KR20120005037A - 혈당 지수에 영향을 미치는 화합물 - Google Patents
혈당 지수에 영향을 미치는 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120005037A KR20120005037A KR1020117027429A KR20117027429A KR20120005037A KR 20120005037 A KR20120005037 A KR 20120005037A KR 1020117027429 A KR1020117027429 A KR 1020117027429A KR 20117027429 A KR20117027429 A KR 20117027429A KR 20120005037 A KR20120005037 A KR 20120005037A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkenyl
- alkyl
- compound
- alkanoyl
- ether
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 214
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 claims abstract description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 144
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 claims description 34
- -1 alkanones Chemical group 0.000 claims description 31
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 30
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 claims description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 16
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002214 flavonoid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims description 6
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000021332 kidney beans Nutrition 0.000 claims description 5
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 4
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 claims description 3
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000142731 Hyparrhenia hirta Species 0.000 claims description 3
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims description 3
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims description 3
- 241000543810 Sasa veitchii Species 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 claims description 3
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 9
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 9
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 claims 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 21
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract description 3
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 34
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 21
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 20
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 9
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N apigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000008714 apigenin Nutrition 0.000 description 6
- 229940117893 apigenin Drugs 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 5
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 229920000855 Fucoidan Polymers 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 3
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 3
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001230286 Narenga Species 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229940057070 sugarcane extract Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 235000003130 Arctium lappa Nutrition 0.000 description 2
- 235000008078 Arctium minus Nutrition 0.000 description 2
- 235000005781 Avena Nutrition 0.000 description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100026367 Pancreatic alpha-amylase Human genes 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209504 Poaceae Species 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000209051 Saccharum Species 0.000 description 2
- 240000005499 Sasa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021257 carbohydrate digestion Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000003817 vacuum liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 3a,5a,5b,8,8,11a-hexamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-4,9-diol Chemical compound CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC(C1(C)CC3O)(C)C2CCC1C1C3(C)CCC1C(=C)C AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 244000294263 Arctium minus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- QLXRXZNYUUGBPW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.ClOOCl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.ClOOCl QLXRXZNYUUGBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100167280 Caenorhabditis elegans cin-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000003880 Calendula Nutrition 0.000 description 1
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241000722863 Cortaderia jubata Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 241000878007 Miscanthus Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000183278 Nephelium litchi Species 0.000 description 1
- 235000015742 Nephelium litchi Nutrition 0.000 description 1
- 108010029785 Pancreatic alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N S-methyl-L-methioninate Chemical class C[S+](C)CC[C@H](N)C([O-])=O YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001632050 Salsola Species 0.000 description 1
- 241000220286 Sedum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005550 amino acid supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940069765 bean extract Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000010260 bioassay-guided fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000015496 breakfast cereal Nutrition 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Substances [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- OGQVROWWFUXRST-UHFFFAOYSA-N hepta-1,3-diene Chemical compound CCCC=CC=C OGQVROWWFUXRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N hexa-1,3-diene Chemical compound CCC=CC=C AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAHFRWRQQDVWPX-UHFFFAOYSA-N prop-2-ene-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC=C AAHFRWRQQDVWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007103 stamina Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
화학식 I의 화합물이 개시되며, 상기 화합물은 혈당 지수 저하제, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제제로서 유용하다. 또한, 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 영양상의 및/또는 약학 조성물 및 보충제가 개시된다. 화합물은 식후 글루코오스 수준의 안정화를 필요로하는 환자에게 이로울 것이다.
Description
본 발명은 탄수화물 함유 식품의 혈당 지수를 조절하는데에 유용한 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 혈당 지수 저하제로서 유용한 사탕수수로부터 단리된 플라보노이드 및 플라보노이드 유도체에 관한 것이다.
혈당 지수(GI)는 식사 중의 탄수화물이 혈중 당 수준에 미치는 영향을 측정한 것이다. 소화 과정에서 빠르게 분해되는 탄수화물은 혈류 안으로 글루코오스를 빠르게 방출하여서 높은 GI를 갖게 되고, 이와 반대로 탄수화물이 느리게 분해되고 혈류 안으로 점진적으로 글루코오스를 방출하면 낮은 GI를 갖는다.
식품의 GI 등급을 결정하기 위하여, 탄수화물의 10 내지 50 g을 함유하는 식품의 일부를 10명의 건강한 사람에게 하루 금식 후에 배급했다. 손가락 천자 혈액(finger prick blood) 표본은 배급 후 2시간 동안 15 내지 30분의 간격으로 채혈했다. 이러한 혈액 표본은 2시간 동안에 혈당 반응 곡선을 만들기 위해 사용된다. 상기 곡선의 하면적(AUC)은 시험 식품을 섭취한 후에 혈중 글루코오스 수준의 총 증가를 나타내기 위해 계산된다. GI 등급(%)은 시험 음식에 대한 AUC를 기준 식품(보통 글루코오스 또는 식빵)에 대한 AUC로 나눈 뒤 100을 곱해서 계산된다. 55이하의 GI 값은 '낮음'으로 고려되며, 56-69는 '중간'으로 고려되고 70 이상은 '높음'으로 고려된다.
낮은 혈당 지수는 소화 및 식품 중 탄수화물의 흡수가 느리다는 것을 시사하고, 이는 보다 적은 인슐린의 요구, 더 긴 시간의 혈중 글루코오스 조절 및 혈중 지질의 감소와 동일시된다. 오랜 시간 동안 낮은 GI 식사를 한 개인은 제 2 형 당뇨병, 및 백내장, 뿐만 아니라 관상동맥 질환과 같은 연관된 질환 둘 모두가 발병할 위험이 현저히 낮다고 보여져 왔다. 식사 후에 높은 혈중 글루코오스 수준 또는 반복된 혈당 "급등"은 맥관 구조에 산화 손상을 증가시키고 인슐린 수준을 직접적으로 증가시킴으로써 상기 질병을 촉진할 수 있다. 식후 고혈당은 당뇨병과 주된 관련 위험 인자로 고려되어왔지만, 현재는 식후 고혈당이 비-당뇨병 개체군에서도 아테롬성 동맥 경화증 및 다른 질환에 대한 위험을 증가시킨다고 여겨진다.
느린 소화 및 흡수에 의한 낮은 GI 식품은 혈중 당 및 인슐린 수준의 점진적 증가를 제공하고, 당뇨병(제 1 형 및 제 2 형)을 앓는 사람의 글루코오스 및 지질 수준 모두를 개선하는 것으로 보여졌고, 식욕을 조절을 돕고 배고픔을 늦춤으로써 체중 조절에 이점을 갖는다. 또한, 낮은 GI 식사는 인슐린 수준 및 인슐린 저항을 낮춘다.
인간 신체 내에서 탄수화물의 분해를 담당하는 주된 효소는 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제이고, 따라서 이러한 효소 중 하나 또는 둘 모두를 억제하는 것은 식품의 GI를 낮추는 결과를 가져올 수 있다. 아카보오스는 α-글루코시다아제의 알려진 억제제인 항-당뇨제이다. 아카보오스는 복잡한 탄수화물의 소화를 늦추고 식후 글루코오스 수준의 급격한 증가를 방지한다.
PCT 국제출원 PCT/AU2003/001001은 탄수화물-함유 식품의 GI를 낮추는데에 플라보노이드 루테올린, 아피게닌 및 트리신의 사용을 설명하고 있다. 이러한 화합물은 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제 모두에 대하여 가변하는 중간 정도의 활성의 정도를 보였고, 트리신의 사용은 식후 글루코오스 수준을 감소시키는 능력을 보여주었다.
I .A. O'Neill, Reverse Phase Flash Chromatography: A Convenient Method for the Large Scale Separation of Polar Compounds, Synlett (1991) 661-662.
Y. Nakajima, Y. S. Yun, and A. Kunugi, Six New Flavonolignans from Sasa veitchii (Carr.) Rehder, Tetrahedron 59 (2003) 8011-8015.
M. Bouaziz, N. C. Veitch, R.J. Grayer, M.S.J. Simmonds, and M. Damak, Flavonolignans from Hyparrhenia hirta, Phytochemistry 60 (2002) 515-520.
J. M. Duarte-Almeida, G. Negri, A. Salatino, J. E. de Carvalho, and F. M. Lajolo, Antiproliferative and Antioxidant Activities of a Tricin Acylated Glycoside from Sugarcane (Saccharum officinarum) Juice, Phytochemistry 68 (2007) 1165-1171.
T. Oki, T. Matsui, and Y. Osajima, Inhibitory Effect of Alpha- Glucosidase Inhibitors Varies According to Its Origin, Journal of Agricultural and Food Chemistry 47 (1999) 550-553.
본 발명의 목적은 혈당 지수에 영향을 미치는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자는 탄수화물 함유 식품의 혈당 지수(GI)를 낮추는 효능을 보이는 화합물의 추가적인 필요성을 발견했다.
제 1 양태에서, 이것이 단지 또는 실제로 가장 넓은 범위의 형태일 필요가 없음에도 불구하고, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및/또는 염에 포함되며, 이는 혈당 강하제 및/또는, α-아밀라아제 및/또는 α-글리코사다아제 억제제로서 사용하기 위함이다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분(moiety)으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, CH2OH, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일, 당 부분이거나 R5는 하기 구조로 나타내질 수 있으며:
상기 화학식에서,
R13 및 R14는 알킬, 아릴, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알칸온, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알케닐, 알케노일 또는 카보알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
X가 존재하는 경우에, X는 산소, 황, 질소, 알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알킬렌 또는 알케닐이며; 그리고
R15, R16, R17, R18 및 R19는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며,
상기 점선은 단일 결합을 각각 나타낼 수 있다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 일 실시예는 화학식 2의 화합물, 및/또는 이의 염에 포함되며, 이는 혈당 강하제 및/또는, α-아밀라아제 및/또는 α-글리코사다아제 억제제로서 사용하기 위함이다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며;
R13 및 R14는 알킬, 아릴, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알칸온, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알케닐, 알케노일 또는 카보알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
X는 산소, 황, 질소, 알킬, 알킬렌 또는 알케닐이며;
R15, R16, R17, R18 및 R19는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며;
R20은 수소, 산소, 황, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일 또는 O-알케노일로부터 선택되며; 그리고
상기 점선은 단일 결합을 각각 나타낼 수 있다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 일 실시예는 화학식 3의 화합물, 및/또는 이의 염에 포함되며, 이는 혈당 강하제 및/또는, α-아밀라아제 및/또는 α-글리코사다아제 억제제로서 사용하기 위함이다:
상기 화학식에서.
