този неразтворим остатък, който образува смес I, и в резултат на обработване на смес I с разтвор воданизш алифатен алкохол, филтруване, частично концентриране на филтрата, пречистване върху неполярни адсорбиращи смоли, частично концентриране, центрофугиране, ултрафилтруване - изолиране на смес II.
  2. 2. Метод за получаване на смес I съгласно претенция 1, характеризиращ 1е с това, че зърна на Eugenia Jambolana Lamarck, се сушат, фино се смилат, пресяват и полученото прахообразно вещество се подлага на обработка по следния начин:
    а - извличане при разбъркване в низш алифатен алкохол (1-4С), при температура между 40 и 70°С, b - филтруване под вакуум и утаяване на неразтворимия остатък, с - извличане на неразтворимия остатък при разбъркване с низш алифатен алкохол (1 4С), при температура между 40 и 70°С, d - филтруване под вакуум и отстраняване на алкохолните фази, съдържащи главно нежелани полифеноли и стероли, е - извличане на неразтворимия остатък в амонячен разтвор при температура между 10 и 30°С, f - извличане на цялата влажна амонячна маса в разтвор вода-низш алифатен алкохол (1-40, при температура между 40 и 70°С, g - филтруване и отстраняване на алкохолния разтвор, h - промиване на неразтворимия остатък с низш алифатен алкохол (1-4С), филтруване и отстраняване на алкохолния разтвор, i - утаяване на неразтворимия остатък и изсушаване на смес I.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че в етап а се работи в среда от 2 до 101 низш алифатен алкохол на 1 kg пресято прахообразно вещество.
  4. 4. Метод съгласно претенции 2 или 3, характеризиращ се с това, че в етап а се използват 5 1 етанол с титър 93-95Gay Lussac при 60“С в продължение на 1 h.
  5. 5. Метод съгласно една от претенциите 2 до 4, характеризиращ се с това, че филтруването от етапите b и d се извършва под вакуум при 40 kPa.
  6. 6. Метод съгласно една от претенциите 2 до 5, характеризиращ се с това, че се работи в среда от 2 до 10 1 низш алифатен алкохол на
    1 kg изходно пресято прахообразно вещество.
  7. 7 Метод съгласно една от претенциите 2 до 6, характеризиращ се с това, че в етап с се използват 4 1 етанол с титър 93-95“ Gay Lussac при температура 60“С в продължение на 1 h.
  8. 8. Метод съгласно една от претенциите
    2 до 7, характеризиращ се с това, че в етап е за 1 kg пресято прахообразно вещество се използват 750 до 1250 ml амонячен воден разтвор.
  9. 9. Метод съгласно една от претенциите 2 до 8, характеризиращ се с това, че в етап е за 1 kg пресято прахообразно вещество се използва 1 1 амонячен воден разтвор, съдържащ 350 ml 28%-ен амоняк и се работи при температура, близка до 20“С в продължение на 10 до 30 h.
  10. 10. Метод съгласно една от претенциите 2 до 9, характеризиращ се с това, че в етап f влажната амонячна маса се получава, като се излиза от 1 kg пресято прахообразно вещество и се извлича в 2 до 10 1 разтвор вода-низш алифатен алкохол.
  11. 11. Метод съгласно една от претенциите 2 до 10, характеризиращ се с това, че в етап f се работи в 5 1 смес етанол-вода (в обеми 75/ 25), при 60°С в продължение на 1 h.
  12. 12. Метод съгласно една от претенциите 2 до 11, характеризиращ се с това, че в етап h промиването се извършва с 500 до 1500 ml низш алифатен алкохол за 1 kg прахообразно вещество, пресято в началото.
  13. 13. Метод съгласно една от претенциите 2 до 12, характеризиращ се с това, че в етап h промиването се извършва с 1 1 етанол и филтруването се осъществява върху памучно платно и под вакуум около 80 kPa.
  14. 14. Метод съгласно една от претенциите 2 до 12, характеризиращ в етап 1, сушенето се извършва на открито и при защита от светлина.
  15. 15. Метод за получаване на смес II съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че смес I съгласно претенция 1 се подлага на следните операции:
    j - обработване на смес I съгласно претенция 1 посредством разтвор вода-низш алифатен алкохол (1-4С), к - декантиране, след което едната част, извлечената горна фаза, се филтрува до получаване на филтрат 1 и другата част, долната фаза се обработва с вода и се филтрува до получаване на филтрат 2, обединяване на двата филтрата и концентриране до водната фаза, i - обработване с неполярна адсорбираща смола, след това филтруване, ш - концентриране на филтрата, филтруване, след това ултрафилтруване, η - лиофилизиране и изолиране на екстракт II.
