MX2011010858A - Compuestos que afectan el indice glucemico. - Google Patents

Abstract

Se describen los compuestos de la fórmula I los cuales son útiles como agentes que disminuyen el índice glucémico y/o, como inhibidores de a-amilasa y/o a-glucosidasa. También se describen composiciones y suplementos nutricionales y/o farmacéuticos que comprenden uno o más de estos compuestos. Los compuestos serán benéficos para pacientes quienes requieren la estabilización de sus niveles de glucosa posprandial.

Description

COMPUESTOS QUE AFECTAN EL ÍNDICE GLUCEMICO Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos que son útiles para modular el índice glucemico de un alimento que contiene carbohidratos. Más particularmente, esta invención se refiere a flavonoides y derivados de flavonoides aislados de la caña de azúcar que son útiles como agentes que disminuyen el índice glucémico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El índice glucémico (GI) es la medición del efecto de los carbohidratos de la dieta sobre los niveles de glucosa en sangre. Los carbohidratos que se descomponen rápidamente durante la digestión liberan la glucosa rápidamente hacia la corriente sanguínea y por tanto tienen un alto GI y por el contrario los que se descomponen lentamente, liberando la glucosa gradualmente hacia la corriente sanguínea, tienen un bajo GI.

Para determinar la valoración del GI de los alimentos, se alimenta a 10 personas saludables con porciones medidas del alimento que contiene de 10 a 50 gramos de carbohidratos después de un ayuno nocturno. Se toman muestras de sangre por punción en el dedo a intervalos de 15 a 30 minutos durante las siguientes dos horas. Estas muestras de sangre se utilizan para construir una curva de respuesta del azúcar en sangre para el período de dos horas. Se calcula el área bajo la curva (AUC) para reflejar la elevación total en los niveles de glucosa en sangre después de ingerir el alimento de prueba. La valoración del GI (%) se calcula dividiendo la AUC para el alimento de prueba entre la AUC para el alimento de referencia (comúnmente glucosa o pan blanco) y multiplicando por 100. Un valor GI de 55 o menor se considera 'bajo' , de 56 a 69 se considera 'medio' y por arriba de 70 es 'alto' .

Un índice glucémico menor sugiere tasas de digestión y de absorción más lentos de los carbohidratos de los alimentos y se cree que es equiparable a una menor demanda de insulina, a un mejor control de la glucosa en sangre a largo plazo y a una reducción en los lípidos en sangre. Se ha demostrado que los individuos que siguieron una dieta de bajo GI durante muchos años estuvieron en un riesgo significativamente menor de desarrollar tanto diabetes tipo 2 como las condiciones asociadas tales como cataratas así como enfermedad coronaria cardiaca. Los altos niveles de glucosa en sangre o los "picos" glucémicos repetidos después de un alimento pueden promover estas enfermedades tanto incrementando el daño oxidativo al sistema vascular como a través del incremento directo en los niveles de insulina. La hiperglucemia postprandial se ha considerado un factor de riesgo principalmente asociado con la diabetes, pero ahora se cree que también presenta un riesgo incrementado para la ateroesclerosis y otras condiciones en la población no diabética .

Los alimentos de bajo GI, en virtud de su lenta digestión y absorción, producen elevaciones graduales en los niveles de azúcar e insulina en sangre y han demostrado mejorar los niveles tanto de glucosa como de lipidos en personas con diabetes (tipo 1 y tipo 2) y tener beneficios para el control del peso ya que ayudan a controlar el apetito y a retrasar el hambre. Las dietas de bajo GI también reducen los niveles de insulina y la resistencia a la insulina .

Las principales enzimas responsables de la descomposición de los carbohidratos en el cuerpo humano son la oí-amilasa y la -glucosidasa y por tanto la inhibición de una o ambas de estas enzimas puede dar como resultado la reducción del GI de los alimentos. La acarbosa es un fármaco antidiabético que es un conocido inhibidor de -glucosidasa . Ésta retarda la digestión de carbohidratos complejos y evita una aguda elevación en los niveles de glucosa posprandrial .

La solicitud internacional PCT/AU2003/001001 describe el uso de los flavonoides luteolina, apigenina y tricin para disminuir el GI de alimentos que contienen carbohidratos. Estos compuestos desplegaron grados variables de actividad moderada tanto contra a-amilasa como contra a-glucosidasa y el uso de tricin demostró la capacidad para reducir los niveles de glucosa posprandrial.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los inventores han identificado la necesidad de compuestos adicionales que demuestren eficacia en la disminución del índice glucémico (GI) de un alimento que contiene carbohidratos.

En un primer aspecto, aunque no necesariamente la única o realmente la forma más amplia, la invención reside en un compuesto de la fórmula I y/o una sal del mismo, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o -glucosidasa : Fórmula I en donde Ri, R2, R3, R4, Re, R?, Re, Rg, Rio, n y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi , carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, O-alquenoilo o un residuo de azúcar; R5 es hidrógeno, CH20H, alquilo, .alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, 0-alquenoilo, un residuo de azúcar o R5 puede representarse por la siguiente estructura en donde, Ri3 y Ri4 se seleccionan independientemente de alquilo, arilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, alcanona, alcanoilo, arilalquilo, arilalquenilo, alquenoilo o carboalcoxi; X, cuando está presente, es oxigeno, azufre, nitrógeno, alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alquileno o alquenilo, y i5f Ri6f i7r i8 y 19 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi , carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, O-alcanoilo, 0- alquenoilo o un residuo de azúcar, en donde las lineas punteadas pueden representar cada una un enlace único.

En una modalidad del primer aspecto la invención reside en un compuesto de la fórmula II y/o una sal del mismo, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o a- glucosidasa: Fórmula II en donde Ri, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, Ru y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi , carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, 0-alquenoilo o un residuo de azúcar; R13 y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, arilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, alcanona, alcanoilo, arilalquilo, arilalquenilo, alquenoilo o carboalcoxi; X es oxigeno, azufre, nitrógeno, alquilo, alquileno o alquenilo; R15, Ri6, R17, Ri8 y Ri9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, 0-alquilo, 0-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, 0-alquenoilo o un residuo de azúcar, R20 se selecciona de hidrógeno, oxigeno, azufre, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, 0-alquilo, 0-arilo, 0-alquenilo, 0-alcanoilo u O-alquenoilo; y en donde las lineas punteadas pueden representar cada una un enlace único.

En otra modalidad del primer aspecto la invención reside en un compuesto de la fórmula III y/o una sal del mismo, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de -amilasa y/o a-glucosidasa : Ri7/ Ri8 y R19 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, o un residuo de azúcar; Rl ¾ ^3 r 4 r R6 R9/ RiO/ Rll/ Rl2 Rl57 Rl6f R17, Ríe y R19 se consideran independientemente en combinación con Ri, R2, R3, R e, R7, e, R9, Rio, R11, R12, 15 Ríe, R17, Ri8 y R19 como se definió previamente; y en donde las lineas punteadas pueden representar cada una un enlace único.

Aún en otra modalidad del primer aspecto la invención reside en un compuesto de la Fórmula IV y/o una sal del mismo, para su' uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o a- glucosidasa : OH Fórmula IV Aún en otra modalidad del primer aspecto, la invención reside en un compuesto de la Fórmula V y/o una sal del mismo, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o a- glucosidasa: OH OH O Fórmula V Las estructuras mostradas para las fórmulas I a V contemplan todos los estereoisómeros .

En una modalidad preferida el compuesto del primer aspecto se selecciona del grupo que consiste de tricin-4'-0-[ eritro^-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril ] éter, tricin-4' -0- [ treo- -guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil) -gliceril] éter, tricin-4'-0- [ treo- -guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter y tricin-4' -0- [eritro-^-guaiacil- ( 7"-0-metil) -gliceril] éter .

Los compuestos de las Fórmulas I a V pueden formularse y/o administrarse en forma de un pro-fármaco, por ejemplo, con uno o más residuos éster.

Preferentemente, la a-amilasa y la a-glucosidasa son oí-amilasa y a-glucosidasa de mamífero.

Más preferentemente la a-amilasa y la a-glucosidasa son a-amilasa y a-glucosidasa humanas.

Un segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I y/o una sal del mismo, en donde el compuesto no es tricin-4 ' -0- [treo-p-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil) -gliceril ] éter, tricin-4' -0- [eritro- -guaiacil- (9"-O-p-coumaroil ) -gliceril] éter, tricin-4' -0- (eritro-ß-guaiacilgliceril ) éter, o tricin-4 ' -0- (treo-ß-guaiacilgliceril ) éter .

Un tercer aspecto de la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I y/o una sal del mismo, en donde el compuesto es tricin-4' -0- [treo^-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter y/o tricin-4 ' -0- [eritro- -guaiacil- ( 7"-0-metil) -gliceril] éter.

Un cuarto aspecto de la invención proporciona un método para aislar uno o más compuestos del primero, segundo o tercer aspectos, que incluye la etapa de extraer dichos uno o más compuestos de un vegetal, una parte del vegetal o un derivado vegetal.

En una modalidad el vegetal es de la familia Poaceae conocida de otra manera como Gramineae.

En una modalidad el género se selecciona del grupo que consiste del género Saccharum , Erianthus , Miscanthus, Sclerostachya , Narenga, Sasa, Hyparrhenia , Salsola, Avena, Lycopodium e híbridos de estas especies.

En una modalidad la especie se selecciona del grupo que consiste de Saccharum officinarum, Saccharum spontaneum, Sasa veitchii (Carr. ) Rehder, Hyparrhenia hirta (L.) Stapf, Salsola collina, Avena sativa L. y Lycopodium japonicum.

Las partes del vegetal pueden incluir el fruto, la semilla, la cáscara, las hojas, el tallo, las flores, raices y madera.

Preferentemente, el extracto puede obtenerse de las hojas y/o el tallo del vegetal o de un derivado vegetal tal como una corriente de desecho del proceso de la caña de azúcar, incluyendo las corrientes de desecho pre-y post molturación tales como melazas, jarabe de azúcar, desecho de campo, brotes y cachaza de molturación.

Un quinto aspecto de la invención reside en un compuesto del primer aspecto aislado de acuerdo con el método del cuarto aspecto.

Un sexto aspecto de la invención reside en un método para tratar una enfermedad, trastorno o condición que responde a un flavonoide o a un derivado de flavonoide, que incluye la etapa de administrar un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto.