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18, 및 R19는 수소, 히드록실, 카복실, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18, 및 R19는 미리 정의된 바와 같이 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18, 및 R19과 함께 독립적으로 고려되며; 그리고
상기 점선은 단일 결합을 각각 나타낼 수 있다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 일 실시예는 화학식 4의 화합물, 및/또는 이의 염에 포함되며, 이는 혈당 강하제 및/또는, α-아밀라아제 및/또는 α-글리코사다아제 억제제로서 사용하기 위함이다:
본 발명의 제 1 양태에 따른 일 실시예는 화학식 5의 화합물, 및/또는 이의 염에 포함되며, 이는 혈당 강하제 및/또는, α-아밀라아제 및/또는 α-글리코사다아제 억제제로서 사용하기 위함이다:
화학식 1 내지 화학식 5로 도시되는 구조는 모든 입체이성질체를 고려한다.
바람직한 일 실시예에서, 제 1 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 및 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 1 내지 화학식 5의 화합물은 프로드러그 예를 들어, 하나 이상의 에스테르 부분의 형태로 제형화되고/제형화되거나 투여될 수 있다.
바람직하게, α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제는 포유류의 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제이다.
더 바람직하게, α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제는 인간 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제이다.
본 발명의 제 2 양태는 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 염을 제공하는데, 상기 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실글리세릴]에테르 및 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실글리세릴]에테르가 아니다.
본 발명의 제 3 양태는 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 염을 제공하는데, 상기 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 및/또는 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르이다.
본 발명의 제 4 양태는 하나 이상의 제 1, 제 2 또는 제 3 양태의 화합물을 단리하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식물, 식물 부분 또는 식물 유도체로부터 하나 이상의 화합물을 추출하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 식물은 벼과 식물, 또 하나의 이름으로 벼과에 속한다.
일 실시예에서, 속(genus)은 사카룸속(saccharum), 억새속, 스클레로스타캬속(sclerostachya), 나렝가속(Narenga), 사사속(sasa), 이엉풀속, 아베나속, 석승속 및 이들 종의 혼성체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 종은 사탕수수, 개사탕수수, 얼룩조릿대(sasa veitchii(carr.) Rehder), 이엉풀(hyparrhenia hirta (L.) Stapf), 솔장다리, 메귀리 및 석송으로 구성된 군으로부터 선택되는 종이다.
식물의 일부분은 열매, 씨앗, 나무껍질, 잎, 줄기, 꽃, 뿌리 및 나무일 수 있다.
바람직하게, 추출물은 식물의 잎 및/또는 줄기 또는 사탕수수 처리 폐기물 스트림으로부터 얻어질 수 있으며, 상기 사탕수수 처리 폐기물 스트림은 당밀, 설탕시럽, 산업 쓰레기(field trash), 성장점 및 으깬 진흙(mill mud)을 포함한다.
본 발명의 제 5 양태는 제 4 양태의 방법에 따라 단리된 제 1 양태의 화합물에 해당한다.
본 발명의 제 6 양태는 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 플라보노이드 또는 플라보노이드 유도체에 영향을 받는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 해당한다.
적합하게는, 질병, 장애 또는 질환은 식후 혈당 수준을 낮추는 것, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제에 영향을 받는다.
바람직하게는, 치료되는 질병, 장애 또는 질환은 비만증, 당뇨병, 및 망막 퇴화, 심혈관계 질환, 궤양 및 심부전증과 같은 당뇨병과 관련된 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제 7 양태는 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 영양성분을 포함하는 영양상의 조성물을 제공한다.
제 1 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 및 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
영양상의 조성물은 식품 첨가제를 더 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 식품 첨가제는 당밀, 폴리페놀, 강낭콩 및 파세올라민, 섬유소 첨가물 및 산을 포함하는 강낭콩 추출물로부터 선택된다.
영양성분은 탄수화물 함유 식품이다.
본 발명의 제 8 양태는 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물의 유효량, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태 중 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
하나 이상의 화합물은 임의의 비율일 수 있다.
하나 이상의 제 1 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 및 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제 9 양태는 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물의 유효량, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 첨가제를 포함하는 영양보충제를 제공한다.
영양보충제는 캡슐, 정제, 분말, 환약, 용액, 음료 또는 과립제 섭취가능한 고체 또는 액체 형태로 제조될 수 있다.
첨가제는 필러제(fillers), 바인더(binders), 습윤제, 부형제, 가공 첨가제(processing aides), 비타민 및 미네랄로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제 10 양태는 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데에 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 다양한 특징 및 실시예는 상기 개개의 부분으로 나타내지며, 적절히 다른 부분에 약간의 수정을 가해 적용된다. 그 결과, 일 부분에서 특정된 특징은 다른 부분에서 특정된 특징과 적절하게 혼합될 수 있다.
본원에서, 용어 "포함하다", "포함하는" 또는 이와 유사한 용어는 비배타적인 의미로 사용되어서, 요소들의 목록을 포함하는 제품, 조성물, 방법, 시스템 또는 장치는 이러한 요소들만 포함하는 것이 아니며, 목록에 포함되지 않은 다른 요소도 포함할 수 있다.
도 1은 메탄올을 사용하여 사탕수수 잎으로부터 추출된 추출물로부터 단리된 특정 화합물의 구조를 많은 수의 대조 화합물과 함께 도시한 것이다.
도 2는 메탄올을 사용하여 사탕수수 잎으로부터 추출한 추출물의 잔여물로부터 화합물 5 내지 8을 포함하는 특정 화합물의 단리를 개략적으로 보여준다.
도 3은 화합물 7 및 화합물 8에 대하여 현저히 긴 범위의 이종핵(heteronuclear) 다중결합 연관성을 보여준다.
도 2는 메탄올을 사용하여 사탕수수 잎으로부터 추출한 추출물의 잔여물로부터 화합물 5 내지 8을 포함하는 특정 화합물의 단리를 개략적으로 보여준다.
도 3은 화합물 7 및 화합물 8에 대하여 현저히 긴 범위의 이종핵(heteronuclear) 다중결합 연관성을 보여준다.
본 발명은 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 효소의 억제제로서 놀랍게도 높은 수준의 효능을 보이는 플라보노이드 유도체의 발견에 기인한다. 이러한 화합물은 혈당 수준을 조절하는 혈당 지수(GI) 저하제로 사용하기에 적합하다.
제 1 양태에서, 이것이 단지 또는 실제로 가장 넓은 범위의 형태일 필요가 없음에도 불구하고, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및/또는 염에 포함되며, 이는 혈당 강하제 및/또는, α-아밀라아제 및/또는 α-글리코사다아제 억제제로서 사용하기 위함이다:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일, 당 부분이거나 R5는 하기 구조로 나타내질 수 있으며:
상기 화학식에서,
R13 및 R14는 알킬, 아릴, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알칸온, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알케닐, 알케노일 또는 카보알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
X가 존재하는 경우에, X는 산소, 황, 질소, 알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알킬렌 또는 알케닐이며;
R15, R16, R17, R18 및 R19는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며, 그리고
상기 점선은 단일 결합을 각각 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "혈당 지수 저하제"는 탄수화물 함유 식품과 함께 적절하게 투여되는 화합물을 지칭하며, 이는 상기 식품만 투여한 후에 얻어진 혈당 수준에 비해 피험자의 식후 혈당 수준을 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비-독성의 염기 또는 산으로 제조된 염과 같은 전신 또는 국부 투여에 독물학상으로 안전한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 및 알칼리 토, 암모늄, 알루미늄, 철, 아민, 글루코사민, 염소, 설페이트, 설포네이트, 비설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 비타레이트, 포스페이트, 카보네이트, 비카보네이트, 말레이트, 말리에이트, 냅실레이트(napsylate), 퓨마레이트, 숙시네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 테레프탈레이트(terephthalate), 팔모에이트(palmoate), 피페라진, 펙티네이트 및 S-메틸 메티오닌 염 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소원자로 이루어진 선택적으로 치환된 선형 및 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 적절하게는, 알킬기는 특정 수의 탄소 원자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 배열의 알킬기를 포함하는 C1-C6 알킬을 가질 수 있다. 알킬기의 제한되지 않는 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 헵틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 어느 쪽 말단에서 치환된 포화 지방족 쇄를 지칭하며, 알카네디일로도 일컬어진다. 제한되지 않는 예는 -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-를 포함할 수 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 선택적으로 치환된 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 적절하게는, 알킬기는 특정 수의 탄소 원자, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 배열의 알케닐기를 포함하는 C2-C6 알케닐을 가질 수 있다. 알케닐기의 제한되지 않는 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, s- 및 t-부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵트-1,3-디엔, 헥스-1,3-디엔, 논-1,3,5-트리엔 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는, 선택적으로 치환된 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 적절하게는, 알키닐기는 특정 수의 탄소 원자, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 배열의 C2-C6 알키닐을 가질 수 있다. 알키닐기의 제한되지 않는 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜리닐(penrynyl), 헥시닐 등을 포함한다.
"아릴"은 각각의 환에 최대 7개의 원자를 갖는 C6-C14 각형의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소환 고리 시스템을 의미하며, 적어도 하나의 환은 방향족이다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐(indanyl) 및 비페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아릴은 1 내지 3개의 벤젠 환을 포함할 수 있다. 만일 두 개 이상의 환이 존재하면, 환은 서로 융합될 수 있어서, 인접한 환은 공통의 결합을 공유한다.
"알카노일"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 배열의 아실 부분을 의미한다. 알카노일기의 예는 아세틸, 프로피오노일, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일 및 헥사노일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알케노일"은 알케닐이 상기에서 정의된 바와 같이 알케닐카보닐을 의미한다. 알케노일기의 예는 펜테노일, 헥세노일 또는 헵테노일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "카보알콕시"는 카복실산의 알킬 에스테르를 지칭하며, 알킬은 상기에서 명시되는 정의와 동일하다. 예는 카보메톡시, 카보에톡시, 카보이소프로폭시 등을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 -CH2-와 같은 알킬렌을 정의하며, 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아릴기로 치환된다. "아릴알킬"의 예는 벤질, 페네틸렌 등을 포함한다.
"알카논"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 배열의 케톤 치환체를 지칭하며, 할로겐, 시아노 또는 니트로가 각각 존재하는 곳에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
용어 "히드록시알킬"은 지방족 기를 지칭하며, 이는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 분지형일 수 있으며, 주 탄소 쇄 및/또는 측 쇄에 적어도 하나의 히드록실기를 더 포함한다. 히드록시알킬기는 CH2OH, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필 및 2-히드록시-프로필을 예시로서만 포함한다.
제 1 양태의 바람직한 일 실시예에서, 화합물은 화학식 4의 화합물 및/또는 이의 염이다.
[화학식 4]
제 1 양태의 또 다른 바람직한 실시예에서, 화합물은 화학식 5의 화합물 및/또는 이의 염이다.
