KR20170134344A - 화합물뿐만 아니라 그의 분리 방법, 합성 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 화합물, 및 그의 분리 방법, 합성 방법 및 용도, 및 또한 추가로 그의 유도체에 관한 것으로, 상기 화합물은 활성 실험에 의해 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성 효과를 가짐이 입증된다.

Description

화합물뿐만 아니라 그의 분리 방법, 합성 방법 및 용도
본 발명은 모나스쿠스(Monascus)-발효미로부터 분리된 신규 화합물뿐만 아니라 그의 분리 방법, 합성 방법 및 용도에 관한 것이다. 활성에 대한 분석에 의해 상기 화합물이 HMG-CoA 리덕타제의 억제 활성을 가짐을 입증한다. 또한, 본 발명은 또한 상기 화합물과 구조적으로 유사한 화합물, 및 그의 합성 방법에 관한 것이다.
전통적인 중국 한의학은 오랜 동안 사용되고 연구되어 왔다. 모나스쿠스-발효미는 모나스쿠스에 의한 원료물질로서의 쌀의 발효에 의해 제조된 홍국을 지칭한다. 모나스쿠스-발효미는 한나라때부터 중국에서 사용되어 왔다. 1970년대, 일본의 엔도 교수가 모나스쿠스 루버(Monascus ruber)로부터 생리 활성 물질인 모나콜린 K를 분리하였다. 이때부터, 국내 및 해외의 많은 연구자들이 모나스쿠스의 대사산물로부터 꾸준하게 생리 활성 물질들, 예를 들어 모나콜린 화합물, 모나스쿠스 안료, 혈압강하 성분 GABA, 산화방지 성분 디메럼산 등을 발견하였다. 모나스쿠스-발효미의 연구개발에 여전히 많은 가능성이 존재한다.
모나스쿠스-발효미 제제인 슈에지캉(Xuezhikang)(캡슐 또는 정제)은 출원인에 의해 개발된 지질-조절 한약으로 중국에서 상업적으로 입수할 수 있으며, 스타틴과 같은 다수의 활성 성분들이 풍부하고, 기존의 지질-조절 화학 약물에 비해 부반응이 적다. 그의 적응증은 고지혈증 및 죽상동맥경화증에 의해 유발된 심혈관 및 뇌혈관 질병을 지칭한다. 슈에지캉은 습 제거 및 객담 배출, 혈액 활성화 및 울혈 제거, 비장 강화 및 소화 촉진에 유효하다. 슈에지캉은 숨가뿜, 무기력함, 어지럼증, 두통, 흉부압박, 복부팽만, 및 비장 결함 및 객담 차단 증후군의 식욕부진; 고지혈증; 또는 고지혈증 및 죽상동맥경화증에 의해 유발된 심혈관 및 뇌혈관 질병의 보조 치료에 적용된다.
기존의 기술을 사용하여 슈에지캉을 연구함으로써 하기의 성분들을 상기로부터 분리한다:
스타틴 성분
슈에지캉은 천연 스타틴류가 풍부하다.
이소플라본 성분
슈에지캉은 이소플라본, 스테롤 물질, 20개 초과의 아미노산, 불포화 지방산 및 다수의 미량 원소를 추가로 포함한다. 이소플라본 성분은 주로 제니스테인, 다이제인, 및 글리시테인을 포함하며, 이들은 모두 이소플라본에 속한다.
스테롤 성분
피토스테린은 환상 알콜의 구조와 유사한 구조를 갖는 물질을 지칭하며, 자연에 널리 분포되어 있고, 식물 대사의 최종 산물을 나타낸다.
슈에지캉 중의 스테롤은 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 시토스테롤 등을 포함한다.
아미노산 성분
슈에지캉은 20개 초과의 아미노산 성분, 예를 들어 글리세린, 프롤린, 세린, 아스파트산, 글루탐산, 아르기닌, 히스티딘, 타우린, 및 γ-아미노부티르산(GABA)을 포함한다.
불포화 지방산 성분
슈에지캉은 다량의 지방산 성분을 포함한다. 슈에지캉 중의 지방산의 메틸-에스테르화된 유도체는 기체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 기술에 의해 연구되었으며, 14개의 지방산 성분이 확인되었고, 이중에서 팔미트산, 리놀레산 및 올레산이 다량으로 포함되었다.
미량 원소 성분
슈에지캉은 주로 미량 원소, 예를 들어 Mg 및 Se를 포함하며, 여기에서 Mg 함량이 상대적으로 높다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 토오토머, 라세메이트, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공하는 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, (CH2)1- 6OH, C3-C7 사이클로알킬, 할로 C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로 C1-C6 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, (CH2)1- 6OR6, C3-C7 사이클로알킬, 할로 C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로 C1-C6 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고;
R3은 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
R4 및 R5는 각각 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서
R7은 C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬 중에서 선택되고; R8은 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11은 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서
R6은 R4 및 R5와 동일한 정의를 가지며; 여기에서
R1이 (CH2)OH이고, R2가 메틸이고, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 I의 화합물은 제외한다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 II의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시키거나, 또는 에스테르화 시약을 알칼리성 조건하에서 가하여 화학식 I의 화합물을 제조하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
Figure pct00002
화학식 II에서, R1, R2 및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 알칼리성 조건의 pH 범위는 7.5 내지 14이고, 임의로 알칼리성 시약, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아수 및 탄산 나트륨 또는 용매를 가할 수도 있다. 상기 에스테르화 시약을 저급 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올; 무수물(아세트산 무수물, 설폰산 무수물, 트리플루오르메탄 설폰산 무수물 등), 아실 클로라이드(톨루엔 설포닐 클로라이드), 및 클로로실란(3급-부틸디메틸클로로실란) 중에서 선택할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기의 단계를 포함하는, 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물로부터 화합물 5를 추출하는 방법을 제공하는 것이다:
[화합물 5]
Figure pct00003
1) 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물을, 용매로서 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액)로 추출하고;
2) 상기 단계 1)에서 수득된 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액) 추출물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 석유 에테르, 에틸 아세테이트 및 메탄올에 의한 구배 용출을 수행하여 에틸 아세테이트 용출 분획을 수득하고;
3) 상기 단계 2)에서 수득된 에틸 아세테이트 용출 분획을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올에 의한 용출을 수행하고, 분석하고 상기 분획들을 합하여 단계 3)에서 5개의 분획들을 수득하고;
4) 상기 단계 3)에서 수득된 두 번째 분획을 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 아세토니트릴-메탄올-수에 의한 구배 용출을 수행하여 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을 수득하고;
5) 상기 단계 4)에서 수득된 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을, 이동상으로서 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 분리시키고, 분석하고 분획들을 합하여 단계 5)에서 6개의 분획들을 수득하고;
6) 상기 단계 5)에서 수득된 세 번째 분획을, 이동상으로서 아세토니트릴-메탄올-수를 사용하고 정지상으로서 C18 크로마토그래피 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 5를 수득한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제용 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공하는 것이다. 상응하게, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 이상지질혈증, 고지혈증 또는 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이상지질혈증은 인체 중 하나 이상의 혈액 지질-관련 지수가 상응하는 정상 범위내에 있지 않은 상태, 예를 들어 상승된 총 콜레스테롤, 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤, 상승된 아포지단백질 B, 상승된 트리글리세라이드 등을 지칭한다. 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 고콜레스테롤혈증, 복합 고지혈증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 생활습관 교정 치료(예를 들어 식사 조절, 체중 조절, 보다 많은 운동 및 금연)의 효과가 만족스럽지 않을 때 총 콜레스테롤의 증가, 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 증가, 아포지단백질 B의 증가, 트리글리세라이드의 증가 등을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 용도에서, 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 유효량의 추가적인 지질-조절 약물(들)과 함께 사용할 수 있다. 상기 추가적인 지질-조절 약물은 콜레스테롤 합성 억제제(스타틴 또는 그의 염, 예를 들어 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 피타바스타틴), 콜레스테롤 흡수 억제제(에제티미브 등), 피브레이트(로피드, 리판틸 시프로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브로질), 니코틴산(니코틴산, 이노시톨 니코티네이드, 동지핑(Dongzhiping), 및 니세리트롤), 담즙산 격리제, 및 페녹시 방향족산을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 아세테이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 하이드로클로레이트, 설페이트, 및 니트레이트)을 사용하여 상기 질병들을 예방하거나 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물 5의 1H-1H COSY(-)(도 1A) 및 HMBC 신호(
