CZ243698A3 - Směsi izolovatelné ze semen Eugenia Jambolana Lamarck, způsob jejich přípravy a použití těchto směsí a některých z jejich složek jako léčiva - Google Patents
Směsi izolovatelné ze semen Eugenia Jambolana Lamarck, způsob jejich přípravy a použití těchto směsí a některých z jejich složek jako léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ243698A3 CZ243698A3 CZ982436A CZ243698A CZ243698A3 CZ 243698 A3 CZ243698 A3 CZ 243698A3 CZ 982436 A CZ982436 A CZ 982436A CZ 243698 A CZ243698 A CZ 243698A CZ 243698 A3 CZ243698 A3 CZ 243698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mixture
- choh
- formula
- aliphatic alcohol
- carried out
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 235000012097 Eugenia cumini Nutrition 0.000 title claims abstract description 9
- 244000078732 Syzygium cumini Species 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 29
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 28
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- RQVZIJIQDCGIKI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxamate Chemical compound [Na+].NC(=O)C([O-])=O RQVZIJIQDCGIKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000002803 maceration Methods 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 claims description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 3
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 230000002879 macerating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000266331 Eugenia Species 0.000 claims 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000060474 Eugenia jambolana Species 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- IGNZPGYPHISKLH-UHFFFAOYSA-N OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(O)CCC(O)(O)O)=N1 Chemical compound OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(O)CCC(O)(O)O)=N1 IGNZPGYPHISKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YPQFMLZKAXQSIT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazin-2-ylbutane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)C(O)CC1=CN=CC=N1 YPQFMLZKAXQSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- INHTXAAFTDLQLP-UHFFFAOYSA-N OCC(O)C(O)CC1=CN=C(C(O)CCC(O)(O)O)C=N1 Chemical compound OCC(O)C(O)CC1=CN=C(C(O)CCC(O)(O)O)C=N1 INHTXAAFTDLQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWFYUQLYCPNMN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(1,4,4,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1,1,1,4-tetrol Chemical compound OC(O)(O)CCC(O)C1=CN=C(C(O)CCC(O)(O)O)C=N1 JSWFYUQLYCPNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012643 Diabetic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 206010023388 Ketonuria Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000219926 Myrtaceae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010050508 Scleral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010057431 Scleral oedema Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;benzoate Chemical compound [Na+].CCO.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1,2-diol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CC(O)CO XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká směsí izolovatelných ze semen ovocné dřeviny Eugenia Jambolana Lamarck (čeled myrtovitých), léčiv obsahujících tyto směsi nebo některé z jejich složek, použití těchto směsí a složek pro přípravu antidiabetického léčiva a jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Rostlinný extrakt připravený ze semen nebo kůry Eugenia Jambolana obsahující směsný polyfenolický a sterolický komplex je popsán v patentu FR 2465484.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny nové směsi izolovatelné ze semen dřeviny Eugenia Jambolana Lamarck prosté uvedeného polyfenolického a sterolického komplexu, jakož i některé složky uvedených směsí mající hypoglykemické vlastnosti.
Podstata těchto směsí spočívá v tom, že jsou prosté polyfenolických a sterolických derivátů a že jsou izolovatelné rozemletím semen Eugenia Jambolana Lamarck macerací získaného prášku nižším alifatickým alkoholem za tepla, filtrací, oddělením nerozpustného podílu, který již neobsahuje polyfenolické a sterolické sloučeniny, zpracováním nerozpustného podílu amoniakálním roztokem, zpracováním amoniakální směsi nižším alifatickým alkoholem za tepla, filtrací, oddělením nerozpustného podílu a vysušením tohoto nerozpustného podílu, který tvoří směs I, a případným zpracováním směsi I roztokem nižčího alifatického alkoholu ve vodě, filtrací, • · • · · ·
částečným zahuštěním filtrátu, přečištěním na adsorpční nepolární pryskyřici, částečným zahuštěním, odstředěním, ultrafiltrací a izolací směsi II.
Ze směsi II mohou být rovněž odděleny oxamát sodný a sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém R^ znamená atom vodíku a R2 znamená uhlíkový řetězec obecných vzorců A a B
-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH (A)
-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) nebo R.j znamená uhlíkový řetězec A a R2 znamená atom vodíku.
Uvedený oxamát sodný byl již popsán Toussaint-em v Ann., 120, 237 ( 1861 ) .
Sloučeniny obecného vzorce I již byly popsány Kuhnem a kol. v Ann., 644, 122-127 (1961), Tsuchidou a kol. v Agr. Biol. Chem., 39 (5), 1143-1148 (1975), Tsichidou a kol. v Arg. Biol. Chem., 40(5),921-925 (1976), Tsuchidou a kol. v Nippon Shokuhin Kogyl Gakkaishi, 37, 154-161 (1990) a Avalosem a kol. v Tetrahedron, 49, 2655-2675 (1993).
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy směsi I ze semem Eugenia Jambolana Lamarck, které byly předtím vysušeny a jemně rozemlety.
• · • · · · • ·
- 3 Získaný prášek se proseje , výhodně přes normalizované síto s otvory majícími průměr 0,5/Um, načež se podrobí následujícímu zpracování:
a) macerace za míchání v nižším alifatickém alkoholu při teplotě 40 až 70 °C,
b) filtrace za vakua a izolace nerozpuštěného podílu,
c) macerace za míchání nerozpuštěného podílu v nižším alifatickém alkoholu při teplotě 40 až 70 °C,
d) filtrace za vakua a odstranění alkoholických fází obsahujících hlavně nežádoucí polyfenoly a steroly,
e) zavedení nerozpuštěného podílu do amoniakálního roztoku při teplotě 10 až 30 °C,
f) zavedení veškeré vlhké amoniakální hmoty do vodného roztoku nižšího alifatického alkoholu při teplotě 40 až 70 °C,
g) filtrace a odstranění alkoholického roztoku,
h) promytí nerozpuštěného podílu nižším alifatickým alkoholem, filtrace a odstranění alkoholického roztoku,
i) izolace nerozpuštěného podílu a jeho vysušení.
Ve stupni a) se obecně použijí 2 až 10 litrů nižšího alifatického alkoholu, jakým je methanol nebo ethanol, na 1 kilogram prosetého prášku. Výhodně se použije 5 litrů ethanolu s koncentrací podle Gay Lussaca 93 až 95° a macerace se provádí při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny.
Filtrace ve stupni b) se výhodně provádí za vakua • ·
činícího 40 kPa.
Ve stupni c) se obecně použijí 2 až 10 litrů nižšího alifatického alkoholu, jakým je methanol nebo ethanol, na 1 kg výchozího prosetého prášku. Výhodně se použijí 4 litry ethanolu s koncentrací podle Gay Lussaca 95 °C a macerace se provádí při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny.
Filtrace ve stupni d) se výhodně provádí za vakua činícího 40 kPa.
Ve stupni e) se na 1 kg výchozího prosetého prášku obecně použije 750 až 1250 ml vodného amoniakálního roztoku obsahujícího výhodně 350 ml 28% amoniaku na 1000 ml vody. Obzvláště výhodně se použije 1 litr vodného amoniakálního roztoku, doba prodlení ve stupni e) činí 10 až 30 hodin, výhodně 20 hodin, a pracuje se při teplotě blízké 20 °C.
