JP2018505884A - 化合物、その分離方法、合成方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
血脂康は、天然のスタチンに富む。
更に、血脂康は、イソフラボン、ステロール物質、20を超えるアミノ酸、不飽和脂肪酸及び複数の微量元素を含有する。イソフラボン成分は、主にゲニステイン、ダイドゼイン及びグリシテインを含有し、それらは全てイソフラボンに属する。
フィトステリンは、環状アルコールに類似の構造を有する物質で、天然に広く分布し、植物代謝の最終産物を表す。
血脂康は、グリシン、プロリン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、タウリン及びγ−アミノ酪酸(GABA)等の20を超えるアミノ酸成分を含有する。
血脂康は、大量の脂肪酸成分を含有する。血脂康中の脂肪酸のメチル−エステル化誘導体は、ガスクロマトグラフィー−マススペクトル技術によって研究され、14の脂肪酸成分が同定され、その中にはパルミチン酸、リノール酸及びオレイン酸が大量に含有していた。
血脂康は、Mg及びSe等の微量元素を主に含有し、その中でMg含量は相対的に高い。
R1は、H, C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル, (CH2)1−6OH, C3−C7シクロアルキル, ハロC3−C7シクロアルキル, C1−C6アルコキシ, ハロC1−C6アルコキシ, C1−C6アルキルチオ, ハロC1−C6アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノからなる群から選択され;
R2は、H, C1−C6アルキル, ハロC1−C6アルキル, (CH2)1−6OR6, C3−C7シクロアルキル, ハロC3−C7シクロアルキル, C1−C6アルコキシ, ハロC1−C6アルコキシ, C1−C6アルキルチオ, ハロC1−C6アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノからなる群から選択され;
R3はH及びC1−C6アルキルから選択され;
R4及びR5は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11からそれぞれ独立して選択され;
ここでR7はC1−C6アルキル及びハロC1−C6アルキルから選択され;R8は、C1−C6アルキル,任意で置換されたC1−C6アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され;R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルからそれぞれ独立して選択され;
ここでR6はR4及びR5と同じに規定され;
ここでR1が(CH2)OH, R2がメチル, R3, R4及び R5がHである式(I)の化合物は除外される]
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、代謝物、プロドラッグ、医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を提供することである。
式(II)の化合物を、アルカリ条件下、又はアルカリ条件下エステル化剤を添加して反応させて、式(I)の化合物を調製する工程;
1)酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)を溶媒として用いてMonascus−発酵米又はその抽出物を抽出する工程;
2)工程1)で得られた酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びエタノールを用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程;
3)工程2)で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノールを用いて溶離を実施して、フラクションを解析及び組み合わせて、工程3)における5つのフラクションを取得する工程;
4)工程3)において得られた第二のフラクションをC18カラムクロマトグラフィーによって分離し、アセトニトリル−メタノール−水を用いて勾配溶離を実施して、82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを取得する工程;
5)工程4で得られた82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノールを用いるセファデックスLH−20カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、そしてフラクションを分析及び組み合わせて、工程5)におけるフラクションを取得する工程;及び
6)工程5)で得られた第三のフラクションを、移動相としてアセトニトリル−メタノール−水、固定相としてC18クロマトグラフィーカラムを用いたクロマトグラフィー法によって精製して、化合物5を取得する工程;
を含む。
R1は、H, C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル, (CH2)1−6OH, C3−C7シクロアルキル, ハロC3−C7シクロアルキル, C1−C6アルコキシ, ハロC1−C6アルコキシ, C1−C6アルキルチオ, ハロC1−C6アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノからなる群から選択され;
R2は、H, C1−C6アルキル, ハロC1−C6アルキル, (CH2)1−6OR6, C3−C7シクロアルキル, ハロC3−C7シクロアルキル, C1−C6アルコキシ, ハロC1−C6アルコキシ, C1−C6アルキルチオ, ハロC1−C6アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノからなる群から選択され;
R3はH及びC1−C6アルキルから選択され;
R4及びR5は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11からそれぞれ独立して選択され;
ここでR7はC1−C6アルキル及びハロC1−C6アルキルから選択され;R8は、C1−C6アルキル,任意で置換されたC1−C6アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され;R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルからそれぞれ独立して選択され;
ここでR6はR4及びR5と同じに規定され;
ここでR1が(CH2)OH, R2がメチル, R3, R4及び R5がHである式(I)の化合物は除外される]
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、代謝物、プロドラッグ、医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