Figure pct00004
)(도 1B)를 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 토오토머, 라세메이트, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, (CH2)1- 6OH, C3-C7 사이클로알킬, 할로 C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로 C1-C6 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, (CH2)1- 6OR6, C3-C7 사이클로알킬, 할로 C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로 C1-C6 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고;
R3은 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
R4 및 R5는 각각 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서
R7은 C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬 중에서 선택되고; R8은 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11은 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서
R6은 R4 및 R5와 동일한 정의를 가지며; 여기에서
R1이 (CH2)OH이고, R2가 메틸이고, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 I의 화합물은 제외한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R1이 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1-3OH, C3-C6 사이클로알킬, 할로 C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 할로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로 C1-C3 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R1이 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1-3OH, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R1이 H, C1-C3 알킬 및 (CH2)1- 3OH 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1-3OR6, C3-C6 사이클로알킬, 할로 C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 할로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로 C1-C3 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1-3OR6, C3-C6 사이클로알킬, 할로 C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 할로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로 C1-C3 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1-3OR6, C3-C6 사이클로알킬, 할로 C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 할로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로 C1-C3 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 CH3 중에서 선택되고; R8이 -CF3 및 p-메틸페닐 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 메틸 및 3급-부틸 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1-3OR6, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1-3OR6, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1-3OR6, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 -CH3 중에서 선택되고; R8이 -CF3 및 p-메틸페닐 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 메틸 및 3급-부틸 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가 H, C1-C3 알킬 및 (CH2)1- 3OR6 중에서 선택되고; 여기에서
R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가 H, C1-C3 알킬 및 (CH2)1- 3OR6 중에서 선택되고; 여기에서
R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가 H, C1-C3 알킬 및 (CH2)1- 3OR6 중에서 선택되고; 여기에서
R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 -CH3 중에서 선택되고; R8이 -CF3 및 p-메틸페닐 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 메틸 및 3급-부틸 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R3이 H 및 C1-C3 알킬 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 R3이 C1-C3 알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은
R4 및 R5가 각각 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서
R7이 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은
R4 및 R5가 각각 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
R7이 -CH3 중에서 선택되고; R8이 -CF3 및 p-메틸페닐 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 메틸 및 3급-부틸 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은
Figure pct00006
및 그의 디아세테이트, 비스(4-메틸벤젠설포네이트), 비스(트리플루오로메탄설포네이트) 및 비스(3급-부틸디메틸실릴 에테르),
Figure pct00007
및 그의 트리아세테이트, 트리스(4-메틸벤젠설포네이트), 트리스(트리플루오로메탄설포네이트) 및 트리스(3급-부틸디메틸실릴 에테르) 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "C1-C6 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 알킬을 지칭한다. C1-C6 알킬의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
유사하게, "C1-C3 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬을 지칭한다. C1-C3 알킬의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
"C1-C6 알콕시"란 용어는 -O-C1-C6 알킬을 지칭한다.
"C1-C6 알킬티오"란 용어는 -S-C1-C6 알킬을 지칭한다.
유사하게, "C1-C3 알콕시" 및 "C1-C3 알킬티오"는 유사한 의미를 갖는다.
"C3-C7 사이클로알킬"이란 용어는 포화된 3 내지 7원 모노사이클릭 시스템을 갖는 알킬을 지칭하며, 여기에서 C3-C7 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸일 수 있다.
유사하게, "C3-C6 사이클로알킬"이란 용어는 포화된 3 내지 6원 모노사이클릭 시스템을 갖는 알킬을 지칭하며, 여기에서 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실일 수 있다.
"할로겐"이란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
"할로-XX기"란 용어는 할로겐화된 XX기를 지칭한다. 예를 들어 "할로 C1-C6 알킬"은 할로겐화된 -C1-C6 알킬을 지칭한다. "할로 C3-C7 사이클로알킬"이란 용어는 할로겐화된 -C3-C7 사이클로알킬을 지칭한다. 유사하게, 할로 C1-C6 알킬티오, 할로 C1-C6 알콕시, 할로 C3-C6 사이클로알킬, 할로 C1-C3 알콕시, 할로 C1-C3 알킬티오란 용어는 상술한 바와 유사한 의미를 갖는다.
"C6-C10 아릴"이란 용어는 탄소수 6 내지 10을 갖는 1가 방향족 알킬을 지칭한다. 아릴의 예는 비제한적으로 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 나프틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 유기산의 약학적으로 허용 가능한 음이온(예를 들어 메틸벤젠설포네이트 라디칼, 메탄설포네이트 라디칼, 말레이트 라디칼, 아세테이트 라디칼, 시트레이트 라디칼, 말로네이트 라디칼, 타르트레이트 라디칼, 숙시네이트 라디칼, 벤조에이트 라디칼, 아스코르베이트 라디칼, α-케토글루타레이트 라디칼, 및 α-글리세로포스페이트)에 의해 형성된 유기산 부가염을 지칭한다. 상기는 또한 적합한 무기염, 예를 들어 비제한적으로 하이드로클로레이트, 설페이트, 니트레이트, 비카보네이트 및 카보네이트, 포스페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로요오데이트 등을 형성할 수도 있다.
약학적으로 허용 가능한 염을 당해 분야에 주지된 표준 공정에 의해, 예를 들어 충분량의 알칼리성 화합물을 적합한 산과 반응시켜 약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공함으로써 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물은 상업적으로 입수할 수 있는 모나스쿠스-발효미(모나스쿠스-발효미 건조 분말, 모나스쿠스-발효미의 발효 산물, 홍국쌀), 또는 모나스쿠스-발효미의 추출물(예를 들어 슈에지캉 캡슐, 슈에지캉 정제 또는 그의 원료 물질)일 수 있다.