Adecuadamente, la enfermedad, trastorno o condición responde a la disminución de los niveles de glucosa posprandrial en sangre y/o a la inhibición de a-amilasa y/o a-glucosidasa .

Preferentemente, la enfermedad, trastorno o condición que va a tratarse se selecciona del grupo que consiste de obesidad, diabetes y condiciones relacionadas con diabetes tales como degeneración de la retina, enfermedad cardiovascular, úlceras y falla real.

Un séptimo aspecto de la invención proporciona una composición nutritiva que comprende un compuesto del primer, segundo, tercero y/o quinto aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un componente nutritivo .

El compuesto del primer aspecto puede seleccionarse del grupo que consiste de tricin-4 ' -0- [eritro- -guaiacil- ( 9"-O-p-coumaroil ) -gliceril] éter, tricin-4 ' -0- [ treo- -guaiacil-( 9"-O-p-coumaroil ) -gliceril] éter, tricin-4' -O- [treo-p-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter y tricin-4 ' -0- [eritro-ß-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter.

La composición nutritiva puede comprender además un aditivo alimenticio.

Preferentemente, el aditivo alimenticio se selecciona del grupo que consiste de melazas, polifenoles, frijol y extractos de frijol incluyendo faseolamina, un aditivo de fibra y un ácido.

El componente nutritivo es un alimento que contiene carbohidratos .

Un octavo aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o condición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica puede incluir más de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto.

El más de un compuesto puede encontrarse en cualquier proporción.

Los uno o más compuestos del primer aspecto pueden seleccionarse del grupo que consiste de tricin-4' -0- [eritro-ß-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil) -gliceril] éter, tricin-4' -0- [treo- -guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril] éter, tricin- ' -0- [treo-p-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter y tricin-4' -0-[eritro- -guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter.

Un noveno aspecto de la invención proporciona un suplemento nutritivo que comprende una cantidad efectiva de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aditivo.

El suplemento nutritivo puede prepararse en una forma sólida o líquida que puede ingerirse incluyendo cápsulas, tabletas, polvos, pildoras, soluciones, bebidas o gránulos .

El aditivo puede seleccionarse del grupo que consiste de cargas, aglutinantes, humectantes, excipientes, auxiliares de procesamiento, vitaminas y minerales.

Un décimo aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o condición.

Las diversas características y modalidades de la presente invención, referidas en secciones individuales anteriormente, se aplican, según sea apropiado, a otras secciones, mutatis mutandis . Consecuentemente, las características especificadas en una sección pueden combinarse con las características especificadas en otras secciones según sea apropiado.

En esta especificación, los términos "comprende", "que comprende" o términos similares pretenden significar una inclusión no exclusiva, de tal manera que un producto, composición, método, sistema o aparato que comprende una lista de elementos no incluye únicamente esos elementos, sino que bien puede incluir otros elementos no listados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la estructura de ciertos compuestos aislados a partir de un extracto metanólico de hoja de caña de azúcar conjuntamente con numerosos compuestos de control; La Figura 2 es una representación esquemática del aislamiento de ciertos compuestos, incluyendo los compuestos 5 a 8, a partir del residuo de un extracto metanólico de hojas de Saccharum officinarum; y La Figura 3 es una representación de las correlaciones heteronucleares de enlace múltiple de largo rango significativas para los compuestos 7 y 8.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención surge del descubrimiento de derivados de flavonoides que demostraron niveles sorprendentemente altos de eficacia como inhibidores de enzimas de a-amilasa y/o a-glucosidasa. Estos compuestos son adecuados para su uso como agentes de disminución del índice glucémico (GI) para proporcionar un control sobre los niveles de glucosa en sangre.

En un primer aspecto, aunque no es necesario que sea la única o de hecho la forma más amplia, la invención reside en un compuesto de la fórmula I y/o una sal del mismo, como se describió anteriormente en la presente, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o a-glucosidasa: en donde Ri, 2, R3, R«, e, R?, RB, R9, Rio, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, O-alquenoilo o un residuo de azúcar; R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, O-alquenoilo, un residuo de azúcar o R5 puede representarse por la siguiente estructura en donde, R13 y Ri4 se seleccionan independientemente de alquilo, arilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, alcanona, alcanoilo, arilalquilo, arilalquenilo, alquenoilo o carboalcoxi; X, cuando está presente, es oxígeno, azufre, nitrógeno, alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alquileno o alquenilo; Ri5? Ri6f Ri7? íe y R19 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, 0-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, O-alcanoilo, 0-alquenoilo o un residuo de azúcar, y en donde las líneas punteadas pueden representar cada una un enlace único.

El término "agente que disminuye el índice glucémico" como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que, al administrarse apropiadamente en conjunción con un alimento que contiene carbohidratos, es capaz de reducir el nivel de glucosa posprandrial en sangre en un sujeto en comparación con el nivel obtenido después de la administración del alimento solo.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se refiere a sales que son toxicológicamente seguras para su administración sistémica o localizada tales como las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse del grupo que incluye sales de álcali o tierra alcalina, amonio, aluminio, hierro, amina, glucosamina, cloruro, sulfato, sulfonato, bisulfato, nitrato, citrato, tartrato, bitarato, fosfato, carbonato, bicarbonato, malato, maleato, napsilato, fumarato, succinato, acetato, benzoato, tereftalato, palmoato, piperazina, pectinato y S-metil metionina, y lo similar.

El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo, lineales y ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Cuando sea apropiado, el grupo alquilo puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquilo Ci-Ce que incluye grupos alquilo que tienen 1, 2, 3, 4, 6 o 6 átomos de carbono en disposiciones lineales o ramificadas. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s y t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, heptilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo.

El término, "alquileno" se refiere a una cadena alifática saturada sustituida en cualquier extremo, también conocida como alcanodiilo. Ejemplos no limitantes pueden incluir -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-.

El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo, lineales o ramificados, insaturados opcionalmente sustituidos que tienen de 2 a 20 átomos de carbono y que tienen al menos un enlace doble de carbono-carbono. Cuando sea apropiado, el grupo alquenilo puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquenilo C2-C6 que incluye grupos alquenilo que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en disposiciones lineales o ramificadas. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, s y t-butenilo, pentenilo, hexenilo, hept-1,3-dieno, hex-1, 3-dieno, non-1, 3, 5-trieno y lo similar.

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo, lineales o ramificados, insaturados opcionalmente sustituidos, que tienen de 2 a 20 átomos de carbono y que tienen al menos un enlace triple de carbono-carbono. Cuando sea apropiado, el grupo alquinilo puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, los grupos alquinilo C2-C6 tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en disposiciones lineales o ramificadas. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y lo similar.

"Arilo" significa un sistema de anillo carbociclico, monociclico, biciclico o triciclico, de C6-C14 miembros que tiene hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo. El arilo puede comprender de 1 a 3 anillos de benceno. Si se encuentran presentes dos o más anillos aromáticos, entonces los anillos pueden fusionarse entre si, de manera que los anillos adyacentes comparten un enlace común.

"Alcanoilo" significa un residuo acilo de una configuración recta o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alcanoilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo y hexanoilo.

"Alquenoilo" significa alquenilcarbonilo en el cual el alquenilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alquenoilo incluyen, pero no se limitan a, pentenoilo, hexenoilo o heptenoilo.

El término "carboalcoxi" se refiere a un alquil éster de un ácido carboxilico, en donde el alquilo tiene la misma definición encontrada anteriormente. Los ejemplos incluyen carbometoxi, carboetoxi, carboisopropoxi y lo similar .

El término "arilalquilo" define un alquileno, tal como —CH2— por ejemplo, que está sustituido con un grupo arilo que puede ser sustituido o no sustituido como se definió anteriormente. Ejemplos de un "arilalquilo" incluyen bencilo, fenetileno y lo similar.

"Alcanona" se refiere a un sustituyente cetona con de 2 a 12 átomos de carbono en una disposición lineal, ramificada o cíclica, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de halógenos, ciano o nitro.

El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alifático, que puede ser ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y que comprende además al menos un grupo hidroxilo en la cadena de carbono principal y/o en una cadena lateral. Los grupos hidroxialquilo incluyen, solamente a modo de ejemplo, CH2OH, 2-hidroxi-l, 1-dimetil-etilo, 1-hidroximetil-2-metil-propilo y 2-hidroxi-propilo .

En una modalidad preferida del primer aspecto el compuesto es un compuesto de la Fórmula IV, y/o una sal del mismo .

OH OCIk Fórmula IV En otra modalidad preferida del primer aspecto el compuesto es un compuesto' de la Fórmula V y/o una sal del mismo .

OH ,0CH, DChk Fórmula V En una modalidad el compuesto del primer aspecto es tricin-4 ' -0- [eritro^-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril ] éter . En una modalidad adicional el compuesto del primer aspecto es tricin-4 ' -0- [treo- -guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril ] éter . Aún en una modalidad adicional el compuesto del primer aspecto es tricin- ' -0- [treo- -guaiacil-(7"-0-metil) -gliceril] éter . Aún en una modalidad adicional el compuesto del primer aspecto es tricin- ' -0- [eritro-ß-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter . Los datos de actividad de estos compuestos contra enzimas de a-amilasa y a-glucosidasa se muestran en la tabla 1 en donde estos están etiquetados como los compuestos 7 (forma eritro p-coumaroilo) , 8. (forma treo p-coumaroilo) , 5 (forma treo 0-metilo) y 6 (forma eritro 0-metilo) .

Esta invención proporciona compuestos o sales, solvatos o estereoisómeros de los mismos, como agentes de disminución del índice glucémico y/o como inhibidores de a-amilasa y/o -glucosidasa . Estos compuestos pueden contener uno o más centros quirales o asimétricos y, cuando tal centro o centros quirales están presentes, esta invención puede dirigirse a mezclas racémicas, estereoisómeros puros (i.e., enantiómeros o diastereómeros individuales) y mezclas enriquecidas con estereoisómeros de tales isómeros, a menos que se indique de otra manera. Cuando se muestra un estereoisómero particular, se entenderá por los expertos en la técnica que pueden estar presentes en las composiciones de esta invención cantidades menores de otros estereoisómeros, a menos que se indique de otra manera, siempre que la utilidad de la composición en general no se elimine por la presencia de tales otros estereoisómeros .

