CN102459217A - 影响血糖指数的化合物 - Google Patents
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Abstract
公开了式I的化合物，其用作血糖指数降低剂和/或，用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂。还公开了包括这些化合物中的一种或多种的营养组合物和/或药物组合物和补充物。该化合物对于需要使其餐后葡萄糖水平稳定的患者将是有益的。
Description
发明领域
本发明涉及用于调节含碳水化合物的食物的血糖指数的化合物。更具体地，本发明涉及用作血糖指数降低剂的从甘蔗中分离的类黄酮和类黄酮衍生物。
发明背景
血糖指数(GI)是饮食中的碳水化合物对血糖水平的作用的量度。在消化过程中快速分解的碳水化合物快速地将葡萄糖释放到血流中并因此具有高GI，相反地，缓慢分解的碳水化合物逐渐地将葡萄糖释放到血流中，具有低GI。
为测定食物的GI值，将测定比例的含10-50克碳水化合物的食物施用给10位禁食过夜的健康人。在接下来的两个小时中以15-30分钟间隔进行指血取样。利用这些血液样品建立两小时时间段的血糖反应曲线。计算了曲线下面积(AUC)以反映食用检验食物之后血糖水平的总升高。通过用检验食物的AUC除以参考食物(通常是葡萄糖或白面包)的AUC再乘以100来计算GI值(％)。55或更低的GI值被认为是“低”，56-69被认为是“中”而70以上是“高”。
较低的血糖指数表明了食物的碳水化合物的消化和吸收的较慢速率，且认为等同于较低的胰岛素需求、更好的长期血糖控制和血脂的降低。已显示按照低GI饮食多年的个体发展2型糖尿病和相关病症诸如白内障以及冠心病的风险显著较低。餐后的高血糖水平或重复的血糖“尖峰”可通过增加对血管系统的氧化损伤和通过直接增高胰岛素水平来引发这些疾病。餐后高血糖被认为是与糖尿病主要相关的风险因素，但现在认为其也造成了非糖尿病人群中动脉粥样硬化和其它病症的增高的风险。
低GI食物由于其缓慢的消化和吸收，产生血糖和胰岛素水平的逐渐升高，且已显示在患有糖尿病(1型和2型)的人中提高了葡萄糖和脂质水平，而且因为其协助控制食欲并延缓饥饿，而有助于体重控制。低GI饮食还降低了胰岛素水平和胰岛素抵抗力。
在人体中负责降解碳水化合物的主要的酶是α-淀粉酶和α-葡糖苷酶，且因此这些酶中的一个或两个的抑制可导致食物的GI降低。阿卡波糖是抗糖尿病药物，其为α-葡糖苷酶的已知抑制剂。其减慢了复杂的碳水化合物的消化并防止了餐后葡萄糖水平的激增。
国际申请PCT/AU2003/001001描述了类黄酮藤黄菌素、芹菜配基和麦黄酮在降低含碳水化合物的食物的GI中的用途。这些化合物表现了对α-淀粉酶和α-葡糖苷酶的不同程度的中度活性，且麦黄酮的使用表现出降低餐后葡萄糖糖水平的能力。
发明概述
本发明人已发现对于表现出降低含碳水化合物的食物的血糖指数(GI)的效力的另外的化合物的需要。
在第一方面，虽然其不必是唯一形式，或实际上最宽泛的形式，本发明在于式I的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式I
其中
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮(alkanone)、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元；
R5是氢、CH2OH、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基、糖单元或R5可以由以下的结构所代表：
其中，R13和R14独立地选自烷基、芳基、亚烷基、烯基、炔基、链烷酮、烷酰基、芳基烷基、芳基烯基、烯酰基或烷氧羰基；
当X存在时，其为氧、硫、氮、烷基、烷氧基、烷酰氧基、亚烷基或烯基；和
R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元，
其中每条虚线可代表单键。
在第一方面的一个实施方案中，本发明在于式II的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式II
其中，
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元；
R13和R14独立地选自烷基、芳基、亚烷基、烯基、炔基、链烷酮、烷酰基、芳基烷基、芳基烯基、烯酰基或烷氧羰基；
X是氧、硫、氮、烷基、亚烷基或烯基；
R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元；
R20选自氢、氧、硫、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基或O-烯酰基；且
其中每条虚线可代表单键。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明在于式III的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式III
其中，
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、羟基、羧基、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基或糖单元；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19独立地被认为与先前定义的R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19组合；且
其中每条虚线代表单键。
在第一方面的又一个实施方案中，本发明在于式IV的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式IV
在第一方面的再一个实施方案中，本发明在于式V的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式V
式I至V所示的结构涵盖了所有立体异构体。
在一个优选的实施方案中，第一方面的化合物选自由以下组成的组：麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚和麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。
式I至V的化合物可以诸如具有一个或多个酯部分的前药的形式来配制或施用。
优选地，α-淀粉酶和α-葡糖苷酶是哺乳动物的α-淀粉酶和α-葡糖苷酶。
更优选地，α-淀粉酶和α-葡糖苷酶是人类的α-淀粉酶和α-葡糖苷酶。
本发明的第二方面提供了式I的化合物和/或它的盐，其中化合物不是麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-(赤式-β-愈创木基甘油基)醚或麦黄酮-4′-O-(苏式-β-愈创木基甘油基)醚。
本发明的第三方面提供了式I的化合物和/或它的盐，其中化合物是麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚和/或麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。
本发明的第四方面提供了分离第一、第二或第三方面的一种或多种化合物的方法，所述方法包括从植物、植物部分或植物衍生物中提取所述一种或多种化合物的步骤。
在一个实施方案中，植物是禾本科(Poaceae)也称作禾本科(Gramineae)的植物。
在一个实施方案中，属选自由以下组成的组：甘蔗属(Saccharum)、蔗茅属(Erianthus)、芒属(Miscanthus)、硬蔗草属(Sclerostachya)、河八王属(Narenga)、赤竹属(Sasa)、苞茅属(Hyparrhenia)、猪毛菜属(Salsola)、燕麦属(Avena)、石松属(Lycopodium)和这些物种的杂种。
在一个实施方案中，种选自由以下组成的组：甘蔗(Saccharumofficinarum)、甜根子草(Saccharum spontaneum)、维氏熊竹(Sasa veitchii(Carr.)Rehder)、硬毛苞茅(Hyparrhenia hirta(L.)Stapf)、猪毛菜(Salsolacollina)、燕麦(Avena sativa L.)和石松(Lycopodium japonicum)。
植物的部分可包括果实、种子、树皮、叶、茎、花、根和木质。
优选地，提取物可获自植物的叶和/或茎或获自植物衍生物诸如甘蔗处理废液，包括碾磨前和碾磨后废液诸如糖蜜、糖浆、夹杂物(field trash)、生长锥和滤泥。
本发明的第五方面在于根据第四方面的方法分离的第一方面的化合物。