Ve stupni f) se vlhká amoniakální hmota, získaná z 1 kg výchozího prosetého prášku, obecně vyjme za míchání ve 2 až 10 litrech směsi nižší alifatický alkohol-voda (jako nižší alifatický alkohol se použije například methanol nebo ethanol), ve které jsou nižší alifatický alkohol a voda obsaženy v objemovém poměru 70:30 až 80:20 , výhodně v 5 litrech směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 75:25 , přičemž se pracuje při teplotě 60 °C a doba prodlevy v tomto stupni činí jednu hodinu.
Ve stupni g) se filtrace výhodně provede na bavlněné plachetce za vakua činícího 80 kPa.
Ve stupni h) se promytí obecně provede 500 až 1500 ml nižšího alifatického alkoholu (například methanol nebo ethanol), vztaženo na 1 kg výchozího prosetého prášku, výhodně za použití 1 litru ethanolu, přičemž se filtrace provede na bavlněné plachetce a za vakua činícího asi 80 kPa.
• · • ·
- 5 Ve stupni i) se vysušení výhodně provede na vzduchu a v nepřítomnosti světla.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy směsi II.
Za tím účelem se směs I, získaná výše uvedeným způsobem, podrobí následujícím u zpracování:
j) zpracování směsi I pomocí vodného roztoku nižšího alifatického alkoholu,
k) dekantace a potom jednak odtažení vrchní fáze, která se zfiltruje k získání filtrátu 1 a jednak zpracování spodní fáze vodou a filtrace k získání filtrátu 2, spojení filtrátů 1 a 2 a zahuštění vodné fáze,
l) zpracování adsorpční nepolární pryskyřicí a potom filtrace,
m) zahuštění filtrátu, filtrace a potom ultrafiltrace,
n) lyofilizace a izolace extraktu II.
Ve stupni j) se obecně použije 10 až 25 litrů roztoku voda-nižší alifatický alkohol (například methanol nebo ethanol)(95:5 až 90:10 objemově) na 1 kilogram směsi I. Výhodně se použije 18 litrů roztoku voda-ethanol (v objemovém poměru 17,7-0,93) .
Ve stupni k) se filtrace vrchní fáze výhodně provádí na bavlněné plachetce. Výhodně se na 1 kilogram směsi I přidá 10 až 25 litrů vody ke spodní fázi a zejména 10 litrů vody a filtrace se provádí na fritě.
Ve stupni k) se zahuštění obecně provede v termosifonové odparce při teplotě 35 oc a za vakua činícího 0,4 kPa • · · · • · • ·
- 6 • · · • · · • · · • · · ·
Ve stupni 1) se výhodně použije pryskyřice S861 nebo pryskyřice typu XAD, uvedené na trh firmou Rhom a Haas a filtrace se provede na fritě.
Ve stupni m) se zahuštění obecně provede v termosifonové odparce při teplotě 35 °C a za vakua činícího 0,4 kPa. Rovněž je výhodné provést tři následující filtrace za použití filtračních náplní 10 kDa, 3 kDa a 1 kDa.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy oxamátu sodného a sloučenin obecného vzorce I.
Tento způsob spočívá v tom, že se směs II podrobí následujícímu zpracování:
o) chromatografie směsi II na sloupci infusoriové hlinky, izolace frakcí obsahujících uvedené čtyři produkty a spojení těchto frakcí do jediné frakce,
p) chromatografie frakce získané v předcházejícím stupni na sloupci Sephadexu k získání oxamátu sodného, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a R£ znamená zbytek B a směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a R£ znamená zbytek A, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená zbytek A a R2 znamená atom vodíku,
q) případná chromatografie směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a R£ znamená zbytek A a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená zbytek A a znamená atom vodíku, za použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie .
Chromatografie ve stupni o) se provede za použití organického rozpouštědla, jakým je heptan, ethylacetát nebo • 4 • ·
- 7 • * 4 · • · 4 · · • · · 4 4 • · 4 · nižší alifatický alkohol. Výhodně se použije kolona ChemElut, uvedená na trh firmou Prolabo, nasycená vodou a potom postupně eluovaná heptanem, směsí heptanu a ethylacetátu v v objemovém poměru 50:50, ethylacetátem, směsí ethylacetátu a n-butanolu v objemových poměrech 95:5, 90:10, 80:20, 50:50 a 20:80, n-butanolem a směsí n-butanolu a vody v objemovém poměru nejdříve 98:2 a potom 95:5.
Chromatografie ve stupni p) se výhodně provádí za použití směsi vody a ethanolu v objemovém poměru 50:50.
Chromatografie ve stupni q) se obecně provádí na koloně YMC180DS-AQ, uvedené na trh firmou AIT, přičemž se jako eluční soustava použije voda obsahující 0,1 % kyseliny mravenčí .
V dříve uvedených a ještě následujících definicích jsou nižšími alifatickými alkoholy výhodně alkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Léčiva obsahující směsi I nebo II nebo oxamát sodný nebo jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I tvoří rovněž součást vynálezu.
Předmětem vynálezu je rovněž použití směsí I a II, oxamátu sodného a sloučenin obecného vzorce I nebo směsi uvedených látek pro přípravu léčiv určených pro prevenci cukrovky nebo komplikací vyplývajících z tohoto onemocnění.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neovlivňují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu • ·
- 8 • « · · * · * · · · » τ · · • · · · · • · · · ·
Příklad 1
Příprava směsi I
Semena Eugenia Jambolana Lamarck se vysuší na vzduchu za nepřístupu světla, načež se jemně rozemelou.
Takto získaný prášek se prošije za použití síta s velikostí ok 0,5/Um. 1 kilogram prosetého prášku se potom maceruje za míchání mechanickým míchadlem v 5 litrech ethanolu majícího koncentraci podle Gay Lussaca 93 až 95° po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C. Po filtraci za vakua se oddělený nerozpuštěný podíl znovu zpracuje za stejných podmínek 4 1 ethanolu téže koncentrace při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny. Oba ethanolické extrakty, které hlavně obsahují polyfenolický a sterolický komplex, se odstraní. Po dokončení filtrace se nerozpuštěný podíl vyjme 1 litrem amoniakálního roztoku (350 ml 28% NH4OH a destilovaná voda v množství dostatečném k doplnění na 1 litr roztoku) a směs se ponechá ve styku po dobu asi 20 hodin při teplotě blízké 20 °C. Vlhká amoniakální hmota se potom maceruje v 5 litrech směsi ethanolu (koncentrace podle Gay Lussaca 93 až 95°) a vody (objemový poměr 75:25) za mechanického míchání při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje a promyje 1 litrem ethanolu uvedené koncentrace. Filtrát a promývací podíl se odstraní. Finální nerozpuštěný podíl se vysuší na vzduchu za nepřístupu světla.
Takto se získá směs I ve formě prášku, která je prosta nežádoucích polyfenolických a sterolických derivátů. Výtěžek, vztažený na rozemletá a prosetá semena, činí 80 %.