La invención incluye por tanto compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o más centros asimétricos, e.g., mayores que aproximadamente 90% ee, tal como aproximadamente 95% o 97% ee, o mayores que 99% ee, asi como mezclas de los mismos. Tales isómeros pueden obtenerse mediante el aislamiento a partir de fuentes naturales, mediante síntesis asimétrica, por ejemplo, utilizando intermediarios quirales o mediante resolución quiral.

Adicionalmente, cuando sea aplicable, todos los isómeros cis/trans o E/Z (isómeros geométricos) , formas eritro y treo, formas tautoméricas y formas topoisoméricas de los compuestos del primer aspecto están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se especifique de otra manera .

Las modalidades preferidas pueden aislarse a partir de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o prepararse mediante los métodos descritos en la presente. Ver, por ejemplo, Jaques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Enantiómeros, racematos y resoluciones) (Wiley Interscience, New York, 1981) ; ilen, S.H., et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbón Compounds (Estereoquímica de compuestos de carbono) (MacGraw-Hill, NY, 1962); Wilen S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions (Tablas de agentes de resolución y resoluciones ópticas) p. 268 (E.L. Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind., 1972) , cuyas descripciones completas se incorporan en la presente mediante la referencia.

La estereoquímica absoluta de los estereoisómeros puede determinarse mediante métodos muy conocidos en la técnica tales como cromatografía de rayos x de productos cristalinos o intermediarios cristalinos que se derivan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.

Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de tal manera que los enantiómeros individuales se aislen. La separación puede llevarse a cabo mediante métodos muy conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido por la separación de los diastereómeros individuales mediante métodos estándar, tales como cristalización o cromatografía fraccional. La reacción de acoplamiento es frecuentemente la formación de sales utilizando un ácido o base enantioméricamente puro. Los derivados diastereoméricos pueden convertirse entonces en los enantiómeros puros mediante la separación del residuo quiral agregado. La mezcla racémica de los compuestos también puede separarse directamente mediante métodos cromatográficos utilizando fases quirales estacionarias, cuyos métodos son muy conocidos en la técnica.

Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse mediante síntesis estereoselectiva utilizando materiales o reactivos de inicio ópticamente puros de configuración conocida mediante métodos muy conocidos en la técnica.

El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no capacidad de superposición del socio de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que tienen capacidad de superposición sobre sus socios de imagen de espejo.

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

"Diastereómeros" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo una de la otra. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, e.g., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo uno del otro que no pueden ser superpuestas.

Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en la presente generalmente siguen S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel E. y Wilen S: Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wíley & Sons, Inc., New York.

Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovistas de actividad óptica.

Dos prefijos comunes utilizados para designar la configuración relativa de una estructura acíclica o una estructura parcial que tiene centros estereogénicos adyacentes son "treo" y "eritro". Cuando se extrae una molécula en forma de proyección Fischer el isómero eritro tiene dos sustituyentes idénticos en el mismo lado y el isómero treo los tiene en sitios opuestos.

Los compuestos del primer aspecto pueden reducir la hiperglucemia postprandial y en consecuencia serán útiles en el tratamiento de cualquier condición que responda a la disminución de los niveles de glucosa posprandrial en sangre y/o a la inhibición de -amilasa y/o de -glucosidasa .

La enfermedad, trastorno o condición que va a tratarse puede seleccionarse de un gran número de condiciones, de las cuales algunos ejemplos no limitantes son la obesidad, la diabetes y numerosas condiciones relacionadas con la diabetes incluyendo degeneración de la retina, enfermedad cardiovascular, úlceras y falla renal. Son muy conocidas en la literatura otras condiciones relacionadas con la diabetes.

El compuesto puede administrarse simultáneamente con el alimento que contiene carbohidratos que se ingiere. Alternativamente, el compuesto puede administrarse antes de la ingestión del alimento que contiene carbohidratos. El compuesto también puede administrarse subsecuente a la ingestión del alimento que contiene carbohidratos, pero aún dentro de un marco de tiempo que sea capaz de tener el efecto de disminución del GI deseado, i.e., antes de completar sustancialmente la digestión de los carbohidratos.

El compuesto del primer aspecto puede ser un inhibidor de -amilasa y/o -glucosidasa .

Estas enzimas se reconocen como las enzimas principales implicadas en la digestión de carbohidratos.

Preferentemente, la a-amilasa y la a-glucosidasa son a-amilasa y -glucosidasa de mamífero.

Más preferentemente, la a-amilasa y la a-glucosidasa son a-amilasa y a-glucosidasa humanas.

La a-amilasa y la a-glucosidasa humanas pueden comprender más de una isoforma en cuyo caso al menos una isoforma será inhibida por un compuesto de la presente invención.

La Tabla 1 indica la actividad inhibidora de los compuestos 5 a 8 que se aislaron a partir de un extracto metanólico de caña de azúcar, con untamente con numerosos controles contra a-amilasa porcina, a-glucosidasa de levadura de panadería y a-glucosidasa intestinal de rata. El encabezado de columna "C P" representa el número del compuesto. Los compuestos 5 a 8 fueron aquellos compuestos de la invención aislados a partir de un extracto metanólico de caña de azúcar mientras que los compuestos 18 y 19 (apigenina y luteolina) , así como acarbosa y fucoidan, fueron controles adquiridos. La acarbosa en un fármaco antidiabético conocido por inhibir fuertemente la enzima a-glucosidasa mientras que el fucoidan es un inhibidor de -glucosidasa de levadura. El compuesto 4 (tricin) es un compuesto de disminución del índice glucémico conocido y comercialmente importante aislado a partir de la hoja de caña de azúcar y de la corriente de desecho del procesamiento de trituración de la caña de azúcar.

Es aparente a partir de la tabla 1 que los compuestos 7 y 8, siendo tricin-4 ' -0- [eritro^-guaiacil- ( 9"-O-p-coumaroil ) -gliceril] éter y tricin-4 ' -O- [ treo- -guaiacil-( 9"-0-p-coumaroil) -gliceril] éter, respectivamente, demuestran niveles de eficacia sorprendentemente altos en comparación con los agentes de disminución de GI conocidos tales como tricin, luteolina y apigenina. Particularmente, los compuestos 7 y 8 muestran niveles de inhibición de a-amilasa que se encuentran entre 50 y 110 veces mayores que aquellos para tricin ( 4 ) .

Los compuestos de la invención pueden desplegar una actividad contra las enzimas de -amilasa y/o -glucosidasa que es al menos 3 veces la observada para tricin y cuya actividad puede ser al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70r 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 o 150 veces mayor que la actividad observada para tricin.

El compuesto 7 desplegó un valor IC50 de 2.0 µ? contra la a-amilasa porcina y también demostró una más alta inhibición porcentual a 200 µ? contra la oí-glucosidasa intestinal de rata que tricin. En consecuencia, este compuesto es un agente que disminuye del GI adecuado debido a que exhibe excelentes niveles de inhibición contra ambas enzimas principales implicadas en la digestión de carbohidratos .

El compuesto 8 mostró una eficacia incluso mayor que el compuesto 7 contra la a-amilasa porcina y con un nivel de actividad solo ligeramente menor contra la a-glucosidasa intestinal de rata que tricin. Este compuesto representa un valioso agente que disminuye del GI debido a que exhibe niveles de actividad contra la a-amilasa porcina casi 110 veces mayores que tricin y 130 veces mayores que acarbosa asi como un notable nivel de inhibición de la a-glucosidasa intestinal de rata.

Como se demostró con los compuestos 7 y 8, se prevé que los compuestos del primer aspecto bien pueden demostrar diferentes grados de eficacia contra las enzimas a-amilasa y -glucosidasa. Mientras que el compuesto sea efectivo para inhibir al menos una de estas enzimas éste puede ser útil como un agente que disminuye del GI.

Aunque sin el deseo de vincularse a una teoria en particular, se postula que la potencia de los compuestos 7 y 8 es un resultado de tres residuos aromáticos (el anillo A ' núcleo del flavonoide, el grupo de guaiacil gliceril y el grupo de p-coumaroilo) que comprenden grupos hidroxilo libres que se enlazan a diferentes aminoácidos dentro de la cavidad de enlace de la enzima.

Los nuevos compuestos 5 y 6 también despliegan fuertes niveles de actividad contra una o más de las enzimas probadas, en particular los compuestos 5 y 6 demostraron una actividad significativamente mejorada, i.e., un incremento de 3 a 4 veces, contra la a-amilasa porcina en comparación con tricin. Aunque no son tan eficaces como los compuestos 7 y 8, estos dos compuestos también serán útiles ya sea solos o en combinación con otros compuestos como agentes de disminución del índice glucémico y/o como inhibidores de o¡-amilasa y/o a-glucosidasa .

Las estructuras de los compuestos 5 a 8, que se aislaron a partir de un extracto metanólico de caña de azúcar, se muestran en la Figura 1. Los compuestos 5 a 8 son derivados de flavonoides, conocidos como flavonolignanos , que consisten de los diastereómeros treo y eritro de dos compuestos estereoisoméricos diferentes. Como se trató anteriormente, los compuestos 7 y 8 que despliegan el grupo de p-coumaroilo demuestran la mayor eficacia contra las enzimas tanto oí-amilasa como -glucosidasa .

Un segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I y/o una sal del mismo, en donde el compuesto no es tricin-4 ' -0- [treo- -guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril ] éter, tricin-4 ' -0- [eritro^-guaiacil- ( 9"-O-p-coumaroil) -gliceril] éter, tricin-4' -0- (eritro-ß-guaiacilgliceril) éter, o tricin- ' -0- (treo-ß-guaiacilgliceril ) éter .

En un tercer aspecto la invención proporciona un compuesto de la fórmula I y/o una sal del mismo, en donde el compuesto es tricin-4' -0- [treo-p-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril ] éter (compuesto 5 en la tabla 1) y/o tricin-4' -0-[eritro- -guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter (compuesto 6 en la tabla 1) . Estos compuestos de la invención son nuevos compuestos.

Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse mediante su aislamiento a partir de un vegetal, una parte de un vegetal, un organismo terrestre, una parte de un organismo terrestre, un organismo marino y/o una parte de un organismo marino, o por la derivación del compuesto aislado, o por la derivación de un compuesto relacionado o por síntesis. La síntesis puede ser total o semi-síntesis . Preferentemente, los compuestos se obtienen mediante el aislamiento a partir de un vegetal o parte de un vegetal.

Un cuarto aspecto de la invención proporciona un método para aislar uno o más compuestos del primero, segundo o tercero aspectos, que incluye la etapa de extraer dichos uno o más compuestos de un vegetal, una parte del vegetal o un derivado vegetal.