本发明的第六方面在于治疗对类黄酮或类黄酮衍生物应答的疾病、疾患或病症的方法，包括施用第一、第二、第三和/或第五方面的化合物的步骤。
适宜地，疾病、疾患和病症响应降低餐后血糖水平和/或响应α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制。
优选地，待治疗的疾病、疾患或病症选自由以下组成的组：肥胖、糖尿病和糖尿病相关病症诸如视网膜变性、心血管疾病、溃疡和肾衰竭。
本发明的第七方面提供了营养组合物，包括第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物，或其药学上可接受的盐，和营养组分。
第一方面的化合物可选自由以下组成的组：麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚和麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。
营养组合物还可包括食品添加剂。
优选地，食品添加剂选自由以下组成的组：糖蜜、多酚、菜豆和菜豆提取物包括菜豆素、纤维添加剂和酸。
营养组分是含碳水化合物的食物。
本发明的第八方面提供了用于治疗或预防疾病、疾患或病症的药物组合物，包括有效量的第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
药物组合物可包括第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的多于一个的化合物。
多于一个的化合物可以为任意比例。
第一方面的一个或多个化合物可选自由以下组成的组：麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚和麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。
本发明的第九方面提供了营养补充物，包括有效量的第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物，或其药学上可接受的盐，和添加剂。
营养补充物可制备为可摄食的固体或液体形式，包括胶囊、片剂、粉末、丸剂、溶液、饮料或粒剂。
添加剂可选自由以下组成的组：填料、粘合剂、湿润剂、赋形剂、加工助剂、维生素和矿物质。
本发明的第十方面提供了第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物，或其药学上可接受的盐，在制造用来治疗或预防疾病、疾患或病症的药物中的用途。
以上独立章节中提到的本发明的不同的特征和实施方案视情况加以必要的变更适用于其它的章节。因此一个章节中所列的特征可视情况与其它的章节中所列的特征组合。
在本说明书中，术语“包括(comprise)”、“包括(comprising)”或相似的术语意为非排它性的包含，因而包括一系列要素的产物、组合物、方法、系统或装置不只包括那些要素，而且可包括其它未列出的要素。
附图简述
图1显示了从甘蔗叶甲醇提取物中分离的某些化合物和许多对照化合物的结构；
图2是来自甘蔗叶的甲醇提取物的残余物的某些化合物，包括化合物5至8的分离的示意图；和
图3是化合物7和化合物8的显著的大范围的异核多键相关的图。
发明详述
本发明源于作为α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶的抑制剂表现出令人惊奇地高水平效力的类黄酮衍生物的发现。这些化合物适宜于用作血糖指数降低剂以提供对血糖水平的控制。
在第一方面，虽然其不必是唯一形式，或实际上最宽泛的形式，本发明在于如上所述的式I的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式I
其中，
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元；
R5是氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基、糖单元或R5可以是由以下的结构所代表：
其中，R13和R14独立地选自烷基、芳基、亚烷基、烯基、炔基、链烷酮、烷酰基、芳基烷基、芳基烯基、烯酰基或烷氧羰基；
当X存在时，其为氧、硫、氮、烷基、烷氧基、烷酰氧基、亚烷基或烯基；且
R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元，且
其中每条虚线可代表单键。
如本文所用的，术语“血糖指数降低剂”指当适当地与含碳水化合物的食物联合施用后，与单独施用食物之后获得的水平相比，能够在受治疗者中降低餐后血糖水平的化合物。
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”指对于全身施用或局部施用是毒理学安全的盐类，比如从药学上可接受的无毒性碱或酸制备的盐类，所述无毒性碱或酸包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸。药学上可接受的盐可选自包括以下的组：碱金属盐和碱土金属盐、铵盐、铝盐、铁盐、胺盐、葡糖胺盐、盐酸盐、硫酸盐、磺酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、对苯二酸盐、棕榈酸盐、哌嗪盐、果胶酸盐和S-甲基蛋氨酸盐和类似的盐。
术语“烷基”指具有1至20个碳原子的任选地取代的直链和支链烃基。在适当的情况下，烷基可具有特定数目的碳原子，例如C1-C6烷基，其包括具有直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、庚基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基。
术语“亚烷基”指在两端都被取代的饱和的脂肪族链，也称作亚烷基(alkanediyl)。非限制性的实例可包括-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
术语“烯基”指具有2至20个碳原子且具有至少一个碳-碳双键的任选地被取代的不饱和的直链或支链烃基。在适当的情况下，烯基可具有特定数目的碳原子，例如C2-C6烯基，其包括具有直链或支链排列的2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基和叔丁烯基、戊烯基、己烯基、庚-1，3-二烯、己-1，3-二烯、壬-1，3，5-三烯和类似物。
术语“炔基”指具有2至20个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的任选地被取代的不饱和的直链或支链烃基。在适当的情况下，炔基可具有特定数目的碳原子，例如C2-C6炔基，其具有直链或支链排列的2、3、4、5或6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基和类似的炔基。
“芳基”意为C6-C14元单环、双环或三环的碳环系统，每个环中具有最高达7个原子，其中至少一个环是芳族。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。芳基可包括1-3个苯环。如果存在两个或更多个芳香环，则环可稠合在一起，以致邻接的环共有共同的键。
“烷酰基”意为具有1-20个碳原子的直链或支链构型的酰基部分。烷酰基的实例包括但不局限于，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和己酰基。
“烯酰基”意为其中烯基如以上所定义的烯基羰基。烯酰基的实例包括但不限于，戊烯酰基、己烯酰基或庚烯酰基。
术语“烷氧羰基”指羧酸的烷基酯，其中烷基具有与以上相同的定义。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基和类似基团。
术语“芳基烷基”定义了一种亚烷基，比如-CH2-，例如，其被如上所定义的可以被取代或未被取代的芳基所取代。“芳基烷基”的实例包括苯甲基、苯乙烯和类似基团。
“链烷酮”指直链、支链或环状排列的、具有2至12个碳原子的酮取代基，其任选地被每次出现时独立地选自卤素、氰基或硝基的1至5个取代基取代。
术语“羟烷基”指具有1至12个碳原子，且在主碳链上和/或侧链上还包括至少一个羟基的脂族基，其可以是支链的。仅以举例的方式，羟烷基包括CH2OH、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、1-羟甲基-2-甲基-丙基和2-羟基-丙基。
在第一方面的一个优选的实施方案中，化合物是式IV的化合物，和/或它的盐。
式IV
在第一方面的另一个优选的实施方案中，化合物是式V的化合物，和/或它的盐。
式V