본 발명에 따른 모나스쿠스-발효미의 추출물을 하기의 방법(그러나 하기의 방법으로 제한되지 않는다)에 의해 제조할 수 있다:
1) 1 부(중량 기준)의 모나스쿠스-발효미에 2 내지 10 부(매번 부피 기준)의 50 내지 100%(v/v) 에탄올 또는 메탄올 또는 메탄올/에탄올 수용액, 또는 에틸 아세테이트(또는 다른 유기 용매)를 가하고, 생성 혼합물을 1 내지 3시간 동안 가열 환류시키고, 상기 추출을 2 내지 3회 수행하고;
2) 상기 추출 용액을 여과하고, 상기 여액을 합하고, 임의로 상기 용매를 회수하고;
3) 상기 단계 2)에서 수득된 여액을 농후한 페이스트로 농축시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "용매화물"이란 용어는 통상적인 유기 용매: 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔; 염소화된 용매, 예를 들어 클로로포름 및 디클로로메탄; 알콜 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에테르 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란, 또는 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트에 의해 형성될 수 있다. 한편으로, 화학식 I 화합물의 용매화물을 물에 의해 형성시킬 수 있으며, 이 경우에 상기는 수화물이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "수화물"이란 용어는 비-공유적인 분자간 힘을 통해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 물을 추가로 포함하는 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "전구약물"이란 용어는 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내)하에서 가수분해되거나, 산화되거나 또는 다른 반응들이 가해져서 본 발명에 따른 화합물을 제공할 수 있는 유도체를 지칭한다. 전구약물은 오직 생물학적 조건하에서의 반응에서 반응하여 활성 화합물을 형성시키거나, 또는 그의 반응하지 않은 형태로 활성을 갖는다. 일반적으로, 전구약물을 주지된 방법, 예를 들어 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (edited by Manfred E. Wolff, the 5th edition)]에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 입체화학적 정의 및 원리는 일반적으로 문헌[McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984)]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 다수의 유기 화합물들이 그들의 광학적으로 활성인 형태로 존재한다, 즉 직선 편광의 편광면을 회전하는 능력을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료"란 용어는 일반적으로 목적하는 약물학적 및/또는 생리학적 효과의 획득을 지칭한다. 상기 효과는 질병 또는 그의 증상의 완전한 또는 부분적인 예방에 따라 예방적이고/이거나; 질병 또는 상기 질병에 의해 유발된 부작용의 부분적인 또는 완전한 안정화 또는 치유에 따라 치료학적일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 "치료"는 (a) 질병 또는 증상에 민감하지만 아직 상기 질병을 앓고 있는 것으로 진단되지 않은 환자에서 상기 질병 또는 상기 증상을 예방하거나; (b) 질병의 증상을 억제하거나, 즉 그의 진행을 방지하거나; 또는 (c) 질병의 증상을 완화시킴, 즉 상기 질병 또는 상기 증상의 퇴행을 생성시킴을 포함하는, 환자에서 질병의 임의의 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물을 통상적인 유기화학 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시키거나, 또는 에스테르화 시약을 알칼리성 조건하에서 가하여 화학식 I의 화합물을 제조하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
화학식 II에서, R1, R2 및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 알칼리성 조건의 pH 범위는 7.5 내지 14이고, 임의로 알칼리성 시약, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아수 및 탄산 나트륨 또는 용매를 가할 수도 있으며; 상기 에스테르화 시약을 저급 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올; 무수물(아세트산 무수물, 설폰산 무수물, 트리플루오르메탄 설폰산 무수물 등), 아실 클로라이드(톨루엔 설포닐 클로라이드), 및 클로로실란(3급-부틸디메틸클로로실란) 중에서 선택할 수 있다.
통상적인 화학적 전환을 사용하여 본 발명을 수행할 수도 있다. 당해 분야의 숙련가는 상기 화학적 전환에 사용하기에 적합한 화학적 작용제, 용매, 보호기 및 반응 조건을 결정할 수 있다. 관련 정보를 예를 들어 하기의 문헌들에서 찾을 수 있다: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publisher (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, the 3rd edition, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 John Wiley and Sons, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, edited by L. Paquette (1995) 및 이후의 판들.
보호기는, 후속 반응에서 활성 부분(예를 들어 하이드록실 또는 아미노)에 접합시 상기 활성 부분을 방해하는 것이 방지될 수 있고 상기 반응 후에 통상적인 방법에 의해 제거될 수 있는 기를 지칭한다. 하이드록실 보호기의 예는 비제한적으로 알킬, 페닐메틸(벤질), 알릴, 트리틸(즉 트리페닐메틸), 아실(예를 들어 벤조일, 아세틸 또는 HOOC-X"-CO-, X"는 알킬리덴기, 알케닐렌기, 사이클로알킬리덴기 또는 아릴렌기이다), 실릴(예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 3급-부틸디메틸실릴), 알콕시카보닐, 아미노카보닐(예를 들어 디메틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노카보닐 및 페닐아미노카보닐), 알콕시메틸, 페닐메톡시메틸 및 알킬머캅토-메틸을 포함한다. 아미노 보호기의 예는 비제한적으로 알콕시카보닐, 알카노일, 아릴옥시카보닐, 아릴-치환된 알킬 등을 포함한다. 하이드록실 및 아미노 보호기는 문헌[T.W. Greene and P.G..M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, the second edition, John Wiley and Sons (1991)]에서 논의되었다. 하이드록실 및 아미노 보호기는 모두 반응 후 통상적인 방법에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기의 단계를 포함하는, 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물로부터 화합물 5를 추출하는 방법을 제공하는 것이다:
[화합물 5]
Figure pct00009
1) 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물을, 용매로서 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액)로 추출하고;
2) 상기 단계 1)에서 수득된 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액) 추출물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 석유 에테르, 에틸 아세테이트 및 메탄올/에탄올에 의한 구배 용출을 수행하여 에틸 아세테이트 용출 분획을 수득하고;
3) 상기 단계 2)에서 수득된 에틸 아세테이트 용출 분획을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올에 의한 용출을 수행하고, 검출하고 상기 분획들을 합하여 단계 3)에서 5개의 분획들을 수득하고;
4) 상기 단계 3)에서 수득된 두 번째 분획을 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 아세토니트릴-메탄올-수에 의한 구배 용출을 수행하여 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을 수득하고;
5) 상기 단계 4)에서 수득된 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을, 이동상으로서 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 분리시키고, 분석하고 분획들을 합하여 단계 5)에서 6개의 분획들을 수득하고;
6) 상기 단계 5)에서 수득된 세 번째 분획을, 이동상으로서 아세토니트릴-메탄올-수를 사용하고 정지상으로서 C18 크로마토그래피 컬럼을 사용하는 크로마토그래피 방법에 의해 정제시켜 화합물 5를 수득한다.