[화학식 5]
일 실시예에서, 제 1 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르이다. 추가적인 실시예에서, 제 1 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르이다. 또 추가적인 실시예에서, 제 1 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르이다. 또 추가적인 실시예에서, 제 1 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르이다. α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제에 대하여 이러한 화합물의 활성 데이터는 표 1에서 도시되며, 이들은 화합물 7(erythro p-쿠마로일 형태), 화합물 8(threo p-쿠마로일 형태), 화합물 5(threo O-메틸 형태) 및 화합물 6(erythro O-메틸 형태)로 라벨링된다.
본 발명은 혈당 지수 저하제 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제제로서, 화합물, 또는 이의 염, 용매 또는 입체이성질체를 제공한다. 이러한 화합물은 하나 이상의 키랄 또는 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 만일 이러한 키랄 중심 또는 중심이 존재하면, 특별히 지시되지 않는 한, 본 발명은 라세믹 혼합물, 순수한 입체이성질체(즉, 개개의 거울상체 또는 부분입체이성질체) 및 이러한 이성질체 중 입체이성질체가 풍부한 혼합물일 수 있다. 특정 입체이성질체가 도시되는 경우에, 특별히 지시되지 않는 한, 적은 양의 다른 입체이성질체가 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다고 이해될 것이며, 전체로서 조성물의 유용성이 이러한 다른 입체이성질체의 존재에 의해 사라지지 않는다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 비대칭 중심에서 실질적으로 순수한 이성질체 형태로 예를 들어, 약 95% 또는 97% ee와 같이 약 90% ee를 초과하는 화합물을 포함할 뿐만 아니라, 이의 혼합물도 포함한다. 이러한 이성질체는 천연원으로부터 단리함으로써, 예를 들어, 키랄 중간체를 사용한 비대칭 합성, 또는 키랄 레졸루션(resolution)에 의해 얻을 수 있다.
게다가, 해당되는 경우에, 제 1 양태의 화합물의 모든 cis/trans 또는 E/Z 이성질체(기하 이성질체), erythro 및 threo 형태, 토토머 형태 및 위상이성질체 형태는 특별히 특정되지 않는 한, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
선호되는 거울상체는 당해 분야의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 방법에 의해 라세믹 혼합물로부터 단리될 수 있거나 본원에서 설명되는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Jacque 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen, S. H. 등, Tetrahedron, 33:2725 (1977)]; 문헌[Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds,(McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, P.268(E.L. Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, Nortre Dame, Ind. 1972)를 참조하며, 전체 공개문헌이 참조로 본원에 포함된다.
입체이성질체의 절대적인 입체화학은 결정질 산물 또는 파생되는 결정질 중간체의 x-레이 결정학과 같은 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 결정될 수 있으며, 필요하다면, 알려진 절대 배열을 갖는 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 결정할 수 있다.
개개의 거울상체가 단리되도록, 필요하다면 화합물의 라세믹 혼합물은 분리될 수 있다. 분리는 화합물의 라세믹 혼합물을 거울상이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 화합물에 커플링하여 부분입체이성질체 혼합물을 형성하는 것과 같이 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있으며, 이어서 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은 일반적인 방법에 의해 개개의 부분입체이성질체를 분리한다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하여 염을 형성하는 것이다. 이후에, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 분해에 의해 순수한 거울상체로 전환될 수 있다. 또한, 화합물의 라세믹 화합물은 당해 분야에 잘 알려진 방법인, 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있다.
대안적으로, 화합물 중 임의의 거울상체는 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 배열이 알려진 광학적으로 순수한 시작물질 또는 시약을 사용하여 입체선택성 합성을 함으로써 얻어질 수 있다.
용어 "키랄"은 거울상 짝과 겹쳐지지 않는 성질을 갖는 분자를 지칭하며, 반면에 용어 "아키랄"은 이들의 거울상 짝과 겹쳐지는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구조를 갖는 화합물이지만, 공간상에서 원자 또는 반응기의 배열에 따라 달라지는 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 두 개 이상의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭하며, 이런 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예를 들어, 녹는점, 끓는점, 분광학 성질 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 방법 하에서 분리될 수 있다.
"거울상체"는 서로의 거울상이 겹쳐지지 않는 화합물 중 두 개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company]; 및 문헌[Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]를 따른다.
용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세믹체"는 두 개의 거울상체의 동몰량의 혼합물을 지칭하며, 광학 활성이 없다.
인접한 입체 중심을 갖는 비환형 구조 또는 부분적인 구조의 상대적인 배열을 표기하기 위해 사용된 두 개의 일반적인 접두사는 "threo"와 "erythro"이다. 분자가 피셔 투영식으로 그려지는 경우에, erythro 이성질체는 같은 측에 두 개의 동등한 치환기를 가지고, threo 이성질체는 반대편에 두 개의 동등한 치환기를 가진다.
제 1 양태의 화합물은 식후 고혈당증을 감소시킬 수 있어서 식후 혈당 수준을 낮추는 것, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제에 민감한 임의의 질환의 치료에 유용할 것이다.
치료되는 질병, 장애 또는 질환은 수많은 질환으로부터 선택될 수 있으며, 이러한 질환의 제한되지 않는 예는 비만증, 당뇨병, 및 망막의 퇴화, 심혈관계 질환, 궤양 및 신부전을 포함하는 많은 당뇨병과 관련된 질환이 있다. 당뇨병과 관련된 다른 질환은 문헌에 잘 알려져 있다.
화합물은 섭취되는 탄수화물-함유 음식과 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 탄수화물-함유 음식의 섭취 이전에 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 탄수화물-함유 음식의 섭취 직후에 투여될 수 있지만, 소정의 GI 저하 효과를 가질 수 있는 시간 내에, 즉 탄수화물의 실질적으로 완전한 소화 이전에 투여되어야한다.
제 1 양태의 화합물은 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제의 억제제일 수 있다.
이러한 효소는 탄수화물 소화에 수반되는 주요 효소로서 인식된다.
바람직하게는, α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제는 포유류의 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제이다.
더 바람직하게는, α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제는 인간의 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제이다.
인간의 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제는 하나 이상의 이소폼(isoform)을 포함할 수 있으며, 어떤 경우에는 적어도 하나의 이소폼이 본 발명의 화합물에 의해 억제될 것이다.
표 1은 돼지 α-아밀라아제, 빵 효모 α-글루코시다아제 및 랫트 내장 α-글루코시다아제에 대하여, 메탄올을 사용하여 추출된 사탕수수 추출물로부터 단리된 화합물 5 내지 8의 억제적 활성을 많은 대조군과 함께 나타낸다. 컬럼 제목 "CMP"는 화합물의 번호를 나타낸다. 화합물 5 내지 8은 메탄올을 사용하여 추출된 사탕수수 추출물로부터 단리된 본 발명의 화합물이며, 화합물 18 및 19(아피게닌 및 루테올린) 뿐만 아니라 아카보스 및 후코이단은 구입한 대조군이다. 아카보스는 α-글루코시다아제를 강력하게 억제하는 것으로 알려진 항-당뇨 약물인 반면에, 후코이단은 효모 α-글루코시다아제의 억제제이다. 화합물 4(트리신)는 사탕수수 잎 및 사탕수수를 으깨는 처리과정의 폐기물 스트림으로부터 단리된 알려지고 상업적으로 중요한 혈당 지수 저하 화합물이다.
각각 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르인 화합물 7 및 8이 트리신, 루테올린 및 아피게닌과 같이 알려진 GI 저하제에 비하여 매우 높은 수준의 효능을 보이는 것이 표 1로부터 자명하다. 특히, 화합물 7 및 8은 트리신(4)에 비하여 50 내지 110배 더 큰 α-아밀라아제의 억제 수준을 보인다.
본 발명의 화합물은 트리신에서 관찰되는 것보다 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 효소에 대하여 적어도 3배 큰 활성을 보일 수 있고, 활성은 트리신에서 관찰되는 것보다 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 ,70 ,80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150배 더 클 수 있다.
화합물 7은 돼지 α-아밀라아제에 대하여 2.0 μM의 IC50 값을 보였고, 또한 랫트 내장 α-글루코시다아제에 대하여 200 μM에서 트리신에 비해 더 높은 퍼센트의 억제를 보였다. 그러므로, 탄수화물 소화에 수반되는 주 효소들 모두에 대하여 우수한 억제 수준을 보이기 때문에 이 화합물은 적합한 GI 저하제이다.
화합물 8은 돼지 α-아밀라아제에 대하여 화합물 7에 비해 더 큰 효능을 보였고, 랫트 내장 α-글루코시다아제에 대하여는 트리신에 비해 약간 낮은 수준의 활성만 보였다. 이 화합물이 돼지 α-아밀라아제에에 대하여 트리신에 비해 거의 110배 정도 큰 활성 수준을 보이고, 아카보스에 비해 130배 큰 활성을 보일 뿐만 아니라, 랫트 내장 α-글루코시다아제의 현저한 억제 수준을 보였기 때문에, 이 화합물은 귀중한 GI 저하제를 대표한다.
화합물 7 및 8로 입증되는 바와 같이, 제 1 양태의 화합물이 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제 효소에 대하여 상이한 효능 정도를 잘 나타낼 수 있을 것이라고 예상된다. 오랬동안, 화합물이 이러한 효소 중 적어도 하나를 억제하는데에 효과적이었기에, 상기 화합물은 GI 저하제로서 유용할 수 있다.
임의의 특정 이론에 결부되지 않기를 바라지만, 화합물 7 및 8의 효능은 효소 결합 주머니(binding pocket) 내에서 상이한 아미노산을 결합하는 유리 히드록실기를 포함하는 세 개의 방향족 부분(플라보노이드 중심 A-고리, 구아이아실글리세릴기 및 p-쿠마로일기)의 결과라고 가정된다.
또한, 신규한 화합물 5 및 6은 시험된 하나 이상의 효소에 대하여 강한 활성 수준을 보이며, 특히 화합물 5 및 6은 돼지 α-아밀라아제에 대하여 트리신에 비해 현저히 개선된 활성, 즉 3 내지 4배 증가된 활성을 보여주었다. 화합물 7 및 8 만큼 효과적 이지는 않지만, 화합물 5 및 6은 혈당 지수 저하게, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글리코시다아제 억제제로서 단독으로 또는 다른 화합물과 함께 유용할 것이다.
메탄올을 사용하여 추출한 사탕수수 추출물로부터 단리된 화합물 5 내지 8의 구조는 도 1에 도시된다. 화합물 5 내지 8은 플라보노리그난으로 알려진 플라보노이드 유도체이며, 상기 플라보도 유도체는 두 개의 다른 입체이성질체 화합물의 threo 및 erythro 부분입체이성질체로 구성된다. 앞서 논의한 바와 같이, p-쿠마로일기를 보여주는 화합물 7 및 8은 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제 효소 둘 다에 대하여 가장 큰 효능을 보여준다.
본 발명의 제 2 양태는 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 염을 제공하며, 상기 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실글리세릴]에테르 및 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실글리세릴]에테르가 아니다.