  16. 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че в етап j се използват 10 до 25 1 разтвор вода-низш алифатен алкохол (в обеми 95/5 до 90/10) за 1 kg смес I.
  17. 17. Метод съгласно една от претенциите 15 или 16, характеризиращ се с това, че в етап j се използват 18 1 разтвор вода-етанол (в обеми 17,7-0,93).
  18. 18. Метод съгласно една от претенциите 15 до 17, характеризиращ се с това, че горната фаза се филтрува върху памучно платно и се добавят, за 1 kg смес I, 10 до 25 1 вода към горната фаза и се филтрува върху фрита.
  19. 19. Метод съгласно една от претенциите 15 до 18, характеризиращ се с това, че в етап к, концентрирането обикновено се извършва в концентратор термосифон при температура 35“С, под вакуум при 0,4 kPa.
  20. 20. Метод съгласно една от претенции 15 до 19, характеризиращ се с това, че в етап I се използва смола S861 или смоли от типа XAD, продавани от Rhom et Hass, и се филтрува върху фрита.
  21. 21. Метод съгласно една от претенциите 15 до 20, характеризиращ се с това, че в етап m концентрирането се извършва в концентратор термосифон при температура 35“С, под вакуум при 0,4 kPa.
  22. 22. Метод съгласно една от претенциите 15 до 21, характеризиращ се с това, че в етап m се извършват 3 последователни ултрафилтрувания върху патрон 10 kDa, 3 kDa и 1 kDa.
  23. 23. Метод за получаване на натриев ок самат и съединения с формула:
    ОН он R,—. νΑ/Χ/ΟΗ OH W 5 Ν' в която R] представлява водороден атом
    и R2 представлява верига с формула
    -СН2-СНОН-СНОН-СН2ОН (А)
    -СНОН-СНОН-СНОН-СН2ОН (В) в която R, представлява верига с формула (А) и R2 представлява водороден атом, при който сместа II съгласно претенция 1 се подлага на следните операции: 15 о - хроматографиране на смес II съгласно изобретението в колона с инфузорна пръст, отделяне на фракции, съдържащи 4 вещества, и обединяване на тези фракции в една фракция, 20 р - хроматографиране на получената преди това фракция в колона Sephadex“ за получаване на натриев оксамат, съединение с формула (I) ,в която R, представлява водороден атом и R2 представлява остатък (В) и смес от 25 съединение с формула (I), в която R1 представлява водороден атом и R2 представлява остатък (А) и съединение с формула (I), в която R, представлява остатък (А) и R2 представлява водороден атом, 30 q - евентуално хроматографиране чрез HPLC на смес от съединение с формула (I), в която Rf означава водороден атом и R2 е остатък (А) и съединение с формула (I), в която R, представлява остатък (А) и Rj е водороден атом. 35
  24. 24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че хроматографирането в етап о се извършва в колона R CHEM ELUT, продавана от Prolabo, като се насища с вода, след което се елуира последователно с 40 хептан, смес хептан-етилов ацетат (в обеми 50/50), смес етилов ацетат-п-бутанол (в обеми 95/5; 90/10; 80/20; 50/50; 20/80, след което 0/100) и смес n-бутанол-вода (в обеми 98/ 2, след което 95/5). 45
  25. 25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че хроматографирането в етап р се извършва посредством смес вода-етанол (в обеми 50/50).
  26. 26. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че хроматографирането в етап q се извършва в колона YMC 180DS-AQ, продавана от AIT, като се елуира със смес от вода и мравчена киселина до 0,1 %.
  27. 27. Лекарства, характеризиращи се с това, че съдържат като главно активно вещество смес I съгласно претенция 1 или смес II съгласно претенция 1, или натриев оксамат, или едно или повече съединения с формула:
    ОН ОН в която R, представлява водороден атом и R2 представлява верига с формула:
    -СН2-СНОН-СНОН-СН2ОН (А) *
    -СНОН-СНОН-СНОН-СН2ОН където R, представлява верига с форму- * ла (А) и R2 представлява водороден атом и ' един или повече ексципиенти.
  28. 28. Използване на смес I съгласно претенция 1, или смес II съгласно претенция 1, или натриев оксамат, или едно или повече съединения с формула:
    ОН ОН в която R, представлява водороден атом и R2 означава верига с формула:
    -СН2-СНОН-СНОН-СН2ОН (А) -СНОН-СНОН-СНОН-СН2ОН (В) в която R, е верига с формула (А) и R2 представлява водороден атом, за получаване на лекарство за профилактика и лечение на диабет и диабетни усложнения.