En una modalidad el vegetal es de la familia Poaceae conocida de otra manera como Gramineae.

En una modalidad adicional el género se selecciona del grupo que consiste del género Saccharum, Erianthus , Miscanthus , Sclerostachya , Narenga , Sasa, Hyparrhenia , Salsola, Avena, Lycopodium e híbridos de estas especies.

En otra modalidad la especie vegetal se selecciona del grupo que consiste de Saccharum officinarum, Saccharum spontaneum, Sasa veitchii (Carr. ) Rehder, Hyparrhenia hirta (L.) Stapf, Salsola collina, Avena sativa L. y Lycopodium japonicum.

Las partes del vegetal pueden incluir el fruto, la semilla, la cáscara, las hojas, el tallo, las flores, raices y madera .

Preferentemente, el extracto puede obtenerse de las hojas y/o el tallo del vegetal o de uno o más derivados vegetales tales como las corrientes de desecho del proceso de la caña de azúcar, incluyendo las corrientes de desecho pre-y post trituración tales como melazas, jarabe de azúcar, desecho de campo, brotes y cachaza de molturación.

Cuando el extracto se obtiene de las hojas del vegetal de caña de azúcar la biomasa puede someterse a una extracción de solvente inicial, por ejemplo, con un solvente tal como, pero sin limitarse a, metanol y/o diclorometano (DCM) . La extracción puede someterse entonces a separación, por ejemplo, mediante columna instantánea de sílice o mediante métodos de separación de fase inversa. Las fracciones pueden entonces separarse adicionalmente mediante cromatografía líquida preparativa de alto desempeño (HPLC) y pueden analizarse mediante HPLC analítica y depositarse de acuerdo con el tiempo de retención de los compuestos encontrados en las muestras. En los ejemplos se tratan los detalles adicionales del método de aislamiento.

Otros compuestos de la invención pueden obtenerse derivando los compuestos del primer aspecto aislados a partir de vegetales como se señaló anteriormente.

Los derivados de los compuestos naturales pueden obtenerse mediante técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, los grupos hidroxi pueden oxidarse a cetonas, aldehidos o ácidos carboxilicos mediante su exposición a agentes de oxidación tales como ácido crómico, reactivo de Jones, permanganato de potasio (KMnC>4) , perácidos tales como ácido metacloroperbenzoico (mCPBA) o dioxiranos tales como dimetildioxirano (DMDO) y metil (trifluorometil ) dioxirano (TFDO) . Pueden seleccionarse agentes oxidantes de manera tal que otros grupos funcionales en la molécula se oxiden también o no. por ejemplo, un alcohol primario puede oxidarse selectivamente a un aldehido o ácido carboxilico en presencia de alcoholes secundarios utilizando reactivos tales como RuCl2 ( PPh3) 3-benceno . Los alcoholes secundarios pueden oxidarse selectivamente a cetonas en presencia de un alcohol primario utilizando Cl2-piridina o nitrato de NaBr03-cérico-amonio. Los alcoholes pueden oxidarse en presencia de enlaces dobles y triples y sin epimerización en estereocentros adyacentes utilizando reactivo de Jones. Alternativamente, los reactivos seleccionados pueden ser menos selectivos dando como resultado la oxidación en más de un grupo funcional.

Los grupos hidroxi también pueden derivarse, por ejemplo, mediante eterificación o acilación. Por ejemplo, pueden prepararse éteres mediante la formación de un ion de alcóxido en presencia de una base y haciendo reaccionar el alcóxido con un alquilhaluro, alquenilhaluro, alquinilhaluro o arilhaluro apropiado. De manera similar, la acilación puede lograrse mediante la formación de un ion de alcóxido y la reacción con un ácido carboxilico o un ácido carboxilico activado apropiado (tal como un anhídrido) .

Los grupos acilo pueden hidrolizarse para proporcionar alcoholes mediante la hidrólisis del ácido o la base como se conoce en la técnica.

Los grupos sililo pueden introducirse en grupos hidroxi para proporcionar silil éteres utilizando una base suave y un reactivo de cloruro de sililo, por ejemplo, MesSiCl y trietilamina en tetrahidrofurano (THF) o agentes tales como MeSiNHC02SiMe3 en THF.

Los sufonatos pueden introducirse fácilmente en grupos hidroxi mediante la reacción con un grupo sulfonato adecuado. Por ejemplo, pueden introducirse metanosulfonatos mediante el tratamiento de un grupo hidroxi con cloruro de mesilo (MsCl) y trietilamina en diclorometano . Los grupos tosilato pueden introducirse mediante la reacción de un grupo hidroxi con cloruro de tosilo (TsCl) y piridina. Los alquilsulfonatos pueden introducirse mediante la reacción de un grupo hidroxi con cloruro de alquilsulfonilo y piridina en diclorometano .

Las cetonas pueden reducirse a alcoholes secundarios reduciendo agentes tales como aluminio hidruro de litio y otros hidruros de metal sin reducir los enlaces dobles, incluyendo cetonas a-insaturadas .

Los enlaces dobles y los enlaces triples pueden reducirse a enlaces únicos utilizando la reducción catalítica, por ejemplo, H2/Pd. Los enlaces dobles también pueden oxidarse a epóxidos utilizando agentes oxidantes tales como perácidos, por ejemplo, ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) o dioxiranos, tales como dimetildioxirano (D DO). Los enlaces dobles también pueden someterse a reacciones de adición para introducir sustituyentes tales como los grupos halo, los grupos hidroxi o alcoxi y aminas.

Una persona experta en la técnica debe ser capaz de determinar las condiciones adecuadas para obtener derivados de compuestos aislados, por ejemplo, mediante la referencia a los textos relacionados con la metodología sintética, cuyos ejemplos no limitantes son Smith M.B., y March J., March' s Advanced Organic Chemistry (Química orgánica avanzada de March) quinta edición, John Wiley & Sons Inc., 2001 y Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations (Transformaciones orgánicas integrales) VCH Publishers Ltd., 1989. Además, las manipulaciones selectivas de los grupos funcionales pueden requerir la protección de otros grupos funcionales. Los grupos de protección adecuados para evitar reacciones secundarias no deseadas se proporcionan en Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica), John Wiley & Sons Inc., 3a edición, 1999.

Los compuestos de la invención también pueden sintetizarse a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles .

Un quinto aspecto de la invención reside en un compuesto del primero, segundo o tercer aspecto aislado de acuerdo con el método del cuarto aspecto.

En un sexto aspecto la invención reside en un método para tratar una enfermedad, trastorno o condición que responde a un flavonoide o a un derivado de flavonoide, que incluye la etapa de administrar una cantidad efectiva de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto.

La enfermedad, trastorno o condición que va a tratarse se ocasionará por, se exacerbará por o se relacionará de alguna manera con los efectos de la hiperglucemia postprandial y responderá a la disminución de los niveles de glucosa posprandrial en sangre y/o a la inhibición de a-amilasa y/o a-glucosidasa .

Preferentemente, la enfermedad, trastorno o condición que va a tratarse se selecciona del grupo que consiste de obesidad, enfermedad coronaria cardiaca, diabetes y condiciones relacionadas con la diabetes tales como degeneración de la retina, enfermedad cardiovascular, úlceras y falla renal.

En un séptimo aspecto la invención proporciona una composición nutritiva que comprende un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un componente nutritivo .

La composición nutritiva puede comprender además uno o más aditivos alimenticios para ayudar a disminuir el GI de la comida, por ejemplo, un aditivo de fibra que retarde la digestión o un ácido, tal como vinagre o jugo de limón, que retarde la velocidad a la cual se vacia el estómago.

Preferentemente, el aditivo alimenticio se selecciona del grupo que consiste de melazas, polifenoles, frijol y extractos de frijol que incluyen faseolamina, un aditivo de fibra y un ácido.

El aditivo alimenticio también puede comprender suplementos saludables reconocidos tales como vitaminas, suplementos de aminoácidos, suplementos digestivos y lo similar .

La composición nutritiva puede incluir formas inactivas o pro-fármacos de los compuestos del primer aspecto que subsecuentemente se activan o se convierten en su forma activa después de la ingestión.

El compuesto del primer aspecto puede proporcionarse sustancialmente en forma pura o como parte de un extracto de hoja de caña de azúcar que contiene otros compuestos potencialmente benéficos.

El componente nutritivo comprenderá un alimento que contiene carbohidratos. Preferentemente, el componente nutritivo comprenderá un alimento que contiene carbohidratos que tiene un GI de medio a alto que seria deseable disminuir, por ejemplo, pan blanco, arroz blanco, patatas y cereales para desayuno con un alto contenido de azúcar.

Preferentemente, el compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto en la composición nutritiva se selecciona del grupo que consiste de tricin-4' -0- [eritro-ß-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril ] éter (compuesto 7), tricin-4' -0- [ treo- -guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril] éter (compuesto 8), tricin-4' -0- [treo-p-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril ] éter (compuesto 5) y tricin-4 ' -0- [eritro- -guaiacil-(7"-0-metil) -gliceril] éter (compuesto 6).

En un octavo aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o condición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica puede incluir más de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto. Los uno o más compuestos del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto pueden ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 compuestos. Cuando la composición incluye más de un compuesto entonces los compuestos pueden encontrarse en cualquier proporción.

Preferentemente, el compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto en la composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste de tricin-4' -0- [eritro-ß-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril ] éter (compuesto 7), tricin-4 ' -0- [ treo- -guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril] éter (compuesto 8), tricin-4' -0- [treo- -guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril ] éter (compuesto 5) y tricin-4 ' -0- [eritro^-guaiacil-(7"-0-metil) -gliceril] éter (compuesto 6).

Los compuestos del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto están presentes en una cantidad suficiente para prevenir, inhibir o aminorar las enfermedades, trastornos o condiciones que son el sujeto de tratamiento. Las formas y cantidades de dosis adecuadas de los compuestos del primer aspecto y las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica.

La enfermedad, trastorno o condición que va a tratarse será ocasionada por, exacerbada por o de alguna manera relacionada con los efectos de la hiperglucemia postprandial y responderá a la disminución de los niveles de glucosa posprandrial en sangre y/o a la inhibición de a-amilasa y/o a-glucosidasa .

Preferentemente, la enfermedad, trastorno o condición que va a tratarse se selecciona del grupo que consiste de obesidad, enfermedad coronaria cardiaca, diabetes y condiciones relacionadas con la diabetes tales como degeneración de la retina, enfermedad cardiovascular, ulceras y falla real.