하나의 실시태양에서, 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물로부터 화합물 5를 추출하는 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
1) 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물을, 용매로서 2 내지 6배 부피의 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액)로 3회(매번 20 내지 40분) 추출하고, 상기 추출 용액을 합하고, 이를 감압하에서 농축시켜 상기 용매를 회수하고, 상기 에틸 아세테이트 추출물을 수득하고;
2) 상기 단계 1)에서 수득된 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액) 추출물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 석유 에테르, 에틸 아세테이트 및 메탄올 또는 에탄올에 의한 구배 용출을 수행하여 에틸 아세테이트 용출 분획을 수득하고;
3) 상기 단계 2)에서 수득된 에틸 아세테이트 용출 분획을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올(30:30:1)에 의한 용출을 수행하고, 분석하고 상기 분획들을 합하여 단계 3)에서 5개의 분획들을 수득하고;
4) 상기 단계 3)에서 수득된 두 번째 분획을 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 ∼ 100%(아세토니트릴-메탄올 1:1)에 의한 구배 용출을 수행하여 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을 수득하고;
5) 상기 단계 4)에서 수득된 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을, 이동상으로서 디클로로메탄-메탄올(2:1)을 사용하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 분리시키고, 분석하고 상기 분획들을 합하여 단계 5)에서 6개의 분획들을 수득하고;
6) 상기 단계 5)에서 수득된 세 번째 분획을, 이동상으로서 아세토니트릴-메탄올-수를 사용하고 정지상으로서 C18 크로마토그래피 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 5를 수득한다.
[화합물 5]
Figure pct00010
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 적어도 하나의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 상기와 같은 약학 조성물을 제공한다.
일정량의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나 또는 본 발명에 개시된 바와 같은 내용에 따라 당해 분야의 숙련가에게 명백하다. 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)]에 기재된 바와 같이, 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 희석제 등을 혼입시킴을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
본 발명에 따른 약학 제제의 공지된 제조 방법은 통상적인 혼합, 용해 또는 동결-건조 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 약학 조성물을 제조할 수 있으며, 이를 선택된 투여 방식, 예를 들어 경구 또는 비경구 경로(정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로)에 적합한 다양한 경로에 의해 환자에게 투여한다.
따라서, 약학적으로 허용 가능한 담체(예를 들어 불활성 희석제 또는 소화흡수되는 식용 담체)와 함께 본 발명의 화합물을 전신적으로, 예를 들어 경구로 투여할 수 있다. 이들을 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 캡슐화시키고, 정제로 압착시킬 수 있다. 경구 투여에 의한 치료의 경우, 활성 화합물을 하나 이상의 부형제와 병용할 수 있으며 삼킬 수 있는 정제, 구강정, 트로키제, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함할 것이다. 상기 조성물 대 상기 제제의 비는 물론 변화될 수 있으며, 상기 활성 화합물은 주어진 단위 투여형의 약 1 중량% 내지 약 99 중량%를 차지할 수 있다. 상기와 같은 치료학적 활성 조성물에서, 상기 활성 화합물은 유효 투여량 수준을 획득하기에 충분한 양으로 존재한다.
정제, 트로키제, 환제, 캡슐 등은 결합제, 예를 들어 트라가칸트검, 아라비아검, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 이칼슘 포스페이트; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 알긴산 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예를 들어 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리향을 포함할 수 있다. 상기 단위 투여형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질들 외에, 액체 담체, 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질들이 코팅제로서 존재하거나 또는 고체 단위 투여형의 물리적 형태를 다른 방식으로 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐을 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 슈크로스 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸 p-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 염료 및 풍미제(예를 들어 체리향 또는 오렌지향)를 포함할 수 있다. 확실하게는, 임의의 단위 투여형의 제조를 위한 임의의 물질은 약학적으로 허용 가능해야 하며 그의 적용량에서 실질적으로 독성이 없어야 한다. 또한, 활성 화합물을 서방성 제제 및 서방성 장치에 혼입시킬 수도 있다.
활성 화합물을 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여할 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 수용액을, 임의로 무독성 계면활성제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 트리아세테이트 및 이들의 혼합물 및 오일 중의 분산제를 또한 제조할 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건하에서, 상기 제제는 미생물의 생육을 억제하기 위해서 보존제를 포함할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약학적 투여형은 즉시 제제의 활성 성분(임의로 리포솜에 캡슐화됨)을 포함하는 멸균 수성 용매 또는 분산제 또는 멸균 분말, 예를 들어 멸균 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 분산제를 포함할 수 있다. 상기 모든 조건하에서, 최종 투여형은 생산 및 보관 조건하에서 멸균성이거나, 액체이거나 안정성일 것이다. 액체 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 마크로골 등), 식물성 오일, 무독성 글리세라이드 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한 용액 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성을 예를 들어 리포솜의 형성에 의해, 분산제의 존재하에서 목적하는 입자 크기를 유지시킴으로써, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 미생물 억제 효과는 다양한 항균제 및 항진균제(예를 들어 파라벤, 클로르부톨, 페놀, 소르브산 및 티오메르살 등)에 의해 획득될 수 있다. 다수의 조건에서, 바람직하게는 등장화제, 예를 들어 당, 완충제 또는 NaCl이 포함된다. 지연된 흡수제 조성물(예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)의 사용에 의해, 주사성 조성물의 연장된 흡수가 획득될 수 있다.
멸균 주사성 용액을, 목적하는 양의 활성 화합물을 적합한 용매 중에서 상기 나열된 바와 같은 목적하는 다양한 다른 성분들과 혼합하고, 이어서 여과 및 멸균을 수행함으로써 제조할 수 있다. 멸균 주사성 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기법이며, 이들은 선행의 멸균 여과 용액 중에 존재하는 활성 성분 및 임의의 다른 목적하는 성분의 분말을 생성시킬 것이다.
유용한 고체 담체는 분쇄된 고체(예를 들어 활석, 점토, 미정질 셀룰로스, 이산화 규소, 및 산화 알루미늄 등)를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜 또는 수-에탄올/에틸렌 글리콜 혼합물을 포함하며, 여기 중에 본 발명의 혼합물이, 임의로 무독성 계면활성제의 도움으로, 유효량으로 용해되거나 분산될 수 있다. 보조제(예를 들어 풍미제) 및 추가적인 항균제를 가하여 상기 성질을 주어진 용도에 최적화할 수 있다.
증점제(예를 들어 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 변형된 셀룰로스 또는 변형된 무기 물질)를 또한 액체 담체와 함께 사용하여 코팅성 페이스트, 젤, 연고, 비누 등을 형성시킬 수 있으며 사용자의 피부에 직접 적용할 수 있다.
치료 유효량의 화합물 또는 그의 활성염 또는 유도체는 선택된 특정 염에 따라 변할 뿐만 아니라, 투여 방식, 치료되는 질병의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변하고, 최종적으로 주치의 또는 임상의에 의한 판단에 따라 변한다.
상기 제제는 인체 및 다른 포유동물 신체에 투여하기에 적합한 단위 용량을 포함하는 물리적 분산 단위인 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 단위 투여형은 캡슐(들) 또는 정제(들)일 수 있다. 관련된 특정 치료에 따라, 단위 용량 중 활성 성분의 양은 약 0.1 내지 약 1000 ㎎ 이상으로 다양하거나 조절될 수 있다.