Příklad 2
Příprava směsi II kg směsi I, získané v příkladu 1, se míchá po dobu tří hodin v roztoku obsahujícím 17,7 litru vody a 0,93 1 » · · ·
- 9 ethanolu. Po dekantaci přes noc se jednak vrchní fáze odtáhne (13,5 litru) a potom zfiltruje přes bavlněnou plachetku v 7 1 filtru (Schott), přičemž se získá filtrát 1 (13,5 litru), a jednak se vrchní fáze míchá po dobu jedné hodiny s 20 litry vody, zfiltruje přes fritu č.3, přičemž se získá filtrát 2 (24 litrů). Oba filtráty se spojí a potom zahustí na objem 33,5 litru v termosifonové odparce (Schott) při teplotě 35 °C a za sníženého tlaku (0,4 kPa). Koncentrát se potom míchá po dobu jedné hodiny s 2,5 litru pryskyřice S861 (Rhom a Haas), načež se zfiltruje přes fritu č.3. Filtrát se zahustí v termosifonové odparce (Schott) při teplotě 35 °C za sníženého tlaku (0,4 kPa) na objem
5,5 litru. Koncentrát se odstředí v trubkové odstředivce (62000g), zfiltruje na filtru 0,22/Um (Gelman, typ suporcap 100). Po třech ultrafiltracích provedených po sobě za použití filtračních náplní 10 Kd, 3Kd a 1 Kd a po lyofilizaci se získá 25 g směsi II ve formě tmavohnědého hygroskopického prášku.
Příklad 3
Složky získané ze směsi II
525 mg směsi II, získané v předcházejícím příkladdu 2, v roztoku v 1,1 ml filtrované vody typu milli Q se chromatografuje na koloně ChemElut, uvedené na trh firmou Prolabo , mající výšku 50 cm a průměr 1 cm a nasycené filtrovanou vodou typu milli Q. Eluce se provádí nejdříve heptanem s rostoucím gradientem ethylacetátu, potom v n-butanolu, ve směsi n-butanolua kyseliny chlorovodíkové a ve vodě: frakce 1: heptan, frakce 2: heptan/ethylacetát v objemovém poměru 50:50, frakce 3-4: ethylacetát, frakce 5-6: ethylacetát/n-butanol v objemovém poměru 95:5, frakce 7-8: ethylacetát/n-butanol v objemovém poměru 90:10, frakce 9-10: ethylacetát/n-butanol v objemovém poměru 80:20, frakce 11-12: ethylacetát/n-butanol v objemovém poměru 50:50
- 10 ·· Β··· «· ·· » · « 4
I ·* • v · · I • · « ·· «· frakce 13-14: ethylacetát/n-butanol v objemovém poměru 20:80, frakce 15-16: n-butanol, frakce 17-18 v objemovém poměru 98:2, frakce 19-21: n-butanol/voda v objemovém poměru 95:5.
Jímají se frakce o objemu 50 ml. Frakce 19 až 21 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku.
Takto se získá 108 mg frakce, která se chromatografuje na sloupci Sephadexu LH20 uvedeného na trh firmou Pharmacia (výška kolony: 100 cm, průměr kolony 1 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a vody v objemovém poměru 50:50, přičemž se jímají frakce objemu 1 ml.
1) Frakce 88 až 91 se sloučí a zajustí k suchu. Získá se 14,4 mg produktu, který po krystalizaci v 0,5 ml gthanolu poskytuje 2 mg 2,5-di-(tetrahydroxybutyl)pyrazinu ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:
optická otáčivost /alfa/^θ(Na 589)= -137 °+2,0 (dimethylsuloxid, c=0,5) , infračervené spektrum získané za použití přístroje Nicolet 60SX-R v roztoku v KBr:
základní charakteristické absorpční pásy:
3281 cm +(v OH vázané H^O),
| 1 | |
| cm | |
| 1 | |
| cm | |
| •1 | |
| cm | |
| 1 | |
| cm | |
| 1 | |
| cm | |
| 1 | |
| cm |
(v OH vázané), (deformace skupin OH z H2O), (v C=C a C=N pyrazinového jádra), (v C=C a C=N pyrazinového jádra+ deformace OH), (deformace OH), (v C=C a C=N pyrazinového jádra), (deformace CH),
1309+1290+1251+1215+1181+1161+1123 cm 1092 cm (v CO sekundárních alkoholů),
1048+1035 cm (v CO primárních alkoholů+ pyrazinové jádroi 947+899+854 cm ^(sekundární alkoholy),
877 cm 1 (v CH pyrazinového jádra), ·· ···· ·· ·· • · » « • 9 · · • · · « < · · « • 4 ·· ·· ·· • · * · * ·· • ·« » e · • · · ·· ··
- 1 1 727 cm (pyrazinové jádro+deformace OH),
639 cm 1 (pyrazinové jádro),
607+531 cm sir. (deformace OH),
451+411 cm (pyrazinové jádro), hmotové spektrum získané za použití přístroje Finnigan
TSQ46 (hmotová ionizace) M/z = 321 (MH)+, ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(600 MHz, DMSO, chemické posuny v ppm)
3,40 a 3,61 (2mts, 2H každý : CH2 v 4', 4); 3,58 (2 mts, 2H každý : CH v 2',2“,3',3); 4,36 (t šir., 2H : OH v 4',4'j; 4,40 (d, J=7,2 Hz, 2H : OH v 2', 2); 4,63 (d, J=4,8 Hz, 2H : OH v 3',3); 4,95 (dd J=6,0 a 0,6 Hz, 2H : CH v 1', 1); 5,30 (d, J=6,0 Hz, 2H : OH v Γ, 1); 8,61 (s, 2H, CH v 3 a 6),
| lambda = max | 275 | nm | (í = 8260), | |||
| 206 | nm | (f = 10220) | (c=19 | mg/ml, voda), | ||
| lambda = max | 276 | nm | (£ = 7960), | |||
| 206 | nm | (£ = 9920) | (c=19 | mg/ml,HCl | 0,1N), | |
| lambda = max | 275 | nm | (6 = 7690), | (c=19 | mg/ml,KOH | 0,1N), |
vysokoce výkonná kapalinová chromatografie na koloně YMC180 DS-AQ s výškou 150 mm a průměrem 4,6 mm (šarže AIT/DE940377), která je komerčně dostupná u firmy AIT, isokratická eluce ^0 +0,1 % kyseliny mravenčí při průtoku 1ml/minutu a za použití detekce ultrafialovým zářením o vlnové délce 270 nm: doba retence: 2minuty a 32 sekund.
2) Frakce 92 a 93 se sloučí a zahustí k suchu. Získá se 9 mg frakce, která po krystalizaci v 0,5 ml ethanolu poskytne 1,2 mg oxamátu sodného, který má stejné charakteristiky jako charakteristiky popsané Toussaint-em v Ann.,120, 237(1861).
3)
Frakce 94 až 97 se sloučí a zahustí k suchu. Získá • · · ·
- 12 se 25,9 mg frakce, která po krystalizaci v 0,5 ethanolu poskytne 6,2 mg směsi 2-(tetrahydroxybutyl)-5-(2', 3', 4'-trihydroxybutyl)pyrazinu a 2-(tetrahydroxybutyl)-6-(2', 3', 4'trihydroxybutyl)pyrazinu, která se znovu rozdělí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na koloně YMC 180DS-AQ mající výšku 150 mm a průměr 4,6 mm (šarže AIT/DE940377) za použití isokratické eluce eluční soustavou tvořenou í^O obsahující 0,1 % kyseliny mravenčí při průtoku 1 ml/minutu a za použití detekce ultrafialovým zářením o vlnové délce 270 nm.