본 발명의 제 3 양태는 화합물 1의 화합물 및/또는 이의 염을 제공하며, 상기 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(표 1의 화합물 5) 및/또는 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(표 1의 화합물 6)이다. 본 발명의 이러한 화합물은 신규한 화합물이다.
본 발명의 화합물은 식물, 식물의 일부분, 지생 생물, 지생 생물의 일부분, 해양 생물 및/또는 해양 생물의 일부분으로부터 단리함으로써 얻어지거나, 단리된 화합물의 유도체화로 얻어지거나, 관련된 화합물의 유도체화로 얻어지거나, 합성에 의해 얻어질 수 있다. 합성은 전체 또는 반(semi)-합성일 수 있다. 바람직하게, 화합물은 식물 또는 식물의 일부분으로부터 단리하여 얻어진다.
본 발명의 제 4 양태는 제 1, 제 2 또는 제 3 양태 중 하나 이상의 화합물을 단리하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식물, 식물의 일부분 또는 식물 유도체로부터 하나 이상의 상기 화합물을 추출하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 식물은 벼과 식물(Poaceae)이며, 또 다른 이름으로 벼과(Gramineae)이다.
추가적인 실시예에서, 식물 속은 사카룸속, 에리안투스속(Erianthus), 억새속, 스클레로스타캬속, 나렝가속, 사사속, 이엉풀속, 수송나물속(Salsola), 아베나속, 석승속 및 이들 종의 혼성체로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 식물 종은 사탕수수, 개사탕수수, 얼룩조릿대(sasa veitchii(carr.) Rehder), 이엉풀(hyparrhenia hirta (L.) Stapf), 솔장다리, 메귀리 및 석송으로 구성된 군으로부터 선택된다.
식물의 일부분은 과일, 씨앗, 나무껍질, 잎, 줄기, 꽃, 뿌리 및 나무를 포함할 수 있다.
바람직하게, 추출물은 식물의 잎 및/또는 줄기로부터 얻어질 수 있거나, 스트림은 당밀, 설탕시럽, 산업 쓰레기(field trash), 성장점 및 으깬 진흙(mill mud)과 같은 전- 및 후-당밀 폐기물 스트림을 포함하는 사탕수수 처리 폐기물 스트림과 같은 하나 이상의 식물 유도체로부터 얻어질 수 있다.
추출물이 사탕수수 식물의 잎으로부터 얻어지는 경우에, 바이오매스는 예를 들어, 메탄올 및/또는 디클로로메탄(DCM)과 같은 용매를 사용하여 최초 용매 추출을 받을 수 있다. 이후에, 추출물은 예를 들어, 실리카 플래시 컬럼(flash column) 또는 역상 분리 방법에 의해 분리를 겪을 수 있다. 이후에, 분획은 준비된 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 더 분리될 수 있고, 분석 HPLC에 의해 분석하고 샘플에서 발견된 화합물의 지속시간에 따라 모을 수 있다. 단리 방법의 더 구체적인 것은 실시예에서 논의된다.
본 발명의 다른 화합물은 상기 개설한 바와 같이 식물 또는 식물의 일부분으로부터 단리된 제 1 양태의 화합물을 유도체화하여 얻어질 수 있다.
천연 화합물의 유도체는 당해 분야에 알려진 기술에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 히드록시기는 크롬산, 죤스 시약(Jone's reagent), 과산화망간(KMnO4), 메타클로로과벤조산(mCPBA)과 같은 과산 또는 디메틸디옥시레인(DMDO)와 메틸(트리플루오로메틸)디옥시레인(TFDO)과 같은 디옥시레인과 같은 산화제에 노출됨으로써 케톤, 알테히드 또는 카복실산으로 산화될 수 있다. 분자 내의 다른 작용기가 산화되거나 산화되지 않도록 산화제는 선택될 수 있다. 예를 들어, 1차 알콜은 2차 알콜의 존재하에서 RuCl2(PPh3)3-벤젠과 같은 시약을 사용하여 알데히드 또는 카복실산으로 선택적 산화될 수 있다. 2차 알콜은 1차 알콜의 존재 하에서 Cl2-피리딘 또는 NaBrO3-세릭-암모늄 니트레이트를 사용하여 케톤으로 선택적 산화될 수 있다. 알콜은 죤스 시약을 사용하여 인접한 입체 중심에서 에피머화가 일어나지 않고 이중결합 및 삼중결합을 갖도록 산화될 수 있다. 대안적으로, 선택된 시약은 덜 선택적이어서 하나 이상의 작용기에서 산화를 초래할 수 있다.
또한, 히드록시기는 예를 들어, 에테르화 또는 아실화에 의해 유도체화 될 수 있다. 예를 들어, 에테르는 염기의 존재 하에서 알콕시드를 형성하고 알콕시드는 적절한 할로겐화 알킬, 할로겐화 알케닐, 할로겐화 알키닐 또는 할로겐화 아릴과 반응함으로써 제조될 수 있고다. 유사하게, 아실화는 알콕시드 이온을 형성하고 적절한 카복실산 또는 활성화된 카복실산(예, 무수물)과 반응함으로써 달성될 수 있다.
알콜을 제공하기 위하여, 아실기는 당해 분야에 알려진 산 또는 염기 가수분해에 의해 가수분해될 수 있다.
실릴 에테르를 제공하기 위하여, 실일(silyl)기는 온화한 염기 및 염화 실릴 시약, 예를 들어 테트라히드로퓨란(THF)에서 트리에틸아민 및 Me3SiCl 또는 THF에서 MeSiNHCO2SiMe3와 같은 시약을 사용하여 히드록시기에 도입될 수 있다.
설포네이트는 적합한 설포네이트기와 반응함으로써 히드록시기에 손쉽게 도입될 수 있다. 예를 들어, 메탄설포네이트는 디클로로메탄에서 히드록시기를 염화 메실(MsCl) 및 트리에틸아민으로 처리함으로써 도입될 수 있다. 토실기는 염화 토실(TsCl) 및 피리딘과 히드록시기의 반응에 의해 도입될 수 있다. 알릴설포네이트는 디클로로메탄에서 염화 알릴설포닐 및 피리딘과 히드록시기의 반응에 의해 도입될 수 있다.
케톤은 α-불포화된 케톤을 포함하여 이중결합을 환원시키지 않고, 수소화알루미늄리튬 및 다른 금속 하이드라이드와 같은 환원제에 의해 2차 알콜로 환원될 수 있다.
이중결합 및 삼중결합은 촉매환원, 예를 들어 H2/Pd를 사용하여 단일 결합으로 환원될 수 있다. 또한, 이중결합은 과산, 예를 들어 클로로과산화벤조산(mCPBA) 또는 디메틸디옥시레인(DMDO)과 같은 디옥시레인과 같은 산화제를 사용하여 에폭사이드로 산화될 수 있다. 또한, 이중결합은 할로기, 히드록시기 또는 알콕시기, 그리고 아민과 같은 치환기를 도입하도록 첨가반응을 겪을 수 있다.
당해 분야의 통상의 기술자는 단리된 화합물의 유도체를 얻기에 적합한 조건을 예를 들어, 문헌[Smith M. B. 및 March J., March's Advanced Organic Chemistry, Fifth Edition, John Wiley & Sons Inc., 2001] 및 문헌[Larock R. C, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Ltd., 1989]로 제한되지 않는 합성 방법론과 관련된 문헌을 참조하여 결정할 수 있다. 나아가, 작용기의 선택적 조작은 다른 작용기의 보호를 요구할 수 있다. 원하지 않는 부반응을 방지하기에 적합한 보호기는 문헌[Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc., 3rd Edition, 1999]에서 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물은 상업적으로 구입가능한 시작 물질로부터 합성될 수 있다.
본 발명의 제 5 양태는 제 4 양태의 방법에 따라 단리된 제 1, 제 2 또는 제 3 양태의 화합물에 속한다.
본 발명의 제 6 양태는 플라보노이드 또는 플라보노이드 유도체에 반응하는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 속하며, 상기 방법은 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물을 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
치료되는 질병, 장애 또는 질환은 식후 고혈당의 영향에 의해 악화되거나, 식후 고혈당과 관련된 어떤 방식에 의해 유발될 것이고, 식후 혈중 당 수준의 저하, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제에 반응할 것이다.
바람직하게, 치료되는 질병, 장애 또는 질환은 비만증, 관동맥성심장병, 당뇨병, 및 망막의 퇴화, 심혈관계 질환, 궤양 및 신부전과 같은 당뇨병과 관련된 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제 7 양태에서, 본 발명은 영양상의 조성물을 제공하며, 상기 영양상의 조성물은 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 영양성분을 포함한다.
영양상의 조성물은 음식의 GI를 낮추는데에 도움을 주기 위하여 하나 이상의 식품 첨가제, 예를 들어 소화를 늦추는 섬유소 첨가제 또는 공복의 속도를 늦추는 식초 또는 레몬 쥬스와 같은 산을 더 포함할 수 있다.
바람직하게, 식품 첨가제는 당밀, 폴리페놀, 강낭콩, 및 파세올라민, 섬유소 첨가물 및 산을 포함하는 강낭콩 추출물로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 식품 첨가제는 비타민, 아미노산 보충제, 소화 보충제 등과 같은 알려진 건강 보충제를 포함할 수 있다.
영양상의 조성물은 섭취 이후에 이들의 활성 형태로 활성화되거나 전환되는 제 1 양태의 화합물의 비활성화 형태 또는 프로드러그 형태를 포함할 수 있다.
제 1 양태의 화합물은 실질적으로 순수한 형태 또는 다른 잠재적으로 유익한 화합물을 함유하는 사탕수수 잎 추출물의 일부분으로 제공될 수 있다.
영양성분은 탄수화물-함유 식품을 포함할 것이다. 바람직하게, 영양성분은 저하가 요구되는 중간 내지 고 GI를 갖는 탄수화물-함유 식품, 예를 들어, 식빵, 백미, 감자 및 고당-함량 아침 씨리얼을 포함할 것이다.
바람직하게, 영양상의 조성물 중의 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르(화합물 7), 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르(화합물 8), 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(화합물 5) 및 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(화합물 6)로 구성된 군으로부터 선택된다.
제 8 양태에서, 본 발명은 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함하고, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다.
약학 조성물은 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물 중 하나 이상의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 화합물일 수 있다. 조성물이 하나 이상의 화합물을 포함하는 경우에, 상기 화합물들은 임의의 비율을 가질 수 있다.
바람직하게, 약학 조성물 중의 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르(화합물 7), 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르(화합물 8), 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(화합물 5) 및 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(화합물 6)로 구성된 군으로부터 선택된다.
제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물은 치료의 대상인 질병, 장애 또는 질환을 방지, 억제 또는 완화시키기 충분한 양으로 존재한다. 제 1 양태의 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물의 적합한 투여량 형태(dosage form) 및 비율은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 손쉽게 결정될 수 있다.