R2は、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6, C3−C6シクロアルキル, ハロC3−C6シクロアルキル, C1−C3アルコキシ, ハロC1−C3アルコキシ, C1−C3アルキルチオ, ハロC1−C3アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は、C1−C6アルキル, 及びハロC1−C6アルキルから選択され; R8は、C1−C6アルキル, 任意で置換されたC1−C6アルキル, C6−C10アリール, 及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R2は、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6, C3−C6シクロアルキル, ハロC3−C6シクロアルキル, C1−C3アルコキシ, ハロC1−C3アルコキシ, C1−C3アルキルチオ, ハロC1−C3アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は、C1−C3アルキル,及びハロC1−C3アルキルから選択され; R8は、C1−C3アルキル,任意で置換されたC1−C3アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリール; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R2は、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6, C3−C6シクロアルキル, ハロC3−C6シクロアルキル, C1−C3アルコキシ, ハロC1−C3アルコキシ, C1−C3アルキルチオ, ハロC1−C3アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は−CH3から選択され、R8は、−CF3及びp−メチルフェニルから選択され; R9, R10及びR11は、メチル及びtert−ブチルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R2はH, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され、;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は、C1−C6アルキル及びハロC1−C6アルキルから選択され; R8は、C1−C6アルキル,任意で置換されたC1−C6アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R2はH, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は: H, −COR7, −SO2R8及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7はC1−C3アルキル,及びハロC1−C3アルキルから選択され; R8はC1−C3アルキル,任意で置換されたC1−C3アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R1は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R2はH, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は: H, −COR7, −SO2R8及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は−CH3から選択され、 R8は−CF3及びp−メチルフェニルから選択され; R9, R10及びR11は、メチル及びtert−ブチルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R2はH, C1−C3アルキル,及び(CH2)1−3OR6;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7はC1−C6アルキル,及びハロC1−C6アルキルから選択され; R8はC1−C6アルキル,任意で置換されたC1−C6アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10,及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R2はH, C1−C3アルキル及び(CH2)1−3OR6から選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は、C1−C3アルキル及びハロC1−C3アルキルから選択され; R8は、C1−C3アルキル,任意で置換されたC1−C3アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R2はH, C1−C3アルキル及び(CH2)1−3OR6から選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は−CH3から選択され;R8は−CF3及びp−メチルフェニルから選択され; R9, R10及びR1は、メチル,及びtert−ブチルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R4及びR5は:H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11からそれぞれ独立して選択され;
ここでR7はC1−C3アルキル,及びハロC1−C3アルキルから選択され; R8は、C1−C3アルキル,任意で置換されたC1−C3アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11はC1−C6アルキルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
R4及びR5は: H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11からそれぞれ独立して選択され;
ここでR7は−CH3から選択され; R8は−CF3,及びp−メチルフェニルから選択され; R9, R10及びR11は、メチル,及びtert−ブチルから独立して選択される;
式(I)の化合物に関する。
1)1重量部のMonascus−発酵米に、各回2〜10体積部の50〜100%(v/v)エタノール又はメタノール又はメタノール/エタノール水溶液、又は酢酸エチル(又は他の有機溶媒)を添加し、得られた混合物を還流下で1〜3時間加熱し、2〜3回抽出を実施する;
2)抽出溶液を濾過し、濾過物を組み合わせ、任意で溶媒を回収する;及び
3)工程2)で得られた濾過物を濃縮して濃厚なペーストを得る;
により調製され得る。
1)酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)を溶媒として用いてMonascus−発酵米又はその抽出物を抽出する工程;
2)工程1)で得られた酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノール/エタノールを用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程;