在一个实施方案中，第一方面的化合物是麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚。在另一个实施方案中，第一方面的化合物是麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚。在又一个实施方案中，第一方面的化合物是麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。在又一个另外的实施方案中，第一方面的化合物是麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。表1中显示了这些化合物对α-淀粉酶和α-葡糖苷酶的活性数据，其中它们被标记为化合物7(赤式对香豆酰基形式)、化合物8(苏式对香豆酰基形式)、5(苏式O-甲基形式)和6(赤式O-甲基形式)。
本发明提供了作为血糖指数降低剂和/或α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂的化合物，或其盐、溶剂化物或立体异构体。这些化合物可含有一个或多个手性中心或不对称中心，当存在一个或多个所述手心中心时，除非另外指明，否则本发明可涉及外消旋混合物、纯立体异构体(即，单独的对映异构体或非对映异构体)和富集立体异构体的这样的异构体的混合物。除非另外指明，否则当显示特定的立体异构体时，将被本领域中的技术人员所理解的是，较少量的其它立体异构体可存在于本发明的组合物中，条件是组合物作为整体的效用不会由于所述其它立体异构体的存在而消除。
因此本发明包括具有一个或多个不对称中心的基本上纯的异构形式的化合物，例如，大于约90％ee，比如约95％或97％ee，或大于99％ee，以及其混合物。所述异构体可通过不对称合成诸如利用手性中间物或通过手性拆分从天然源中分离而获得。
另外，除非另外指出，在适用的情况下，第一方面的化合物的所有顺式/反式异构体或E/Z异构体(几何异构体)、赤式和苏式、互变异构形式和拓扑异构形式均包括在本发明的范围之内。
优选的对映异构体可利用本领域中技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶，或通过本文所描述的方法来制备。参见，例如，Jacques，等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映异构体、消旋体和拆分)(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等人，Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions(拆分剂列表和光学拆分)，第268页(E.L.Eliel，编辑，University of Notre Dame Press，Notre Dame，Ind.1972)，其全部公开内容在此通过引用并入。
立体异构体的绝对立体化学可通过本领域中熟知的方法来测定，比如结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学，如果需要的话，所述结晶产物或结晶中间体利用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂来衍生化。
如果需要的话，可分离化合物的外消旋混合物，从而分离单独的对映异构体。分离可通过本领域中熟知的方法来进行，比如将化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法诸如分步结晶或色谱法分离单独的非对映异构体。偶联反应通常利用对映异构体纯的酸或碱来形成盐。然后非对映异构体衍生物通过裂解添加的手性残基可转化成纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物也可利用手性固定相通过色谱方法来直接分离，其方法是本领域中熟知的。
可选地，化合物的任何对映异构体可通过本领域中熟知的方法利用已知构型的光学纯的起始物质或试剂来获得。
术语“手性”指具有镜像配偶体的非重叠性性质的分子，而术语“非手性”指与其镜像配偶体可重叠的分子。
术语“立体异构体”指具有相同化学结构但原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心，且它们的分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可在高分辨率分析方法诸如电泳和色谱下分离。
“对映异构体”指为彼此的不可重叠镜像的化合物的两个立体异构体。
本文所用的立体化学定义和规定大体上遵循S.P.Parker，编辑，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(McGraw-Hill化学术语词典)(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。
术语“外消旋混合物”和“消旋体”指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，其无光学活性。
“苏式”和“赤式”是用来指具有邻近的立构中心的非环状结构或局部结构的相对构型的两个常用前缀。当在费歇尔投影式中绘出分子时，赤式异构体在同侧具有两个相同的取代基，而苏式异构体在相对的位点具有所述两个相同的取代基。
第一方面的化合物可降低餐后高血糖症，因此将用于治疗响应降低餐后血糖水平和/或响应α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制的任何病症。
待治疗的疾病、疾患或病症可选自大量的病症，其一些非限制的实例是肥胖、糖尿病和许多糖尿病相关病症，包括视网膜变性、心血管疾病、溃疡和肾衰竭。其它糖尿病相关病症是文献中熟知的。
化合物可与待摄食的含碳水化合物的膳食同时施用。可选地，化合可在摄入含碳水化合物的膳食之前施用。化合物还可在摄入含碳水化合物的膳食之后、但仍在其能够具有期望的GI降低作用的时间范围之内，即，在碳水化合物基本上完全消化之前施用。
第一方面的化合物可以是α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶的抑制剂。
这些酶作为碳水化合物消化中涉及的主要的酶是公知的。
优选地，α-淀粉酶和α-葡糖苷酶是哺乳动物的α-淀粉酶和α-葡糖苷酶。
更优选地，α-淀粉酶和α-葡糖苷酶是人类的α-淀粉酶和α-葡糖苷酶。
人类的α-淀粉酶和α-葡糖苷酶可包括多于一种的同种型，在该情况中，至少一种同种型将被本发明的化合物所抑制。
表1指示了从甘蔗甲醇提取物分离的化合物5至8以及多个对照对猪α-淀粉酶、面包酵母(bakers yeast)α-葡糖苷酶和大鼠肠α-葡糖苷酶的抑制活性。列的标题“CMP”代表化合物编号。化合物5至8是从甘蔗甲醇提取物中分离的本发明的那些化合物，而化合物18和19(芹菜配基和藤黄菌素)，以及阿卡波糖和岩藻依聚糖是购买的对照。阿卡波糖是抗糖尿病药物，已知其强力抑制α-葡糖苷酶，而岩藻依聚糖是酵母α-葡糖苷酶的抑制剂。化合物4(麦黄酮)是已知的和商业上重要的血糖指数降低化合物，分离自甘蔗叶和甘蔗碾磨处理废液。
从表1中明显地是，化合物7和8，分别是麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚和麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚，与已知的GI降低剂诸如麦黄酮、藤黄菌素和芹菜配基相比表现出令人惊奇的高水平效力。尤其是，化合物7和8显示了比麦黄酮(4)高50至110倍之间的抑制α-淀粉酶的水平。
本发明的化合物可表现出抗α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶的活性，该活性是对麦黄酮所观察的活性的至少3倍，且该活性可以比对麦黄酮所观察的活性高至少4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150倍。
化合物7对于猪α-淀粉酶表现出2.0μM的IC50值，并显示出在200μM时比麦黄酮高的对大鼠肠α-葡糖苷酶的百分比抑制。因此，该化合物是适宜的GI降低剂，因为其表现出对碳水化合物消化中涉及的两个主要的酶的极好的抑制水平。
化合物8对猪α-淀粉酶表现出比化合物7更高的效力，且对大鼠肠α-葡糖苷酶表现出仅略低于麦黄酮的活性水平。该化合物代表了有价值的GI降低剂，因为其表现出对猪α-淀粉酶的活性水平比麦黄酮几乎高110倍，且比阿卡波糖高130倍，以及显著的抑制大鼠肠α-葡糖苷酶的水平。
如利用化合物7和8所证明的，设想第一方面的化合物可良好地表现出对α-淀粉酶和α-葡糖苷酶的不同程度的效力。只要化合物有效地抑制这些酶中的至少一种，则其可用作GI降低剂。