Las formas de dosis incluyen tabletas, dispersiones, suspensiones, inyecciones, soluciones, jarabes, pastillas, cápsulas, supositorios, aerosoles, parches transdérmicos y lo similar. Estas formas de dosis también pueden incluir dispositivos para inyección o implante diseñados o modificados específicamente para la liberación controlada de la composición farmacéutica.

La liberación controlada del agente terapéutico puede lograrse recubriendo el mismo, por ejemplo, con polímeros hidrófobos que incluyen resinas de acrílico, ceras, alcoholes alifáticos más altos, ácidos poliláctico y poliglicólico y ciertos derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa. Además, la liberación controlada puede afectarse utilizando otras matrices de polímero, liposomas y/o microesferas.

Adecuadamente, la composición farmacéutica comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable o un excipiente aceptable. Por "excipiente farmacéuticamente aceptable" se entiende un rellenador, diluyente o sustancia de encapsulación sólido o liquido que puede utilizarse con seguridad en la administración sistémica. Dependiendo de la vía de administración particular, puede utilizarse una variedad de vehículos muy conocidos en la técnica. Estos vehículos o excipientes pueden seleccionarse de un grupo que incluye azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones amortiguadas con fosfato, emulsificadores , salina isotónica y agua sin pirógeno.

Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un humano o no humano la composición farmacéutica de la invención. Por ejemplo, puede emplearse la vía oral, rectal, parenteral, sublingual, bucal, intravenosa, intraarticular, intramuscular, intradérmica, subcutánea, por inhalación, intraocular, intraperitoneal , intracerebroventricular, transdérmica y lo similar.

Preferentemente, la composición farmacéutica de la invención se administra oralmente.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para su administración pueden presentarse en unidades separadas tales como viales, cápsulas, sobres o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada de uno o más compuestos farmacéuticamente activos de la invención, como un polvo o gránulos o como una solución o una suspensión en un liquido acuoso, un liquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar uno o más compuestos farmacéuticamente activos de la invención con el vehículo que constituye uno o más de los ingredientes necesarios.

En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme o íntimamente los agentes de la invención con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y, después, si es necesario, conformar el producto en la presentación deseada. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el componente activo finamente dividido.

En tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados .

Los polvos y tabletas pueden contener de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y lo similar.

Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sobres y pastillas pueden utilizarse como formas sólidas adecuadas para administración oral.

Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o en agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones liquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol . Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden por tanto formularse para administración parenteral (e.g., mediante inyección, por ejemplo inyección rápida o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ámpulas, jeringas pre-llenadas , envases de infusión en volumen pequeño o en dosis múltiples con un conservador agregado.

Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización a partir de una solución, para su constitución con un vehículo adecuado, e.g., agua estéril sin pirógenos, antes de su uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores y espesantes adecuados según se desee.

Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden producirse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión muy conocidos .

También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización y lo similar.

Un noveno aspecto de la invención proporciona un suplemento nutritivo que comprende una cantidad efectiva de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aditivo.

El suplemento nutritivo puede prepararse en una forma sólida que puede ingerirse tal como cápsulas, tabletas, polvos, pildoras o gránulos. En la forma sólida, el aditivo puede ser cargas, aglutinantes y humectantes. Los aditivos adicionales pueden incluir excipientes y/o auxiliares de procesamiento y/o vitaminas y minerales. Los excipientes y auxiliares de procesamiento ejemplares incluyen, pero no se limitan a, absorbentes, diluyentes, saborizantes , colorantes, estabilizadores, cargas, aglutinantes, desintegradores, lubricantes, deslizantes, antiadherentes, agentes de recubrimiento de azúcar o película, amortiguadores, edulcorantes artificiales, edulcorantes naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización y lo similar o alguna combinación de los mismos.

Los suplementos también pueden prepararse como una solución, suspensión o dispersión liquida. Las formas liquidas incluyen vehículos tales como agua y etanol con o sin otros aditivos tales como surfactantes o agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables.

Preferentemente, el compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto en el suplemento nutritivo se selecciona del grupo que consiste de tricin-4' -0- [eritro-ß-guaiacil- (9"-0-p-coumaroil) -gliceril] éter (compuesto 7), tricin-4' -O- [treo- -guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil) -gliceril] éter (compuesto 8), tricin-4' -0- [treo-p-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter (compuesto 5) y tricin-4 ' -0- [eritro- -guaiacil-(7"-0-metil) -gliceril] éter (compuesto 6).

Un décimo aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o condición.

El compuesto puede administrarse oralmente a un paciente y puede componerse en forma de jarabe, tabletas o cápsulas. Cuando está en forma de una tableta, puede utilizarse cualquier vehículo farmacéutico adecuado para formular tales composiciones sólidas, por ejemplo, estearato de magnesio, almidón, lactosa, glucosa, harina de arroz y tiza. El compuesto también puede estar en forma de una cápsula que puede ingerirse que comprende, por ejemplo, gelatina para contener el compuesto, o en forma de un jarabe, una solución o una suspensión. Los vehículos farmacéuticos líquidos adecuados incluyen alcohol etílico, glicerina, salina y agua a los cuales pueden agregarse agentes saborizantes o colorantes para formar jarabes. También se contemplan las formulaciones de liberación sostenida, por ejemplo, tabletas que contienen un recubrimiento entérico. Varias formulaciones y formas de dosis se han tratado ya en la presente.

La presente invención contempla además una combinación de terapias, tales como la administración de un compuesto del primero, segundo, tercero y/o quinto aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con la exposición del sujeto a otros agentes o procedimientos útiles en el tratamiento y/o control de la hiperglucemia postprandial y sus condiciones relacionadas. Los compuestos de la invención pueden administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente con los otros agentes o procedimientos .

Una "cantidad efectiva" significa una cantidad necesaria al menos parcialmente para lograr la respuesta deseada o para retardar el inicio o para inhibir el progreso o para detener totalmente, el inicio o el progreso de una condición particular que se trata. La cantidad varia dependiendo de la salud y condición física del individuo que va a tratarse, del grupo taxonómico del individuo que va a tratarse, del grado de protección deseado, de la formulación de la composición, de la evaluación de la situación médica y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad descienda en un rango relativamente amplio que puede determinarse a través de pruebas de rutina. Una cantidad efectiva en relación a un paciente humano, por ejemplo, puede recaer en el rango de aproximadamente 0.1 ng por kg del peso corporal a 1 g por kg del peso corporal por dosis. La dosis puede estar en el rango de 1 µ? a 1 g por kg del peso corporal por dosis, tal como en el rango de 1 mg a 1 g por kg del peso corporal por dosis. En una modalidad, la dosis está en el rango de 1 mg a 500 mg por kg del peso corporal por dosis. En otra modalidad, la dosis está en el rango de 1 mg a 250 mg por kg del peso corporal por dosis. Aún en otra modalidad, la dosis está en el rango de 1 mg a 100 mg por kg del peso corporal por dosis, tal como de hasta 50 mg por kg del peso corporal por dosis. Aún en otra modalidad, la dosis está en el rango de 1 g a 1 mg por kg del peso corporal por dosis .

Los regímenes de dosis pueden ajustarse para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas diariamente, semanalmente u otros intervalos de tiempo adecuados, o la dosis puede reducirse proporcionalmente como lo indiquen las exigencias de la situación.

Las referencias en la presente a "tratamiento" y "control" deben considerarse en su más amplio contexto. El término "tratamiento" no implica necesariamente que el sujeto se trate hasta su total recuperación. De manera similar, "control" no significa que el sujeto no experimente los efectos de la enfermedad o condición y no significa necesariamente que el sujeto no contraerá eventualmente una condición de enfermedad. Por consiguiente, tratamiento y control incluyen la disminución de los síntomas de una condición particular y la prevención o de otra manera la reducción de los efectos de la condición o del riesgo de desarrollar una condición particular así como la reducción de la severidad o el inicio de una condición particular. El "tratamiento" y el "control" también pueden reducir la severidad de una condición existente.

A fin de que la invención pueda entenderse y ponerse en práctica fácilmente, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes.

EXPERIMENTOS Aislamiento de compuestos Se recolectaron hojas de caña de azúcar (Q136) de un cultivo de caña en Ballina (NSW, Australia) en tres ocasiones separadas. El material de hoja se secó a 40°C y se trituró utilizando una trituradora de corte industrial (Retsch, SM2000) . Las hojas de caña de azúcar secas y trituradas (13 kg) se extrajeron secuencialmente durante 48 horas utilizando un cubo oscilante instalado en la pared con diclorometano (3 x 20 1) y metanol (3 x 20 1) como los solventes de extracción. Los extractos metanólicos se concentraron individualmente mediante evaporación rotatoria, pero después se combinaron debido a que tuvieron perfiles •HPLC similares. El extracto metanólico de hoja de caña de azúcar (1.5 1) se suspendió en agua (10 1), se centrifugó a 472 g durante 10 minutos y se decantaron los componentes solubles en agua para proporcionar una fracción acuosa (491 g) y un residuo orgánico (94.5 g).

El residuo orgánico se disolvió en una cantidad mínima de solvente (acetonitrilo al 25% en agua) antes de pasar la solución sobre una columna empacada con fase estacionaria Cíe (preparada como se describe por O'Neill [1]). La separación de los metabolitos se logró mediante elución de gradiente por etapas (2 volúmenes de lecho) bajo vacío, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua al 25%, 50%, 75% y 100%. La fracción al 50% se evaporó hasta secar utilizando un concentrador de vacío rotatorio (RVC) (Christ, Alemania) y se redisolvió en un volumen mínimo de acetonitrilo : agua al 40%. La fracción al 50% se aplicó a una segunda columna conteniendo una fase estacionaria Ci8 (como se describió previamente) y se eluyó con mezclas de acetonitrilo : agua al 30%, 40%, 50% y 100%.

La fracción al 40% se evaporó hasta secar mediante RVC y se redisolvió en 40:60 de metanol y agua. La solución resultante se sometió a HPLC de preparación utilizando ácido trifluoroacético al 0.05% en agua (Solvente A) y ácido trifluoroacético al 0.05% en metanol (Solvente B) como eluyentes. Se obtuvieron cuarenta fracciones sobre un gradiente del solvente B de 40 a 60%, gue corrió durante un período de 45 minutos. Cinco fracciones se sometieron adicionalmente a HPLC semi-preparativa y a cromatografía por exclusión de tamaño para producir un número de compuestos. La Figura 2 representa esquemáticamente este proceso de aislamiento iterativo.