3)工程2)で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノールを用いて溶離を実施して、フラクションを検出及び組み合わせて、工程3)における5つのフラクションを取得する工程;
4)工程3)において得られた第二のフラクションをC18カラムクロマトグラフィーによって分離し、アセトニトリル−メタノール−水を用いて勾配溶離を実施して、82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを取得する工程;
5)工程4で得られた82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノールを用いるセファデックスLH−20カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、フラクションを分析及び組み合わせて、工程5)における6つのフラクションを取得する工程;及び
6)工程5)で得られた第三のフラクションを、移動相としてアセトニトリル−メタノール−水、固定相としてC18クロマトグラフィーカラムを用いたクロマトグラフィー法によって精製して、化合物5を取得する工程;
を含む。
1)2〜6倍体積の酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)を溶媒として用いてMonascus−発酵米又はその抽出物を3回、各回2〜40分間抽出し、各抽出溶液を組み合わせ、溶媒を回収するために減圧下でこれを濃縮し、酢酸エチル抽出物を取得する工程;
2)工程1)で得られた酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びエタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液を用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程;
3)工程2)で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール(30:30:1)を用いて溶離を実施して、フラクションを組み合わせて、5つのフラクションを取得する工程;
4)工程3)において得られた第二のフラクションをC18カラムクロマトグラフィーによって分離し、82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液〜100%(アセトニトリル−メタノール1:1)を用いて勾配溶離を実施して、82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを取得する工程;
5)工程4で得られた82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノール(2:1)を用いるセファデックスLH−20カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、フラクションを組み合わせて、工程5)における6つのフラクションを取得する工程;及び
6)工程5)で得られた第三のフラクションを、移動相としてアセトニトリル−メタノール−水、固定相としてC18クロマトグラフィーカラムを用いたクロマトグラフィー法によって精製して、化合物5
を含む。
発明者は、Monascus−発酵米の成分を更に研究し、新しいスタチン化合物(化合物5)を分離及び精製した。
1)6kgのMonascus−発酵米乾燥粉末(WBL PEKING UNIVERSITY BIOTECH CO., LTD製)を溶媒として2〜6倍体積の酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)を用いて3回、各回20〜40分間超音波的に抽出し、抽出溶液を組み合わせ、減圧下で濃縮して溶媒を回収し、酢酸エチル抽出物を取得した(240g)。
1)3kgのMonascus−発酵米乾燥粉末(WBL PEKING UNIVERSITY BIOTECH CO., LTD製)を溶媒として2〜6倍体積の酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール)を用いて3回、各回20〜40分間超音波的に抽出し、抽出溶液を組み合わせ、減圧下で濃縮して溶媒を回収し、酢酸エチル抽出物を取得した(200g)。
方法A:
20.9g(0.05mol)の化合物1(シムバスタチン、シグマより購入)を500mlのジクロロメタン中に溶解し、12g(0.07mol)のメタクロロ過安息香酸を添加した。室温で40分間撹拌して、反応を完了させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。倒立(standing)及び剥離の後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び飽和NaCl水溶液で連続して洗浄し、乾燥及び濃縮して、これを更に分離せずに次の反応に用いた。
250mlのテトラヒドロフランに、0.085molのジエチルアミン及び0.075molのtert−ブチルアルコールを添加した。アイスバス中で撹拌しながら、0.05molのn−ブチルリチウムを添加した。20分間撹拌した後、上記工程で合成された混合物を当該反応中に添加し、アイスバス中で撹拌しながら反応させた。反応をモニタリングするために、TLCを使用した。反応の完了後、反応物を水及び飽和NaCl溶液で連続して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーによって分離して、収率21%で4.36gの化合物3を取得した。
13gの化合物3(0.03mol)を60mlのクロロホルム中に溶解し、溶液のpHを塩酸で酸性に調整した。一昼夜室温で撹拌した後、混合物を、10%チオ硫酸ナトリウム、水、及び飽和NaCl水溶液で連続で洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去して、粗産物を取得した。カラムクロマトグラフィーによって分離した後、収率62%で5.96gの化合物4が取得された。
N2ガスの保護下、7gの化合物4を150mlのメタノール中に溶解し、0.3molのテトラブチル硫酸水素アンモニウムを添加した。反応は、撹拌及び加熱下で実施された。反応をモニタリングするために、TLCが使用された。反応の終了後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を150mlの混合溶液(水:ヘプタン=1:1)中に溶解した。2時間の撹拌後、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、収率88%で所望の化合物5を6.82g取得した。
20.2g(0.05mol)の化合物1(シムバスタチン、シグマより購入)を500mlのジクロロメタン中に溶解し、12g(0.07mol)のメタクロロ過安息香酸を添加した。得られた混合物を、室温で40分間撹拌した。反応の完了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。倒立及び剥離の後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び飽和NaCl水溶液で連続して洗浄し、乾燥及び濃縮して、これを更に分離せずに次の反応に用いた。