虽然不希望受任何特定理论束缚，但假定化合物7和8的效力是由于包含游离羟基的三个芳族部分(类黄酮核A-环、愈创木基甘油基和对香豆酰基)，其结合在酶结合袋内的不同氨基酸。
新颖的化合物5和6也表现出对被检验的酶中的一种或多种的强力活性水平，尤其是化合物5和6与麦黄酮相比表现出对猪α-淀粉酶显著提高的活性，即，3至4倍提高。虽然不完全如化合物7和8一样有效，这两种化合物也将单独地或与其它化合物组合地用作血糖指数降低剂，和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂。
图1中显示了从甘蔗甲醇提取物中分离的化合物5至8的结构。化合物5至8是类黄酮衍生物，称为黄酮木脂素，其由两个不同的立体异构化合物的苏式和赤式非对映异构体组成。如上所述，具有对香豆酰基的化合物7和8表现出对α-淀粉酶和α-葡糖苷酶最强的效力。
本发明的第二方面提供了式I的化合物和/或它的盐，其中该化合物不是麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-(赤式-β-愈创木基甘油基)醚或麦黄酮-4′-O-(苏式-β-愈创木基甘油基)醚。
在第三方面中，本发明提供了式I的化合物，和/或它的盐，其中该化合物是麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(表1中的化合物5)和/或麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(表1中的化合物6)。本发明的这些化合物是新颖化合物。
本发明的化合物的获得可通过从植物、植物部分、陆生生物、陆生生物部分、海洋生物和/或海洋生物部分中分离，或通过分离的化合物的衍生化，或通过相关化合物的衍生化，或通过合成。合成可以是全合成或半合成。优选地，化合物通过从植物或植物部分中分离而获得。
本发明的第四方面提供了分离第一方面、第二方面或第三方面的一种或多种化合物的方法，所述方法包括从植物、植物部分或植物衍生物中提取所述一种或多种化合物的步骤。
在一个实施方案中，植物是禾本科(Poaceae)，也称作禾本科(Gramineae)。
在另一个实施方案中，植物属选自由以下组成的组：甘蔗属、蔗茅属、芒属、硬蔗草属、河八王属、赤竹属、苞茅属、猪毛菜属、燕麦属、石松属和这些物种的杂种。
在另一个实施方案中，植物种选自由以下组成的组：甘蔗、甜根子草、维氏熊竹、硬毛苞茅、猪毛菜、燕麦和石松。
植物的部分可包括果实、种子、树皮、叶、茎、花、根和木质。
优选地，提取物可获自植物的叶和/或茎或获自一种或多种植物衍生物诸如甘蔗处理废液，包括碾磨前和碾磨后废液，诸如糖蜜、糖浆、夹杂物、生长锥和滤泥。
当提取物从甘蔗植物的叶获得时，生物质可经受起始溶剂提取，例如利用溶剂诸如但不限于甲醇和/或二氯甲烷(DCM)。然后可通过诸如二氧化硅闪蒸塔或反相分离方法对提取物进行分离。然后可通过制备型高效液相色谱法(HPLC)对级分进行进一步分离并通过分析型HPLC进行分析并根据在样品中发现的化合物的保留时间进行合并。实施例中讨论了分离方法的更多细节。
本发明的其它化合物可通过将以上所述的分离自植物或植物的部分的第一方面的化合物衍生化而获得。
天然化合物的衍生物可通过本领域中已知的技术来获得。例如，通过暴露于氧化剂诸如铬酸、琼斯试剂、高锰酸钾(KMnO4)、过酸类诸如间氯过苯甲酸(mCPBA)或二氧杂环丙烷类诸如二甲基二氧杂环丙烷(DMDO)和甲基(三氟甲基)二氧杂环丙烷(TFDO)，可将羟基氧化成酮、醛或羧酸。可选择氧化剂而使分子中的其它官能团也被氧化或不被氧化。例如，在仲醇存在时，利用试剂诸如RuCl2(PPh3)3-苯可选择性地将伯醇氧化为醛或羧酸。在伯醇存在时，利用Cl2-吡啶或NaBrO3-硝酸高铈铵可选择性地将仲醇氧化为酮。在双键和三键存在下，利用琼斯试剂可将醇氧化而不在相邻的异构中心产生差向异构作用。可选地，选择的试剂可以是较少选择性的，导致多于一个的官能团的氧化。
羟基还可通过诸如醚化或酰化来进行衍生化。例如，醚可通过在碱存在下形成醇盐离子并将该醇盐与适当的烷基卤、烯基卤、炔基卤或芳基卤反应来制备。相似地，酰化可通过形成醇盐离子并将其与适当的羧酸或活化的羧酸反应(诸如酸酐)而制备。
如本领域中已知的，可通过酸或碱水解将酰基水解以提供醇。
利用温和的碱和甲硅烷基氯试剂，例如含Me3SiCl和三乙胺的四氢呋喃(THF)或诸如含MeSiNHCO2SiMe3的THF的试剂，可将甲硅烷基导入到羟基上而提供甲硅烷基醚。
通过与适宜的磺酸基反应可容易地将磺酸盐引入到羟基上。例如，通过用含甲磺酰氯和三乙胺的二氯甲烷处理羟基，可引入甲磺酸酯。通过用甲苯磺酰基氯(TsCl)和吡啶与羟基反应，可引入甲苯磺酸酯基。通过用含烯丙基磺酰氯和吡啶的二氯甲烷与羟基反应，可引入烯丙基磺酸酯。
通过还原剂诸如氢化铝锂和其它金属氢化物可将酮还原为仲醇而不还原双键，所述酮包括α-不饱和酮。
利用催化还原诸如H2/Pd可将双键和三键还原为单键。利用氧化剂，诸如过酸类例如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或二氧杂环丙烷类例如二甲基二氧杂环丙烷(DMDO)，还可将双键氧化为环氧化物。双键还可经受加成反应以引入取代基诸如卤代基团、羟基或烷氧基和胺。
本领域中的技术人员能够例如通过参考与合成方法有关的文献确定用于获得分离的化合物的衍生物的合适条件，所述文献的非限制性的实例是Smith M.B.和March J.，March′s Advanced Organic Chemistry(March的高等有机化学)，第五版，John Wiley & Sons Inc.，2001和Larock R.C.，Comprehensive Organic Transformations(有机转化大全)，VCH PublishersLtd.，1989。并且，对官能团的选择性操作可能需要保护其它官能团。Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，JohnWiley & Sons Inc.，第三版，1999中提供了防止不需要的副反应的合适的保护基。
本发明的化合物还可从商业上可获得的起始物质来合成。
本发明的第五方面在于根据第四方面的方法分离的第一方面、第二方面或第三方面的化合物。
在第六方面中，本发明在于治疗对类黄酮或类黄酮衍生物应答的疾病、疾患或病症的方法，所述方法包括施用有效量的第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物的步骤。
待治疗的疾病、疾患或病症将由餐后高血糖的影响所导致、因餐后高血糖的影响而加重或在某种意义上与餐后高血糖的影响有关，并将响应于降低餐后血糖水平，和/或响应于α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制。
优选地，待治疗的疾病、疾患或病症选自由以下组成的组：肥胖、冠心病、糖尿病和糖尿病相关病症诸如视网膜变性、心血管疾病、溃疡和肾衰竭。
在第七方面中，本发明提供了营养组合物，包括第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物，或其药学上可接受的盐，和营养组分。
营养组合物还可包括一种或多种食品添加剂以协助降低膳食的GI，例如，使消化变慢的纤维添加剂，或酸，诸如醋或柠檬汁，其减慢胃排空的速率。
优选地，食物添加剂选自由以下组成的组：糖蜜、多酚、菜豆和菜豆提取物包括菜豆胺、纤维添加剂和酸。
食品添加剂还可包括被识别的健康补充物诸如维生素、氨基酸补充物、消化补充物和类似物。
营养组合物可包括第一方面的化合物的无活性形式或前药形式，其在摄食后被激活或转化为其活性形式。
第一方面的化合物可以基本上纯的形式或作为可能含其它有利的化合物的甘蔗叶提取物的一部分来提供。
营养组分将包括含碳水化合物的食物。优选地，营养组分将包括含碳水化合物的食物，其具有期望降低的中度至高度GI，例如，白面包、白米、土豆和高糖含量的早餐谷类食物。
优选地，营养组合物中第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物选自由以下组成的组：麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚(化合物7)、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚(化合物8)、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(化合物5)和麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(化合物6)。