본 발명은 또한 약제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제용 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 상응하게, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 이상지질혈증, 고지혈증 또는 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이상지질혈증은 인체 중 하나 이상의 혈액 지질-관련 지수가 상응하는 정상 범위내에 있지 않은 상태, 예를 들어 상승된 총 콜레스테롤, 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤, 상승된 아포지단백질 B, 상승된 트리글리세라이드 등을 지칭한다. 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 고콜레스테롤혈증, 복합 고지혈증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 생활습관 교정 치료(예를 들어 식사 조절, 체중 조절, 보다 많은 운동 및 금연)의 효과가 만족스럽지 않을 때 총 콜레스테롤의 증가, 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 증가, 아포지단백질 B의 증가, 트리글리세라이드의 증가 등을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 용도에서, 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 유효량의 추가적인 지질-조절 약물(들)과 함께 사용할 수 있다. 상기 추가적인 지질-조절 약물은 콜레스테롤 합성 억제제(스타틴 또는 그의 염, 예를 들어 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 피타바스타틴), 콜레스테롤 흡수 억제제(에제티미브 등), 피브레이트(로피드, 리판틸 시프로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브로질), 니코틴산(니코틴산, 이노시톨 니코티네이드, 동지핑, 및 니세리트롤), 담즙산 격리제, 및 페녹시 방향족산을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 아세테이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 하이드로클로레이트, 설페이트, 및 니트레이트)을 사용하여 상기 질병들을 예방하거나 치료할 수 있다.
하기의 실시예에서, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기보다는 오히려 본 발명을 예시할 목적으로 제공됨은 물론이다.
하기의 실시예에 사용되는 화학적 원료 물질들은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당해 분야에 주지된 합성 방법에 의해 제조된다.
실시예 1
본 발명자들은 모나스쿠스-발효미의 성분을 더욱 연구하고 신규의 스타틴 화합물(화합물 5)을 분리 및 정제하였다.
[화합물 5]
Figure pct00011
1. 모나스쿠스-발효미
1) 6 ㎏의 모나스쿠스-발효미 건조 분말(WBL 북경대학 바이오테크 캄파니 리미티드)을, 용매로서 2 내지 6배 부피의 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액)로 3회(매번 20 내지 40분) 초음파 추출하고, 상기 추출 용액을 합하고, 감압하에서 농축시켜 용매를 회수하고, 에틸 아세테이트 추출물(240 g)을 수득하였다.
2) 상기 에틸 아세테이트 추출물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 석유 에테르, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용함으로써 구배 용출을 수행하여 에틸 아세테이트 용출 분획(72 g)을 수득하였다.
3) 상기 에틸 아세테이트 용출 분획을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고; 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올(30:30:1)을 용출에 사용하였으며; 110개의 분획(각 분획당 10 ㎖)을 수득하였다. TLC(또는 HPLC)에 의한 추적 검출 후에, 동일하거나 유사한 크로마토그래피 양상을 갖는 분획들을 합하고, 5개의 분획을 수득하였다(즉 첫 번째 1-35; 36-50; 51-65; 66-89; 90-110 분획들을 각각 합하였다).
4) 단계 3)의 두 번째 분획(상기 합한 첫 번째 36-50 분획, 16 g)을 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 내지 100%(아세토니트릴-메탄올 1:1)를 사용함으로써 구배 용출을 수행하여 상기 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획(3.2 g, 총 900 ㎖을 수집함)을 수득하였다.
5) 상기 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을, 이동상으로서 디클로로메탄-메탄올 2:1을 사용하는 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 분리시키고, 총 120개의 분획(각 분획당 5 ㎖)을 수집하였다. TLC(또는 HPLC)에 의한 추적 검출 후에, 동일하거나 유사한 크로마토그래피 양상을 갖는 분획들을 합하고, 6개의 분획을 수득하였다(즉 첫 번째 1-40; 41-65; 66-80; 81-95; 96-110; 111-120 분획들을 각각 합하였다).
6) 단계 5)의 세 번째 분획(상기 합한 첫 번째 66-80 분획, 256 ㎎)을, 이동상으로서, 4 ㎖/분의 유량의 66%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액을 사용하고 정지상으로서 C18 반-예비 크로마토그래피 컬럼(10x250 ㎜, 5 ㎛)을 사용하는 반-예비 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 최종적으로 정제하였으며, 여기에서 DAD 검출기의 파장은 247 ㎚였고, 22.8min에서 상기 크로마토그래피 피크의 분획(21.5-23.5min)을 수집하였다. 수회의 풍부 및 농축 후에, 약 13 ㎎의 새로운 화합물(화합물 5)을 수득하였다.
2. 슈에지캉
1) 3 ㎏의 슈에지캉 캡슐의 건조한 내용물 분말(WBL 북경대학 바이오테크 캄파니 리미티드)을, 용매로서 2 내지 6배 부피의 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올)로 3회(매번 20 내지 40분) 초음파 추출하고, 상기 추출 용액을 합하고, 감압하에서 농축시켜 용매를 회수하고, 에틸 아세테이트 추출물(200 g)을 수득하였다.
2) 상기 에틸 아세테이트 추출물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 석유 에테르, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용함으로써 구배 용출을 수행하여 에틸 아세테이트 용출 분획(60 g)을 수득하였다.
3) 상기 에틸 아세테이트 용출 분획을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고; 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올(30:30:1)을 용출에 사용하였으며; 110개의 분획(각 분획당 10 ㎖)을 수득하였다. TLC(또는 HPLC)에 의한 추적 검출 후에, 동일하거나 유사한 크로마토그래피 양상을 갖는 분획들을 합하고, 5개의 분획을 수득하였다(즉 첫 번째 1-35; 36-50; 51-65; 66-89; 90-110 분획들을 각각 합하였다).
4) 단계 3)의 두 번째 분획(상기 합한 첫 번째 36-50 분획, 14 g)을 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 ∼ 100%(아세토니트릴-메탄올 1:1)를 사용함으로써 구배 용출을 수행하여 상기 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획(2.8 g)을 수득하였다.
5) 상기 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을, 이동상으로서 디클로로메탄-메탄올 2:1을 사용하는 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 분리시키고, 총 120개의 분획(각 분획당 5 ㎖)을 수집하였다. TLC(또는 HPLC)에 의한 추적 검출 후에, 동일하거나 유사한 크로마토그래피 양상을 갖는 분획들을 합하고, 단계 5)에서 6개의 분획을 수득하였다(즉 첫 번째 1-40; 41-65; 66-80; 81-95; 96-110; 111-120 분획들을 각각 합하였다).