Takto se získá 5,2 mg 2-(tetrahydroxybutyl)-5-(2',3',4' trihydroxybutyl)pyrazinu, který má následující charakteristiky:
optická otáěivost /alfa/20(Na 589) = -116,3°+1,7 (dimethylsulfoxid,c=0,5), infračervené spektrum získané za použití přístroje Nicolet 60SX-R v roztoku v KBr:
základní charakteristické absorpční pásy:
3398 cm 1 (v OH vázané ^0) ,
2951+2922+2891 cm“1 (v CH skupin CHOH),
2761 cm 1 (v OH vázané),
1636 cm 1 (deformace skupin OH z H-O), — 1
1483+1463 cm (v C=C a C=N pyrazinového jádra),
1411 cm 1 (deformace skupin OH),
1367+1328+1270+1227+1191 cm 1 (deformace skupin CH),
1071 1 (v CO sekundárních alkoholů),
1041 cm 1 (v CO primárních alkoholů + pyrazinové jádro),
943+897 cm 1 (sekundární alkoholy),
869 cm 1 (v CH pyrazinového jádra),
645 cm 1 (CH pyrazinového jádra),
607 cm 1 šir. (deformace skupin OH),
446+409 cm 1 (pyrazinové jádro), hmotové spektrum získané za použití přístroje Finnigan
TSQ46 (hmotová ionizace) M/z = 305 (MH)+
- 13 • · · · · · • · * · · · · • · · · · · · ·· · < ···· · • · · · · · • · · · · · 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum :
(600 MHz, DMSO, chemické posuny v ppm)
2,70 a 3,04 (2 dd, J=9,0 a 15,0 Hz a J=3,0 a 15,0 Hz, 1H každý · : CH2 y 1);mezi 3,30 a 3,45 (mts, CH v 3, 4', 4); rrezi 3,53 a 3,65 (mts, 4H : CH v 2',3',4',4), 3,73 (mt, 1H : CH v 2''); 4,37 (t šir. , 1H : OH v 4'); 4,42 (mt, 2H : OH v 2' a 4); 4,60 (d, J=6 Hz, 1H : OH v 2); 4,63 (d, J=6 Hz, 1H : OH v 3'); 4,67 (d, J=6 Hz, 1H : OH v 3); 4,92 (dd J=6,0 et 0,6 Hz, 1H : CH v 1'); 5,30 (d, J=6,0 Hz, 1H : OH v 1'); 8,39 (s, 1H : CH v 6); 8,61 (s, 1H : CH v 3), ultrafialové spektrum:
| lambda = max | 276 | nm | (t = 7756) , | ||
| 206 | nm | (ζ. = 8738) | (c=19 mg/ml, voda) | ||
| lambda = max | 277 | nm | (í = 7218) , | ||
| 208 | nm | (E = 7171) | (c = 19 mg/ml,HCI | 0,1N), | |
| lambda = max | 276 | nm | (€. = 7467) | (c = 19 mg/ml,KOH | 0,1N), |
vysoce výkonná kapalinová chromatografie na koloně YMC180 DS-AQ s výškou 150 mm a průměrem 4,6 mm (šarže AIT/DE940377), která je komerčně dostupná u firmy AIT, isokratická eluce H2O +0,1 % kyseliny mravenčí při průtoku 1 ml/minutu a za použití detekce ultrafialovým zářením o vlnové délce 270 nm: doba retence: 3 minuty a 75 sekund, a 1 mg 2-(tetrahydroxybutyl)-6-(2', 3', 4'-trihydroxybutyl)pyrazinu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční chromatografie:
(600 MHz, DMSO, chemické posuny v ppm)
2,70 a 3,04 (2 dd, J=9,0 a 15,0 Hz e J=3,0 a 15,0 Hz, 1H ^dý ; CH2 v 1); itezi 3,30 a 3,45 (mts, CH v 3, 4', 4); 3,53 a 3,65 (mts, 4H :
CH v 2',3',4',4), 3,73 (mt, 1H : CH v 2); 4,37 (t large, 1H : OH v 4'); 4,42 (mt, 2H : OH v 2' v 4); 4,60 (d, J=6 Hz, 1H : OH v 2); 4,63 (d, J=6 Hz,
1H : OH v 3j; 4,67 (d, J=6 Hz, 1H : OH v 3); 4,92 (dd J=6,0 v o,6 Hz,
1H : CH v 1’); 5,30 (d, J=6,0 Hz : 1H, OH v 1'); 8,31 (s, 1H : CH v 5); 8,53 (s, 1H : CH v 3), • ·
- 14 vysoce výkonná kapalinová chromatografie na koloně YMC180
DS-AQ s výškou 150 mm a průměrem 4,6 mm (šarže AIT/DE940377), která je komerčně dostupná u firmy AIT, isokratická eluce f^O +0,1 % kyseliny mravenčí při průtoku 1 ml/minutu a za použití detekce ultrafialovým zářením o vlnové délce 270 nm: době retence: 3 minuty a 61 sekund.
Hypoglykemická účinnost směsí I a II, oxamátu sodného a sloučenin obecného vzorce I byla stanovena u myší, u kterých byla indukována cukrovka streptozocinem a u normálně postprandiálně hyperglykemických myší podle následujícího protokolu:
I) Myši, u kterých byla indukována cukrovka streptozotocinem
U myší Swiss albinos s tělesnou hmotností v rozmezí od 22 do 25 g se indukuje cukrovka streptozotocinem podaným intraperitoneální injekcí v dávce 210 nebo 265 mg/kg tělesné hmotnosti myši, zředěné citrátovým pufrem na takovou koncentraci, že každá myš přijme 0,2 ml roztoku v den 1 (J1). Tři až 4 dny později se provede kontrola, zda u myší došlo k rozvoji cukrovky (glykemie vyšší než 7,2 mmol/litr /130 mg na 100 ml/). Tehdy se po čtyřhodinovém půstu změří glykemie.
V případě, že se myši staly diabetickými, rozdělí se do skupin po 5 až 7 jedincích. Každá ze skupin přijme počínaje dnem J1 a denně zvolenou dávku produktu. Podání se provádí jednou denně v pevně stanovenou hodinu žaludeční sondou v objemu 0,4 ml destilované vody použité ve funkci nosiče. Rovněž se vytvoří dvě kontrolní skupiny zvířat:
- skupina neošetřených diabetických myší a
- skupina normálních myší.
Tyto dvě kontrolní skupiny myší přijmou žaludeční sondou a současně s ošetřenými pokusnými zvířaty 0,4 ml vehikula.
Léčení trvá 4 dny. Pátý den (J5) se produkt nepodává.
Po čtyřhodinovém půstu se stanoví finální glykemie.
• · · · • · ·
- 15 II) Normální myší s postprandiální hyperglykemií
Myši Swiss albinos s tělesnou hmotností mezi 22 a 25 g se uvedou do stavu postprandiální hyperglykemie podle následujícího protokolu:
- dvouhodinový půst,
- přebytek potravy po dobu jedné hodiny a
- dvouhodinový půst.