本发明的第八方面提供了用于治疗或预防疾病、疾患或病症的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
药物组合物可包括第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的多于一个的化合物。第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的一个或多个化合物可以是1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个化合物。当组合物包括多于一个化合物时，化合物可以是任意比例。
优选地，药物组合物中的第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物选自由以下组成的组：麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚(化合物7)、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚(化合物8)、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(化合物5)和麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(化合物6)。
第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物以足以预防、抑制或减轻作为治疗的受治疗者的疾病、疾患或病症的量存在。第一方面的化合物和含有其的药物组合物的适宜的剂型和速率可通过本领域中的技术人员容易地测定。
待治疗的疾病、疾患或病症将由餐后高血糖的影响所导致、因餐后高血糖的影响而加重或在某种意义上与餐后高血糖的影响有关，并将响应降低餐后血糖水平，和/或响应α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制。
优选地，待治疗的疾病、疾患或病症选自由以下组成的组：肥胖、冠心病、糖尿病和糖尿病相关病症诸如视网膜变性、心血管疾病、溃疡和肾衰竭。
剂型包括片剂、分散体、悬浮液、注射剂、溶液、糖浆、糖锭、胶囊、栓剂、气溶胶、透皮贴片和类似剂型。这些剂型还可包括设计或改良以特别用于药物组合物的可控释放的注射或植入装置。
治疗剂的可控释放可通过例如利用疏水性聚合物包括丙烯酸树脂、蜡、高级脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸和某些纤维素衍生物诸如羟丙基甲基纤维素包衣所述治疗剂来实现。并且，可利用其它聚合物基质、脂质体和/或微球来实现可控释放。
适宜地，药物组合物包括药学上可接受的赋形剂或可接受的赋形剂。“药学上可接受的赋形剂”意为可安全用于全身施用的固体或液体填料、稀释剂或包封物质。根据施用的特定路径，可使用本领域中熟知的多种载体。这些载体或赋形剂可选自包括以下的组：糖类、淀粉类、纤维素和其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。
可使用任何适宜的施用途径以用于向人类或非人类提供本发明的药物组合物。例如，可使用口服施用、直肠施用、胃肠外施用、舌下施用、颊面施用、静脉内施用、关节内施用、肌内施用、皮内施用、皮下施用、吸入施用、眼内施用、腹膜内施用、脑室内施用、透皮施用和类似的施用途径。
优选地，本发明的药物组合物是口服施用的。
适于施用的本发明的药物组合物可存在于分开的单位中，诸如药瓶、胶囊、药囊或片剂，每个含有作为粉末或颗粒或作为在水性液体中的溶液或的悬浮液、非水溶液、水包油乳液或油包水乳液的预定量的本发明的一种或多种药学活性化合物。所述组合物可通过任何药剂学方法来制备，但所有方法包括将本发明的一种或多种药学活性化合物与组成一种或多种必需成分的载体相结合的步骤。
一般，通过将本发明的剂与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀地且紧密地混合，然后(如果需要的话)使产物成形为期望的外观而制备组合物。在粉末中，载体是细碎的固体，其为与细碎的活性组分的混合物。
在片剂中，活性组分以适宜的比例与具有必要的结合能力的载体混合，并被压紧成期望的形状和尺寸。
粉末和片剂可含有5％至10％至约70％的活性化合物。适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂和类似物。
片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适宜于口服施用的固体形式。
液体形式的制品包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液体制品可配制成聚乙二醇水溶液中的溶液。因此根据本发明的化合物可配制以用于胃肠外施用(例如，通过注射，例如静脉推注或连续输注)和可以单位剂量形式存在于具有添加的防腐剂的安瓿瓶、预填充的注射器、小体积输注或多剂量容器中。
组合物可采用诸如在油性媒介物或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可包含配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分可以是粉末形式，通过灭菌固体的无菌分离获得或通过由溶液冻干而获得，以在使用前与适宜的媒介物诸如无菌、无热原的水一起构建。适宜于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解于水中并按照需要添加适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适宜于口服使用的水悬浮液可通过将细碎的活性成分与粘性物质一起分散于水中而制成，所述粘性物质诸如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知的悬浮剂。
还包括在内的是固体形式制品，其预期将在使用前即刻转化为液体形式制品以用于口服施用。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制品除活性组分之外可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工的和合成的增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂和类似物。
本发明的第九方面提供了营养补充物，所述营养补充物包括有效量的第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物，或其药学上可接受的盐，和添加剂。
营养补充物可制备为可摄食的固体形式，诸如胶囊、片剂、粉末、丸剂或粒剂。在固体形式中，添加剂可以是填料、粘合剂和湿润剂。另外的添加剂可包括赋形剂和/或加工助剂和/或维生素和矿物质。示例性的赋形剂和加工助剂包括但不限于，吸收剂、稀释剂、调味剂、着色剂、稳定剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、糖或薄膜包衣剂、缓冲剂、人工增甜剂、天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂和类似物或它们的某些组合。
补充物还可制备为液体溶液、悬浮液或分散体。液体形式包括载体诸如水和乙醇，具有或没有其它的添加剂，诸如药学上可接受的表面活性剂或悬浮剂。
优选地，营养补充物中的第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物选自由以下组成的组：麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚(化合物7)、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚(化合物8)、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(化合物5)和麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(化合物6)。
本发明的第十方面提供了第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物，或其药学上可接受的盐在制造用来治疗或预防疾病、疾患或病症的药物中的用途。
化合物可口服施用于患者，且可以复合为糖浆、片剂或胶囊的形式。当呈片剂的形式时，可使用适宜于配制所述固体组合物的任何药物载体，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、葡萄糖、大米、面粉和白垩。化合物还可呈可摄食胶囊的形式，所述可摄食胶囊包括，例如明胶以含有上述组合物，或呈糖浆、溶液或悬浮液的形式。适宜的液体药物载体包括乙醇、甘油、盐水和水，可向其中添加调味剂或着色剂以形成糖浆。还考虑了持续释放制剂，例如含有肠衣的片剂。本文已讨论了多种制剂和剂型。