6) 단계 5)의 세 번째 분획(상기 합한 첫 번째 66-80 분획, 208 ㎎)을, 이동상으로서, 4 ㎖/분의 유량의 66%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액을 사용하고 정지상으로서 C18 반-예비 크로마토그래피 컬럼(10x250 ㎜, 5 ㎛)을 사용하는 반-예비 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 최종적으로 정제하였으며, 여기에서 DAD 검출기의 파장은 247 ㎚였고, 22.8min에서 상기 크로마토그래피 피크의 분획(21.5-23.5min)을 수집하였다. 수회의 풍부 및 농축 후에, 약 11.5 ㎎의 새로운 화합물(화합물 5)을 수득하였다.
본 발명에서, 모나스쿠스-발효미의 다른 원료 물질 또는 제제를 또한 슈에지캉 정제(WBL 북경 대학 바이오테크 캄파니 리미티드)와 같이 원료 물질로서 사용할 수 있다.
실시예 2: 화합물 5의 합성 및 확인
방법 A:
Figure pct00012
1. 화합물 2의 합성
20.9 g(0.05 mol)의 화합물 1(심바스타틴, 시그마로부터 구입함)을 디클로로메탄 500 ㎖에 용해시키고, 12 g(0.07 mol)의 메타 클로로 퍼벤조산을 가하였다. 실온에서 40분 동안 교반 후에, 상기 반응이 완료되었다. 포화된 나트륨 비카보네이트 용액을 가하였다. 정치 및 층 분리 후에, 상기 유기상을 포화된 나트륨 비카보네이트 및 포화된 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 농축시키고, 추가의 분리 없이 다음 반응에 사용하였다.
2. 화합물 3의 합성
250 ㎖의 테트라하이드로퓨란에, 0.085 mol의 디에틸 아민 및 0.075 mol의 3급-부틸 알콜을 가하였다. 빙욕에서 교반하에, 0.15 mmol의 n-부틸 리튬을 가하였다. 20분 동안 교반 후에, 상기 단계에서 합성된 혼합물을 상기 반응에 가하고, 빙욕에서 교반하에 반응시켰다. TLC를 사용하여 상기 반응을 모니터하였다. 상기 반응의 완료 후에, 상기 반응물을 물 및 포화된 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 21%의 수율로 4.36 g의 화합물 3을 수득하였다.
3. 화합물 4의 합성
13 g의 화합물 3(0.03 mol)을 60 ㎖의 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액의 pH를 염산으로 산성으로 조절하였다. 실온에서 밤새 교반 후에, 생성 혼합물을 10% 나트륨 티오설페이트, 수 및 포화된 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 후에, 5.96 g의 화합물 4를 62%의 수율로 수득하였다.
4. 화합물 5의 합성
N2 기체의 보호하에서, 7 g의 화합물 4를 150 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 0.3 mol의 테트라부틸암모늄 수소 설페이트를 가하였다. 상기 반응을 교반 및 가열하에서 수행하였다. TLC를 사용하여 상기 반응을 모니터하였다. 상기 반응의 완료 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 150 ㎖의 혼합된 용액(수:헵탄 = 1:1)에 용해시켰다. 2시간 동안 교반 후에, 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 88%의 수율로 6.82 g의 관심 화합물 5를 수득하였다.
대안의 방법 B:
Figure pct00013
1. 화합물 2b의 합성
20.9 g(0.05 mol)의 화합물 1(로바스타틴, 시그마로부터 구입함)을 디클로로메탄 500 ㎖에 용해시키고, 12 g(0.07 mol)의 메타 클로로 퍼벤조산을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후에, 포화된 나트륨 비카보네이트 용액을 가하였다. 정치 및 층 분리 후에, 상기 유기상을 포화된 나트륨 비카보네이트 및 포화된 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 농축시키고, 분리 없이 다음 반응에 사용하였다.
2. 화합물 3b의 합성
250 ㎖의 테트라하이드로퓨란에, 0.085 mol의 디에틸 아민 및 0.075 mol의 3급-부틸 알콜을 가하였다. 빙욕에서 교반하에, 0.15 mmol의 n-부틸 리튬을 가하였다. 20분 동안 교반 후에, 상기 단계에서 합성된 혼합물을 상기 반응에 가하고, 빙욕에서 교반하에 반응시켰다. TLC를 사용하여 상기 반응을 모니터하였다. 상기 반응의 완료 후에, 상기 반응물을 물 및 포화된 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 21%의 수율로 4.22 g의 화합물 3b를 수득하였다.
3. 화합물 4의 합성
12.6 g의 화합물 3b(0.03 mol)를 60 ㎖의 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액의 pH를 염산으로 산성으로 조절하였다. 실온에서 밤새 교반 후에, 생성 혼합물을 10% 나트륨 티오설페이트, 수 및 포화된 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 후에, 5.96 g의 화합물 4를 62%의 수율로 수득하였다.
4. 화합물 5의 합성
N2 기체의 보호하에서, 7 g의 화합물 4를 150 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 0.3 mol의 테트라부틸암모늄 수소 설페이트를 가하였다. 상기 반응을 교반 및 가열하에서 수행하였다. TLC를 사용하여 상기 반응을 모니터하였다. 상기 반응의 완료 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 150 ㎖의 혼합된 용액(수:헵탄 = 1:1)에 용해시켰다. 2시간 동안 교반 후에, 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 88%의 수율로 6.82 g의 관심 화합물 5를 수득하였다.
화합물 5의 구조를 확인하기 위한 방법은 하기와 같았다:
1. 상기 화합물의 물리화학적 데이터
밝은 황색 오일.
UV 스펙트럼에서 3개의 최대 흡수 피크: λmax(CH2Cl2) = 각각 226.8 ㎚, 265.4 ㎚ 및 301.2 ㎚.
FT-IR(KBr, ㎝-1) 스펙트럼: 3422(-OH), 3013, 2952(포화된 탄소상의 수소), 1732(카보닐).
HR-ESI-MS: m/z 355.1886[M+Na]+(계산된 값은 355.1885, C20H28O4Na였다).
2. 화학식의 확인
상기 화합물의 탄소 스펙트럼의 분석(13C-NMR 및 DEPT)에 의해 상기 화합물이 20개의 탄소 원자(이들은 3개의 메틸기(이 중 하나는 메톡시이고, 이중 하나는 sp2 탄소에 결합되었다), 4개의 메틸렌기, 9개의 메틴기(이 중 5개는 sp2 탄소였다), 및 4개의 4급 탄소 원자(이 중 하나는 카보닐의 탄소 원자였다)였다)를 포함함을 발견할 수 있었으며, 또한, 올레핀 탄소 영역에 8개의 탄소 원자(δ126.9, 126.9, 127.2, 127.5, 133.4, 134.6, 135.9, 136.1)가 존재함을 발견할 수 있었다. 1H-1H COSY 상관 스펙트럼(도 1A)으로부터, 굵은 선이 C2'-C4 단편 및 C7-C8 단편을 나타냄을 추론할 수 있었다. 상기 올레핀 탄소 영역 중의 8개 탄소 원자로부터 상기 화합물이 4개의 C=C 결합을 가짐을 추론할 수 있었다. HMBC 상관 신호의 추가적인 분석에 의해 6-Me와 C5, C7 사이; H-5와 C6, C7 사이; H-4와 C5, C8a 사이; H-3과 C4a 사이; H-1과 C8a, C4a 사이; H-8과 C8a, C4a 사이 등에 상관 신호가 존재함을 발견할 수 있었으며, 따라서 상기 화합물이 1,2-디하이드로나프탈렌 고리 부분의 스타틴 핵 구조를 가짐을 추론할 수 있었다. 또한, HMBC 스펙트럼(도 1AB)으로부터 메톡시의 메틸(δ 3.69), H-2'(δ 2.46/2.48) & H-3'(δ 2.45) 및 C1'(δ 173.0) 사이에 상관 신호가 존재함을 발견할 수 있었으며, 이는 메톡시가 C1'에 결합되었음을 암시한다. 따라서, 상기 화합물이 메틸-에스테르화된 스타틴 유도체임을 추론할 수 있었다. 추가로 상기 HR-ESI-MS 결과를 근거로, 상기 화합물이 메틸 7-(2,6-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노에이트임을 추론하였다. 상기 화학식을 도 1에 나타내었다.