BG102673A 1996-02-06 1998-08-06 Смеси, добивани от зърна на еugеniа jамвоlаnа lамаrск, получаване и използване на посочените смеси и някои техни компоненти като лекарства BG63288B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9601389A FR2744365B1 (fr) 1996-02-06 1996-02-06 Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments
PCT/FR1997/000207 WO1997028813A1 (fr) 1996-02-06 1997-02-03 Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102673A BG102673A (bg) 1999-09-30
BG63288B1 true BG63288B1 (bg) 2001-09-28

Family

ID=9488865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102673A BG63288B1 (bg) 1996-02-06 1998-08-06 Смеси, добивани от зърна на еugеniа jамвоlаnа lамаrск, получаване и използване на посочените смеси и някои техни компоненти като лекарства

Country Status (34)

Country Link
US (4) US5972342A (bg)
EP (1) EP0879058B1 (bg)
JP (2) JP4570694B2 (bg)
KR (1) KR100494625B1 (bg)
CN (2) CN1080566C (bg)
AR (1) AR005726A1 (bg)
AT (1) ATE201826T1 (bg)
AU (1) AU726628B2 (bg)
BG (1) BG63288B1 (bg)
BR (1) BR9707613A (bg)
CA (1) CA2245701C (bg)
CZ (1) CZ292800B6 (bg)
DE (1) DE69705108T2 (bg)
DK (1) DK0879058T3 (bg)
DZ (1) DZ2174A1 (bg)
EA (1) EA001463B1 (bg)
ES (1) ES2158496T3 (bg)
FR (1) FR2744365B1 (bg)
GR (1) GR3036007T3 (bg)
HU (1) HU227958B1 (bg)
IL (1) IL125598A (bg)
MA (1) MA24077A1 (bg)
NO (1) NO318694B1 (bg)
NZ (1) NZ331241A (bg)
PL (1) PL186798B1 (bg)
PT (1) PT879058E (bg)
RS (1) RS49527B (bg)
SK (1) SK282672B6 (bg)
TN (1) TNSN97031A1 (bg)
TR (1) TR199801490T2 (bg)
TW (1) TW528598B (bg)
UA (1) UA60299C2 (bg)
WO (1) WO1997028813A1 (bg)
ZA (1) ZA97910B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2766183B1 (fr) 1997-07-17 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant des polyhydroxybutylpyrazines, les polyhydroxybutylpyrazines nouvelles et leur preparation
FR2766180A1 (fr) * 1997-07-17 1999-01-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant en tant que principe actif un derive de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazine,nouveaux derives de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) pyrazine et leur preparation
FR2766182A1 (fr) * 1997-07-17 1999-01-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation
FR2766184B1 (fr) * 1997-07-17 2000-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation
IL134036A0 (en) 1997-07-17 2001-04-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them
FR2766185B1 (fr) * 1997-07-18 2001-06-15 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation
FR2781155B1 (fr) * 1998-07-16 2001-10-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation
FR2788274B1 (fr) * 1999-01-11 2001-02-09 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000074698A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Indian Council Of Medical Research Eugenia jambolina fruit extracts for treating diabetes
DE50013571D1 (de) * 1999-10-12 2006-11-16 Lilly Icos Llc Arzneimittel zur behandlung von neuropathien
FR2802814B1 (fr) * 1999-12-23 2002-02-22 Aventis Pharma Sa Association de deoxyfructosazine et d'un antidiabetique de la famille des sulfonylurees
FR2803515B1 (fr) * 2000-01-06 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Solution aqueuse stable de deoxyfructosazine
AUPQ987400A0 (en) * 2000-09-04 2000-09-28 Food Ingredients Technologies Intangibles (Bermuda) Limited Process for selectively extracting bioactive components
US20050255180A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Gaurav Tewari Prevention of diabetes by medicinal plants & fruits
JP4615256B2 (ja) * 2004-06-03 2011-01-19 株式会社エヌ・ティー・エイチ フトモモ科植物の含有成分とその用途