치료되는 질병, 장애 또는 질환은 식후 고혈당의 영향에 의해 악화되거나, 식후 고혈당과 관련된 어떤 방식에 의해 유발될 것이고, 식후 혈중 당 수준의 저하, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제에 반응할 것이다.
바람직하게, 치료되는 질병, 장애 또는 질환은 비만증, 관동맥성심장병, 당뇨병, 및 망막의 퇴화, 심혈관계 질환, 궤양 및 신부전과 같은 당뇨병과 관련된 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제형은 정제, 분산제, 현탁액, 주사제, 용액, 시럽, 트로키제, 캡슐, 좌약, 연무제, 경피 패치 등을 포함한다. 또한, 이러한 투여량 형태는 약학 조성물의 조절된 방출을 위해 변형되거나, 특별히 제작된 주사 또는 이식 장치를 포함할 수 있다.
치료제의 조절된 방출은 치료제를 코팅함으로써, 예를 들어 아크릴 수지, 고급 지방족 알콜류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 특정 셀룰로오스 유도체를 포함하는 소수성 폴리머로 코팅함으로써 달성될 수 있다. 게다가, 조절된 방출은 다른 폴리머 매트릭스(matrices), 리포솜 및/또는 미소구체를 사용함으로써 영향받을 수 있다.
적합하게는, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 허용가능한 부형제를 포함한다. "약학적으로 허용가능한 부형제"는 전신 투여에 안전하게 사용될 수 있는 고체 또는 액체 필러, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 투여의 특정 경로에 따라서, 당해 분야에서 잘 알려진 다양한 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제는 당, 녹말, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산 칼슘, 식물성 기름, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산 완충 용액, 유화제, 등장 식염수, 및 파이로젠이 없는 물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
투여의 임의의 적합한 경로는 인간 또는 비인간에게 본 발명의 약학 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 비경구, 설하, 구강, 정맥 내, 관절 내, 근육 내, 피내, 피하, 흡입, 안구 내, 복강 내, 뇌 혈관 내 및 경피성 투여 등이 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 약학 조성물은 경구적으로 투여된다.
투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 약학적으로 활성인 화합물 하나 이상을 기결정된 양으로 각각 함유하는 유리병(vials), 캡슐, 봉지(sachets) 또는 정제와 같은 별개의 단위에 분말이나 과립으로서 또는 수성 액체, 비-수성 액체, 수중유적형 에멀젼 또는 유중수적 에멀젼 중의 용액이나 현탁액으로서 주어질 수 있다. 이러한 조성물은 약제학의 방법 중 어떤 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 본 발명의 약학적으로 활성인 화합물 하나 이상을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, 조성물은 본 발명의 물질을 액체 담체 또는 곱게 잘라진 고체 담체와 균일하고 직접적으로 혼합되거나, 상기 담체 둘과 함께 혼합된 후에, 필요하다면 소정의 형태로 산물을 성형한다. 분말의 경우, 담체는 곱게 잘라진 활성성분을 갖는 혼합물 안에 있는 곱게 잘라진 고체이다.
정제의 경우, 활성성분은 적합한 비율의 필수 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고 소정의 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 활성 화합물 중 5 내지 70% 또는 10 내지 약 70%를 함유할 수 있다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스티아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트래거캔스(tragacanth), 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 저온 왁스(low melting wax), 코코아 버터 등이다.
정제, 분말, 캡슐, 환약, 카시에(cachets) 및 캔디(lozenges)는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
액형 제제(preparation)는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 상기 에멀젼은 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이다. 예를 들어, 비경구 주사용 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여(예, 주사, 예를 들어 정맥 주사(bolus injection) 또는 정맥으로 연속 주입(continuous infusion))를 위해 제형화될 수 있고 앰플, 미리 채워진 주사기, 소 부피 주입을 위한 단위 투여량 형태로 제시될 수 있거나 방부제가 첨가된 다중-투여 컨테이너로 제시될 수 있다.
조성물은 현탁액, 용액, 또는 유상 또는 수성 비히클(vehicles) 중의 에멀젼의 형태를 가질 수 있고, 상기 조성물은 서스펜션화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agents)를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성성분은 사용하기 이전에 적합한 비히클, 예를 들어 살균된, 파이로겐을 갖지 않는 물과 구성을 이루기 위해 분말 형태일 수 있으며, 상기 분말은 살균한 고체의 무균성 단리 또는 용액으로부터 동결건조함으로써 얻었다. 경구적 사용에 적합한 수성 용액은 물에 활성성분을 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제(flavour agent), 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다.
경구적 사용에 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 또는 다른 잘 알려진 서스펜션화제와 같은 점성이 있는 물질을 갖는 물에 곱게 잘라진 활성성분을 분산시켜서 제조될 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구 투여를 위해 액형 제제로 전환되도록 제조된 고형 제제가 포함된다. 이런 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 추가로 활성성분, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 제 9 양태는 영양보충제를 제공하며, 상기 영양보충제는 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함하고, 첨가제를 포함한다.
영양보충제는 캡슐, 정제, 분말, 환약 또는 과립과 같은 섭취가능한 고체 형태로 제조될 수 있다. 고체 형태의 경우, 첨가제는 필러, 바인더 및 습윤제일 수 있다. 추가적인 첨가제는 부형제 및/또는 가공 첨가제(processing aids) 및/또는 비타민 및 미네랄을 포함할 수 있다. 예시적인 부형제 및 가공 첨가제는 흡착제, 희석제, 풍미제, 착색제, 안정화제, 필러, 바인더, 붕괴제, 윤활제, 항점착제, 당 또는 필름 코팅제, 완충제, 인공 감미제, 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등 또는 이들의 일부 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 영양보충제는 액체 용액, 현탁액 또는 분산액으로서 제조될 수 있다. 액체 형태는 물 및 에탄올과 같은 담체를 약학적으로 허용가능한 계면 활성제 또는 서스펜션화제와 같은 다른 첨가제와 함께 또는 이를 제외하고 포함한다.
바람직하게, 영양상의 보충제 중의 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물은 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르(화합물 7), 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르(화합물 8), 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(화합물 5) 및 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(화합물 6)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제 10 양태는 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것이 제공한다.
화합물은 환자에게 경구적으로 투여될 수 있고 시럽, 정제 또는 캡슐의 형태로 구성될 수 있다. 정제의 형태인 경우에, 정제와 같은 고체 조성물로 제형화하기에 적합한 임의의 약학적 담체, 예를 들어 스티아르산 마그네슘, 녹말, 락토오스, 글루코오스, 쌀, 밀가루 및 백악이 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 예를 들어 화합물을 함유하기 위한 젤라틴을 포함하는 섭취 가능한 캡슐의 형태일 수 있거나, 시럽 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 적합한 액체 약학적 담체는 시럽을 형성하기 위하여 풍미제 또는 착색제가 첨가될 수 있는 에틸알콜, 글리세린, 식염수 및 물을 포함한다. 또한, 서방형 제형(formulations), 예를 들어 장 코팅제를 함유하는 정제가 예상된다. 다양한 제형 및 투여량 형태는 본원에서 이미 논의되었다.
본 발명은 예를 들어 식후 고혈당 및 이와 관련된 질환의 치료 및/또는 조절에 유용한 다른 물질 또는 방법에 피험자를 노출시키는 것과 함께 제 1, 제 2, 제 3 및/또는 제 5 양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것과 같은 치료법의 조합을 추가로 고려한다. 본 발명의 화합물은 동시에, 분리해서 또는 순차적으로 다른 물질 또는 방법과 함께 투여될 수 있다.
"유효량"은 소정의 반응을 적어도 부분적으로 얻기 위해 또는 치료되는 질병의 발병을 늦추거나 진행을 억제하거나 완전히 멈추게 하기에 필요한 양을 의미한다. 유효량은 치료를 받는 개개인의 건강과 건강 상태, 치료받는 개개인의 분류군, 요구되는 보호 정도, 조성물의 제형, 의료 상황의 평가 그리고 다른 관련 있는 요소에 따라 달라진다. 유효량은 정기적 시험을 통해 결정될 수 있는 상대적으로 넓은 범위에 있을 것으로 예측된다. 예를 들어, 인간 환자와 관련된 유효량은 투여량 당 약 0.1 ng/체중 내지 약 1 g/체중의 범위에 있을 수 있다. 투여량은 투여량 당 1 μg/체중 내지 1 g/체중, 예를 들어 투여량 당 1 mg/체중 내지 1 g/체중의 범위일 수 있다. 일 실시예에서, 투여량은 투여량 당 1 mg/체중 내지 500 mg/체중의 범위일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 투여량 당 1 mg/체중 내지 250 mg/체중의 범위일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 투여량 당 1 mg/체중 내지 100 mg/체중의 범위, 예를 들어, 투여량 당 최대 50 mg/체중일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 투여량 당 1 μg/체중 내지 1 mg/체중의 범위이다.
투여량 레짐(regimes)은 최적의 치료상의 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 몇번으로 나뉘어진 투여량은 매일, 매주, 매달 또는 다른 적합한 시간 간격으로 투여될 수 있거나, 또는 투여량은 상황의 긴박함에 따라 비례해서 감소될 수 있다.
본원에서 "치료" 및 "조절"은 가장 넓은 의미로 고려될 것이다. 용어 "치료"는 피험자가 완전히 회복될 때까지 치료받는 것을 필수적으로 뜻하는 것은 아니다. 유사하게, "조절"은 피험자가 질병 또는 질환의 영향을 느끼지 않는 것을 의미하는 것이 아니고, 피험자가 최종적으로 질병 질환에 걸리지 않는다는 것을 필수적으로 의미하는 것은 아니다. 따라서, 치료 및 조절은 특정 질환의 증상을 완화시키는 것, 방지하는 것, 그렇지 않으면 질환의 영향 또는 특정 질환의 발전 가능성을 감소시킬 뿐만 아니라 특정 질환의 발병 또는 중증도를 감소시는 것을 포함한다. 또한, "치료" 및 "조절"은 현존하는 질환의 중증도를 감소시킬 수 있다.
그러므로, 본 발명은 용이하게 이해될 수 있고 실질적인 효과를 가져오며, 이어지는 제한되지 않는 실시예가 제공된다.