250mlのテトラヒドロフランに0.085molのジエチルアミン及び0.075molのtert−ブチルアルコールを添加した。アイスバス中で撹拌しながら、0.05molのn−ブチルリチウムを添加した。20分間撹拌した後、上記工程で合成された混合物を当該反応中に添加し、アイスバス中で撹拌しながら反応させた。反応をモニタリングするために、TLCを使用した。反応の完了後、反応物を水及び飽和NaCl溶液で連続して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーによって分離して、収率21%で4.22gの化合物3bを取得した。
12.6gの化合物3b(0.03mol)を60mlのクロロホルム中に溶解し、溶液のpHを塩酸で酸性に調整した。一昼夜室温で撹拌した後、得られた混合物を、10%チオ硫酸ナトリウム、水、及び飽和NaCl水溶液で連続で洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去して、粗産物を取得した。カラムクロマトグラフィーによって分離した後、収率62%で5.96gの化合物4が取得された。
N2ガスの保護下、7gの化合物4を150mlのメタノール中に溶解し、0.3molのテトラブチル硫酸水素アンモニウムを添加した。反応は、撹拌及び加熱下で実施された。反応をモニタリングするために、TLCが使用された。反応の終了後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を150mlの混合溶液(水:ヘプタン=1:1)中に溶解した。2時間の撹拌後、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、収率88%で所望の化合物5を6.82g取得した。
1.化合物の物理−化学データ
明黄色
UVスペクトルの3つの吸光ピーク:λmax(CH2Cl2)=それぞれ226.8 nm, 265.4 nm,及び301.2 nm
FT−IR(KBr, cm−1)スペクトル:3422(−OH), 3013, 2952(飽和炭素上の水素)、1732 (カルボニル)
HR−ESI−MS: m/z 355.1886 [M+Na]+(計算された数値は355.1885, C20H28O4Na)
前記化合物の炭素スペクトルの解析(13C−NMR及びDEPT)により、前記化合物は、3つがメチル基(1つはメトキシであり、1つはsp2炭素に連結していた)、4つがメチレン基、9個がメチン基(5つはsp2炭素であった)、及び4つが第四級炭素原子(1つはカルボニルの炭素原子であった)である、20個の炭素原子を含んでいたことが見出され、そして、オレフィン炭素領域中に8個の炭素原子が有ることも見出された(δ 126.9, 126.9, 127.2, 127.5, 133.4, 134.6, 135.9, 136.1)。1H−1H COSY相関スペクトル(図1A)から、太線で示す箇所がC2´−C4断片及びC7−C8断片を表すことが推定され得た。オレフィン炭素領域中の8個の炭素原子から、この化合物が4つのC=C結合を有していたことが推定され得た。更なるHMBC相関シグナルの解析により、6−Me及びC5, C7間;H−5及びC6, C7間;H−4及びC5, C8a間;H−3及びC4a間;H−1及びC8a, C4a間;H−8及びC8a, C4a間等の相関シグナルが存在することにより、この化合物が、1,2−ジヒドロナフタレン環部分のスタチン核構造を有すると推定され得ることが見出され得た。また、HMBCスペクトル(図1AB)から、メトキシのメチル(δ 3.69), H−2’(δ 2.46/2.48)及びH−3’(δ 2.45)及びC1’(δ 173.0)間に相関シグナルが存在しており、これはメトキシがC1’と連結していたことを示唆することも見出され得た。従って、前記化合物は、メチル−エステル化スタチン誘導体であったことが推定され得た。更に、HR−ESI−MSの結果に基づき、本化合物は:7−(2,6−ジメチル−1,2−ジヒドロナフタレン−1−イル)−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸メチルであったことが推定された。その構造式は、図1に示す。
表1.化合物5のNMRデータ(600MHz, CDCl3, δはppm, JはHzで表す)
N2ガスの保護下、7.4gの化合物4aを150mlのメタノール中に溶解し、0.3molのテトラブチル硫酸水素アンモニウムを添加した。反応は、撹拌及び加熱下で実施された。反応をモニタリングするために、TLCが使用された。反応の終了後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を150mlの混合溶液(水:ヘプタン=1:1)中に溶解した。2時間の撹拌後、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、収率85%で所望の化合物5aを6.91g取得した。
HMG−CoAレダクターゼ−阻害活性のアッセイ
1.実験材料
1.1薬物
化合物5−−−発明者が調製した。
ロバスタチン標準基質−−−Sigma Companyから購入した。
ラット肝臓ミクロソーム(HMG−CoAレダクターゼ)を商業的に購入し、又は以下の方法を参照して調製した:雄のラット肝臓を摘出し、KESD緩衝剤で濯ぎ、そして12,000gで15分間遠心分離した。上澄を採取した。105,000gで90分間遠心分離を2回した後、遠心分離で生じた遠心ペレットを回収した。遠心ペレットに8.3%グリセロールを添加し、得られた混合物を37℃ウォームバス中で1時間加熱した。ラット肝臓ミクロソームの粗産物を飽和硫酸アンモニウムで精製し、35〜50%の精製フラクションを回収した。こうして得られたラット肝臓ミクロソームを、−80℃の冷蔵庫中で保存した。
塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、エチレンジアミン四酢酸、ジチオスレイトール―――Beijing Chemical Reagent Companyから購入した。
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)−−−Merck Companyから購入した。
3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムA(HMG−CoA)−−−Sigma Companyから購入した。
化合物5を75%エタノール溶液中に初期濃度8.6mg/mlで溶解し、これを段階的に希釈して、4.3mg/ml、2.15mg/mlの溶液を取得した。試験系の全体積は250μlで、各成分の濃度は以下の通りであった:塩化カリウム200mM、リン酸二水素カリウム160mM、エチレンジアミン四酢酸4mM、ジチオスレイトール10mM、そしてニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド及び3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムAの濃度はそれぞれ200μM及び50μM, pH6.8とした。ここで、酵素に30μlを添加し、試験群に5μlを添加し、そして対照群に5μl(試料を溶解するための溶媒)を添加した。OD340の動的変化は、37℃で、Versamax ELISA Microplate Readerによって決定された。OD340の減少率(勾配で表す)を5分以内に測定して、HMG−CoAレダクターゼ活性を評価し、更に酵素阻害活性を評価した。結果を表2に示す。