本发明还涵盖了疗法的组合，比如将第一方面、第二方面、第三方面和/或第五方面的化合物，或其药学上可接受的盐的施用与将受治疗者暴露于用于治疗和/或控制餐后高血糖和其相关病症的其它剂或方法联合。本发明的化合物可与其它的剂或方法同时地、分别地或相继地施用。
“有效量”意思是至少部分地达到期望的反应、或延迟发病或抑制进程或完全停止治疗的特定病症的发病或进程必需的量。该量根据待治疗的个体的健康状况和身体状况、待治疗的个体的分类群、期望的保护程度、组合物的配方、药物环境的评估和其它相关因素而变化。期望地是，该量将在可通过常规试验测定的相对宽泛的范围内。例如，关于人类患者的有效量可在每剂量约0.1ng每kg体重至1g每kg体重的范围内。剂量可在每剂量1μg至1g每kg体重的范围内，比如在每剂量1mg至1g每kg体重的范围内。在一个实施方案中，剂量在每剂量1mg至500mg每kg体重的范围内。在另一个实施方案中，剂量在每剂量1mg至250mg每kg体重的范围内，在又一个实施方案中，剂量在每剂量1mg至100mg每kg体重的范围内，比如高达每剂量50mg每kg体重，在又一个另外的实施方案中，剂量在每剂量1μg至1mg每kg体重的范围内。
可调节剂量方案以提供最优治疗反应。例如，若干分开的剂量可每天、每周、每月或其它适宜的时间间隔施用，或剂量可按照状况紧急需求所指示的成比例地降低。
本文所提及的“治疗”和“控制”将以它们最宽泛的范围来考虑。术语“治疗”不一定意为进行治疗受治疗者直至完全康复。相似地，“控制”不意为受治疗者不经历疾病或病症的影响而且不一定意为受治疗者最终减轻了疾病状况。因此，治疗和控制包括特定病症的症状的减轻和防止或以其他方式降低病症的影响或发生特定病症的风险以及降低特定病症的严重度或发病。“治疗”和“控制”还可降低现有病症的严重度。
为使本发明可易于理解并付诸于实践效果，以下提供了非限制性实施例。
实验
化合物的分离
在Ballina(NSW，澳大利亚)在三次不同的场合从甘蔗农场收集甘蔗叶(Q136)。在40℃下干燥叶材料，并利用工业切割研磨机(Retsch、SM2000)磨碎。然后用二氯甲烷(3×20L)和甲醇(3×20L)作为提取溶剂利用固定于墙上的摇杆箱(rocker bin)对干燥的和磨碎的甘蔗叶(13kg)进行提取，持续48小时。通过旋转蒸发对甲醇提取物进行独立浓缩，但稍后当其具有相似的HPLC特征时将其组合。在水中(10L)悬浮甘蔗叶甲醇提取物(1.5L)，以472g离心10分钟，倾倒出水溶性组分以得到水级分(491g)和有机残余物(94.5g)。
将有机残余物溶解到最少量的溶剂(含25％乙腈的水)中，然后使溶液通过充满C18固定相的柱(如O’Neill[1]所描述地制备)。代谢产物的分离通过在真空下用25％、50％、75％和100％的乙腈/水混合物洗脱的分级梯度洗脱(2柱床体积)而实现。利用旋转真空浓缩器(RVC)(Christ，德国)将50％的级分蒸发至干，并再溶解到最小体积的40％乙腈：水中。将50％级分施加到含C18固定相的第二个柱(如上所述)，并用30％、40％、50％和100％的乙腈/水混合物洗脱。
通过RVC将40％的级分蒸发至干，并再溶解到40∶60的甲醇和水中。使所得的溶液进行使用含0.05％的三氟乙酸的水(溶剂A)和含0.05％三氟乙酸的甲醇(溶剂B)作为洗脱剂的制备型HPLC。经40-60％梯度的溶剂B，运行45分钟的时间段，获得了40个级分。对5个级分进行进一步地半制备型HPLC和尺寸排阻色谱以提供大量化合物。图2示意性地表示了该反复分离过程。
在图2中，术语VLC(真空液相色谱法)指利用(A)25、50、75 & 100％MeCN/H2O和(B)30、40、50、100％MeCN/H2O洗脱的过程。制备型HPLC与用(C)40-60％MeOH/H2O梯度的洗脱相结合。具有二元泵(306)的Gilson制备型HPLC系统与双波长UV/VIS探测器和Phenomenex Luna C18(5μ、150×22mm内径)柱一起使用。应用了Gilson FC 204级分收集器。
利用洗脱溶液A(Milli-Q水和0.05％TFA)和洗脱溶液B(甲醇和0.05％TFA)在15mL/分钟的流速下，并收集一分钟级分，进行制备型HPLC。所用的洗脱梯度如以下所示。
用等度的MeCN/TFA/H2O溶剂混合物(根据分析物在30至45％MeCN之间——以下详述)洗脱和尺寸排阻色谱法(SEC)用50％CHCl3/MeOH洗脱，进行半制备型HPLC。半制备型HPLC过程与用(C)40-60％MeOH/H2O梯度洗脱结合。具有四元泵的Agilent 1100系统与二极管阵列检测器(DAD)和Phenomenex Luna C18(5μ、150x22mm内径)柱一起使用。应用了Gilson FC 204级分收集器。
利用洗脱溶液A(Milli-Q水)和洗脱溶液B(乙腈)在1mL/分钟的流速下，且收集一分钟级分，进行半制备型HPLC。洗脱溶剂、级分识别号码和每个级分中发现的化合物如以下所示。
化合物7和8的鉴定
分离了重量为2.4mg的无定形淡黄色固体麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚(化合物7)。光谱数据如下：UV λmax nm(CH3CN)：273sh，290sh，313；APCI m/z：673[M+H]+；1H和13C NMR(分别为500和125MHz，CD3OD)显示于表2中。表2是化合物7和化合物8的1H和13C NMR光谱数据与文献值的比较(在CD3OD中)。在表2中，用作比较的文献数据取自Nakajima等人(参考文献[2])，且上标a、b、c和d指已在该数据内互换的分配(assignment)。
分离了量为3.0mg的无定形淡黄色固体麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚(化合物8)。光谱数据如下：UV λmax nm(CH3CN)：273sh，290sh，313；APCI m/z：673[M+H]+；1H和13C NMR(分别为500和125MHz，CD3OD)显示于表2中。
如上所述，通过光谱数据(1H NMR、13C NMR和MS)鉴定了化合物7和8的结构。将化合物7和8的NMR分配与文献[2]中报道的那些相对比，其利用氘化的甲醇(CD3OD)作为溶剂而获得。然而，C-3″、C-5″、H-2″′、H-6″′、H-3″′和H-5″′的公开的分配不同于表2中获得和显示的那些。除与麦黄酮-4′-O-(赤式-β-愈创木基甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-(苏式-β-愈创木基甘油基]醚[3]和麦黄酮-7-O-(6″-甲氧基肉桂基)-葡糖苷[4]的已知化学位移数据相比较之外，如图3中所示通过大范围的JCH相关来验证正确的分配。
化合物5和6的鉴定
分离了量为6.2mg的黄色晶体麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(化合物5)。光谱数据如下：UV λmax nm(CH3OH)：280，235sh，205；APCI m/z：541[M+H]+；1H和13C NMR(分别为500和125MHz，CD3OD)显示于表3中。
分离量了为7.3mg的无定形黄色固体麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚(化合物6)。光谱数据如下：UV λmax nm(CH3OH)：280，235sh，205；APCI m/z：541[M+H]+；1H和13C NMR(分别为500和125MHz，CD3OD)显示于表3中。
获得的化合物5为黄色晶体，而获得的化合物6为无定形黄色粉末。化合物5和化合物6二者的MS光谱显示了m/z 541的分子离子[M+H]，与C28H28O11分子式一致。m/z 331处碎片离子的存在表明了麦黄酮部分的存在。5和6的13C NMR和HMBC光谱数据显示了13个季碳、10个次甲基、一个亚甲基和4个甲基。5的1H NMR光谱的检查显示了8个芳族质子的存在。7.25ppm处的单峰表明了两个相同的芳族质子(H-2′和H-6′)的存在，而6.23和6.50ppm处的双峰得到了2.1Hz的3JHH值，分别表明了H-6和H-8的间位偶联。