실시예
화합물의 단리
Ballina(호주, NSW주)의 사탕수수 밭으로부터 사탕수수 잎(Q136)을 3번의 다른 시기에 얻었다. 잎 물질을 40℃에서 건조했고, 공업용 커팅 밀(cutting mill)을 사용하여 빻았다. 건조되고 으깨진 사탕수수 잎(13kg)을 wall-mounted rocker bin을 사용하고 디클로로메탄(3 x 20L) 및 메탄올(3 x 20L)을 추출 용매로 하여 48시간 동안 연속적으로 추출했다. 메탄올을 사용하여 추출한 추출물을 회전 증발기로 각각 농축시켰지만, 이후에 유사한 HPLC 프로파일을 갖는 것들을 혼합했다. 메탄올을 사용하여 추출한 사탕수수 잎 추출물(1.5L)을 물(10L) 중에 현탁시켰고, 10분 동안 472g에서 원심분리 했으며, 수-용해성 성분을 부어서 수성 분획(491g) 및 유기상 부분(94.5g)을 얻었다.
C18 고정상으로 채워진 컬럼(O'Neill[1]에 의해 제조됨) 위로 용액이 흐르게 하기 이전에 유기상 부분을 최소량의 용매(물 중의 25% 아세토니트릴)에 용해시켰다. 진공 하에서, 25%, 50%, 75% 및 100%(아세토니트릴/물 혼합물) 용리액을 사용하여 용출되는 단계적 기울기 용리(2 흡착제 부피)에 의해 대사산물의 분리를 이루었다. 회전 진공 농축장치(RVC)(Christ, 독일)를 사용하여 50% 분획을 건조상태가 되도록 증발시켰고, 40%의 아세토니트릴:물의 최소 부피에 재용해시켰다. C18 고정상(상술한 바와 같음)을 함유하고, 30%, 40%, 50% 및 100%의 아세토니트릴/물 혼합물로 용출되는 제 2 컬럼에 50% 분획을 부었다.
40% 분획을 건조상태가 되도록 RVC로 증발시켰고, 40:60의 메탄올:물에 재용해시켰다. 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산(용매 A) 및 메탄올 중의 0.05% 트리플루오로아세트산(용매 B)을 용리액으로 사용하는 준비용 HPLC에 재용해된 용액을 주입하였다. 용매 B의 40-60% 기울기를 이용하여 45분을 지나서 40 분획을 얻었다. 많은 화합물을 제공하기 위하여 준(semi)-준비용 HPLC 및 크기 배제 크로마토그래피에 5 분획을 추가로 주입했다. 도 2는 이러한 반복되는 단리 과정을 개략적으로 보여준다.
도 2에서, 용어 VLC(진공 액체 크로파토그래피)는 (A) 25, 60, 75 & 100% MeCN/H2O 및 (B) 30, 40, 50, 100% MeCN/H2O로 용리되는 과정을 지칭한다. 준비용 HPLC 과정은 (C) 40-60% MeOH/H2O 기울기로 용리되는 것을 포함했다. 2개 용매펌프(306)를 갖는 길슨(Gilson) 준비용 HPLC 시스템을 이중 파장 UV/VIS 검출기 및 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(5μ, 150 x 22 mm 내경) 컬럼과 함께 사용했다. 길슨 FC 204 분획 수집장치를 사용했다.
용리액 A(Milli-Q 물 및 0.05% TFA) 및 용리액 B(메탄올 및 0.05% TFA)를 사용하며 흐름 속도 15 mL/분에서 1분 간격으로 수집되는 준비용 HPLC를 수행했다. 사용된 용출 기울기는 하기에서 보여지는 바와 같다.
표 1
등용매 MeCN/TFA/H2O 용매 혼합물(분석 대상물에 따라 MeCN이 30 내지 45%로 변함-하기 구체적으로 설명됨)을 사용하는 용리 및 50% CHCl3/MeOH로 용리하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 준-준비용 HPLC에서 수행했다. 준-준비용 HPLC 과정은 (C) 40-60% MeOH/H2O 기울기로 용리하는 것을 포함했다. 4개 용매펌프를 갖는 애질런트(Agilent) 1100 시스템을 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 페노메넥스 루나 C18(5μ, 150 x 22 mm 내경) 컬럼과 함께 사용했다. 길슨 FC 204 분획 수집장치를 사용했다.
용리액 A(Milli-Q) 및 용리액 B(아세토니트릴)를 사용하며 흐름 속도 1 mL/분에서 1분 간격으로 수집되는 준-준비용 HPLC를 수행했다. 용리 용매, 분획 식별 수 및 각 분획 내에 발견된 화합물은 하기에서 도시된다.
표 2
화합물 7 및 8의 식별
비정질의 엷은 황색 고체인 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르(화합물 7) 2.4 mg을 단리했다. 분광학 데이터는 다음과 같다: UV λmax nm (CH3CN): 273 sh, 290 sh, 313; APCI m/z: 673 [M+H]+; 1H 및 13C NMR (500 및 125 MHz, 각각, CD3OD), 이 데이터는 표 2에 도시된다. 표 2는 화합물 7 및 8에 대한 1H 및 13C NMR 분광학 데이터를 문헌 값(CD3OD)과 비교한 것이다. 표 2에서, 비교를 위해 사용된 문헌 데이터는 나카지마(Nakajima) 등의 참조문헌[2]으로부터 얻었고 윗첨자 a, b, c 및 d는 그 데이터 내에서 교환될 수 있다는 것을 지칭한다.
비정질의 엷은 황색 고체인 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르(화합물 8) 3.0 mg을 단리했다. 분광학 데이터는 다음과 같다: UV λmax nm (CH3CN): 273 sh, 290 sh, 313; APCI m/z: 673 [M+H]+; 1H 및 13C NMR (500 및 125 MHz, 각각, CD3OD), 이 데이터는 표 2에 도시된다.
상기 언급한 바와 같이, 화합물 7 및 8의 구조를 분광학 데이터(1H, 13C NMR, 및 MS)에 의해 식별했다. 화합물 7 및 8에 대한 NMR을 어사인먼트(assignments)를 문헌[2]에서 보고된 바와 비교했으며, 상기 문헌은 중수소화 메탄올(CD3OD)을 사용하여 얻었다. 반면에, C-3'', C-5'', H-2''', H-6''', H-3''' 및 H-5'''에 대해 공개된 어사인먼트는 표 2에서 얻어지고 보여지는 것과 상이하다. 트리신-4'-O-(erythro-β-구아이아실글리세릴)에테르, 트리신-4'-O-(threo-β-구아이아실글리세릴)에테르 [3], 및 트리신-7-O-β-(6"-메트옥시시나믹)-글루코시드 [4]의 육계 부분에 대한 알려진 화학적 이동 데이터와의 비교 이외에, 도 3에서 도시된 바와 같이 롱-레인지(long-range) JCH 상관관계에 의해 올바른 어사인먼트를 확인했다.
화합물 5 및 6의 식별
황색 결정인 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(화합물 5)를 6.2 mg 단리했다. 분광학 데이터는 하기와 같다: UV λmax nm (CH3OH): 280, 235sh, 205; APCI m/z: 541 [M+H]+; 1H 및 13C NMR (500 및 125 MHz, 각각, CD3OD), 이런 데이터는 표 3에 도시된다.
비경질의 황색 고체인 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르(화합물 6)를 7.3 mg 단리했다. 분광학 데이터는 하기와 같다: UV λmax nm (CH3OH): 280, 235sh, 205; APCI m/z: 541 [M+H]+; 1H 및 13C NMR (500 및 125 MHz, 각각, CD3OD), 이런 데이터는 표 3에 도시된다.
화합물 5를 황색 결정으로 얻었으며, 화합물 6을 비경질의 황색 분말로 얻었다. 화합물 5 및 6 둘 모두에 대한 MS 스펙트럼은 m/z 541에서 분자 이온[M+H]을 보였으며, 이는 C28H28O11의 분자식과 일치한다. m/z 331에서 단편 이온의 존재는 트리신 부분의 존재를 시사했다. 화합물 5 및 6의 13C NMR 및 HMBC 분광학 데이터는 13개의 4차 탄소, 10개의 메틴기, 하나의 메틸렌기 및 4개의 메틸기를 보여주었다. 화합물 5의 1H NMR 분광학의 시험은 8개의 방향족 프로톤(proton)의 존재를 보여주었다. 7.25 ppm에서의 단일 피크는 두 개의 동등한 방향족 프로톤(H-2' 및 H-6')의 존재를 시사하며, 6.23 및 6.50 ppm에서의 이중 피크는 2.1Hz의 3JHH 값을 보였고, 이러한 3JHH값은 H-6과 H-8이 각각 메타 커플링을 한다는 것을 보여준다.
6.27 ppm에서 단일 피크의 존재(H-3) 뿐만 아니라 3.94 ppm에서 두 개의 동등한 메톡시기는 트리신 아글리콘의 구조를 확인해주었다. 6.98, 6.83 및 6.80 ppm에서 나머지 3개의 방향족 프로톤은 ABD 환 시스템 전반에 걸쳐 분포했고, 각각이 H-2'', H-5'' 및 H-6''으로 지정했다. H-2'' 및 H-6''과 C-4''간의 3JCH 상관관계(δ147.5 ppm) 그리고 H-5''와 C-3''간의 3JCH 상관관계(δ149.0 ppm)는 산소와 결합된 4차 탄소의 위치를 확인해주었고, C-3''의 산소 치환기를 통해 결합된 메틸기(δ56.6 ppm)의 존재를 보여주었다. 3.63 및 3.34 ppm(H-9a'' 및H-9b'')에서 공명하는 옥시메틸렌 프로톤과 함께 두 개의 옥시메틴 프로톤을 4.54 및 4.45 ppm(각각, H-7'' 및 H-8'')에서 관찰했다. COSY 및 HMBC는 이러한 프로톤이 글리세롤 부분 같이 배열되었다는 것을 보여주었고, H-7''과 C-1''의 2JCH 상관관계는 프로톤이 방향족 환에 연결되었다는 것을 보여주었다. 3.18 ppm에서 메톡시 프로톤과 C-7''(δ85.5 ppm) 간의 3JCH 상관관계는 마지막 메톡시기가 C-7'' 위치에 놓이도록 한다.
화합물 5에 대한 1H 및 13C 분광학 데이터에서 보이는 공명 및 갈라짐 패턴은 화합물 6에서 보이는 것과 유사했다. 반면에, 화학적 이동 및 커플링 상수의 차이는 화합물 5와 6이 C-7''과 C-8''의 인접한 키랄 중심에서 상이한 부분입체이성질체라는 것을 시사했다. 상이한 용매에서 진행되는 경우에, 4'-O-8''네오리그난(neolignans)의 3JH -7'', H-8'' 커플링 상수는 thero형에 비해 erythro형에서 더 작다고 알려져 있고, erythro형(4.5-5.4 Hz)에 비해 threo형(5.0-8.2 Hz)에서 더 큰 변동폭을 보인다고 알려져 있다. 중수소화 메탄올에서 3JHH 커플링 상수는 화합물 5의 경우 6.7 Hz이었지만, 화합물 6에서는 H-7''과 H-8''의 프로톤 신호의 중첩 때문에 확인되지 않았다. 중수소화 클로로포름에서 화합물 5 및 6에 대한 커플링 상수의 측정은 각각 7.7 Hz 및 6.1 Hz의 3JHH 값을 보였다. 따라서, 화합물 5의 구조는 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르로 확인했고, 화합물 6은 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르로 확인했다.