Po uplynutí posledního dvouhodinového půstu se stanoví glykemie, která představuje glykemii v čase TO. Myši se potom rozdělí do homogenních skupin v závislosti na naměřené glykemii. Testované produkty se potom bez odkladu podávají žaludeční sondou v 0,4 ml destilované vody. Skupina kontrolních zvířat přijme pouze vehikulum (0,4 ml destilované vody). Po jedné hodině se změří finální glykemie, která takto představuje glykemii v čase T60.
Získané výsledky pro glykemii myší, u kterých byla indukována cukrovka podáním streptozotocinu
| Produkty mg/myš/den | Počet myší GlykemieGlykemie Inhibice | |||
| v den J1 v den A5 (mg/1 OOml) (mg/1 OOml) | (%) | |||
| Oxamát sodný | 5 | 153,40+ | 89,90+ | -41,46 |
| (0,5 mg) | 11,53 | 13,94 | ||
| Směs 11(0,5 mg) | 5 | 270,50+ | 117,50+ | -56,56 |
| 58,72 | 17,35 | |||
| 2-(tetrahydroxybu- | 5 | 304,25+ | 164,50+ | -45,93 |
| tyl)-5-(2',3',4'- | 99,35 | 95,13 | ||
| trihydroxybutyl)- | ||||
| pyrazin (0,5 mg |
• · · · • ·
- 16 Tabulka (pokračování)
| 2-(tetrahydroxybutyl)- 6 5- (2',3',4 '-trihydroxybutyl)pyrazin a 2- (tetrahydroxybutyl)- 6- (2',3',4'-trihydroxybutyl)pyrazin (50:50)(0,25 mg) | 320,83+ 130,30 | 174,00+ 97,74 | -45,77 |
| Kontrolní skupina 5 | 221,66 + 50,17 | 210,33+ 20,07 | -5,1 1 |
Výsledky získané pro glykemii normálních myší ve stavu postpradiální hyperglykemie
| Produkty mg/myš/den | Počet myší | Glykemie v čase TO (mg/100 ml) | Glykemie v čase T60 (mg/100 ml) | Inhibice (%) |
| Směs I | 5 | 129,50+ | 87,60+ | -32,25 |
| (5 mg) | 20,06 | 14,16 | ||
| Oxamát sodný | 1 5 | 136,46+ | 1 0 2,9 3J_ | -24,57 |
| (0,5 mg) | 23,69 | 20,95 | ||
| Směs II | 15 | 133,93+ | 105,60+ | -21,15 |
| (0,5 mg) | 17,50 | 16,9 1 |
• · · · • ·
- 17 Tabulka (pokračování)
2,5-di(tetrahydroxy- 10 136,25+ 102,41+ butyl)pyrazin 16,92 14,12 (0,5 mg)
-24,83
2-(tetrahydroxybutyl)-1 0 128,75+ 90,50_1_ -29,70
5-(2',3',4'-trihydroxybutyl)pyrazin (0,5 mg)
2-(tetrahydroxybu- 5 126,60+ 100,60+ -20,53 tyl)-5-(2',3',4'- 17,03 16,88 trihydroxybutyl)pyrazin a 2-tetrahydroxybutyl)-6(2',3',4'-trihydroxybutyl ) pyrazin (50:50)(0,25 mg)
Kontrolní skupina 10 137,83+ 130,50+
13,99 20,23
-5,32
Směsi podle vynálezu, oxamát sodný a sloučeniny obecného vzorce I mají nízkou toxicitu. Jejich DL50 je vyšší než 2000 mg/kg u myší při perorálním podání.
Směsi podle vynálezu, oxamát sodný a sloučeniny obecného vzorce I snižují glykemii u diabetického pacienta a jsou tedy použitelné pro léčení cukrovky a diabetických komplikací.
• · • ·
- 18 V případě, že se uvedené produkty použijí v rámci monoterapie při léčení cukrovky, potom zde není riziko hypoglykemie. Tyto produkty jsou skutečně antidiabetické. Předpokládá se, že tento účinek je důsledkem periferního zvýšení hladiny glukózy. Tyto produkty nestimulují významnou měrou sekreci inzulínu, i když k jejich účinku jsou nezbytná malá množství inzulínu.
U písečné myši (Psammonys obesus), které jsou v zajetí spontánně diabetické, uvedené produkty snižují hyperglykemii, předcházejí nebo omezují zákal čočky a způsobují určitý stupeň plodnosti.
V rámci humánního lékařství jsou tedy tyto produkty použitelné při prevenci a léčení cukrovky a zejména cukrovky typu II (NID-diabetes) nevykazující acetonurii, cukrovky z obezity, cukrovky osob kolem padesáti, metapletorické cukrovky, stařecké cukrovky a mírné cukrovky. Tyto produkty mohou být použity v rámci léčby doplňující inzulinoterapii (vzhledem k jejich schopnosti potencialízovat tvorbu inzulínu) inzulino-dependentní cukrovky, kdy umožňují výrazně snížit dávku dodaného inzulínu, nestabilizované cukrovky, kdy doplňují hypoglykemické sulfamidy, když tyto sloučeniny nezpůsobují dostatačné snížení glykemie. Uvedené produkty mohou být rovněž použity při komplikacích souvisejících s cukrovkou, mezi které patří zejména hyperlipemie, poruchy metabolismu tuků, dyslipemie a obezita. Tyto sloučeniny jsou také použitelné při prevenci a léčení atherosklerozních lézí a komplikací s těmito lézemi souvisejících: koronopatie, infakt myokardu, kardiomyopatie, rozvoj těchto tří komplikací až k nedostatečnosti levé srdeční komory, arteropatie rozličného typu, arteritidy spodních okončetin s klaudikací a vývojem k vředům a ke gangréně, vaskulární cerebrální nedostatečnost a komplikace s ní související, sexuální impotence vaskulárního původu , retinopatie diabetická a všechny její projevy (zvýšení kapilární permeability, kapilární dilatace a trombóza, mikronervismus, arteriovenózní bypass, venózní dilatace, • ·
- 19 ponctiformní a skrnová hemorrhagie, exudáty, skrnové edémy, projevy proliferační retinopatie, jizvy proliferační retinitidy, hemorrhagie sklivce, oddělování sítnice), diabetický šedý zákal čočky oční, diabetická neuropatie v různých formách (periferní polyneuropatie a její projevy, jako parestesie, hyperstesie a bolesti, kononeuropatie, radiculopatie, autonomní neuropatie, diabetická amyotrofie), projevy diabetické nohy (vředy dolních okončetin), diabetická nefropatie v obou jejích formách (difuzní a nodulární), ateromatóza (zvýšení HDL-lipoproteinů příznivě ovlivňujících odstranění cholesterolu z destiček ateromu, snížení LDL-lipoproteinu, snížení poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, snížení adheze krevních destiček), hyperlipemie a dyslipemie (hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace urikemie, normalizace apoproteinů A a B), jakož i pro léčení šedého zákalu čočky oční, arteriální hypertenze a důsledků, které s těmito nemocemi související.
Léčiva podle vynálezu jsou tvořena směsí podle vynálezu, oxamátem sodným, sloučeninou obecného vzorce I nebo kombinací těchto produktů a to v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které jsou uvedené látky přítomné v kombinaci s libovolným dalším farmaceuticky kompatibilním produktem, který může být inertní nebo fyziologicky účinný. Léčiva podle vynálezu mohou být použita perorálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.