実験結果は、化合物5がHMG−CoAレダクターゼ活性を阻害し、用量に応じた関係を呈することを示しており、これは、本化合物がHMG−CoAレダクターゼ活性に対する良好な阻害効果を有することを示唆する。
表2.酵素阻害剤の活性に対する検出結果
Claims (26)
- 式(I)
R1は、H, C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル, (CH2)1−6OH, C3−C7シクロアルキル, ハロC3−C7シクロアルキル, C1−C6アルコキシ, ハロC1−C6アルコキシ, C1−C6アルキルチオ, ハロC1−C6アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノからなる群から選択され;
R2は、H, C1−C6アルキル, ハロC1−C6アルキル, (CH2)1−6OR6, C3−C7シクロアルキル, ハロC3−C7シクロアルキル, C1−C6アルコキシ, ハロC1−C6アルコキシ, C1−C6アルキルチオ, ハロC1−C6アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノからなる群から選択され;
R3はH, C1−C6アルキルから選択され;
R4及びR5は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11からそれぞれ独立して選択され;
ここでR7はC1−C6アルキル及びハロC1−C6アルキルから選択され;R8は、C1−C6アルキル,任意で置換されたC1−C6アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され;R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルからそれぞれ独立して選択され;
ここでR6はR4及びR5と同じに規定され;
ここでR1が(CH2)OH, R2がメチル, R3, R4及び R5がHである式(I)の化合物は除外される]
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、代謝物、プロドラッグ、医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。 - R1が、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OH, C3−C6シクロアルキル, ハロC3−C6シクロアルキル, C1−C3アルコキシ, ハロC1−C3アルコキシ, C1−C3アルキルチオ, ハロC1−C3アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OH,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H, C1−C3アルキル,及び(CH2)1−3OHから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R2は、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6, C3−C6シクロアルキル, ハロC3−C6シクロアルキル, C1−C3アルコキシ, ハロC1−C3アルコキシ, C1−C3アルキルチオ, ハロC1−C3アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は、C1−C6アルキル, 及びハロC1−C6アルキルから選択され; R8は、C1−C6アルキル, 任意で置換されたC1−C6アルキル, C6−C10アリール, 及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R2は、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6, C3−C6シクロアルキル, ハロC3−C6シクロアルキル, C1−C3アルコキシ, ハロC1−C3アルコキシ, C1−C3アルキルチオ, ハロC1−C3アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は、C1−C3アルキル,及びハロC1−C3アルキルから選択され; R8は、C1−C3アルキル,任意で置換されたC1−C3アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリール; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R2は、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6, C3−C6シクロアルキル, ハロC3−C6シクロアルキル, C1−C3アルコキシ, ハロC1−C3アルコキシ, C1−C3アルキルチオ, ハロC1−C3アルキルチオ,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は−CH3から選択され;R8は、−CF3及びp−メチルフェニルから選択され; R9, R10及びR11は、メチル及びtert−ブチルから独立して選択される;
化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R2はH, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され、;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7はC1−C6アルキル,及びハロC1−C6アルキルから選択され; R8はC1−C6アルキル,任意で置換されたC1−C6アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R2は、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は、C1−C3アルキル及びハロC1−C3アルキルから選択され; R8は、C1−C3アルキル,任意で置換されたC1−C3アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R2は、H, C1−C3アルキル, ハロC1−C3アルキル, (CH2)1−3OR6,ハロゲン,ニトロ,アミノ及びシアノから選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は−CH3から選択され; R8は−CF3及びp−メチルフェニルから選択され; R9, R10及びR11は、メチル及びtert−ブチルから独立して選択される;