6.72ppm处单峰(H-3)以及3.94ppm处两个等价的甲氧基的存在确证了麦黄酮配基的结构。6.96、6.83和6.80ppm处三个剩余的芳族质子被分配到ABD环系统上，并分别指定为H-2″、H-5″和H-6″。从H-2″和H-6″到C-4″(δ147.5ppm)的3JCH关联和从H-5″到C-3″(δ149.0ppm)的3JCH关联表明了氧化季碳的位置，并显示了经由C-3″(56.6ppm)的氧取代基连接的甲基的存在。在4.54和4.45ppm(分别为H-7″和H-8″)处观察到了两个氧代次甲基，且3.63和3.34ppm处的两个甲醛质子共振(H-9a″和H-9b″)。COSY和HMBC显示了这些质子排列为甘油部分，和H-7″到C-1″的2JCH关联显示了其如何连接至芳环。3.18ppm处的甲氧基质子和C-7″(δ85.5ppm)之间的3JCH关联得到最后的甲氧基位于C-7″位置。
在关于化合物5的1H和13C光谱数据中看到的共振和分裂类型与化合物6中所看到的那些相似。然而，化学位移和偶联常数的差异表明5和6是非对映异构体，其在C-7″和C-8″处的邻接手性中心不同。已知赤式中的4′-O-8″新木脂素的3JH-7″、H-8″偶联常数小于苏式中的，且当在不同溶剂中运行时，苏式(5.0-8.2Hz)与赤式(4.5-5.4Hz)相比，观察到更大差异。化合物5在氘化甲醇的3JHH偶联常数为6.7Hz，但化合物6未被确定，这是由于H-7″和H-8″的重叠质子信号所导致。对化合物5和6在氘化的氯仿中的偶联常数进行测量，分别得到7.7和6.1Hz的3JHH值。因此，化合物5的结构被鉴定为麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚，且化合物6的结构被鉴定为麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。
体外酶测定
在生物测定指导的分级中，使用了面包酵母α-葡糖苷酶[EC 3.2.1.20]、和猪胰腺α-淀粉酶[EC 3.2.1.1]。大鼠肠丙酮粉用作哺乳动物α-葡糖苷酶的来源。
Ultra淀粉酶测定试剂盒(E-33651)购自Molecular Probes(Eugene，OR，USA)。阿卡波糖(拜糖苹(Glucobay)，50mg/片)获自本地药房。参考标准芹菜配基和表儿茶素没食子酸酯购自Chromadex(Santa Ana，CA，USA)。
在每个生物测定中，利用Victor 2多板读取器(Wallac，Turku，Finland)测量水解产物并以两次重复或三次重复检验所有样品。从酶吸光度中减去无酶对照，并按照以下计算检验样品的抑制百分比：
((A-B)/A)x100
：其中A和B是分别不存在抑制剂和存在抑制剂时水解产物的吸光度。百分比抑制值表示为平均值±标准偏差。IC50是在测定条件下50％的酶活性抑制所需的浓度，且通过Microsoft Excel Solver利用四参数拟合来计算该值。
如表1中所列，化合物4、18和19被选择为测定中内含物的参考标准，它们已预先从甘蔗或制糖产物中分离。芹菜配基购自Chromdex(SantaAna，CA，USA)，而藤黄菌素购自Sigma-Aldrich Chemical Company(CastleHill，澳大利亚)。
酵母α-葡糖苷酶抑制测定
将提取物和级分以30mg/mL溶解于DMSO中，或对于纯的化合物为10mM，并在醋酸钠缓冲液(pH 5.5)中稀释成工作浓度。除非另外指明，否则最终样品浓度为50μg/mL。将底物4-甲基伞形基(methylumbelliferyl)-α-D-吡喃葡萄糖苷(84μM，45μL)添加到含50μL酵母α-葡糖苷酶(3mU/mL)和5μL样品的96孔板中。将平板在定轨摇床上振荡30秒并在37℃下孵育20分钟。通过添加100mM甘氨酸钠缓冲液(100μL，pH 10.6)终止反应，且再振荡平板30秒，并在λ激发355nm、λ发射460nm处测量荧光强度。将岩藻依聚糖(20μg/mL)用作阳性抑制剂对照，且将醋酸钠缓冲盐用作阴性对照。
哺乳动物α-葡糖苷酶抑制测定
如先前所描述地[5]，并在一些改良下，测定纯化合物的α-葡糖苷酶抑制活性。通过将50mg的大鼠肠丙酮粉悬浮于0.9％的氯化钠溶液(1.5mL)中而制备粗酶溶液。通过在冰冷的水中进行超声10分钟，然后在10,000g下离心30分钟而使混合物均匀。将所得的上清液用于测定。
将纯的化合物溶解于DMSO中并在100mM的磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中稀释以得到100μM的终浓度。将底物麦芽糖添加到含粗制α-葡糖苷酶混合物(20μL)和样品(10μL)的96孔板中。在定轨摇床上混合微量滴定板30秒，在37℃下孵育30分钟，然后通过添加2M的Tris缓冲液(75μL)终止反应。通过向葡萄糖己糖激酶测定试剂(Glucose Hexokinase assayreagent)(170μL)中添加30μL的反应混合物而测量释放的葡萄糖，将其混合，并在室温下孵育15分钟。在λ激发340nm、λ发射470nm处测量混合物的荧光。使用阿卡波糖(30μM)作为阳性对照，并将磷酸钠缓冲液作为阴性对照。
猪α-淀粉酶抑制测定
利用EnzChek Ultra淀粉酶测定试剂盒(EnzChek Ultra AmylaseAssay kit)进行本测定。除非另外指明，否则将样品溶于DMSO中并用100mM的3-吗啉基丙磺酸(MOPS)缓冲液(pH6.9)稀释以得到300μg/mL的终浓度。将底物(95μL)，荧光(BODIPY)染料标记的淀粉化合物，添加到含95μL α-淀粉酶溶液(125U/mL)和10μL样品的微量滴定板中。在λ激发485nm、λ发射538nm处持续测量荧光强度15分钟。使用阿卡波糖作为阳性对照，并将MOPS缓冲液(pH 6.9)用作阴性对照。
三个测定的结果显示于表1中且在本文中已进行了讨论。
本发明提供了用作GI降低剂的式I至V的化合物。本发明还包括含这些化合物中的一种或多种的营养和/或药物组合物和/或补充物。化合物对于需要通过抑制主要的碳水化合物消化性酶，α-淀粉酶和α-葡糖苷酶来稳定其餐后葡萄糖水平的患者将是有益的。这些酶中的一个或两个的抑制导致了碳水化合物消化的延缓并因此延缓了葡萄糖的产生和随后的吸收进入血液。这使餐后血糖水平能够降低。
这样的控制用于，例如，通过延长饱腹感的时间范围或以其他方式试图降低卡路里摄入而阻止患有肥胖的患者暴食，或患有或易患糖尿病和相关病症的患者中阻止暴食。
本发明的化合物可作为单独分离或纯化的化合物施用于患者，其可在营养组合物或药物组合物内来递送、或作为包括多个所述化合物的甘蔗提取物施用于患者。
技术人员将理解，本发明不局限于本文所详述的实施方案，且可涵盖也符合本发明的宽泛的精神和范围的多种其它实施方案。
本说明书中涉及的所有计算机程序、算法、专利和科学文献以其整体通过引用并入本文。
参考文献
[1]I.A.O′Neill、Reverse Phase Flash Chromatography：A ConvenientMethod for the Large Scale Separation of Polar Compounds(反相快速色谱法：用于极性化合物的大规模分离的简便方法)，Synlett(1991)661-662。
[2]Y.Nakajima，Y.S.Yun，和A.Kunugi，Six New Flavonolignansfrom Sasa veitchii(Carr.)Rehder(来自维氏熊竹的6个新型黄酮木脂素)，Tetrahedron 59(2003)8011-8015。
[3]M.Bouaziz，N.C.Veitch、R.J.Grayer、M.S.J.Simmonds和M.Damak，Flavonolignans from Hyparrhenia hirta(来自硬毛苞茅的黄酮木脂素)，Phytochemistry 60(2002)515-520。
[4]J.M.Duarte-Almeida，G.Negri，A.Salatino，J.E de Carvalho和F.M.Lajolo，Antiproliferative and Antioxidant Activities of a Tricin AcylatedGlycoside from Sugarcane(Saccharum officinarum)Juice(来自甘蔗(Saccharum officinarum)汁的麦黄酮酰化糖苷的抗增殖活性和抗氧化活性)，Phytochemistry 68(2007)1165-1171。
[5]T.Oki，T.Matsui和Y.Osajima，Inhibitory Effect ofAlpha-Glucosidase Inhibitors Varies According to Its Origin(α-葡糖苷酶抑制剂的抑制作用根据其起源而变化)，Journal of Agricultural and FoodChemistry 47(1999)550-553。
表格
*注意在100至150M的较低浓度时，阿卡波糖抑制将接近100％。
表1：从甘蔗甲醇提取物分离的化合物和对照的抑制活性