Jakožto pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové tobolky, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika, přičemž míšení těchto složek se provádí pod argonovou atmosférou. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat i látky jiné než ředidla, přičemž takovými látkami jsou například jedno nebo několik maziv, mezi které patří zejména stearát hořečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdřovací prostředek (dražé) • ·
- 20 nebo lak.
Jakožto kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry farmaceutické kvality, které obsahují inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol·, rostlinné oleje a parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, přičemž takovými látkami jsou například smáčedla, sladidla, zhutňovadla, aromatizační látky nebo stabilizační přísady.
Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum mohou být použity voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethy.loleát, nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčecí činidla, isotonizující látky, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizační přísady. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například aseptizující filtrací, zabudováním sterilizačních činidel do kompozice, ozářením nebo zahřátím. Uvedené kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být bezprostředně před použitím rozpuštěny ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném injikovatelném sterilním prostředí.
Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které kromě účinné látky obsahují ještě pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, lotiony, náplasti,kolutoria, nosní kapky nebo aerosoly .
Dávky účinných látek podle vynálezu budou záviset na • ·
požadovaném účinku, na době léčení a na zvoleném způsobu podání. Tyto dávky obecně činí 150 až 600 mg/den při perorálním podání dospělému pacientovi za použití unitárních dávek obsahujících 50 až 200 mg účinné látky.
Vhodné dávkování stanoví ošetřující lékař v závislosti na věku, hmotnosti a ostatních faktorech léčeného pacienta .
Následující příklady ilustrují kompozice podle vynálezu.
Příklad A
Obvyklou technikou se připraví želatinové tobolky obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:
| Účinná látka | 50 | mg |
| Celulóza | 18 | mg |
| Laktóza | 55 | mg |
| Kolidní silika | 1 | mg |
| Natriumkarboxymethylškrob | 10 | mg |
| Talek | 10 | mg |
| Stearát hořečnatý | 1 | mg. |
Příklad B
Obvyklou technikou se připraví tablety obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:
| Účinná látka | 50 | mg |
| Laktóza | 104 | mg |
| Celulóza | 40 | mg |
| Polyvidon | 10 | mg |
| Natriumkarboxymethylškrob | 22 | mg |
| Talek | 10 | mg |
| Stearát hořečnatý | 2 | mg |
| Koloidní silika | 2 | mg |
- 22 Směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu a oxidu titaničitého (72:3,5:24,5) v množství nezbytném pro doplnění finální hmotnosti lakované tablety na 245 mg.
Příklad C
Připraví se injikovatelný roztok obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:
Účinná látka Kyselina benzoová Benzylalkohol Benzoát sodný Ethanol (95%) Hydroxid sodný Propylenglykol Voda doplnit do mg 80 mg 0,06 ml 8 0 mg 0,4 ml 2 4 mg 1 ,6 ml 4 ml.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY deriváJambola1 . Směsi prosté polyfenolických a sterolických tů a izolovatelné rozemletím semen dřeviny Eugenia na Lamarck, macerací získaného prášku nižším alifatickým alkoholem za tepla, filtrací, izolací nerozpuštěného podílu, který již neobsahuje pólyfenolické a sterolické deriváty, zpracováním nerozpuštěného podílu v amoniakálním roztoku, zpracováním amoniakální směsi v nižším alifatickém alkoholu za tepla, filtrací, izolací nerozpuštěného podílu a vysušením tohoto nerozpuštěného podílu, který tvoří směs I, a případným zpracováním směsi I v roztoku obsahujícím vodu a nižší alifatický alkohol, filtrací, částečným zahuštěním filtrátu, přečištěním na adsorpční nepolární pryskyřici, částečným zahuštěním, odstředěním, ultrafiltrací a izolací směsi II.
- 2. Způsob přípravy směsi I podle nároku 1, vyznačený t í m ,že se semena dřeviny Eugenia Jambolana Lamarc-Í< vysuší, jemně rozemelou a prosejí a získaný prášek se podrobí zpracování zahrnujícímu následující stupně:a) macerace za míchání v nižším alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy při teplotě 40 až 70 °C,b) filtrace za vakua a izolace nerozpuštěného podílu,c) macerace za míchání nerozpuštěného podílu v nižším alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy při teplotě 40 až 70 °C,d) filtrace za vakua a odstranění alkoholických fází obsahujících hlavně nežádoucí polyfenoly a steroly,e) vyjmutí nerozpuštěného podílu v amoniakálním roztoku při teplotě 10 až 30 °C,f) vyjmutí veškeré vlhké amoniakální hmoty v roztoku ·· ····- 24 obsahujícím vodu a nižší alifatický alkohol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy při teplotě 40 až 70 °C,g) filtrace a odstranění alkoholického roztoku,h) promytí nerozpuštěného podílu nižším alifatickým alkoholem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, filtrace a odstranění alkoholického roztoku,i) izolace nerozpuštěného podílu a vysušení směsi I.
- 3. Způsob podle nároku 2,vyznačený tím, že se ve stupni a) použijí 2 až 10 litrů nižšího alifatického alkoholu na 1 kilogram prosetého prášku.
- 4. Způsob podle nároků 2 nebo 3, vyznačený tím, že se ve stupni a) použije 5 litrů ethanolu s koncentrací podle Gay Lussaca 93 až 95°, přičemž se macerace provádí po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C.
- 5. Způsob podle některého z nároků 2 až 4, vyznačený tím, že se filtrace ve stupních b) a d) provádí za vakua odpovídajícího 40 kPa.
- 6. Způsob podle některého z nároků 2 až 5, vyznačený t í m, že se ve stupni c) použijí 2 až 10 litrů nižšího alifatického alkoholu na 1 likogram výchozího prosetého prášku.
- 7. Způsob podle některého z nároků 2 až 6, vyznačen ý t í m, že se ve stupni c) použijí 4 litry ethanolu s koncentrací podle Gay Lussaca 93 až 95°, přičemž se macerace provádí po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C.
- 8.Způsob podle některého z nároků 2 až 7, vyzná• · * · • · • · · ·- 25 čený t i m, že se ve stupni e) použije 750 až 1250 ml vodného amoniakálního roztoku na 1 kilogram výchozího prosetého prášku.
- 9. Způsob podle některého z. nároků 2 až 8, vyznačen ý t í m, že se ve stupni e) použije na 1 kilogram výchozího prosetého prášku 1 litr vodného amoniakálního roztoku obsahujícího 350 ml 28% amoniaku, přičemž se zpracování provádí po dobu 10 až 30 hodin při teplotě blízké 20 °C.
- 10. Způsob podle některého z nároků 2 až 9, vyznačen ý t í m, že se ve stupni f) vlhká amoniakální hmota získaná z 1 kilogramu výchozího prosetého prášku vyjme ve2 až 10 litrech roztoku obsahujícího vodu a nižší alifatický alkohol.
- 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačený t í m, že se ve stupni f) použije 5 litrů směsi ethanol-voda v objemovém poměru 75:25 při teplotě 60 °C, přičemž se zpracování provádí po dobu jedné hodiny.
- 12. Způsob podle některého z nároků 2 až 11, vyznačený t i m, že se ve stupni h) při promývání použije 500 až 1500 ml nižšího alifatického alkoholu na 1 kilogram výchozího prosetého prášku.