化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R2は、H, C1−C3アルキル及び(CH2)1−3OR6から選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は、C1−C6アルキル及びハロC1−C6アルキルから選択され; R8は、C1−C6アルキル,任意で置換されたC1−C6アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R2は、H, C1−C3アルキル,及び(CH2)1−3OR6から選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は、C1−C3アルキル及びハロC1−C3アルキルから選択され; R8は、C1−C3アルキル,任意で置換されたC1−C3アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11は、C1−C6アルキルから独立して選択される;
化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R2は、H, C1−C3アルキル,及び(CH2)1−3OR6から選択され;
ここでR6は、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11から選択され;
ここでR7は−CH3から選択され; R8は−CF3及びp−メチルフェニルから選択され; R9, R10及びR11は、メチル及びtert−ブチルから独立して選択される;
化合物。 - R3がH及びC1−C3アルキルから選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がC1−C3アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物であって、
R4及びR5が、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11からそれぞれ独立して選択され;
ここでR7が、C1−C3アルキル,及びハロC1−C3アルキルから選択され; R8が、C1−C3アルキル,任意で置換されたC1−C3アルキル, C6−C10アリール,及び任意で置換されたC6−C10アリールから選択され; R9, R10及びR11が、C1−C6アルキルから独立して選択される;
化合物。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物であって、
R4及びR5が、H, −COR7, −SO2R8,及び−SiR9R10R11からそれぞれ独立して選択され;
ここでR7が−CH3から選択され;R8が、−CF3,及びp−メチルフェニルから選択され; R9, R10及びR11が、メチル,及びtert−ブチルから独立して選択される;
化合物。 - 化合物5
化合物5a
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、医薬として許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
- HMG−CoAレダクターゼ活性を阻害する医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- コレステロール合成を阻害する医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- Monascus−発酵米又はその抽出物から化合物5
1)酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)を溶媒として用いてMonascus−発酵米又はその抽出物を抽出する工程;
2)工程1)で得られた酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びエタノールを用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程;
3)工程2)で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノールを用いて溶離を実施して、フラクションを検出及び組み合わせて、工程3)におけるフラクションを取得する工程;
4)工程3)において得られた第二のフラクションをC18カラムクロマトグラフィーによって分離し、アセトニトリル−メタノール−水を用いて勾配溶離を実施して、82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを取得する工程;
5)工程4で得られた82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノールを用いるセファデックスLH−20カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、フラクションを分析及び組み合わせて、工程5)におけるフラクションを取得する工程;及び
6)工程5)で得られた第三のフラクションをクロマトグラフィー法によって精製して、化合物5を取得する工程;
を含む、方法。 - 請求項22に記載の方法であって、
1)2〜6倍体積の酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)を溶媒として用いてMonascus−発酵米又はその抽出物を3回、各回2〜40分間抽出し、各抽出溶液を組み合わせ、溶媒を回収するために減圧下でこれを濃縮し、酢酸エチル抽出物を取得する工程;
2)工程1)で得られた酢酸エチル(又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液)抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びエタノール又はエタノール、又はメタノール/エタノール水溶液を用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程;
3)工程2)で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール(30:30:1)を用いて溶離を実施して、フラクションを組み合わせて、5つのフラクションを取得する工程;
4)工程3)において得られた第二のフラクションをC18カラムクロマトグラフィーによって分離し、82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液〜100%(アセトニトリル−メタノール1:1)を用いて勾配溶離を実施して、82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを取得する工程;
5)工程4で得られた82%(アセトニトリル−メタノール1:1)水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノール(2:1)を用いるセファデックスLH−20カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、フラクションを組み合わせて、工程5)における6つのフラクションを取得する工程;及び
6)工程5)で得られた第三のフラクションを、移動相としてアセトニトリル−メタノール−水、固定相としてC18クロマトグラフィーカラムを用いたクロマトグラフィー法によって精製して、化合物5
を含む、方法。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、及び請求項18に記載の化合物5及び5aを合成する方法であって、以下の工程:
式(II)の化合物を、アルカリ条件下、又はアルカリ条件下エステル化剤を添加して反応させて、式(I)の化合物を調製する工程;
アルカリ条件のpH範囲は7.5〜14であり、任意で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水及び炭酸ナトリウム等のアルカリ剤、又は溶媒が添加されてもよく;エステル化剤は、メタノール及びエタノール等の低級アルコール;無水物(無水酢酸、無水スルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等)、塩化アシル(塩化トルエンスルホニル)、及びクロロシラン(tert−ブチルジメチルクロロシラン)から選択されてもよい、
方法。 - 以下のスキーム
- 以下のスキーム
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5559140A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Sankyo Co Ltd | 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component |
JPS56154439A (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-30 | Sankyo Co Ltd | Ml-236c derivative |
JPS59137443A (ja) * | 1983-01-27 | 1984-08-07 | Akira Endo | ジヒドロモナコリンlカルボン酸の金属塩およびアルキルエステルならびにその製造法 |
US4997849A (en) * | 1989-06-23 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation of simvastatin |
JP2002526486A (ja) * | 1998-09-18 | 2002-08-20 | エルイーケー ファーマシューティカル アンド ケミカル カンパニー ディー.ディー. | 高純度のHMG−CoAレダクターゼインヒビターを得るためのプロセス |
JP2014512338A (ja) * | 2011-02-01 | 2014-05-22 | ベイジン ペキン ユニバーシティ ダブリュビーエル バイオテック カンパニー,リミティド | ベニコウジ菌(Monascus)発酵米から分離された化合物、その調製方法及び使用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5559140A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Sankyo Co Ltd | 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component |
JPS56154439A (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-30 | Sankyo Co Ltd | Ml-236c derivative |
JPS59137443A (ja) * | 1983-01-27 | 1984-08-07 | Akira Endo | ジヒドロモナコリンlカルボン酸の金属塩およびアルキルエステルならびにその製造法 |
US4997849A (en) * | 1989-06-23 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation of simvastatin |
JP2002526486A (ja) * | 1998-09-18 | 2002-08-20 | エルイーケー ファーマシューティカル アンド ケミカル カンパニー ディー.ディー. | 高純度のHMG−CoAレダクターゼインヒビターを得るためのプロセス |
JP2014512338A (ja) * | 2011-02-01 | 2014-05-22 | ベイジン ペキン ユニバーシティ ダブリュビーエル バイオテック カンパニー,リミティド | ベニコウジ菌(Monascus)発酵米から分離された化合物、その調製方法及び使用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANTONIA JEKKEL, ATTILA KONYA, EVA ILKOY, SANDOR BOROS, GYULA HORVATH AND JULIANNA SUTO: "Microbial Conversion of Mevinolin", THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS, JPN6018045897, 1997, pages 750 - 754, ISSN: 0004103490 * |
HARUO IWABUCHI, EIICHI KITAZAWA, NOBUHIRO KOBAYASHI, HIDETOSHI WATANABE, MICHIKO KANAI AND KAN-ICHI: "Studies on Drug Metabolism Using Liquid Chromatography/Mass Spectrometry: Comparison of Three Liquid", BIOLOGICAL MASS SPECTROMETRY, vol. 23, JPN6018045895, 1994, pages 540 - 546, XP055470466, ISSN: 0004103488, DOI: 10.1002/bms.1200230903 * |
LARSEN, C. S. ET AL., TEXTBOOK OF DRUG DESIGN AND DISCOVERY, vol. Charpter 14, JPN6014038866, 2002, pages 460 - 514, ISSN: 0004103489 * |
XIA MING AND DU QI-ZHEN: "HPLC Determination of Total Lovastatin in Functional Red Monascus", CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICAL ANALYSIS, vol. 23, no. 4, JPN6018045899, 2003, pages 268 - 270, ISSN: 0004103491 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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