En la Figura 2 el término VLC (cromatografía líquida en vacío) se refiere a un proceso de elución con (A) 25, 50, 75 & 100% de eCN/H20 y (B) 30, 40, 50, 100% de eCN/H20. El proceso de HPLC de preparación se incorporó eluyendo con un gradiente (C) de 40 a 60% de MeOH/H20. Se utilizó un sistema de HPLC de preparación Gilson con una bomba binaria con un detector UV/VIS de longitud de onda dual y una columna Ci8 Phenomenex Luna (5 µ, 150 x 22 mm i.d.) . Se empleó un colector de fracción Gilson FC 204.

La HPLC de preparación se llevó a cabo utilizando la solución de elución A (agua illi-Q y TFA al 0.05%) y la solución de elución B (metanol y TFA al 0.05%) a una tasa de flujo de 15 ml/min colectando fracciones de un minuto. El gradiente de elución utilizado es el mostrado a continuación.

TIEMPO (minutos) % A % B 0 60 40 45 40 60 47 5 95 52 5 95 54 60 40 60 60 40 La HPLC semi-preparativa se llevó a cabo eluyendo con mezclas isocráticas de solvente MeCN/TFA/H20 (entre 30 y 40% de MeCN dependiendo del análito - detallado más adelante) y la cromatografía por exclusión de tamaño (SEC) eluyendo con CHCl3/MeOH al 50%. El proceso de HPLC semi-preparativa incorporó la elución con un gradiente © de 40 a 60% de ?T??/?20. Se utilizó un sistema Agilent 1100 con una bomba cuaternaria con un detector de disposición de diodo (DAD) y una columna Ci8 Phenomenex Luna (5 µ, 250 x 10 IB i.d.). se empleó un colector de fracción Gilson FC 204.

La HPLC semi-preparativa se llevó a cabo utilizando la solución de elución A (agua Milli-Q) y la solución de elución B (acetonitrilo) a una tasa de flujo de 1 ml/min colectando fracciones de un minuto. El solvente de elución, el número de identificación de fracción y los compuestos encontrados dentro de cada fracción se muestran a continuación.

FRACCION SOLVENTE COMPUESTO Fr 2-2-21 Solvente B al 45% 4, 5 y 6 Fr 2-2-29 Solvente B al 45% 5, 6, 7, 8 Identificación de los compuestos 7 y 8 El tricin-4' -0- [eritro-ß· -guaiacil- (9"-0-p- coumaroil ) -gliceril ] éter (compuesto 7) se aisló en un peso de 2.4 mg como un sólido amorfo amarillo pálido. Los datos espectrales son como sigue: UV Amax nm (CH3CN) : 273 sh, 290 sh, 313; APCI m/z 673 [M+H]+; 2H y 13C NMR (500 y 125 MHz, respectivamente, CD3OD) se muestran en la tabla 2. La tabla 2 es una comparación de los datos espectrales de 1H y 13C NMR para los compuestos 7 y 8 con los valores de la literatura (en CD3OD) . En la tabla 2 los datos de literatura que se utilizan como una comparación se toman de Nakajima et al (referencia [2]) y los superindices a, b, c y d se refieren a las asignaciones que podrían haberse intercambiado dentro de esos datos.

El tricin-4'-0- [treo^-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril] éter (compuesto 8) se aisló en la cantidad de 3.0 mg como un sólido amorfo amarillo pálido. Los datos espectrales son como sigue: UV Amax nm (CH3CN) : 273 sh, 290 sh, 313; APCI m/z 673 [M+H]+; XH y 13C NMR (500 y 125 MHz, respectivamente, CD3OD) se muestran en la tabla 2.

Como se mencionó anteriormente, las estructuras de los compuestos 7 y 8 se identificaron mediante los datos espectroscópicos (XH NMR, 13C NMR y MS) . Las asignaciones de NMR para los compuestos 7 y 8 se compararon con los reportados en la literatura [2], que se obtuvieron utilizando metanol deuterado (CD30D) como el solvente. Sin embargo, las asignaciones publicadas para C-3'', C-5' ' , H-2' ' ' , H-6' ' ' , H-3''' y H-5''' difirieron de las obtenidas y desplegadas en la tabla 2. Las asignaciones correctas se confirmaron por las correlaciones JCH de largo rango, como se ilustra en la Figura 3, además de la comparación de datos de desplazamiento químico conocidos para tricin-4 ' -0- (eritro-ß-guaiacilgliceril ) éter, tricin-4' -0- (treo-ß-guaiacilgliceril ) éter [3] y el residuo cinámico de tricin-7-0-ß- (6' ' -metoxicinámico) -glucosida [4] .

Identificación de los compuestos 5 y 6 El tricin-4 ' -0- [treo-p-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter (compuesto 5) se aisló en la cantidad de 6.2 mg como cristales amarillos. Los datos espectrales son como sigue: UV Amax nm (CH3CN) : 280, 235 sh, 205; APCI m/z 541 [M+H]+; ?? y 13C NMR (500 y 125 MHz, respectivamente, CD30D) se muestran en la tabla 3.

El tricin-4' -0- [eritro^-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril ] éter (compuesto 6) se aisló en la cantidad de 7.3 mg como un sólido amorfo amarillo. Los datos espectrales son como sigue: UV Araax nm (CH3CN) : 280, 235 sh, 205; APCI m/z 541 [M+H]+; XH y 13C NMR (500 y 125 MHz, respectivamente, CD3OD) se muestran en la tabla 3.

El compuesto 5 se obtuvo como cristales amarillos, mientras que el compuesto 6 se obtuvo como un polvo amorfo amarillo. El espectro MS para ambos compuestos 5 y 6 mostró un ion molecular [M+H] a m/z 541, consistente con una fórmula molecular C28H2sOii- L= presencia de un ion fragmentado a m/z 331, sugirió la presencia de un residuo de tricin. Los datos espectrales de C NMR y HMBC de 5 y 6 mostraron 13 carbonos cuaternarios, diez metinas, un metileno y cuatro grupos metilo. El examen del espectro 1H NMR de 5 mostró la presencia de ocho porciones aromáticas. El singlete a 7.25 ppm sugirió la presencia de dos protones aromáticos idénticos (H-2' y H-6' ) mientras que las duplas a 6.23 6 6.50 ppm proporcionaron un valor 3JHH de 2.1 Hz indicando un acoplamiento meta_ de H-6 y H-8, respectivamente.

La presencia de un singlete a 6.72 ppm (H-3) así como de los dos grupos metoxi equivalentes a 3.94 ppm, confirmó la estructura de la tricin aglicona. Las tres porciones aromáticas restantes a 6.96, 6.83 y 6.80 ppm, se distribuyeron sobre un sistema de anillos ABD y se asignaron a H-2'', H-5' ' y H-6'', respectivamente. Las correlaciones 3JCH de H-2" y H-6" a C-4" (d 147.5 ppm) y de H-5" a C-3" (d 149.0 ppm) establecieron la posición de los carbonos cuaternarios oxigenados y mostraron la presencia de un grupo metilo (d 56.6 ppm) unido a través del sustituyente de oxígeno de C-3' ' . Se observaron dos protones de oximetina a 4.54 y a 4.45 ppm (H-7" y H-8", respectivamente) conjuntamente con dos protones de oximetileno resonando a 3.63 y 3.34 ppm (H-9a" y H-9b" ) . COSY y HMBC mostraron que estos protones estaban dispuestos como un residuo glicerol y la correlación 2Jen de H-7" a C-l' ' mostró cómo estaba conectado al anillo aromático. La correlación 3JCH entre los protones de metoxi a 3.18 ppm y C-7" (d 85.5 ppm) permitió que el grupo metoxi final se colocara en la posición C-7".

Las resonancias y los patrones de separación observados en los datos espectrales de 1H y 13C para el compuesto 5 fueron similares a los observados en el compuesto 6. Sin embargo, las diferencias en los desplazamientos químicos y las constantes de acoplamiento sugirieron que 5 y 6 fueron diastereoisómeros, los cuales ' difirieron en los centros quirales adyacentes a C-7" y C-8''. Se sabe que las constantes de acoplamiento 3JH-7", H-S" de los 4' -0-8'' neoglicanos son más pequeñas en las formas eritro en comparación con las treo observando mayor variación para la forma treo (5.0-8.2 Hz) en comparación con la eritro (4.5-5.4 Hz) cuando se corre en diferentes solventes. La constante de acoplamiento 3JHH en metanol deuterado fue de 6.7 Hz para el compuesto 5, pero fue indeterminada para el compuesto 6 debido a las señales de protón sobrepuestas de H-7" y H-8''. La medición de las constantes de acoplamiento para los compuestos 5 y 6 en cloroformo deuterado proporcionó valores 3JH de 7.7 y 6.1 Hz, respectivamente. Por tanto, la estructura del compuesto 5 se determinó como tricin-4'-0-[treo- -guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter y la del compuesto 6 como tricin-4 ' -0- [eritro-p-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter.

Análisis de enzima in vitro Se utilizó -glucosidasa de levadura de panadería [EC 3.2.1.20] y a-amilasa pancreática porcina [EC 3.2.1.1] durante la fraccionación guiada por bioanálisis. Se utilizó polvo de acetona intestinal de rata como una fuente de a-glucosidasa de mamífero. El equipo EnzChek® Ultra Amylase Assay (E-33651) se adquirió de Molecular Probes (Eugene OR, EUA) . La acarbosa (Glucobay, 50 mg/tableta) se obtuvo de una farmacia local. Los estándares de referencia apigeninaa y galato de epigalocatecina se adquirieron de Chromadex (Santa Ana, CA, EUA) .

En cada bioanálisis se midió el producto de hidrólisis utilizando el lector multi-placas Víctor 2 ( allav, Turku, Finlandia) y todas las muestras se probaron en duplicado o en triplicado. No se sustrajeron controles de enzima de la absorbencia de enzimas y la inhibición porcentual de las muestras de prueba se calculó como: ( (A - B) /A) x 100 en donde A y B son la absorbencia del producto de hidrólisis en ausencia y presencia del inhibidor, respectivamente. Los valores de inhibición porcentual se expresaron como la desviación media ± estándar. La IC50 fue la concentración requerida para una inhibición del 50% de la actividad de la enzima bajo las condiciones del análisis, y los valores se calcularon utilizando un ajuste de cuatro parámetros mediante el Microsoft Excel Solver.