- 13. Způsob podle některého z nároků 2 až 12, vyznačený t i m , že se ve stupni h) při promývání použije1 litr ethanolu a filtrace se provádí na bavlněné plachetce za vakua odpovídajícího 80 kPa.
- 14. Způsob podle některého z nároků 2 až 12, vyznačený t i m, že se ve stupni i) vysušení provádí na vol• · • · • · • · ném vzduchu a za nepřístupu světla.
- 15. Způsob přípravy směsi II podle nároku 1, vyznačený t í m, že se směs I podle nároku 1 podrobí zpracování zahrnujícímu následující stupně:j) zpracování směsi I podle nároku 1 v roztoku obsahujícím vodu a nižší alifatický alkohol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,k) dekantace a potom jednak odtažení vrchní fáze, která se zfiltruje k získání filtrátu 1, a jednak zpracování spodní fáze ve vodě a filtrace k získání filtrátu 2, sloučení obou filtrátů a zahuštění na vodnou fázi,l) zpracování na nepolární adsorpční pryskyřici a potom filtrace,m) zahuštění filtrátu, filtrace a potom ultrafiltrace,n) lyofilizace a izolace extraktu II.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se ve stupni j) použije 10 až 25 litrů roztoku obsahujícího vodu a nižší alifatický alkohol v objemovém poměru 95:5 až 90:10 na 1 kilogram směsi I.
- 17. Způsob podle některého z nároků 15 nebo 16, v y z n ač e n ý t í m, že se ve stupni j) použije 18 litrů roztoku obsahujícího vodu a ethanol v objemovém poměru 17,7-0,93.
- 18. Způsob podle některého z nároků 15 až 17, vyznačený t í m, že se ve stupni k) vrchní fáze zfiltruje na bavlněné plachetce a že se přidá na 1kg směsi I 10 až 25 litrů vody ke spodní fázi a provede se filtrace na fritě.
- 19. Způsob podle některého z nároků 15 až 18, vyznačený t í m, že se ve stupni k) zahuštění provede obecně • ·- 27 v termosifonové odparce při teplotě 35 °C a za vakua odpovídajícího 0,4 kPa.
- 20. Způsob podle některého z nároků 15 až 19, v y z n ač e n ý t i m, že se ve stupni 1 použije pryskyřice S861 nebo pryskyřice typu XAD komerčně dostupné u firmy Rhom a Hass a filtrace se provede na fritě.
- 21. Způsob podle některého z nároků 15 až 20, vyznačen ý t i m, že se ve stupni m) zahuštění provede v termosifonové odparce při teplotě 35 °C a za vakua odpovídajícího 0,4 kPa.
- 22. Způsob podle některého z nároků 15 až 21, vyznačený tím, že se ve stupni m) provedou tři následné ultrafiltrace na filtračních náplních 10 kDa, 3 kDa a 1 kDa.
- 23. Způsob přípravy oxamátu sodného a sloučenin obecného vzorce I ve kterém bud R^ znamená atom vodíku a R2 znamená uhlíkový řetězec vzorce A nebo B-ch2-choh-choh-ch2oh (A)-choh-choh-choh-ch2oh (B) nebo R^ znamená uhlíkový řetězec vzorce A a R2 znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se směs II podle nároku • · • · • · • ·1 podrobí následujícímu zpracování zahrnujícímu tyto stupně:o) chromatografie směsi II podle vynálezu na sloupci infusoriové hlinky, izolace frakcí obsahujících uvedené čtyři produkty a sloučení těchto frakcí do jediné frakce,p) chromatografie frakce získané v předcházejícím stupni na sloupci Sephadexu k získání oxamátu sodného, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku a R2 znamená uhlíkový řetězec vzorce B, a směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku a R£ znamená uhlíkový řetězec vzorce A a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená uhlíkový řetězec A a R^ znamená atom vodíku,q) případná chromatografie směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a R£ znamená uhlíkový řetězec A a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená uhlíkový řetězec vzorce A a R£ znamená atom vodíku, provedená vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii.
- 24. Způsob podle nároku 23,vyznačený tím, že se chromatografie ve stupni o) provede na koloně CHEM ELUT, která je komerčně dostupná u firmy Prolabo, nasycené vodou a potom eluované postupně heptanem, směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, směsí ethylacetátu a n-butanolu v objemových poměrech 95:5, 90:10, 80:20, 50:50, 20:80 a nakonec 0:100 a směsí n-butanolu a vody v objemovém poměru 98:2 a potom 95:5.
- 25. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím, že se chromatografie ve stupni p) provede za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a ethanolu v objemovém poměru 50 : 50.
- 26.Způsob podle nároku 24,vyznačený tím, • · • · • · · · • · · ·- 29 že se chromatografie ve stupni q) provede na koloně YMC 180DS-AQ komerčně dostupné u firmy AIT, přičemž se jako eluční soustava použije voda obsahující 0,1 % kyseliny mravenčí .
- 27. Léčivo, vyznačené tím, že jako účinnou látku obsahuje směs I podle nároku 1 nebo směs II podle nároku 1 nebo oxamát sodný nebo jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I (I) ve kterém buč znamená atom vodíku a R2 znamená uhlíkový řetězec vzorce A nebo B-ch2-choh-choh-ch2oh (A)-choh-choh-choh-ch2oh (B) nebo R^ znamená uhlíkový řetězec A a R2 znamená atom vodíku, v kombinaci s jednou nebo několika pomocnými látkami.