US20060266975A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Nappa Mario J Compositions comprising 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-1-hexene
WO2008004119A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Avestha, Gengraine, Technologies, Pvt., Ltd. Eugenia jambolana plant extracts for treating osteoporosis and the extraction process thereof
CN102552231A (zh) * 2011-12-23 2012-07-11 苏州大学 草氨酸钠在制备fto酶抑制剂和减肥药物中的应用
CN113367166B (zh) * 2021-05-13 2022-07-26 海南大学 一种褐背蒲桃提取物杀菌剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6114M (bg) * 1967-01-19 1968-06-17
US3660571A (en) * 1968-03-28 1972-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Disease control composition for silkworms
DE2159923C3 (de) * 1971-12-02 1974-05-22 Schwabe, Willmar, Dr., 7500 Karlsruhe-Durlach Verfahren zur Gewinnung eines Stoffes mit insulinähnlicher Wirkung und diese Stoffe enthaltende Arzneipräparate
JPS5390401A (en) * 1977-01-13 1978-08-09 Japan Tobacco & Salt Public Improving of smoking taste of cigarette
FR2465484A1 (fr) * 1979-09-21 1981-03-27 Urwerg Suzanne Extrait vegetal a proprietes antidiabetiques et son procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US6194412B1 (en) 2001-02-27
AR005726A1 (es) 1999-07-14
JP2010053133A (ja) 2010-03-11
MA24077A1 (fr) 1997-10-01
UA60299C2 (uk) 2003-10-15
WO1997028813A1 (fr) 1997-08-14
EP0879058A1 (fr) 1998-11-25
DE69705108T2 (de) 2001-12-20
CN1210469A (zh) 1999-03-10
US5972342A (en) 1999-10-26
HUP9902586A2 (hu) 1999-12-28
PT879058E (pt) 2001-10-31
TR199801490T2 (xx) 1998-10-21
NO983592L (no) 1998-08-05
AU726628B2 (en) 2000-11-16
TNSN97031A1 (fr) 1999-12-31
AU1727197A (en) 1997-08-28
YU4197A (sh) 1999-07-28
ZA97910B (en) 1997-08-01
NO318694B1 (no) 2005-04-25
KR100494625B1 (ko) 2005-09-30
CN1325685A (zh) 2001-12-12
EP0879058B1 (fr) 2001-06-06
RS49527B (sr) 2006-12-15
CA2245701A1 (fr) 1997-08-14
ATE201826T1 (de) 2001-06-15
DE69705108D1 (de) 2001-07-12
IL125598A (en) 2002-04-21
EA001463B1 (ru) 2001-04-23
FR2744365A1 (fr) 1997-08-08
SK105298A3 (en) 1998-12-02
BR9707613A (pt) 1999-07-27
FR2744365B1 (fr) 1998-02-27
TW528598B (en) 2003-04-21
KR19990082343A (ko) 1999-11-25
CN1148178C (zh) 2004-05-05
GR3036007T3 (en) 2001-09-28
JP2001500103A (ja) 2001-01-09
NO983592D0 (no) 1998-08-05
BG102673A (bg) 1999-09-30
ES2158496T3 (es) 2001-09-01
CN1080566C (zh) 2002-03-13
PL186798B1 (pl) 2004-02-27
CZ243698A3 (cs) 1998-11-11
HU227958B1 (en) 2012-07-30
IL125598A0 (en) 1999-03-12
PL328415A1 (en) 1999-01-18
DZ2174A1 (fr) 2002-12-01
JP4570694B2 (ja) 2010-10-27
HUP9902586A3 (en) 2000-01-28
US6300375B1 (en) 2001-10-09
EA199800692A1 (ru) 1999-02-25
JP5033857B2 (ja) 2012-09-26
CZ292800B6 (cs) 2003-12-17
US20020051828A1 (en) 2002-05-02
DK0879058T3 (da) 2001-09-03
SK282672B6 (sk) 2002-11-06
CA2245701C (fr) 2007-09-25
NZ331241A (en) 1999-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5033857B2 (ja) ユーゲニアジャンボラナラマルクからオキサミン酸ナトリウム等の製造法
RU2438692C2 (ru) Растительный экстракт и его терапевтическое применение
DK172879B1 (da) Silibininholdigt farmaceutisk præparat
CN108456168A (zh) 一类结构新颖的c19二萜生物碱及其用途
EP1840131B1 (en) Novel polyphenol glycoside derived from acerola
CN110090216B (zh) 吲哚生物碱类化合物及其衍生物或盐在防治糖尿病肾病制品中的应用
JP3035846B2 (ja) プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性
KR20040019365A (ko) (-)-세코이소라리시레시놀을 포함하는 약학 조성물
CN100438860C (zh) 从紫葳科植物Stereospermum personatum得到的抗氧化剂(+)-环橄榄树脂素
JP3330127B2 (ja) 固形癌治療剤
JPH07206673A (ja) 血糖降下薬
JPS5849317A (ja) 抗悪性新生物剤
JPS6330418A (ja) 血圧降下剤
KR20010036444A (ko) 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 신규 리그난계 화합물
JPH01149779A (ja) 新規テルペン化合物およびその用途
JPH03120215A (ja) 消化器系疾患予防治療剤
JPH0374325A (ja) 消化器系疾患予防治療剤