시험관 내에서 효소의 분석
빵 효모 α-글루코시다아제[EC 3.2.1.20], 및 돼지 췌장 α-아밀라아제[EC 3.2.1.1]을 미생물정량분별기법(bioassay guided fractionation)에 사용했다. 포유류 α-글루코시다아제의 원천으로 랫트 내장 아세톤 분말을 사용했다. EnzChek® Ultra Amylase Assay kit (E-33651)를Molecular Probes(Eugene, OR, USA)로부터 구입했다. 아카보스(Glucobay, 50 mg/정제)를 가까운 약국에서 구입했다. 표준 시료 아피게닌 및 에피갈로카테킨 갈레트를 Chromadex(Santa Ana, CA, USA)로부터 구입했다.
각각의 생물검정에서, Victor 2 다중 플레이트 리더(Wallac, Turku, 필란드)를 사용하여 가수분해 산물을 측정했고, 모든 표본을 이중 또는 삼중으로 시험했다. 효소 흡광도에서 비-효소 대조군을 뺐고 시험 표본의 퍼센트 억제를 다음과 같이 계산했다:
((A-B)/A)x100
: 상기 A 및 B는 억제제의 존재 및 부존재 하에서 각각 가수분해 산물의 흡광도이다. 퍼센트 억제 값을 평균±표준편차로 표현했다. IC50은 분석 조건 하에서 효소 활성을 50% 억제하는데에 요구되는 농도였고, 4개의 파라미터 핏(parameter fit)을 사용하여 값을 Microsoft Excel Solver로 계산했다.
표 1에 나열된 화합물 4, 18 및 19를 분석에 포함하기 위한 표준 시료로서 선택하였고, 이들은 사탕수수 또는 당 제조물로부터 사전에 단리되었다. 아피게닌은 Chromdex(Santa Ana, Ca, 미국)로부터 구입했으며, 루테올린은 Sigma-Aldrich Chemical Company(Castle Hill, 호주)로부터 구입했다.
효모 α-
글루코시다아제
억제 분석
추출물 및 분획을 30 mg/mL 또는 순수한 화합물에 대하여 10 mM로 DMSO에 용해시켰고, 아세트산 나트륨 완충액(pH 5.5)에서 실험농도(working concentration)로 희석했다. 특별히 명시되지 않는 한, 최종 표본 농도는 50 μg/mL였다. 기질, 4-메틸룸벨리페릴(methylumbelliferyl)-α-D-글루코시라노시드(84μM, 45μL)를 50μL의 효모 α-글루코시다아제(3 mU/mL) 및 5 μL의 표본을 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가했다. 플레이트를 오비탈 쉐이커(orbital shaker)에서 30초 동안 혼합했고 37℃에서 20분 동안 배양했다. 100 mM의 나트륨-글리신 완충액(100μL, pH 10.6)을 첨가함으로써 반응을 끝냈고 플레이트를 추가로 30초 동안 흔들었고 형광 강도를 λex 355 nm, λex 460 nm에서 측정했다. 푸코이단(20 μg/mL)를 양성 억제제 대조군으로 사용했고 아세트산 나트륨 완충액을 음성 대조군으로 사용했다.
포유류 α-
글루코시다아제
억제 분석
순수한 화합물의 α-글루코시다아제 억제 활성을 [5]에서 설명된 바와 같이 약간의 변형을 가해서 측정했다. 조질 효소 용액을 50 mg의 랫트 내장 아세톤 분말을 0.9% 염화 나트륨 용액(1.5 mL)에 현탁함시킴으로써 제조했다. 혼합물을 10분 동안 얼음같이 찬 물에서 초음파 처리하여 균질화한 후에, 30분 동안 10,000 g에서 원심분리했다. 결과로 생긴 상청액을 분석에 사용했다.
순수한 화합물을 DMSO에 용해시켰고 100μM의 최종 농도를 갖도록 100 mM의 인산 나트륨 완충액(pH 6.8)에 희석했다. 기질 말토오스(3 mM, 20μL)를 조질 α-글루코시다아제 혼합물(20μL) 및 표본(10μL)을 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가했다. 미세적정(microtitre) 플레이트를 오비탈 쉐이커에서 30초 동안 혼합했고 37℃에서 20분 동안 배양했고 2M의 트리스 완충액(75μL)를 첨가함으로써 반응을 끝냈다. 30μL의 반응 혼합물을 글루코오스 헥소키나아제 분석 시약(170μL)에 첨가하여 혼합하고 실온에서 15분 동안 배양함으로써 방출된 글루코오스를 측정했다. 혼합물의 형광을 λex 340 nm, λex 470 nm에서 측정했다. 아카보스(30μM)를 양성 대조군으로 사용했고, 인산 나트륨 완충액을 음성 대조군으로 사용했다.
돼지 α-
아밀라아제
억제 분석
EnzChek® Ultra Amylase Assay Kit를 사용하여 본 분석을 수행했다. 표본을 DMSO에 용해시켰고 특별히 명시되지 않는 한, 300 μg/mL의 최종 농도를 갖도록 100 mM의 3-모르폴리노프로판설폰산(MOPS) 완충액(pH6.9)으로 희석했다. 기질(95μL), 형광(BODIPY) 염료로 라벨링된 녹말 화합물을 95μL의 α-아밀라아제 용액(125 U/mL) 및 10μL의 표본을 함유하는 미세적정 플레이트에 첨가했다. 형광 강도를 λex 485 nm, λex 538 nm에서 15분 동안 연속해서 측정했다. 아카보스를 양성 대조군으로 사용했고, MOPS 완충액(pH 6.9)을 음성 대조군으로 사용했다.
세 번의 분석에 대한 결과는 표 1에서 보여지며, 본원에서 이미 논의되었다.
본 발명은 GI 저하제로서 유용한 화학식 I 내지 V의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 영양상의 및/또는 약학 조성물/보충제를 포함한다. 화합물은 식후 당 수치의 안정화를 필요로 하는 환자에게 유익할 것이며, 식후 당 수치의 안정화는 주요 탄수화물 소화 효소, α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제의 억제에 의해 이루어진다. 이러한 효소 중 하나 또는 모두의 억제는 탄수화물의 소화를 늦추는 결과를 가져오고, 따라서 혈류 안으로 당의 분비 및 즉각적인 흡수를 늦춘다. 이는 식후 혈당 수준의 감소를 가능하게 한다.
예를 들어, 이러한 조절은 포만감을 느끼는 시간을 연장시킴으로써 비만증을 앓는 환자 또는 당뇨병 및 당뇨병과 관련된 질환, 또는 이러한 질환의 소인을 갖는 환자의 과식을 막는데 유용하며, 만일 이러한 조절이 없다면 칼로리 섭취를 줄이려는 시도를 해야한다.
본 발명의 화합물은 하나의 단리되고 정제된 화합물로서 환자에게 투여될 수 있으며, 상기 화합물은 영양상의 또는 약학 조성물 안에 포함되어 전달될 수 있거나, 복수의 상기 화합물을 포함하는 사탕수수 추출물로서 전달될 수 있다.
본 발명이 본원에서 구체적으로 설명된 실시예로 제한되지 않는다고 통상의 기술자가 인식할 것이고, 다양한 다른 실시예가 본 발명의 광범위한 사상 및 범위에 일치한다는 것이 고려될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 컴퓨터 프로그램, 알고리즘, 특허 및 과학 문헌은 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
| 메탄올을 사용하여 추출한 사탕수수 추출물로부터 단리된 화합물 및 대조군의 억제 활성 |
||||
| CMP | 명칭 |
아밀라아제
( 포르신 ) |
글루코시다아제
(효모) |
글로코시다아제
( 랫트 ) |
| IC50(μL) | 200μM에서 %억제 | |||
| 4 | 트리신 | 104.2 | 70.6 | 16.1 |
| 5 | 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 | 31.9 | 95.9 | 6.1 |
| 6 | 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 | 26.5 | 72.0 | 6.1 |
| 7 | 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르 | 2.0 | 37.5 | 25.7 |
| 8 | 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르 | 0.9 | 37.9 | 10.0 |
| 18 | 아피게닌 | 189.6 | 108.4 | -12.2 |
| 19 | 루테올린 | 99.5 | 92.3 | 4.8 |
| 아카보스 | 121.4 | 225.1 | 약 100%* | |
| 푸코이단(μg/mL) | - | 0.82 | - | |
*N.b. 아카보스 억제는 100 내지 150 μM 사이의 낮은 농도에서 거의 100%이다.
동일한 윗 첨자를 갖는 a, b, c, d값은 교환가능함.
표 3: 화합물 5 및 6에 대한 NMR 스펙트럼 데이터
Claims (26)
- 혈당 지수 저하제, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 염:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미이드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분(moiety)으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일, 당 부분이거나 R5는 하기 구조식으로 나타내질 수 있으며:
상기 화학식에서,
R13 및 R14는 알킬, 아릴, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알칸온, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알케닐, 알케노일 또는 카보알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
X가 존재한다면, X는 산소, 황, 질소, 알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알킬렌 또는 알케닐이며;
R15, R16, R17, R18 및 R19는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미이드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
상기 점선은 각각 단일 결합을 나타낼 수 있다. - 혈당 지수 저하제, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제제로서 사용하기 위한 화학식 2의 화합물 및/또는 이의 염:
[화학식 2]
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며;
R13 및 R14는 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알칸온, 알카노일, 알케노일 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되며;
X는 산소, 황, 질소, 알킬, 알킬렌 또는 알케닐이며;
R15, R16, R17, R18 및 R19는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며;
R20은 수소, 산소, 황, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일 또는 O-알케노일로부터 선택되며; 그리고
상기 점선은 각각 단일 결합을 나타낼 수 있다. - 혈당 지수 저하제, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제제로서 사용하기 위한 화학식 3의 화합물 및/또는 이의 염:
[화학식 3]
상기 화학식에서.
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18, 및 R19는 수소, 히드록실, 카복실, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
상기 점선은 단일 결합을 각각 나타낼 수 있다. - 혈당 지수 저하제, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제제로서 사용하기 위한 화학식 4의 화합물 및/또는 이의 염:
.
- 혈당 지수 저하제, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제제로서 사용하기 위한 화학식 5의 화합물 및/또는 이의 염:
.
- 혈당 지수 저하제, 및/또는 α-아밀라아제 및/또는 α-글루코시다아제 억제제로서 사용하기 위한 화학식 4의 화합물 및/또는 이의 염에 있어서, 상기 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 및 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및/또는 이의 염.