Los compuestos 4, 18 y 19, como se listan en la tabla 1, se seleccionaron como estándares de referencia para su inclusión en los análisis debido a que se habían aislado previamente de la caña de azúcar o de los productos de fabricación del azúcar. La apigeninaa se adquirió de Chromdex (Santa Ana, CA, EUA) mientras que la luteolinaa se adquirió de la Sigma-Aldrich Chemical Company (Castle Hill, Australia) .

Análisis de inhibición de g-glucosidasa de levadura Los extractos y las fracciones se disolvieron en DMSO a 30 mg/ml o a 10 mM para compuestos puros, y se diluyeron a concentraciones de operación en amortiguador de acetato de sodio (pH 5.5). Las concentraciones de la muestra final fueron de 50 g/ml, a menos que se declare de otra manera. El sustrato 4-metilumbeliferil-oí-D-glucopiranosida (84 µ?, 45 µ?), se agregó a placas de 96 pozos conteniendo 50 µ? de a-glucosidasa de levadura (3 mU/ml) y 5 µ de la muestra. La placa se mezcló en un agitador orbital durante 30 segundos y se incubó durante 20 minutos a 37 °C. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 mM de amortiguador de sodio-glicina (100 µ?, pH 10.6) y la placa se agitó durante 30 segundos adicionales y se midió la intensidad de fluorescencia a Aex 355 nm, Xem 460 nm. Se utilizó fucoidan (20 µq/ml) como un control de inhibidor positivo, y amortiguador de acetato de sodio como un control negativo .

Análisis de inhibición de a-glucosidasa de mamífero La actividad inhibidora de -glucosidasa de los compuestos puros se midió como se describió previamente [5], con algunas modificaciones. La solución de enzimas en crudo se preparó suspendiendo 50 mg de polvo de acetona intestinal de rata en una solución de cloruro de sodio al 0.9% (1.5 mi). La mezcla se homogenizó mediante sonicación en agua helada durante 10 minutos y después se centrifugó a 10,000 g durante 30 minutos. El sobrenadante resultante se utilizó en el análisis .

Los compuestos puros se disolvieron en DMSO y se diluyeron en 100 mM de amortiguador de fosfato de sodio (pH 6.8) para proporcionar las concentraciones finales de 100 µ?. el sustrato maltosa (3 mM, 20 µ?) se agregó a placas de 96 pozos conteniendo la mezcla en crudo de a-glucosidasa (20 µ?) y la muestra (10 µ?) . la placa de microtitulación se mezcló en un agitador orbital durante 30 segundos, se incubó durante 30 minutos a 37 °C y la reacción se detuvo mediante la adición de 2 M de amortiguador Tris (75 µ?) . La glucosa liberada se midió agregando 30 µ? de la mezcla de reacción al reactivo de análisis glucosa hexocinasa (170 µ?) , que se mezcló y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La fluorescencia de la mezcla se midió a Xex 340 nm, Aem 470 nm. La acarbosa (30 µ?) se utilizó como un control positivo y el amortiguador de fosfato de sodio como un control negativo. Análisis de inhibición de -amilasa porcina Este análisis se llevó a cabo utilizando el equipo EnzChek® Ultra Amylase Assay. Las muestras se disolvieron en DIVISO y se diluyeron con 100 mM de amortiguador de ácido 3-morfolinopropanosulfónico (MOPS) (pH 6.9) para proporcionar una concentración final de 300 µq/ml, a menos que se declare de otra manera. El sustrato (95 µ?) , un compuesto de almidón etiquetado con un colorante fluorescente (BODIPY) , se agregó a placas de microtitulación conteniendo 95 µ? de la solución de o¡-amilasa (125 U/ml) y 10 µ? de la muestra. La intensidad de fluorescencia se midió continuamente a ?ß? 485 nm, Aem 538 nm durante 15 minutos. Se utilizó acarbosa como control positivo y amortiguador de MOPS (pH 6.9) como control negativo.

Los resultados de los tres análisis se despliegan en la tabla 1 y ya se han tratado en la presente.

La presente invención proporciona compuestos de las fórmulas I a V que son útiles como agentes de disminución del GI . La invención también incluye composiciones/suplementos nutritivos y/o farmacéuticos que comprenden uno o más de estos compuestos. Los compuestos serán benéficos para pacientes que requieren la estabilización de sus niveles de glucosa posprandrial mediante la inhibición de las principales enzimas digestivas de carbohidratos, a-amilasa y a-glucosidasa . La inhibición de una o ambas de estas enzimas da como resultado un retraso en la digestión de carbohidratos y por tanto retarda la producción y la subsecuente absorción de la glucosa en la corriente sanguínea. Esto permite reducir los niveles de glucosa posprandrial en sangre.

Tal control es útil, por ejemplo, para desalentar la sobre alimentación en pacientes que sufren de obesidad extendiendo el marco de tiempo de la sensación de saciedad o de otra manera tratando de reducir la ingesta calórica o en pacientes que sufren de, o con una predisposición a, diabetes y condiciones relacionadas.

Los compuestos de la invención pueden administrarse a un paciente como un compuesto único aislado y purificado, que puede suministrarse dentro de una composición nutritiva o farmacéutica, o como un extracto de caña de azúcar que comprende una pluralidad de tales compuestos.

La persona experta en la técnica apreciará que la presente invención no se limita a las modalidades descritas en detalle en la presente, y que puede contemplarse una variedad de diferentes modalidades que, sin embargo, son consistentes con el amplio espíritu y alcance de la invención .

Todos los programas computacionales, algoritmos, literatura de patente y científica referentes a esta especificación se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad.

Referencias [1] I.A. O'Neill, Reverse Phase Flash Chromatography : A Convenient Method for the Large Scale Separation of Polar Compounds (Cromatografía instantánea en fase inversa: un método conveniente para la separación a gran escala de compuestos polares) Synlett (1991) 661-662. [2] Y. Nakajima, Y.S. Yun, y A. Kunugi, Six New Flavonolignans from Sasa veitchii (Carr.) Rehder, (Seis nuevos flavonolignanos de Sasa veitchii (Carr.) Rehder), Tetrahedron 59 (2003) 8011-8015. [3] M. Bouaziz, N.C. Veitch, R.J. Grayer, M.S.J. Simmonds y M. Damak, Flavonolignans from Hyparrhenia hirta, (Flavonoides de Hyparrhenia hirta) Phytochemistry 60 (2002) 515-520. [4] J.M. Duarte-Almeida, G. Negri, A. Salatino, J.E. de Carvalho y F.M. Lajolo, Antiproliferative and Antioxidant Activities of a Tricin Acylated Glycoside from Sugarcane (Saccharum officinarum) juice, (Actividades antiproliferativas y antioxidantes de un glucósido acilado de tricin de jugo de caña de azúcar (Saccharum officinarum), Phytochemistry 68 (2007) 1165-1171. [5] T. Oki, T. Matsui y Y. Osajima, Inhibitory Effect of Alpha-Glucosidase Inhibitors Varíes According to its Origin, (El efecto inhibidor de los inhibidores de alfa-glucosidasa varía de acuerdo con su origen) Journal of Agricultural and Food Chemistry 47 (1999) 550-553.

TABLAS CMP Nombre Amilasa Glucosidasa Glucosidasa (porcina) (levadura) (rata) IC50 ( M) % de inhibición a 200 µ? 4 tricin 104.2 70.6 16.1 5 Tricin-4 ' -0- [treo-ß- 31.9 95.9 6.1 guaiacil- (7"-0-metil) - gliceril] éter 6 Tricin-4 ' -0- [eritro-ß- 26.5 72.0 6.1 guaiacil- (7"-0-metil) - gliceril] éter 7 Tricin-4' -0- [eritro-ß- 2.0 37.5 25.7 guaiacil- ( 9"-0-p- coumaroil) -gliceril] - éter 8 Tricin-4 ' -0- [treo-ß- 0.9 37.9 10.0 guaiacil- (9"-0-p- coumaroil ) - gliceril ] éter 18 Apigenina 189.6 108.4 -12.2 19 Luteolina 99.5 92.3 4.8 Acarbosa 121.4 225.1 Aprox. 100%* Fucoidan ( g/ml) - 0.82 - *N.b. La inhibición de acarbosa estaría cerca del 100% a concentraciones menores de entre 100 a 150 µ?.

Tabla 1: Actividad inhibidora de los compuestos aislados a partir de extracto metanólico de caña de azúcar y controles.