3. 화합물 5에 대한 NMR 데이터
화합물 5에 대한 NMR 데이터(600 MHz, CDCl3, δ는 ppm으로서 나타내고, J는 Hz로서 나타낸다)
위치 13C-NMR 1H-NMR 1H-1H COSY HMBC (HC)
1 42.2 2.57 (1H, m) 7'a, 7'b, 2 7', 2, 4a, 8a
2 32.7 2.68 (1H, m) 2-Me, 3 1
3 134.6 5.76 (1H, dd, 9.6, 3.0) 4, 2 4a
4 126.9 6.35 (1H, dd, 9.6, 2.4) 3 8a, 5
4a 133.4 - - -
5 126.9 6.85 (1H, s) - 6, 7
6 136.1 - - -
7 127.2 6.93 (1H, d, 7.8) 8 5, 8
8 127.5 6.99 (1H, d, 7.8) 7 7, 4a, 8a
8a 135.9 - -
1' 173.0 -
2' 41.7 2.46 (1H, m) a
2.48 (1H, m) b		 3' 4', 3', 1'
3' 69.2 2.45 (1H, m) 2'a, 2'b, 4' 1', 4'
4' 42.4 1.51 (1H, m) a
1.52 (1H, m) b		 5', 3' 6', 2', 3', 5'
5' 72.9 3.76 (1H, m) 4'a, 4'b 3'
6' 36.0 1.31 (1H, m) a
1.45 (1H, m) b		 7'a, 7'b, 5' 1, 5'
7' 22.9 1.57 (1H, m) a
1.66 (1H, m) b		 1, 6'a, 6'b 8a, 2, 6', 1, 5'
2-Me 15.0 1.03 (3H, d, 7.2) 2 1, 2, 3
6-Me 21.1 2.29 (3H, s) - 6, 5, 7
1'-OMe 51.9 3.69 (3H, s) - 1'
실시예 3: 화합물 5a의 합성
Figure pct00014
1. 화합물 5a의 합성
N2 기체의 보호하에서, 7.4 g의 화합물 4a를 150 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 0.3 mol의 테트라부틸암모늄 수소 설페이트를 가하였다. 상기 반응을 교반 및 가열하에서 수행하였다. TLC를 사용하여 상기 반응을 모니터하였다. 상기 반응이 완료된 후에, 용매를 감압하에서 제거하고 상기 잔사를 150 ㎖의 혼합된 용매(수:헵탄 = 1:1)에 용해시켰다. 2시간 동안 교반 후에, 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 85%의 수율로 6.91 g의 관심 화합물 5a를 수득하였다.
실시예 4
HMG-CoA 리덕타제-억제 활성에 대한 분석
1. 실험 물질
1.1 약물
화합물 5 - 본 발명자에 의해 제조됨
로바스타틴 표준 물질 - 시그마 캄파니로부터 구입함
1.2 효소
래트 간 마이크로솜(HMG-CoA 리덕타제)을 상업적으로 구입하거나, 또는 하기의 방법을 참조하여 제조하였다: 수컷 래트 간을 제거하고 KESD 완충제로 세정하고, 이어서 12,000 g에서 15분 동안 원심분리시켰다. 상등액을 취하였다. 105,000 g에서 90분 동안 2회 원심분리 후에, 상기 원심분리로부터 생성된 원심분리된 펠릿을 수집하였다. 상기 원심분리된 펠릿에 8.3% 글리세롤을 가하고, 생성 혼합물을 37 ℃ 수욕에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 래트 간 마이크로솜의 조 생성물을 포화된 암모늄 설페이트로 정제하고, 35 내지 50% 정제된 분획을 수집하였다. 상기 수득된 래트 간 마이크로솜을 -80 ℃ 냉장고에서 보관하였다.
1.3 시약
염화 칼륨, 인산 이수소 칼륨, 에틸렌디아민 테트라 아세트산, 디티오쓰레이톨 - 베이징 케미칼 리에이전트 캄파니(Beijing Chemical Reagent Company)로부터 구입함
니코틴아미드-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADPH) - 머크 캄파니(Merck Company)로부터 구입함
3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A(HMG-CoA) - 시그마 캄파니로부터 구입함
2. 실험 방법
화합물 5를 75% 에탄올 용액에 8.6 ㎎/㎖의 초기 농도로 용해시키고, 단계적인 희석을 가하여 4.3 ㎎/㎖, 2.15 ㎎/㎖을 획득하였다. 상기 시험 시스템의 전체 부피는 250 ㎕였으며, 다양한 성분들의 농도는 하기와 같았다: 200 mM 염화 칼륨, 160 mM 인산 이수소 칼륨, 4 mM 에틸렌디아민 테트라 아세트산, 10 mM 디티오쓰레이톨, 및 2개의 기질 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 및 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A의 농도는 각각 200 μM 및 50 μM, pH 6.8이었으며, 여기에서 효소의 경우 30 ㎕를 가하고 시험 그룹의 경우 5 ㎕를 가하였으며 대조용 그룹의 경우 5 ㎕(상기 샘플 용해용 용매)을 가하였다. OD340의 동적인 변화를 베르사맥스(Versamax) ELISA 미세플레이트 판독기에 의해 37 ℃에서 측정하였다. OD340의 감소율(기울기에 의해 나타냄)을 5분 이내에 측정하여 HMG-CoA 리덕타제 활성을 평가하고 효소-억제 활성을 추가로 평가하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
3. 실험 결과
실험 결과는 화합물 5가 HMG-CoA 리덕타제 활성을 억제하였고 용량-응답 관계를 나타내었음을 보이며, 이는 상기 화합물이 상기 HMG-CoA 리덕타제 활성에 대해 양호한 억제 효과를 가졌음을 암시한다.