- 28. Použití směsi I podle nároku 1 nebo směsi II podle nároku 1 nebo oxamátu sodného nebo jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce IOH OHOH « · • · · ·- 30 ve kterém buá znamená atom vodíku a R2 znamená uhlíkový řetězec vzorce A nebo B-ch2-choh-choh-ch2oh (A)-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) nebo Rj znamená uhlíkový řetězec vzorce A a R2 znamená atom vodíku, pro přípravu léčiva určeného pro prevenci a léčení cukrovky a komplikací s cukrovkou spojených.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9601389A FR2744365B1 (fr) | 1996-02-06 | 1996-02-06 | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ243698A3 true CZ243698A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ292800B6 CZ292800B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=9488865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982436A CZ292800B6 (cs) | 1996-02-06 | 1997-02-03 | Směsi izolovatelné ze semen Eugenia Jambolana Lamarck, způsob jejich přípravy a použití těchto směsí a některých z jejich složek jako léčiva |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5972342A (cs) |
| EP (1) | EP0879058B1 (cs) |
| JP (2) | JP4570694B2 (cs) |
| KR (1) | KR100494625B1 (cs) |
| CN (2) | CN1080566C (cs) |
| AR (1) | AR005726A1 (cs) |
| AT (1) | ATE201826T1 (cs) |
| AU (1) | AU726628B2 (cs) |
| BG (1) | BG63288B1 (cs) |
| BR (1) | BR9707613A (cs) |
| CA (1) | CA2245701C (cs) |
| CZ (1) | CZ292800B6 (cs) |
| DE (1) | DE69705108T2 (cs) |
| DK (1) | DK0879058T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2174A1 (cs) |
| EA (1) | EA001463B1 (cs) |
| ES (1) | ES2158496T3 (cs) |
| FR (1) | FR2744365B1 (cs) |
| GR (1) | GR3036007T3 (cs) |
| HU (1) | HU227958B1 (cs) |
| IL (1) | IL125598A (cs) |
| MA (1) | MA24077A1 (cs) |
| NO (1) | NO318694B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331241A (cs) |
| PL (1) | PL186798B1 (cs) |
| PT (1) | PT879058E (cs) |
| RS (1) | RS49527B (cs) |
| SK (1) | SK282672B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN97031A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801490T2 (cs) |
| TW (1) | TW528598B (cs) |
| UA (1) | UA60299C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997028813A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97910B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2766183B1 (fr) | 1997-07-17 | 1999-08-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant des polyhydroxybutylpyrazines, les polyhydroxybutylpyrazines nouvelles et leur preparation |
| FR2766180A1 (fr) * | 1997-07-17 | 1999-01-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif un derive de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazine,nouveaux derives de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) pyrazine et leur preparation |
| FR2766182A1 (fr) * | 1997-07-17 | 1999-01-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
| FR2766184B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2000-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation |
| IL134036A0 (en) | 1997-07-17 | 2001-04-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| FR2766185B1 (fr) * | 1997-07-18 | 2001-06-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation |
| FR2781155B1 (fr) * | 1998-07-16 | 2001-10-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
| FR2788274B1 (fr) * | 1999-01-11 | 2001-02-09 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2000074698A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Indian Council Of Medical Research | Eugenia jambolina fruit extracts for treating diabetes |
| DE50013571D1 (de) * | 1999-10-12 | 2006-11-16 | Lilly Icos Llc | Arzneimittel zur behandlung von neuropathien |
| FR2802814B1 (fr) * | 1999-12-23 | 2002-02-22 | Aventis Pharma Sa | Association de deoxyfructosazine et d'un antidiabetique de la famille des sulfonylurees |
| FR2803515B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-08-02 | Aventis Pharma Sa | Solution aqueuse stable de deoxyfructosazine |
| AUPQ987400A0 (en) * | 2000-09-04 | 2000-09-28 | Food Ingredients Technologies Intangibles (Bermuda) Limited | Process for selectively extracting bioactive components |
| US20050255180A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Gaurav Tewari | Prevention of diabetes by medicinal plants & fruits |
| JP4615256B2 (ja) * | 2004-06-03 | 2011-01-19 | 株式会社エヌ・ティー・エイチ | フトモモ科植物の含有成分とその用途 |
| US20060266975A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Nappa Mario J | Compositions comprising 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-1-hexene |
| WO2008004119A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Avestha, Gengraine, Technologies, Pvt., Ltd. | Eugenia jambolana plant extracts for treating osteoporosis and the extraction process thereof |
| CN102552231A (zh) * | 2011-12-23 | 2012-07-11 | 苏州大学 | 草氨酸钠在制备fto酶抑制剂和减肥药物中的应用 |
| CN113367166B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-07-26 | 海南大学 | 一种褐背蒲桃提取物杀菌剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6114M (cs) * | 1967-01-19 | 1968-06-17 | ||
| US3660571A (en) * | 1968-03-28 | 1972-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Disease control composition for silkworms |
| DE2159923C3 (de) * | 1971-12-02 | 1974-05-22 | Schwabe, Willmar, Dr., 7500 Karlsruhe-Durlach | Verfahren zur Gewinnung eines Stoffes mit insulinähnlicher Wirkung und diese Stoffe enthaltende Arzneipräparate |
| JPS5390401A (en) * | 1977-01-13 | 1978-08-09 | Japan Tobacco & Salt Public | Improving of smoking taste of cigarette |
| FR2465484A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Urwerg Suzanne | Extrait vegetal a proprietes antidiabetiques et son procede de preparation |
-
1996
- 1996-02-06 FR FR9601389A patent/FR2744365B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-31 MA MA24481A patent/MA24077A1/fr unknown
- 1997-02-03 SK SK1052-98A patent/SK282672B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 CZ CZ19982436A patent/CZ292800B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 IL IL12559897A patent/IL125598A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 PL PL97328415A patent/PL186798B1/pl unknown
- 1997-02-03 DK DK97904475T patent/DK0879058T3/da active
- 1997-02-03 EP EP97904475A patent/EP0879058B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 AT AT97904475T patent/ATE201826T1/de active
- 1997-02-03 PT PT97904475T patent/PT879058E/pt unknown
- 1997-02-03 KR KR10-1998-0706073A patent/KR100494625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 TR TR1998/01490T patent/TR199801490T2/xx unknown
- 1997-02-03 CN CN97192117A patent/CN1080566C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 JP JP52821297A patent/JP4570694B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 DE DE69705108T patent/DE69705108T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 ES ES97904475T patent/ES2158496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 HU HU9902586A patent/HU227958B1/hu unknown
- 1997-02-03 WO PCT/FR1997/000207 patent/WO1997028813A1/fr active IP Right Grant
- 1997-02-03 EA EA199800692A patent/EA001463B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 CA CA002245701A patent/CA2245701C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 AU AU17271/97A patent/AU726628B2/en not_active Expired
- 1997-02-03 BR BR9707613A patent/BR9707613A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 US US09/117,843 patent/US5972342A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 NZ NZ331241A patent/NZ331241A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 TN TNTNSN97031A patent/TNSN97031A1/fr unknown
- 1997-02-04 ZA ZA9700910A patent/ZA97910B/xx unknown
- 1997-02-05 RS YU4197A patent/RS49527B/sr unknown
- 1997-02-05 DZ DZ970019A patent/DZ2174A1/fr active
- 1997-02-05 TW TW086101379A patent/TW528598B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-06 AR ARP970100467A patent/AR005726A1/es active IP Right Grant
- 1997-03-02 UA UA98084216A patent/UA60299C2/uk unknown
-
1998
- 1998-08-05 NO NO19983592A patent/NO318694B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 BG BG102673A patent/BG63288B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,421 patent/US6194412B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-12 US US09/733,932 patent/US20020051828A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-12 US US09/733,915 patent/US6300375B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-05 CN CNB011162120A patent/CN1148178C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 GR GR20010400634T patent/GR3036007T3/el unknown
-
2009
- 2009-10-22 JP JP2009243765A patent/JP5033857B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5033857B2 (ja) | ユーゲニアジャンボラナラマルクからオキサミン酸ナトリウム等の製造法 | |
| JP2009501708A (ja) | チョウセンアザミ抽出物、その使用及びそれを含む配合物 | |
| US20010000731A1 (en) | Method for the prevention and treatment of chronic venous insufficiency | |
| JPH1059846A (ja) | 白内障の予防または治療薬剤 | |
| JP2000044472A (ja) | 糖尿病性合併症の予防または治療薬剤 | |
| CN1191488A (zh) | 金盏花属糖苷用于治疗牛皮癣 | |
| HU195504B (en) | Process for preparing sylibinine free of isosylibinine | |
| CN113214207A (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途 | |
| JPH0859494A (ja) | 抗肥満症剤および食品 | |
| KR100202757B1 (ko) | 당뇨병 치료제 조성물 | |
| WO2023043982A1 (en) | Thiostrepton compositions and preparation thereof | |
| WO2023274123A1 (en) | Methods for preparation of plectranthus amboinicus extracts | |
| CN117717172A (zh) | 一种具有降尿酸功效的含银锻苷的组合物及其制备方法 | |
| JPH07206673A (ja) | 血糖降下薬 | |
| JPH0374325A (ja) | 消化器系疾患予防治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170203 |