a，b，c，d具有相同上标的值是可互换的
表2
表3：化合物5和化合物6的NMR光谱数据
表3
Claims (26)
1.一种式I的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式I
其中
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元；
R5是氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基、糖单元或R5可以由以下的结构所代表：
其中，R13和R14独立地选自烷基、芳基、亚烷基、烯基、炔基、链烷酮、烷酰基、芳基烷基、芳基烯基、烯酰基或烷氧羰基；
当X存在时，其为氧、硫、氮、烷基、烷氧基、烷酰氧基、亚烷基或烯基；
R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元；且
其中每条虚线可代表单键。
2.一种式II的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式II
其中，
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元；
R13和R14独立地选自烷基、亚烷基、烯基、炔基、链烷酮、烷酰基、烯酰基或芳基；
X是氧、硫、氮、烷基、亚烷基或烯基；
R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元；
R20选自氢、氧、硫、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基或O-烯酰基；且
其中每条虚线可代表单键。
3.一种式III的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式III
其中，
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、羟基、羧基、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基或糖单元；且
其中每条虚线可代表单键。
4.一种式IV的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式IV。
5.一种式V的化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂：
式V。
6.一种化合物，和/或它的盐，其用作血糖指数降低剂和/或用作α-淀粉酶和/或α-葡糖苷酶抑制剂，其中所述化合物选自由以下组成的组；麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚和麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。
7.一种式I的化合物，和/或它的盐：
式I
其中
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元；
R5是氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基、糖单元或R5可以由以下的结构所代表：
其中，R13和R14独立地选自烷基、芳基、亚烷基、烯基、炔基、链烷酮、烷酰基、芳基烷基、芳基烯基、烯酰基或烷氧羰基；
当X存在时，其为氧、硫、氮、烷基、烷氧基、烷酰氧基、亚烷基或烯基；
R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、烷基、烯基、芳基烷基、羟烷基、羟基、醛、链烷酮、羧基、羧酰胺、烷酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、碳酸酯、O-烷基、O-芳基、O-烯基、O-烷酰基、O-烯酰基或糖单元，
其中每条虚线可代表单键；且
其中所述化合物不是麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-(赤式-β-愈创木基甘油基)醚或麦黄酮-4′-O-(苏式-β-愈创木基甘油基)醚。
8.一种式I的化合物，和/或它的盐，其中所述化合物是麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚和/或麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。
9.一种分离式I、II、III、IV或V中的任何一种的化合物的方法，所述方法包括从禾本科(Poaceae/Gramineae)的植物、植物部分或植物衍生物中提取所述化合物的步骤。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述植物是选自由以下组成的组的种：甘蔗(Saccharum officinarum)、甜根子草(Saccharum spontaneum)、维氏熊竹(Sasa veitchii(Carr.)Rehder)、硬毛苞茅(Hyparrhenia hirta(L.)Stapf)、猪毛菜(Salsola collina)、燕麦(Avena sativa L.)和石松(Lycopodiumjaponicum)。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述提取物获自所述植物的叶和/或茎和/或获自甘蔗处理废液。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述甘蔗处理废液包括糖蜜、糖浆、夹杂物、生长锥和滤泥。
13.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物是利用甲醇从甘蔗叶中提取的。
14.如权利要求1至权利要求6中任一项所述的化合物，所述化合物根据权利要求9至权利要求13中任一项所述的方法分离。
15.如权利要求14所述的化合物，所述化合物存在于所述植物、植物部分或植物衍生物的提取物中。
16.权利要求1至权利要求6、权利要求14或权利要求15中任一项所述的化合物的用途，其中所述α-淀粉酶和α-葡糖苷酶是人类α-淀粉酶和α-葡糖苷酶。
17.一种治疗对类黄酮或类黄酮类衍生物应答的疾病、疾患或病症的方法，所述方法包括施用权利要求1至权利要求8、权利要求14或权利要求15中任一项所述的化合物的步骤。
18.如权利要求17所述的方法，其中待治疗的所述疾病、疾患或病症选自由肥胖、糖尿病和糖尿病相关病症组成的组。
19.一种营养组合物，所述营养组合物包括权利要求1至权利要求8、权利要求14或权利要求15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和营养组分。
20.如权利要求19所述营养组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组；麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚和麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。
21.如权利要求19所述的营养组合物，所述营养组合物还包括选自由以下组成的组的食品添加剂：糖蜜、多酚、菜豆和菜豆提取物包括菜豆素、纤维添加剂和酸。
22.一种用于治疗或预防疾病、疾患或病症的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的权利要1至权利要求8、权利要求14或权利要求15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(9″-O-对香豆酰基)-甘油基]醚、麦黄酮-4′-O-[苏式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚和麦黄酮-4′-O-[赤式-β-愈创木基-(7″-O-甲基)-甘油基]醚。
24.一种营养补充物，所述营养补充物包括有效量的如权利要求1至权利要求8、权利要求14或权利要求15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和添加剂。
25.如权利要求24所述的营养补充物，其中所述添加剂选自由以下组成的组：填料、粘合剂、湿润剂、赋形剂、加工助剂、维生素和矿物质。
26.如权利要求1至权利要求8、权利要求14或权利要求15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制造用来治疗或预防疾病、疾患或病症的药物中的用途。
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