효소 억제제의 활성에 대한 검출 결과
샘플명칭 억제제의 농도(㎎/㎖) 억제제의 부피(㎕) 최종 농도(㎍/㎖) 기울기 억제율
(%)
블랭크 대조용 - - - 13.5 -
로바스타틴 4.0 5 80 8.2 39.2
화합물 5 8.6 5 172 7.8 42.2
4.3 5 86 9.0 33.3
2.15 5 43 10.9 19.2
*블랭크 대조용은 용매이다
로바스타틴은 양성 대조용이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 토오토머, 라세메이트, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00015

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, (CH2)1- 6OH, C3-C7 사이클로알킬, 할로 C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로 C1-C6 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, (CH2)1- 6OR6, C3-C7 사이클로알킬, 할로 C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로 C1-C6 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고;
    R3은 H, C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서
    R7은 C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬 중에서 선택되고; R8은 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11은 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서
    R6은 R4 및 R5와 동일한 정의를 가지며; 여기에서
    R1이 (CH2)OH이고, R2가 메틸이고, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 I의 화합물은 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1- 3OH, C3-C6 사이클로알킬, 할로 C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 할로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로 C1-C3 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1- 3OH, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, C1-C3 알킬 및 (CH2)1- 3OH 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1- 3OR6, C3-C6 사이클로알킬, 할로 C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 할로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로 C1-C3 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
    R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1- 3OR6, C3-C6 사이클로알킬, 할로 C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 할로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로 C1-C3 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
    R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1- 3OR6, C3-C6 사이클로알킬, 할로 C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 할로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로 C1-C3 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
    R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 CH3 중에서 선택되고; R8이 -CF3 및 p-메틸페닐 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 메틸 및 3급-부틸 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1- 3OR6, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
    R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1- 3OR6, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
    R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알킬, (CH2)1- 3OR6, 할로겐, 니트로, 아미노 및 시아노 중에서 선택되고; 여기에서
    R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 -CH3 중에서 선택되고; R8이 -CF3 및 p-메틸페닐 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 메틸 및 3급-부틸 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C3 알킬 및 (CH2)1- 3OR6 중에서 선택되고; 여기에서
    R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C3 알킬 및 (CH2)1- 3OR6 중에서 선택되고; 여기에서
    R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C3 알킬 및 (CH2)1- 3OR6 중에서 선택되고; 여기에서
    R6이 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 -CH3 중에서 선택되고; R8이 -CF3 및 p-메틸페닐 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 메틸 및 3급-부틸 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H 및 C1-C3 알킬 중에서 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C1-C3 알킬인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 각각 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서
    R7이 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고; R8이 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C6-C10 아릴, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 각각 H, -COR7, -SO2R8 및 -SiR9R10R11 중에서 선택되고; 여기에서
    R7이 -CH3 중에서 선택되고; R8이 -CF3 및 p-메틸페닐 중에서 선택되고; R9, R10 및 R11이 메틸 및 3급-부틸 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  18. 화합물 5
    Figure pct00016

    및 화합물 5의 디아세테이트, 비스(4-메틸벤젠설포네이트), 비스(트리플루오로메탄설포네이트) 및 비스(3급-부틸디메틸실릴 에테르);
    화합물 5a
    Figure pct00017

    및 화합물 5a의 트리아세테이트, 트리(4-메틸벤젠설포네이트), 트리(트리플루오로메탄설포네이트) 및 트리(3급-부틸디메틸실릴 에테르) 중에서 선택되는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 임의로, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  20. HMG-CoA 리덕타제 활성의 억제에 유용한 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 콜레스테롤 합성의 억제에 유용한 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 하기의 단계를 포함하는, 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물로부터 화합물 5의 추출 방법:
    화합물 5
    Figure pct00018

    1) 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물을, 용매로서 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액)로 추출하고;
    2) 상기 단계 1)에서 수득된 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액) 추출물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 석유 에테르, 에틸 아세테이트 및 메탄올에 의한 구배 용출을 수행하여 에틸 아세테이트 용출 분획을 수득하고;
    3) 상기 단계 2)에서 수득된 에틸 아세테이트 용출 분획을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올에 의한 용출을 수행하고, 검출하고 상기 분획들을 합하여 단계 3)에서 분획들을 수득하고;
    4) 상기 단계 3)에서 수득된 두 번째 분획을 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 아세토니트릴-메탄올-수에 의한 구배 용출을 수행하여 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을 수득하고;
    5) 상기 단계 4)에서 수득된 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을, 이동상으로서 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 분리시키고, 분석하고 분획들을 합하여 단계 5)에서 분획들을 수득하고;
    6) 상기 단계 5)에서 수득된 세 번째 분획을 크로마토그래피 방법을 사용하여 정제시켜 화합물 5를 수득한다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    1) 모나스쿠스-발효미 또는 그의 추출물을, 용매로서 2 내지 6배 부피의 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액)로 3회(매번 20 내지 40분) 추출하고, 상기 추출 용액을 합하고, 이를 감압하에서 농축시켜 상기 용매를 회수하고, 상기 에틸 아세테이트 추출물을 수득하고;
    2) 상기 단계 1)에서 수득된 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액) 추출물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 석유 에테르, 에틸 아세테이트 및 메탄올 또는 에탄올, 또는 메탄올/에탄올 수용액에 의한 구배 용출을 수행하여 에틸 아세테이트 용출 분획을 수득하고;
    3) 상기 단계 2)에서 수득된 에틸 아세테이트 용출 분획을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올(30:30:1)에 의한 용출을 수행하고, 상기 분획들을 합하여 5개의 분획들을 수득하고;
    4) 상기 단계 3)에서 수득된 두 번째 분획을 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 ∼ 100%(아세토니트릴-메탄올 1:1)에 의한 구배 용출을 수행하여 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을 수득하고;
    5) 상기 단계 4)에서 수득된 82%(아세토니트릴-메탄올 1:1) 수용액 용출 분획을, 이동상으로서 디클로로메탄-메탄올(2:1)을 사용하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 분리시키고, 상기 분획들을 합하여 단계 5)에서 6개의 분획들을 수득하고;
    6) 상기 단계 5)에서 수득된 세 번째 분획을, 이동상으로서 아세토니트릴-메탄올-수를 사용하고 정지상으로서 C18 크로마토그래피 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제시켜 하기 화합물 5를 수득하는 방법:
    [화합물 5]
    Figure pct00019
    .
  24. 화학식 II의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시키거나, 또는 에스테르화 시약을 알칼리성 조건하에서 가하여 화학식 I의 화합물을 제조하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 제 18 항에 따른 화합물 5 및 화합물 5a의 합성 방법:
    Figure pct00020

    화학식 II에서, R1, R2 및 R4는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지며,
    상기 알칼리성 조건의 pH 범위는 7.5 내지 14이고, 임의로 알칼리성 시약, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아수 및 탄산 나트륨 또는 용매를 가할 수도 있고; 상기 에스테르화 시약을 저급 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올; 무수물(아세트산 무수물, 설폰산 무수물, 트리플루오르메탄설폰산 무수물 등), 아실 클로라이드(톨루엔설포닐 클로라이드), 및 클로로실란(3급-부틸디메틸클로로실란) 중에서 선택할 수 있다.
  25. 화합물 5의 합성 방법:
    Figure pct00021
    .
  26. 화합물 5의 합성 방법:
    Figure pct00022
    .
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