Posición Valores de Literatura Valores de Literatura 13C 13C H 13C 2 '65.0 165.2 165.0 165.0 3 6.60s '05.5 6.60s 105.6 6.62s 106.9 6.57s 105.4 4 '83.5 183.0 183.9 183.7 5 '63.0 163.4 163.0 163.2 6.20 d(22) '01.0 6.21d(' .9) 100.6 6.22d(2. L) 100.6 6.20d(l 100.4 '66.5 166.7 166.5 166.5 6.38 d(22) 95.5 6.39d( ' .9) 95.4 6.40d(2.1) 95.4 6.37d(l 95.2 9 '59.6 159.6 159.6 159.4 10 '05 105.9 105.9 105.7 1' '27 127.0 128.0 126.7 10 2' , 6' 7.24s '05 7.20s 105.1 7.21s 105.3 16s 105.0 3' , 5' '54 155.0 155.0 154.8 3' , 5' -0CH3 3.90s 57.0 3.90s 57.1 3.91s 57.4 88s' 56.9 4' '41.6 141.6 141.6 141.4 1" '33.5 133.0 133.4 133.2 2" 7.11d(18) '11.5 7.10d( '7) 111.7 7.09d(1.9) 112.1 7.09d(1.8) 111.8 15 3" '49.0 141.3 148.7 147.4d 3"-OCH3 3.88s 56.5 3. B8s 56.6 3.86s 56.6 3.86s 56.4 4" '47.2 149.0 147.6 148.8d 5" 6.80d(8.2) '16.0 6.80d(8.1) 116.0 6.80d(8.1) 115.1 6.80d{8.1) 115.9 6" 0.92dd(82, 1. '21.0 6.90dd(8.1,l. 7) 120.8 93dd(8.1,l. 121.1 0.93dd(8.4, 1. 3) 120.9 7" 5.01d(4.9) 75.0 5.00d(4.9) 74.8 4.98d(6.0) 75.2 4.98d(6.0) 75.1 7"-OCH3 20 8' 4.76/n 84.7 4.31m 84.8 4.77m 85.2 4.74/n 85.1 9a" 4.57dd(11.9,7 35.6 4.55dd(119,7.7) 66.0 4.24† 66.6 4.22dd(11.9,64) 66.5 9b" 4.38dd(11.9,2 4.36dd(119,2.3) 4.24† 4.24dd(11.9,28) 1"' '26. 127.8 127.0 127.7 2"' ,6" 7.24d(8.6) '31. 8.80d(86)a 131.2 7.25d(8.7) 131.2 0.01d(8.6)c 131.2 3"' ,5" 6.62d(8.6) '16. 7.23d(86)a 116.9 6.62d(8.6) 116.9 7.25d(8.6)c 116.7 25 4"' '61. 161.4 161.6 161.3 7.06d(16.0) '46. 7.04d(16.0) 146.5 7.10d(160) 146.7 7.09d(15.9) 146.5 6.2d(16.0) '14. 6.01d(16.0) 114.9 6.04d(160) 114.7 6.03d(15.9) 114.5 '68. 168.9 168.5 168.6 a,b,c,d ^os vaiores con el mismo índice son intercambiables Posición COMPUESTO 5 COMPUESTO 6 ~~IH~~ ~^C 2 165.7 165.5 3 6.72s 105.9 6.66 s 106.0 4 184.0 184.0 5 163.3 162.9 6 6.23 d(2 100.4 6.21 d(1.9) 100.4 7 166.5 166.5 8 6.50 d(2 95.4 6.46 d(l.9) 95.3 9 159.7 159.6 10 105.9 105.7 1' 127.6 127.8 2' , 6' 7.26 s 105.4 7.16 s 105.3 3' , 5' 155.0 154.9 3' , 5' -0CH3 3.94 s 57.1 3.87 s 57.0 4' 141.5 140.9 1" 131.2 131.3 2" 6.96 d{1.7) 112.4 6.90 d(1.7) 112.5 3" 149.0 149.0 3"-OCH3 3.85 56.6 3.81 s 56.6 4" 147.5 147.6 5" 6.80 d(8.1) 116.2 6.75 d(8.1) 115.8 6" 6.83 dd(8.1,1.7) 121.8 6.78 dd( 8.1, 1.7) 122.3 7" 4.54 d(6.7) 85.5 4.46 84.1 7"-OCH3 3.18 s 57.3 3.25 s 57.3 8" 4.45 m 87.0 4.46 86.8 9a" 3.63 dd(11.9,3.8) 3.94 dd(11.9,4.0) 9B" ' 3.35 dd(11.9,1.7) 62.6 3.76 dd(ll.9,2.2) 63.1

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I y/o una sal del mismo para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de -amilasa y/o -glucosidasa : Fórmula 1 en donde Rl/ R3í R4 /¦ ^6r Rlr ^8 R9 r RlOf R-l Y ^12 Se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, O-alquenoilo o un residuo de azúcar; R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, O-alquenoilo, un residuo de azúcar o R5 puede representarse por la siguiente estructura: en donde, R13 y R14 se seleccionan independientemente de alquilo, arilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, alcanona, alcanoilo, arilalquilo, arilalquenilo, alquenoilo o carboalcoxi; X, cuando está presente, es oxigeno, azufre, nitrógeno, alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alquileno o alquenilo ; Ris/ Ri6> 17, i8 y R19 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi , carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, O-alcanoilo, 0-alquenoilo o un residuo de azúcar; y en donde las lineas punteadas pueden representar cada una un enlace único.

2. Un compuesto de la fórmula II y/o una sal del mismo, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o a-glucosidasa : Fórmula II en donde Ri, R2, R3, R , Re, R7, RB, Rg, Rio, Ru y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, O-alquilo, 0-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, 0-alquenoilo o un residuo de azúcar; R13 y 14 se seleccionan independientemente de alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, alcanona, alcanoilo, alquenoilo o arilo; X es oxigeno, azufre, nitrógeno, alquilo, alquileno o alquenilo; R15, Ri6, R17, íe Y 19 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, O-alcanoilo, 0-alquenoilo o un residuo de azúcar, R20 se selecciona de hidrógeno, oxigeno, azufre, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, O-alquilo, O-arilo, 0-alquenilo, O-alcanoilo u O-alquenoilo; y en donde las lineas punteadas pueden representar cada una un enlace único.

3. Un compuesto de la fórmula III y/o una sal del mismo, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o a-glucosidasa : Fórmula III en donde Rlf í½, 3 R4/ ^6 R7f R8/ ^9 RlOí Rll Rl2r Rl5/ Rl6f Ri7 Ri8 y R19 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, o un residuo de azúcar; y en donde las lineas punteadas pueden representar cada una un enlace único.

4. Un compuesto de la Fórmula IV y/o una sal del mismo, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o OÍ-glucosidasa : OH Fórmula IV

5. Un compuesto de la Fórmula V y/o una sal del mismo, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o -glucosidasa : OH Fórmula V

6. Un compuesto y/o una sal del mismo, para su uso como un agente que disminuye el índice glucémico y/o como un inhibidor de a-amilasa y/o a-glucosidasa en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de tricin-4 '-0- [treo^-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil )-gliceril]éter, tricin-4' -0- [eritro- ~guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril] éter, tricin-4 ' -0- [ treo- -guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter y tricin-4' -0- [eritro^-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril ] éter .

7. Un compuesto de la fórmula I y/o una sal del mismo : Fórmula I en donde Ri, R2, R3, R«, e, R7, Re, R9, Rio, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, O-alquenoilo o un residuo de azúcar; R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi, carbonato, 0-alquilo, 0-arilo, O-alquenilo, 0-alcanoilo, O-alquenoilo, un residuo de azúcar o R5 puede representarse por la siguiente estructura: en donde, R13 y R14 se seleccionan independientemente de alquilo, arilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, alcanona, alcanoilo, arilalquilo, arilalquenilo, alquenoilo o carboalcoxi; X, cuando está presente, es oxigeno, azufre, nitrógeno, alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alquileno o alquenilo; Ri5/ Ri6? Ri7/ Ri8 y R19 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, aldehido, alcanona, carboxilo, carboxamida, alcanoilo, carboalcoxi, carboariloxi , carbonato, O-alquilo, O-arilo, O-alquenilo, O-alcanoilo, 0-alquenoilo o un residuo de azúcar; y en donde las lineas punteadas pueden representar cada una un enlace único; y en donde el compuesto no es tricin-4 ' -0- [treo-ß-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril] éter, tricin-4' -0- [eritro- -guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil ) -gliceril] éter, tricin-4 ' -0- (eritro^-guaiacilgliceril ) éter, o tricin-4 ' -0- ( treo-ß-guaiacilgliceril ) éter.

8. Un compuesto de la Fórmula I y/o una sal del mismo, en donde el compuesto es tricin-4 ' -0- [ treo-p-guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter y/o tricin-4 ' -0- [eritro-ß- guaiacil- (7"-0-metil) -gliceril] éter.

9. Un método para aislar un compuesto de ' cualquiera de las fórmulas I, II, III, IV o V, que incluye la etapa de extraer dicho compuesto de un vegetal, una parte del vegetal o un derivado vegetal de la familia Poaceae/Gramineae.

10. El método de la reivindicación 9, en donde el vegetal es una especie seleccionada del grupo que consiste de Saccharum officinarum, Saccharum spontaneum, Sasa veitchii (Carr.) Rehder, Hyparrhenia hirta (L.) Stapf, Salsola collina, Avena sativa L. y Lycopodium japonicum.

11. El método de la reivindicación 9, en donde el extracto se obtiene de las hojas y/o el tallo del vegetal y/o de una corriente de desecho del proceso de la caña de azúcar.

12. El método de la reivindicación 11, en donde la corriente de desecho del proceso de la caña de azúcar incluye melazas, jarabe de azúcar, desecho de campo, brotes y cachaza de molturación.

13. El método de la reivindicación 9, en donde el compuesto se extrae de una hoja de caña de azúcar utilizando metanol .

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, aislado de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13.

15. El compuesto de la reivindicación 14, cuando se encuentra presente en un extracto del vegetal, en una parte del vegetal o en un derivado vegetal.

16. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en donde la a-amilasa y la a-glucosidasa son oí-amilasa y a-glucosidasa humanas.

17. Un método para tratar una enfermedad, trastorno o condición que responde a un flavonoide o derivado de flavonoide, que incluye la etapa de administrar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la reivindicación 14 o la reivindicación 15.

18. El método de la reivindicación 17, en donde la enfermedad, trastorno o condición que va a tratarse se selecciona del grupo que consiste de obesidad, diabetes y condiciones relacionadas con la diabetes.

19. Una composición nutritiva que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la reivindicación 14 o la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un componente nutritivo .

20. La composición nutritiva de la reivindicación 19, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de tricin-4 ' -O- [treo-p-guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil) -gliceril] éter, tricin-4' -O- [eritro-^-guaiacil- (9"-0-p-coumaroil ) -gliceril] éter, tricin-4' -0- [ treo^-guaiacil- ( 1"-0-metil) -gliceril] éter y tricin-4 ' -0- [eritro^-guaiacil- ( 7"-0-metil) -gliceril] éter.

21. La composición nutritiva de la reivindicación 19, que comprende además un aditivo alimenticio seleccionado del grupo que consiste de melazas, polifenoles, frijol y extractos de frijol incluyendo faseolamina, un aditivo de fibra y un ácido.

22. Una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o condición, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la reivindicación 14 o la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. La . composición farmacéutica de la reivindicación 22, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de tricin-4 ' -0- [treo~ -guaiacil- ( 9"-0-p-coumaroil) -gliceril] éter, tricin-4' -0- [eritro- -guaiacil- ( 9"-O-p-coumaroil ) -gliceril] éter, tricin-4' -0- [ treo^-guaiacil-(7"-0-metil) -gliceril] éter y tricin-4 ' -0- [eritro-p-guaiacil-(7"-0-metil) -gliceril] éter.

24. Un suplemento nutritivo que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la reivindicación 14 o la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aditivo.

25. El suplemento nutritivo de la reivindicación 24, en donde el aditivo se selecciona del grupo que consiste de cargas, aglutinantes, humectantes, excipientes, auxiliares de procesamiento, vitaminas y minerales.

26. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o la reivindicación 14 o la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, trastorno o condición .