- 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 염:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일, 당 부분이거나 R5는 하기 구조식으로 나타내질 수 있으며:
상기 화학식에서,
R13 및 R14는 알킬, 아릴, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알칸온, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알케닐, 알케노일 또는 카보알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
X가 존재한다면, X는 산소, 황, 질소, 알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알킬렌 또는 알케닐이며;
R15, R16, R17, R18 및 R19는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알데히드, 알칸온, 카복실, 카복사미드, 알카노일, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 카보네이트, O-알킬, O-아릴, O-알케닐, O-알카노일, O-알케노일 또는 당 부분으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 점선은 각각 단일 결합을 나타내며; 그리고
상기 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실글리세릴]에테르 및 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실글리세릴]에테르가 아니다. - 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 염으로서, 상기 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 및/또는 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르인 것을 특징으로 하는 화합물 및/또는 이의 염.
- 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5 중 어느 하나의 화합물을 단리하는 방법으로서, 벼과 식물의 식물, 식물 부위 또는 식물 유도체로부터의 화합물을 추출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 단리 방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 식물은 사탕수수, 개사탕수수, 얼룩조릿대(sasa veitchii(carr.) Rehder), 이엉풀(hyparrhenia hirta (L.) Stapf), 솔장다리, 메귀리 및 석송으로 구성된 군으로부터 선택되는 종인 것을 특징으로 하는 화합물의 단리 방법. - 제 9 항에 있어서,
상기 추출물은 식물의 잎 및/또는 줄기로부터 및/또는 사탕수수 처리 폐기물 스트림으로부터 얻어지는 것을 특징으로 하는 화합물의 단리 방법. - 제 11 항에 있어서,
상기 사탕수수 처리 폐기물 스트림은 당밀, 설탕시럽, 산업 쓰레기(field trash), 성장점 및 으깬 진흙(mill mud)을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 단리 방법. - 제 9 항에 있어서,
상기 화합물은 메탄올을 사용하여 사탕수수 잎으로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 화합물의 단리 방법. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 단리되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 14 항에 있어서,
상기 화합물은 식물, 식물 부위 또는 식물 유도체로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용에 있어서, 상기 α-글루코시다아제는 인간의 α-아밀라아제 및 α-글루코시다아제인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
- 제 1 항 내지 제 8 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 플라보노이드 또는 플라보노이드 유도체에 영향을 받는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
- 제 17 항에 있어서,
치료되는 상기 질병, 장애 또는 질환은 비만증, 당뇨병 및 당뇨와 관련된 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 8 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 영양성분을 포함하는 영양상의 조성물.
- 제 19 항에 있어서,
상기 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 및 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영양상의 조성물. - 제 19 항에 있어서,
당밀, 폴리페놀, 강낭콩, 및 파세올라민, 섬유소 첨가물 및 산을 포함하는 강낭콩 추출물로부터 선택되는 식품 첨가물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 영양상의 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 22 항에 있어서,
상기 화합물은 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(9''-O-p-쿠마로일)-글리세릴]에테르, 트리신-4'-O-[threo-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르 및 트리신-4'-O-[erythro-β-구아이아실-(7''-O-메틸)-글리세릴]에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량, 그리고 첨가제를 포함하는 영양보충제.
- 제 24 항에 있어서,
첨가제는 필러제(fillers), 바인더(binders), 습윤제, 부형제, 가공 첨가제(processing aids), 비타민 및 미네랄로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영양보충제. - 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데에 제 1 항 내지 제 8 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2009901641A AU2009901641A0 (en) | 2009-04-17 | Compounds affecting glycemic index | |
| AU2009901641 | 2009-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120005037A true KR20120005037A (ko) | 2012-01-13 |
Family
ID=42982057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020117027429A KR20120005037A (ko) | 2009-04-17 | 2010-04-16 | 혈당 지수에 영향을 미치는 화합물 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120115941A1 (ko) |
| EP (1) | EP2419415A4 (ko) |
| JP (1) | JP2012524028A (ko) |
| KR (1) | KR20120005037A (ko) |
| CN (1) | CN102459217A (ko) |
| AU (1) | AU2010237612A1 (ko) |
| CA (1) | CA2758745A1 (ko) |
| MX (1) | MX2011010858A (ko) |
| SG (1) | SG175227A1 (ko) |
| WO (1) | WO2010118474A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201107902B (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1781116A4 (en) | 2004-06-04 | 2009-07-29 | Horizon Science Pty Ltd | NATURAL SWEETENER |
| JP2010503417A (ja) | 2006-09-19 | 2010-02-04 | ホリズン サイエンス ピーティーワイ リミテッド | サトウキビに由来する抽出物、およびこれらの製造方法 |
| CN103561585B (zh) | 2011-02-08 | 2016-05-25 | 产品制造者(澳大利亚)有限公司 | 糖提取物 |
| AU2013308395C1 (en) | 2012-08-28 | 2018-03-15 | Poly Gain Pte Ltd | Extraction method |
| AU2014306366B9 (en) | 2013-08-16 | 2020-03-26 | Poly Gain Pte Ltd | Sugar cane derived extracts and methods of treatment |
| CN105748564A (zh) * | 2015-12-21 | 2016-07-13 | 天津中津药业股份有限公司 | 一种治疗糖尿病的药物组合物 |
| CN106008445B (zh) * | 2016-05-12 | 2019-01-11 | 兰州大学 | 一类黄酮并木脂素化合物及其提取方法 |
| EP3491153A4 (en) * | 2016-07-27 | 2020-01-22 | Nutrition Science Design Pte. Ltd | COMPOSITION CONTAINING SUGAR |
| CN109563553A (zh) | 2016-07-27 | 2019-04-02 | 营养科学设计有限公司 | 糖生产过程 |
| WO2018175417A1 (en) * | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Pharmachem Laboratories, Llc | Controlled release of phaseolamin compositions |
| CN107541410B (zh) * | 2017-10-19 | 2020-06-30 | 湖北楚园春酒业有限公司 | 一种淡雅型苞茅白酒的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100472694B1 (ko) * | 2000-12-30 | 2005-03-07 | 한국생명공학연구원 | 플라바논 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| EP1781116A4 (en) * | 2004-06-04 | 2009-07-29 | Horizon Science Pty Ltd | NATURAL SWEETENER |
| KR20090027413A (ko) * | 2007-09-12 | 2009-03-17 | 건국대학교 산학협력단 | 나린제닌과 아피제닌 ｏ-메틸 에테르의 위치 선택적 합성방법 |
-
2010
- 2010-04-16 CA CA2758745A patent/CA2758745A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-16 EP EP10763983A patent/EP2419415A4/en not_active Withdrawn
- 2010-04-16 AU AU2010237612A patent/AU2010237612A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-16 MX MX2011010858A patent/MX2011010858A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-16 KR KR1020117027429A patent/KR20120005037A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-04-16 CN CN201080026168XA patent/CN102459217A/zh active Pending
- 2010-04-16 US US13/264,424 patent/US20120115941A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-16 JP JP2012504996A patent/JP2012524028A/ja active Pending
- 2010-04-16 WO PCT/AU2010/000427 patent/WO2010118474A1/en active Application Filing
- 2010-04-16 SG SG2011075074A patent/SG175227A1/en unknown
-
2011
- 2011-10-28 ZA ZA2011/07902A patent/ZA201107902B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2419415A1 (en) | 2012-02-22 |
| US20120115941A1 (en) | 2012-05-10 |
| WO2010118474A1 (en) | 2010-10-21 |
| JP2012524028A (ja) | 2012-10-11 |
| CA2758745A1 (en) | 2010-10-21 |
| EP2419415A4 (en) | 2012-11-28 |
| CN102459217A (zh) | 2012-05-16 |
| SG175227A1 (en) | 2011-12-29 |
| AU2010237612A1 (en) | 2011-11-03 |
| ZA201107902B (en) | 2012-09-26 |
| MX2011010858A (es) | 2012-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20120005037A (ko) | 혈당 지수에 영향을 미치는 화합물 | |
| Lam et al. | α-Glucosidase inhibitors from the seeds of Syagrus romanzoffiana | |
| JP5667561B2 (ja) | ４’−デメチルノビレチン又は４’−デメチルタンゲレチンを有効成分として含有する神経突起伸長剤、記憶改善剤、抗アルツハイマー剤、並びに、その製造方法 | |
| Saltos et al. | Inhibitors of α-amylase and α-glucosidase from Andromachia igniaria Humb. & Bonpl. | |
| CA2808679C (en) | Novel phytochemicals from extracts of maple syrups and maple trees and uses thereof | |
| Limpanit et al. | a-Glucosidase inhibitors from Dendrobium tortile | |
| Sun et al. | Bioactivity-guided isolation and purification of α-glucosidase inhibitor, 6-OD-glycosides, from Tinta Cão grape pomace | |
| HUE027924T2 (en) | Extract and therapeutic use of Fraxinus excelsior seeds | |
| Yang et al. | Norsesquiterpenoids and triterpenoids from strawberry cv. Falandi | |
| Ha et al. | Isolation and identification of α-glucosidase inhibitory constituents from the seeds of Vigna nakashimae: Enzyme kinetic study with active phytochemical | |
| Tantapakul et al. | Spirosteroids and α-glucosidase inhibitory norlignans from Asparagus racemosus Willd. roots | |
| KR100464063B1 (ko) | 세포사멸 유도작용을 갖는 트리테르펜 화합물 | |
| EP3255031B1 (en) | Compound, and separation method, synthesis method and use thereof | |
| Liu et al. | Syzysamalactone, an unusual 11-carbon δ-lactone derivative from the fresh ripe fruits of Syzygium samarangense (wax apple) | |
| US7595055B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising an extract or compounds isolated from Elfvingia applanata for the prevention and the treatment of diabetes and diabetic complications | |
| KR101778082B1 (ko) | 카페인산 산화 반응물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 췌장 지방분해효소 활성 억제용 항비만 약학적 조성물 | |
| US8372890B2 (en) | Functional food containing sodium tricaffeoylaldarate | |
| KR100831645B1 (ko) | 항고지혈, 항산화 및 항바이러스 활성을 갖는 참취 추출물및 그로부터 분리된 화합물 | |
| JP4532257B2 (ja) | アセロラ由来の新規ポリフェノール配糖体 | |
| KR100726281B1 (ko) | 신규 지방산 에스테르 화합물 및 이를 유효성분으로함유하는 당뇨 및 비만치료용 조성물 | |
| El-Askary et al. | Bioactive caffeoylquinic acid derivatives from Convolvulus hystrix Vahl | |
| KR100882194B1 (ko) | 항고지혈, 항산화 및 항바이러스 활성을 갖는 참취추출물로부터 분리된 화합물 | |
| JP4615256B2 (ja) | フトモモ科植物の含有成分とその用途 | |
| Johnson et al. | Journal of Pharmaceutical and Medicinal Research |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |