JP2002526486A - 高純度のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得るためのプロセス - Google Patents
高純度のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得るためのプロセスInfo
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、ならびにそれらの誘導体およびアナログは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとして知られており、抗高コレステロール血症薬として使用されている。それらの大部分は、Aspergillus 、Monascus、Nocardia、Amycolatopsis 、Mucor またはPenicillium 属に属する種として同定された異なる種の微生物を使用する発酵によって製造され、そのいくつかは、化学合成法を使用する発酵生成物を処理することによって得られるか、またはそれらは全化学合成の生成物である。活性成分の純度は、特に薬学的生成物を高血漿コレステロールの治療または予防において長期間服用しなければならない場合に、安全で効果的な薬剤を製造するための重要な因子である。より低い純度の薬剤からの不純物の蓄積は、治療中の多くの副作用を引き起こし得る。本発明は、いわゆる置換クロマトグラフィーを使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの単離のための新規の工業プロセスに関する。本発明を使用することにより、高収率、より低い製造コストおよび適切な生態バランスで高純度のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得ることができる。
Description
（技術分野） ロバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、ならびに
それらの誘導体およびアナログはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとし
て知られており、抗高コレステロール血症薬(antihypercholesterolemic agent)
として使用されている。それらの大部分は、Aspergillus 、Monascus、Nocardia
、Amycolatopsis 、Mucor またはPenicillium 属に属する種として同定された異
なる種の微生物を使用する発酵によって製造され、そのいくつかは、化学合成法
を使用する発酵生成物を処理することによって得られるか、またはそれらは全化
学合成の生成物である。
それらの誘導体およびアナログはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとし
て知られており、抗高コレステロール血症薬(antihypercholesterolemic agent)
として使用されている。それらの大部分は、Aspergillus 、Monascus、Nocardia
、Amycolatopsis 、Mucor またはPenicillium 属に属する種として同定された異
なる種の微生物を使用する発酵によって製造され、そのいくつかは、化学合成法
を使用する発酵生成物を処理することによって得られるか、またはそれらは全化
学合成の生成物である。
【０００１】 活性成分の純度は、特に薬学的生成物を高血漿コレステロール(high plasma c
holesterol) の治療または予防において長期間服用しなければならない場合に、
安全で効果的な薬剤を製造するための重要な因子である。より低い純度の薬剤か
らの不純物の蓄積は、治療中の多くの副作用を引き起こし得る。
holesterol) の治療または予防において長期間服用しなければならない場合に、
安全で効果的な薬剤を製造するための重要な因子である。より低い純度の薬剤か
らの不純物の蓄積は、治療中の多くの副作用を引き起こし得る。
【０００２】 本発明は、いわゆる置換クロマトグラフィーを使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼインヒビターの単離のための新規の工業プロセスに関する。本発明の使用
により、高収率、より低い製造コストおよび適切な生態バランスで高純度のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得ることができる。
ターゼインヒビターの単離のための新規の工業プロセスに関する。本発明の使用
により、高収率、より低い製造コストおよび適切な生態バランスで高純度のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得ることができる。
【０００３】 （先行技術） 以前の特許に開示される抗高コレステロール血症薬の単離および精製のための
プロセスは、抽出、クロマログラフィー法、ラクトニセーション（分子内エステ
ル化）法および結晶化法の種々の組合せを含む。これらの手順によって得られる
最終生成物の純度はＵＳＰ標準に従うが、所望の生成物の収率は比較的低い。さ
らに、それらは、大量の有機溶媒とこれらの量に適合した大きな装置との両方を
必要とする。
プロセスは、抽出、クロマログラフィー法、ラクトニセーション（分子内エステ
ル化）法および結晶化法の種々の組合せを含む。これらの手順によって得られる
最終生成物の純度はＵＳＰ標準に従うが、所望の生成物の収率は比較的低い。さ
らに、それらは、大量の有機溶媒とこれらの量に適合した大きな装置との両方を
必要とする。
【０００４】 ＷＯ ９２／１６２７６号に開示される単離プロセスは、工業的ＨＰＬＣ（高
速液体クロマログラフィー）装置の使用により９９．５％より大きい純度のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得るための解決法を提供する。ＷＯ ９
２／１６２７６号によれば、８５％以上の純度を有する粗ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼインヒビターを、有機溶媒、または有機溶媒および水の溶液に溶解する。
次いで、この混合物を２と９の間のｐＨに緩衝化し、ＨＰＬＣカラムに入れる。
重要なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのピークを収集した後、溶媒の
一部を除去し水を加えるか、または溶媒混合物の２／３を除去して、ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼインヒビターを結晶化する。最終的には、このプロセスによっ
て得られた生成物の純度は、約９０％の収率を有して、少なくとも９９．５％で
ある。
速液体クロマログラフィー）装置の使用により９９．５％より大きい純度のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得るための解決法を提供する。ＷＯ ９
２／１６２７６号によれば、８５％以上の純度を有する粗ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼインヒビターを、有機溶媒、または有機溶媒および水の溶液に溶解する。
次いで、この混合物を２と９の間のｐＨに緩衝化し、ＨＰＬＣカラムに入れる。
重要なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのピークを収集した後、溶媒の
一部を除去し水を加えるか、または溶媒混合物の２／３を除去して、ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼインヒビターを結晶化する。最終的には、このプロセスによっ
て得られた生成物の純度は、約９０％の収率を有して、少なくとも９９．５％で
ある。
【０００５】 ＷＯ ９２／１６２７６号に開示される方法は、比較的高い収率を有して、高
い純度のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得ることができ、従来のク
ロマトグラフィーカラムに関する上記方法の不利益は、ＨＰＬＣカラム当たりに
充填される物質の量が相対的に少ないことである。カラムに供給される少量のサ
ンプルはまた、十分な量の所望の物質を得るために単離操作の繰り返しの回数が
増加することに関連して、結果的に大量の溶媒が使用されてより高い製造コスト
となる。
い純度のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得ることができ、従来のク
ロマトグラフィーカラムに関する上記方法の不利益は、ＨＰＬＣカラム当たりに
充填される物質の量が相対的に少ないことである。カラムに供給される少量のサ
ンプルはまた、十分な量の所望の物質を得るために単離操作の繰り返しの回数が
増加することに関連して、結果的に大量の溶媒が使用されてより高い製造コスト
となる。
【０００６】 本発明の基本である置換クロマトグラフィー法は、以前に使用されたクロマト
グラフィー法と実質的には異ならない。
グラフィー法と実質的には異ならない。
【０００７】 置換クロマトグラフィーは、固定相の活性部位に対するカラムに供給されたサ
ンプルの成分の競争に基づく。サンプルの個々の成分は互いに列車(train) のよ
うに置換しており、固定相に対する非常に高い親和性を有し、カラムに沿って供
給されたサンプルから遅れて移動するディスプレーサ(displacer) は、ディスプ
レーサと同じ速度で移動する１成分の領域へのサンプル成分の分離を行う。個々
の成分の濃縮は、精製と同時に行われる。
ンプルの成分の競争に基づく。サンプルの個々の成分は互いに列車(train) のよ
うに置換しており、固定相に対する非常に高い親和性を有し、カラムに沿って供
給されたサンプルから遅れて移動するディスプレーサ(displacer) は、ディスプ
レーサと同じ速度で移動する１成分の領域へのサンプル成分の分離を行う。個々
の成分の濃縮は、精製と同時に行われる。
【０００８】 置換クロマトグラフィー法の原理は、１９４３年以来知られている比較的古い
ものであるが、能率的なカラムがないので、つい１９８１年に実用されたことが
紹介された（Cs. Horvath et al., J. Chromatogr., 215 (1981) 295; J. Chrom
atogr., 330 (1985) 1; J. Chromatogr., 440 (1988) 157) 。ここで参考として
紹介されたこれらの論文は、置換モードにおいて逆相高速液体クロマトグラフィ
ーを使用して生物学的に活性なペプチドおよびポリミキシン抗生物質（ポリペプ
チド）の分析用および調製用分離ならびに精製を記述する。ポリミキシンオクタ
デシルシリカゲルカラム２５０×４．６ｍｍ、粒径５μｍに対して、移動相とし
て水に１０％のアセトニトリルおよびディスプレーサとして異なるハロゲン化テ
トラアルキルアンモニウムが使用された。
ものであるが、能率的なカラムがないので、つい１９８１年に実用されたことが
紹介された（Cs. Horvath et al., J. Chromatogr., 215 (1981) 295; J. Chrom
atogr., 330 (1985) 1; J. Chromatogr., 440 (1988) 157) 。ここで参考として
紹介されたこれらの論文は、置換モードにおいて逆相高速液体クロマトグラフィ
ーを使用して生物学的に活性なペプチドおよびポリミキシン抗生物質（ポリペプ
チド）の分析用および調製用分離ならびに精製を記述する。ポリミキシンオクタ
デシルシリカゲルカラム２５０×４．６ｍｍ、粒径５μｍに対して、移動相とし
て水に１０％のアセトニトリルおよびディスプレーサとして異なるハロゲン化テ
トラアルキルアンモニウムが使用された。
【０００９】 置換クロマトグラフィーの分野における最近の調査（S.M. Cramer et al., En
zyme Microb. Technol., 11 (1989) 74; Prep. Chromatogr., 1 (1988) 29; J.
Chromatogr., 394 (1987) 305; J. Chromatogr., 439 (1988) 341; J. Chromato
gr., 454 (1988) 1 （理論的最適化）) ； A. Felinger et al., J. Chromatogr
., 609 (1992) 35（理論的最適化）、ここで全ての論文は参考として紹介される
）においては、同様のカラムが使用され；移動相はリン酸緩衝液中のメタノール
であり、ディスプレーサはアセトニトリル中の２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ
）エタノール（ＢＥＥ）および酢酸ナトリウムである。異なるペプチドであるタ
ンパク質およびセファロスポリンＣ抗生物質は、サンプルとして使用された。
zyme Microb. Technol., 11 (1989) 74; Prep. Chromatogr., 1 (1988) 29; J.
Chromatogr., 394 (1987) 305; J. Chromatogr., 439 (1988) 341; J. Chromato
gr., 454 (1988) 1 （理論的最適化）) ； A. Felinger et al., J. Chromatogr
., 609 (1992) 35（理論的最適化）、ここで全ての論文は参考として紹介される
）においては、同様のカラムが使用され；移動相はリン酸緩衝液中のメタノール
であり、ディスプレーサはアセトニトリル中の２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ
）エタノール（ＢＥＥ）および酢酸ナトリウムである。異なるペプチドであるタ
ンパク質およびセファロスポリンＣ抗生物質は、サンプルとして使用された。
【００１０】 ＵＳ特許第５，０４３，４３２号（２７．０８．１９９１）およびＥＰ ４１
６．４１６号は、それぞれ、使用された固定相が陽イオン交換樹脂である置換イ
オン交換クロマトグラフィーで特定の低分子（１０００ダルトンより小さい）ペ
プチド（特に、タフトシンおよびその合成誘導体）を精製するための方法を記載
し、輸送体溶媒は水または種々の強酸の希釈溶液であり、使用されるディスプレ
ーサは、異なる濃度のトリエチレンテトラアンモニウム塩である。ＵＳ特許出願
０８／８７５，４２２号（まだ公開されていない）においては、バンコマイシン
の単離および精製のために置換クロマトグラフィーを使用することが記載されて
いる。
６．４１６号は、それぞれ、使用された固定相が陽イオン交換樹脂である置換イ
オン交換クロマトグラフィーで特定の低分子（１０００ダルトンより小さい）ペ
プチド（特に、タフトシンおよびその合成誘導体）を精製するための方法を記載
し、輸送体溶媒は水または種々の強酸の希釈溶液であり、使用されるディスプレ
ーサは、異なる濃度のトリエチレンテトラアンモニウム塩である。ＵＳ特許出願
０８／８７５，４２２号（まだ公開されていない）においては、バンコマイシン
の単離および精製のために置換クロマトグラフィーを使用することが記載されて
いる。
【００１１】 （技術的解決） 研究室スケールに適用することができる多くの技術が、それらの使用を正しい
とする大規模製造操作において実質的には経済的でないか、または環境基準を満
たさないので、大規模で高純度の活性物質を得ることは、時には困難である。上
記の事実は、高品質の生成物と経済的および生態的に適合した製造の両方を提供
する新しい技術を産業に探らせる。本発明は、純粋なＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼインヒビターを得ることが可能なより古い特許および他の文献に公知のプロセ
スの欠点を解消し、さらに精製プロセスそれ自体は、時間がかかることなく、高
収率を提供し、少量の溶媒を使用する。上記プロセスは、自然に優しく；さらに
、空間およびエネルギーに関して必要とせず、それゆえ経済的に大規模製造を可
能にする。
とする大規模製造操作において実質的には経済的でないか、または環境基準を満
たさないので、大規模で高純度の活性物質を得ることは、時には困難である。上
記の事実は、高品質の生成物と経済的および生態的に適合した製造の両方を提供
する新しい技術を産業に探らせる。本発明は、純粋なＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼインヒビターを得ることが可能なより古い特許および他の文献に公知のプロセ
スの欠点を解消し、さらに精製プロセスそれ自体は、時間がかかることなく、高
収率を提供し、少量の溶媒を使用する。上記プロセスは、自然に優しく；さらに
、空間およびエネルギーに関して必要とせず、それゆえ経済的に大規模製造を可
能にする。
【００１２】 （発明の説明） 本発明は、置換クロマトグラフィーを使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイ
ンヒビターの精製のためのプロセスを提供する。すなわち、粗ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼインヒビターの精製のプロセスにおいて少なくとも１つの工程が、置
換クロマトグラフィーを含む。精製されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビ
ターは、例えば、メバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチ
ン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選択される。選択さ
れたインヒビターは、置換クロマトグラフィーによって精製するためにラクトン
（分子内エステル）形態、または酸の形態あるいはそれらの塩の形態であり得る
。本発明のプロセスを特徴とする置換クロマトグラフィーは、好ましくは、以下
の工程を含む： ａ）適切な移動相でクロマトグラフィーカラムを調整する工程、 ｂ）移動相に溶解した粗ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを供給する工
程、 ｃ）カラムからＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを置換するためにディ
スプレーサを導入する工程、および ｄ）精製されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得る工程。
ンヒビターの精製のためのプロセスを提供する。すなわち、粗ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼインヒビターの精製のプロセスにおいて少なくとも１つの工程が、置
換クロマトグラフィーを含む。精製されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビ
ターは、例えば、メバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチ
ン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選択される。選択さ
れたインヒビターは、置換クロマトグラフィーによって精製するためにラクトン
（分子内エステル）形態、または酸の形態あるいはそれらの塩の形態であり得る
。本発明のプロセスを特徴とする置換クロマトグラフィーは、好ましくは、以下
の工程を含む： ａ）適切な移動相でクロマトグラフィーカラムを調整する工程、 ｂ）移動相に溶解した粗ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを供給する工
程、 ｃ）カラムからＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを置換するためにディ
スプレーサを導入する工程、および ｄ）精製されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得る工程。
【００１３】 精製されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、好ましくは、 ｄ１）フラクションを収集する工程、および ｄ２）分析用ＨＰＬＣでフラクションを分析し、そして純度の質に依存してフラ
クションを貯蔵する工程、 によって得られる。精製されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが得ら
れた後、アルコール／水の混合物でカラムを洗浄してディスプレーサを溶出する
ことによって、クロマトグラフィーカラムを、再生することができる。
クションを貯蔵する工程、 によって得られる。精製されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが得ら
れた後、アルコール／水の混合物でカラムを洗浄してディスプレーサを溶出する
ことによって、クロマトグラフィーカラムを、再生することができる。
【００１４】 そして、ここで記述される様式で得られたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒ
ビターは、従来技術の状態からすでに知られている方法によって、例えば凍結乾
燥、もしくは、好ましくはラクトン形態、酸形態またはそれらの塩形態（好まし
くは、アルカリまたはアルカリ土類金属塩）を得るための結晶化によって、移動
相から単離される。
ビターは、従来技術の状態からすでに知られている方法によって、例えば凍結乾
燥、もしくは、好ましくはラクトン形態、酸形態またはそれらの塩形態（好まし
くは、アルカリまたはアルカリ土類金属塩）を得るための結晶化によって、移動
相から単離される。
【００１５】 不純物に加えてかなりの割合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含
むフラクションは、再びプロセスに供することができ、９５％を越える総収率に
なる。
むフラクションは、再びプロセスに供することができ、９５％を越える総収率に
なる。
【００１６】 使用される固定相は、逆相であり、天然（異なる長さのアルキル鎖を有するシ
リカゲル）または合成（Ｃ−１８またはＣ−８の有機物）固定相が、適切である
。好ましくは、スチレンおよびジビニルベンゼンの合成架橋ポリマーマトリクス
が使用される。固定相の粒径は、３μｍから２０μｍが適切であり、７μｍと１
５μｍの間が好ましい。
リカゲル）または合成（Ｃ−１８またはＣ−８の有機物）固定相が、適切である
。好ましくは、スチレンおよびジビニルベンゼンの合成架橋ポリマーマトリクス
が使用される。固定相の粒径は、３μｍから２０μｍが適切であり、７μｍと１
５μｍの間が好ましい。
【００１７】 使用される移動相は、好ましくは、水、アセトニトリル／水の溶液および低級
（好ましくはＣ1 〜Ｃ4 ）アルコールの水溶液、アルカリ金属カチオン、アンモ
ニアあるいはアミンを含む有機酸、ハロゲン化した有機酸または無機酸（例えば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、塩酸、ほう酸、リン酸、炭酸または硫酸（ｓｕｐｈ
ｕｒｉｃ ａｃｉｄ））の緩衝化された希釈溶液から選択される。水ならびにア
セトニトリルおよびとりわけメタノールまたはエタノールの水溶液は、特に好ま
しく、水溶液中の有機溶媒の量は、好ましくは８０％以下であり、より好ましく
は４５％以下であり、とりわけ３０％以下である。移動相において有毒なメタノ
ールは、より毒性の少ないエタノールで取り換えてもよく、または良好な結果を
有する水で少なくとも部分的に取り換えてもよいので、処分する溶媒の除去がよ
り容易であり、したがって、本発明は生態学的面から判断して先行技術の状態と
比較して著しく向上している。
（好ましくはＣ1 〜Ｃ4 ）アルコールの水溶液、アルカリ金属カチオン、アンモ
ニアあるいはアミンを含む有機酸、ハロゲン化した有機酸または無機酸（例えば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、塩酸、ほう酸、リン酸、炭酸または硫酸（ｓｕｐｈ
ｕｒｉｃ ａｃｉｄ））の緩衝化された希釈溶液から選択される。水ならびにア
セトニトリルおよびとりわけメタノールまたはエタノールの水溶液は、特に好ま
しく、水溶液中の有機溶媒の量は、好ましくは８０％以下であり、より好ましく
は４５％以下であり、とりわけ３０％以下である。移動相において有毒なメタノ
ールは、より毒性の少ないエタノールで取り換えてもよく、または良好な結果を
有する水で少なくとも部分的に取り換えてもよいので、処分する溶媒の除去がよ
り容易であり、したがって、本発明は生態学的面から判断して先行技術の状態と
比較して著しく向上している。
【００１８】 使用される移動相のｐＨは、好ましくは４．５と１０．５との間であり、より
好ましくは６．５と８との間であり、とりわけ約７である。カラムを通過する移
動相の流速は、１．５ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）と３０ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）との間
、好ましくは３ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）と１５ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）との間である
ように適切に調整される。ディスプレーサが移動相と混合されることによってク
ロマトグラフィーカラムに導入されるのと同時に、流速は、好ましくは１．５ｍ
ｌ／（分・ｃｍ2 ）と１５ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）との間、そしてとりわけ３ｍｌ
／（分・ｃｍ2 ）と１０ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）の間にあるように調整される。な
ぜなら、より高い流速は、収集されるサンプルの希釈を引き起こし、そしてまた
分離がより悪くなるからである。
好ましくは６．５と８との間であり、とりわけ約７である。カラムを通過する移
動相の流速は、１．５ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）と３０ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）との間
、好ましくは３ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）と１５ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）との間である
ように適切に調整される。ディスプレーサが移動相と混合されることによってク
ロマトグラフィーカラムに導入されるのと同時に、流速は、好ましくは１．５ｍ
ｌ／（分・ｃｍ2 ）と１５ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）との間、そしてとりわけ３ｍｌ
／（分・ｃｍ2 ）と１０ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）の間にあるように調整される。な
ぜなら、より高い流速は、収集されるサンプルの希釈を引き起こし、そしてまた
分離がより悪くなるからである。
【００１９】 ディスプレーサは、適切には、界面活性剤、洗浄剤等のような両親媒性構造を
有する化合物である。ディスプレーサの例は、長鎖アルコール、長鎖カルボン酸
、長鎖アルキルアンモニウム塩、芳香族ジカルボン酸エステル、オキソ−および
ジオキソ−アルコール、ジエチレングリコールモノ−（またはジ−）アルキルエ
ーテルのようなポリアルキレンポリグリコールエーテル、ポリアリールまたはＴ
ｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００のようなポリアルキレンポリアリールエーテ
ルなどである。前述の「長鎖」は少なくともＣ4 −鎖、好ましくは少なくともＣ 10 −鎖およびより好ましくは少なくともＣ14−鎖以上を有するアルキル鎖を意味
する。
有する化合物である。ディスプレーサの例は、長鎖アルコール、長鎖カルボン酸
、長鎖アルキルアンモニウム塩、芳香族ジカルボン酸エステル、オキソ−および
ジオキソ−アルコール、ジエチレングリコールモノ−（またはジ−）アルキルエ
ーテルのようなポリアルキレンポリグリコールエーテル、ポリアリールまたはＴ
ｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００のようなポリアルキレンポリアリールエーテ
ルなどである。前述の「長鎖」は少なくともＣ4 −鎖、好ましくは少なくともＣ 10 −鎖およびより好ましくは少なくともＣ14−鎖以上を有するアルキル鎖を意味
する。
【００２０】 移動相におけるディスプレーサの濃度は、適切には、１から３５％、好ましく
は２から２０％、そしてとりわけ７から１４％になるように調整される。
は２から２０％、そしてとりわけ７から１４％になるように調整される。
【００２１】 クロマトグラフィーカラムから溶出される個々のフラクションにおける純度の
質を調整する好ましい実施形態において、分析されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼインヒビターに関する分析用ＨＰＬＣ法を、以下に記載されるように行うこと
ができる。
質を調整する好ましい実施形態において、分析されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼインヒビターに関する分析用ＨＰＬＣ法を、以下に記載されるように行うこと
ができる。
【００２２】 分析されるサンプルを、アセトニトリルを有する２０ｍＭＮＨ4 ＨＣＯ3 水溶
液を含む移動相を用いて１００回希釈する（アセトニトリルの割合を、分析物の
保持因子が５と１０の間であるように調整する）。このサンプルの１０μｍを、
高速液体クロマトグラフィーのためのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳカラム（Ｈｙｐ
ｅｒｓｉｌ、ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ、粒径３μｍ、カラムサイ
ズ５０×４．６ｍｍ）に入れる。吸光度を２３５ｎｍで測定する。サンプルのＨ
ＰＬＣ純度を、クロマトグラムにおける個々のピークの面積の間の比から計算す
る。
液を含む移動相を用いて１００回希釈する（アセトニトリルの割合を、分析物の
保持因子が５と１０の間であるように調整する）。このサンプルの１０μｍを、
高速液体クロマトグラフィーのためのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳカラム（Ｈｙｐ
ｅｒｓｉｌ、ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ、粒径３μｍ、カラムサイ
ズ５０×４．６ｍｍ）に入れる。吸光度を２３５ｎｍで測定する。サンプルのＨ
ＰＬＣ純度を、クロマトグラムにおける個々のピークの面積の間の比から計算す
る。
【００２３】 クロマトグラフィーが完了した後、固定相は、例えば、低級アルコールの２０
から１００％水溶液を有する移動相を使用して、好ましくは再生される。
から１００％水溶液を有する移動相を使用して、好ましくは再生される。
【００２４】 本発明は、以下の実施例によって説明されているが、決して限定されるもので
はない。
はない。
【００２５】 （実施例） （実施例１） プラバスタチンの粗ナトリウム塩（１．０ｇ、ＨＰＬＣ純度８８％、アッセイ
８５％）を、１０ｍｌの移動相Ａ（蒸留水）に溶解し、０．２ＭＮａＯＨ水溶液
でｐＨを７に調整し、濾過した。カラムを移動相Ａで平衡化した。上記の様式で
得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラム（Ｇｒｏ
ｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、粒径１１
μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａに７％の
ジエチレングリコールモノブチルエーテルを含む移動相Ｂで、４．５ｍｌ／分の
流速で洗浄した。吸光度は、２６０ｎｍで測定し、そして０．５ｍｌのフラクシ
ョンを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき、カ
ラムを２５ｍｌの７０％メタノールで洗浄した。得られたフラクションを、ここ
での上記ＨＰＬＣ分析法により分析した。９９．５％以上の純度を有するフラク
ションを貯蔵した。貯蔵されたフラクション（７ｍｌ）におけるＨＰＬＣ純度は
、９９．８％であった。
８５％）を、１０ｍｌの移動相Ａ（蒸留水）に溶解し、０．２ＭＮａＯＨ水溶液
でｐＨを７に調整し、濾過した。カラムを移動相Ａで平衡化した。上記の様式で
得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラム（Ｇｒｏ
ｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、粒径１１
μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａに７％の
ジエチレングリコールモノブチルエーテルを含む移動相Ｂで、４．５ｍｌ／分の
流速で洗浄した。吸光度は、２６０ｎｍで測定し、そして０．５ｍｌのフラクシ
ョンを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき、カ
ラムを２５ｍｌの７０％メタノールで洗浄した。得られたフラクションを、ここ
での上記ＨＰＬＣ分析法により分析した。９９．５％以上の純度を有するフラク
ションを貯蔵した。貯蔵されたフラクション（７ｍｌ）におけるＨＰＬＣ純度は
、９９．８％であった。
【００２６】 （実施例２） プラバスタチンの粗ナトリウム塩（０．４ｇ、ＨＰＬＣ純度８８％、アッセイ
８５％）を５ｍｌの移動相Ａ（蒸留水）に溶解し、０．２ＭＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈを７に調整し、濾過した。カラムを、移動相Ａで平衡化した。上記の様式で得
られたサンプルをＫｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ−１８カラム（ＥＫＡ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）、粒径１０μｍ、カラムサイズ２００×１
０ｍｍに供給した。カラムを移動相Ａに７％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む
移動相Ｂで、１ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そし
て０．５ｍｌのフラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。得ら
れたフラクションを上記ＨＰＬＣ分析法により分析した。９９．５％以上の純度
を有するフラクションを貯蔵した。貯蔵したフラクション（３ｍｌ）におけるＨ
ＰＬＣ純度は、９９．７％であった。
８５％）を５ｍｌの移動相Ａ（蒸留水）に溶解し、０．２ＭＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈを７に調整し、濾過した。カラムを、移動相Ａで平衡化した。上記の様式で得
られたサンプルをＫｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ−１８カラム（ＥＫＡ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）、粒径１０μｍ、カラムサイズ２００×１
０ｍｍに供給した。カラムを移動相Ａに７％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む
移動相Ｂで、１ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そし
て０．５ｍｌのフラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。得ら
れたフラクションを上記ＨＰＬＣ分析法により分析した。９９．５％以上の純度
を有するフラクションを貯蔵した。貯蔵したフラクション（３ｍｌ）におけるＨ
ＰＬＣ純度は、９９．７％であった。
【００２７】 （実施例３） ０．６ｇのプラバスタチンの粗ナトリウム塩を、５ｍｌの蒸留水に溶解した。
使用される移動相（３０％メタノール水溶液）を除いて、実施例１に記載のプロ
トコールを使用し、９９．８％のＨＰＬＣ純度を有する貯蔵したフラクションを
得た。
使用される移動相（３０％メタノール水溶液）を除いて、実施例１に記載のプロ
トコールを使用し、９９．８％のＨＰＬＣ純度を有する貯蔵したフラクションを
得た。
【００２８】 （実施例４） 実施例３に記載の方法を、繰り返した。ここでは移動相におけるディスプレー
サの濃度を１４％にした。実施例１に記載された基準によれば、貯蔵されたフラ
クションにおけるＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
サの濃度を１４％にした。実施例１に記載された基準によれば、貯蔵されたフラ
クションにおけるＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
【００２９】 （実施例５） プラバスタチンラクトン（０．４ｇ、ＨＰＬＣ純度８５％）を、３３ｍｌの４
５％のメタノールを含む移動相Ａに溶解した。上記の様式で得られたサンプルを
、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉ
ｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、粒径１１μｍ、カラムサイズ
２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａに２％のジエチレングリコー
ルジブチルエーテルを含む移動相Ｂで、４．５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光
度を２６０ｎｍで測定し、そして１ｍｌのフラクションを上記吸光度における最
初の増加で収集した。シグナルが減少したとき、カラムを２５ｍｌの７０％メタ
ノールで洗浄した。
５％のメタノールを含む移動相Ａに溶解した。上記の様式で得られたサンプルを
、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉ
ｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、粒径１１μｍ、カラムサイズ
２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａに２％のジエチレングリコー
ルジブチルエーテルを含む移動相Ｂで、４．５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光
度を２６０ｎｍで測定し、そして１ｍｌのフラクションを上記吸光度における最
初の増加で収集した。シグナルが減少したとき、カラムを２５ｍｌの７０％メタ
ノールで洗浄した。
【００３０】 ９９．５％以上の純度を有するフラクションを貯蔵した。貯蔵したフラクショ
ンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．７％であった。
ンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．７％であった。
【００３１】 （実施例６） プラバスタチンラクトン（０．３ｇ、ＨＰＬＣ純度８５％）を３０％のメタノ
ールを含む８０ｍｌの移動相Ａに溶解した。カラムを移動相Ａで平衡化した。上
記の様式で得られたサンプルを、Ｌｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ＲＰ １８カラム、
粒径１２μｍ、カラムサイズ２００×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａ
に５％のジエチレングリコールモノ−ｎ−ヘキシルエーテルを含む移動相Ｂで、
４．５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を、２３５ｎｍで測定し、そして１ｍ
ｌのフラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少
したとき、カラムを、２５ｍｌの９０％メタノールで洗浄した。得られたフラク
ションを、上記のＨＰＬＣ分析法で分析した。
ールを含む８０ｍｌの移動相Ａに溶解した。カラムを移動相Ａで平衡化した。上
記の様式で得られたサンプルを、Ｌｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ＲＰ １８カラム、
粒径１２μｍ、カラムサイズ２００×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａ
に５％のジエチレングリコールモノ−ｎ−ヘキシルエーテルを含む移動相Ｂで、
４．５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を、２３５ｎｍで測定し、そして１ｍ
ｌのフラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少
したとき、カラムを、２５ｍｌの９０％メタノールで洗浄した。得られたフラク
ションを、上記のＨＰＬＣ分析法で分析した。
【００３２】 ９９．５％以上の純度を有するフラクションを、貯蔵した。貯蔵したフラクシ
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．８％であった。
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．８％であった。
【００３３】 （実施例７） プラバスタチンラクトン（０．３ｇ、ＨＰＬＣ純度８５％）を３５％のアセト
ニトリルを含む２５ｍｌの移動相Ａに溶解した。カラムを移動相Ａで平衡化した
。上記の様式で得られたサンプルを、Ｌｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ＲＰ １８カラ
ム、粒径１２μｍ、カラムサイズ２００×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動
相Ａに１％のジエチレングリコールジブチルエーテルを含む移動相Ｂで、４．５
ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２３５ｎｍで測定し、そして１ｍｌのフラ
クションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき
、カラムを、２５ｍｌの９０％メタノールで洗浄した。得られたフラクションを
、上記のＨＰＬＣ分析法で分析した。
ニトリルを含む２５ｍｌの移動相Ａに溶解した。カラムを移動相Ａで平衡化した
。上記の様式で得られたサンプルを、Ｌｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ＲＰ １８カラ
ム、粒径１２μｍ、カラムサイズ２００×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動
相Ａに１％のジエチレングリコールジブチルエーテルを含む移動相Ｂで、４．５
ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２３５ｎｍで測定し、そして１ｍｌのフラ
クションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき
、カラムを、２５ｍｌの９０％メタノールで洗浄した。得られたフラクションを
、上記のＨＰＬＣ分析法で分析した。
【００３４】 ９９．５％以上の純度を有するフラクションを貯蔵した。貯蔵したフラクショ
ンにおけるＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
ンにおけるＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
【００３５】 （実施例８） 実施例７に記載の方法を、ここでは、移動相Ｂを移動相Ａ中の０．８５％ジエ
チルフタラート（ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｔｈａｌａｔ）にして繰り返した。
チルフタラート（ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｔｈａｌａｔ）にして繰り返した。
【００３６】 ９９．５％以上の純度を有するフラクションを、貯蔵した。貯蔵したフラクシ
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．８％であった。
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．８％であった。
【００３７】 （実施例９） シンバスタチンラクトン（０．４２ｇ、ＨＰＬＣ純度８７％）を、６ｍｌの６
６％のアセトニトリルに溶解し、１．２ｍｍｏｌの水酸化ナトリウムで加水分解
した。アセトニトリルを除去し、そしてｐＨを希釈したＨ3 ＰＯ4 で７に調整し
た。カラムを、１４％のメタノールを含む移動相Ａで平衡化した。上記の様式で
得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラム（Ｇｒｏ
ｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、粒径１１
μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａに６．７
％のジエチレングリコールモノ−ｎ−ヘキシルエーテルを含む移動相Ｂで、４．
５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そして０．５ｍｌ
のフラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少し
たとき、カラムを２５ｍｌのメタノールで洗浄した。
６％のアセトニトリルに溶解し、１．２ｍｍｏｌの水酸化ナトリウムで加水分解
した。アセトニトリルを除去し、そしてｐＨを希釈したＨ3 ＰＯ4 で７に調整し
た。カラムを、１４％のメタノールを含む移動相Ａで平衡化した。上記の様式で
得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラム（Ｇｒｏ
ｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、粒径１１
μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａに６．７
％のジエチレングリコールモノ−ｎ−ヘキシルエーテルを含む移動相Ｂで、４．
５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そして０．５ｍｌ
のフラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少し
たとき、カラムを２５ｍｌのメタノールで洗浄した。
【００３８】 ９９．５％以上の純度を有するフラクションを、貯蔵した。貯蔵したフラクシ
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
【００３９】 （実施例１０） シンバスタチンラクトン（０．５ｇ、ＨＰＬＣ純度８７％）を、７０％のメタ
ノールを含む２０ｍｌの移動相に溶解した。カラムを移動相Ａで平衡化した。上
記の様式で得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラ
ム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
、粒径１１μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相
Ａに３％のデカン酸を含む移動相Ｂで、４．５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光
度を２６０ｎｍで測定し、そして０．７５ｍｌのフラクションを上記吸光度にお
ける最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき、カラムを２５ｍｌのメタ
ノールで洗浄した。得られたフラクションをここでの上記の方法で分析した。９
９．５％以上の純度を有するフラクションを、貯蔵した。貯蔵したフラクション
におけるＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
ノールを含む２０ｍｌの移動相に溶解した。カラムを移動相Ａで平衡化した。上
記の様式で得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラ
ム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
、粒径１１μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相
Ａに３％のデカン酸を含む移動相Ｂで、４．５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光
度を２６０ｎｍで測定し、そして０．７５ｍｌのフラクションを上記吸光度にお
ける最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき、カラムを２５ｍｌのメタ
ノールで洗浄した。得られたフラクションをここでの上記の方法で分析した。９
９．５％以上の純度を有するフラクションを、貯蔵した。貯蔵したフラクション
におけるＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
【００４０】 （実施例１１） シンバスタチンラクトン（０．５ｇ、ＨＰＬＣ純度８７％）を、６０％のアセ
トニトリルを含む２０ｍｌの移動相に溶解した。カラムを、移動相Ａで平衡化し
た。上記の様式で得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ Ｈ
Ｅカラム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）、粒径１１μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、
移動相Ａに２％のテトラキス（デシル）アンモニウムブロミドを含む移動相Ｂで
、４．５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そして１ｍ
ｌのフラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少
したとき、カラムを２５ｍｌのメタノールで洗浄した。
トニトリルを含む２０ｍｌの移動相に溶解した。カラムを、移動相Ａで平衡化し
た。上記の様式で得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ Ｈ
Ｅカラム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）、粒径１１μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、
移動相Ａに２％のテトラキス（デシル）アンモニウムブロミドを含む移動相Ｂで
、４．５ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そして１ｍ
ｌのフラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少
したとき、カラムを２５ｍｌのメタノールで洗浄した。
【００４１】 ９９．５％以上の純度を有するフラクションを、貯蔵した。貯蔵したフラクシ
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
【００４２】 （実施例１２） ロバスタチンラクトン（０．５ｇ、ＨＰＬＣ純度８７％）を６０ｍｌの７５％
メタノールに溶解した。カラムを、７０％のメタノールを含む移動相Ａで平衡化
した。上記の様式で得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ
ＨＥカラム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍ
ａｎｙ）、粒径１１μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを
、移動相Ａに７０％のメタノールおよび４．５％のデカン酸を含む移動相Ｂで、
６ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そして１ｍｌのフ
ラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少したと
き、カラムを２５ｍｌのメタノールで洗浄した。得られたフラクションを上記の
ＨＰＬＣ分析法で分析した。
メタノールに溶解した。カラムを、７０％のメタノールを含む移動相Ａで平衡化
した。上記の様式で得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ
ＨＥカラム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍ
ａｎｙ）、粒径１１μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを
、移動相Ａに７０％のメタノールおよび４．５％のデカン酸を含む移動相Ｂで、
６ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そして１ｍｌのフ
ラクションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少したと
き、カラムを２５ｍｌのメタノールで洗浄した。得られたフラクションを上記の
ＨＰＬＣ分析法で分析した。
【００４３】 ９９．５％以上の純度を有するフラクションを、貯蔵した。貯蔵したフラクシ
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．９％であった。
ョンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．９％であった。
【００４４】 （実施例１３） ロバスタチンラクトン（０．４２ｇ、ＨＰＬＣ純度８７％）を、８ｍｌの５０
％アセトニトリルに溶解し、そして１．５ｍｍｏｌの水酸化ナトリウムで加水分
解した。アセトニトリルを除去し、ｐＨを希釈したＨ3 ＰＯ4 で７に調整した。
カラムを、１４％のメタノールを含む移動相Ａで平衡化した。上記の様式で得ら
れたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラム（Ｇｒｏｍ
Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、粒径１１μｍ
、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａに６．７％の
ジエチレングリコールモノ−ｎ−ヘキシルエーテルを含む移動相Ｂで、１ｍｌ／
分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そして０．２５ｍｌのフラ
クションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき
、カラムを２５ｍｌのメタノールで洗浄した。
％アセトニトリルに溶解し、そして１．５ｍｍｏｌの水酸化ナトリウムで加水分
解した。アセトニトリルを除去し、ｐＨを希釈したＨ3 ＰＯ4 で７に調整した。
カラムを、１４％のメタノールを含む移動相Ａで平衡化した。上記の様式で得ら
れたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカラム（Ｇｒｏｍ
Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、粒径１１μｍ
、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動相Ａに６．７％の
ジエチレングリコールモノ−ｎ−ヘキシルエーテルを含む移動相Ｂで、１ｍｌ／
分の流速で洗浄した。吸光度を２６０ｎｍで測定し、そして０．２５ｍｌのフラ
クションを上記吸光度における最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき
、カラムを２５ｍｌのメタノールで洗浄した。
【００４５】 得られたフラクションを実施例９に記載の方法により分析した。９９．５％以
上の純度を有するフラクションを、貯蔵した。貯蔵したフラクションにおけるＨ
ＰＬＣ純度は９９．８％であった。
上の純度を有するフラクションを、貯蔵した。貯蔵したフラクションにおけるＨ
ＰＬＣ純度は９９．８％であった。
【００４６】 （実施例１４） メバスタチンラクトン（０．５ｇ、ＨＰＬＣ純度８５％）を、７０％のメタノ
ールを含む１５０ｍｌの移動相Ａに溶解した。カラムを移動相Ａを平衡化した。
上記の様式で得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカ
ラム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ
）、粒径１１μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動
相Ａに４．５％のデカン酸を含む移動相Ｂで、６ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸
光度を２６０ｎｍで測定し、そして１ｍｌのフラクションを上記吸光度における
最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき、カラムを２５ｍｌのメタノー
ルで洗浄した。
ールを含む１５０ｍｌの移動相Ａに溶解した。カラムを移動相Ａを平衡化した。
上記の様式で得られたサンプルを、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０−ＯＤＳ ＨＥカ
ラム（Ｇｒｏｍ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＋ ＨＰＬＣ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ
）、粒径１１μｍ、カラムサイズ２５０×１０ｍｍに供給した。カラムを、移動
相Ａに４．５％のデカン酸を含む移動相Ｂで、６ｍｌ／分の流速で洗浄した。吸
光度を２６０ｎｍで測定し、そして１ｍｌのフラクションを上記吸光度における
最初の増加で収集した。シグナルが減少したとき、カラムを２５ｍｌのメタノー
ルで洗浄した。
【００４７】 得られたフラクションを上記のＨＰＬＣ分析法で分析した。
【００４８】 ９９．５％以上の純度を有するフラクションを貯蔵した。貯蔵したフラクショ
ンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．８％であった。
ンにおけるＨＰＬＣ純度は、９９．８％であった。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月２５日（２０００．９．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】 ＵＳ特許第５，０４３，４２３号（２７．０８．１９９１）およびＥＰ ４１
６．４１６号は、それぞれ、使用された固定相が陽イオン交換樹脂である置換イ
オン交換クロマトグラフィーで特定の低分子（１０００ダルトンより小さい）ペ
プチド（特に、タフトシンおよびその合成誘導体）を精製するための方法を記載
し、輸送体溶媒は水または種々の強酸の希釈溶液であり、使用されるディスプレ
ーサは、異なる濃度のトリエチレンテトラアンモニウム塩である。ＵＳ特許出願
０８／８７５，４２２号（まだ公開されていない）においては、バンコマイシン
の単離および精製のために置換クロマトグラフィーを使用することが記載されて
いる。
６．４１６号は、それぞれ、使用された固定相が陽イオン交換樹脂である置換イ
オン交換クロマトグラフィーで特定の低分子（１０００ダルトンより小さい）ペ
プチド（特に、タフトシンおよびその合成誘導体）を精製するための方法を記載
し、輸送体溶媒は水または種々の強酸の希釈溶液であり、使用されるディスプレ
ーサは、異なる濃度のトリエチレンテトラアンモニウム塩である。ＵＳ特許出願
０８／８７５，４２２号（まだ公開されていない）においては、バンコマイシン
の単離および精製のために置換クロマトグラフィーを使用することが記載されて
いる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｄ ４Ｈ００６ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ａ６１Ｋ 31/22 Ａ６１Ｋ 31/22 31/351 31/351 31/40 31/40 31/404 31/404 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バストラーダ，アンドレー スロヴェニア，1360 ヴルフニカ，ポドリ パ 79 Ｆターム(参考） 4C062 BB68 4C069 AC05 BB02 BB15 BD02 CC24 4C086 AA04 BA07 BC04 BC13 ZC33 4C204 AB14 BB01 CB02 DB18 EB03 FB03 GB01 4C206 AA04 DB03 DB50 KA01 KA12 ZC33 4H006 AA02 AA03 AB23
Claims (29)
- 【請求項１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得るためのプロセスであって、粗
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの精製のプロセスにおける工程の１つ
が、置換クロマトグラフィーを含むことを特徴とするプロセス。 - 【請求項２】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、メバスタチン、プラバスタチン
、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから
なる群から選択されることを特徴とする請求項１記載のプロセス。 - 【請求項３】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ラクトン形態、もしくは酸の形
態またはそれらの塩の形態であることを特徴とする請求項１または２記載のプロ
セス。 - 【請求項４】 置換クロマトグラフィーが以下の工程： ａ）移動相でクロマトグラフィーカラムを調整する工程 ｂ）移動相に溶解したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを供給する工程 ｃ）カラムからＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを置換するためにディ
スプレーサを導入する工程、および ｄ）精製されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得る工程、 を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。 - 【請求項５】 精製されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを、 ｄ１）フラクションを収集する工程、および ｄ２）分析用ＨＰＬＣで上記フラクションを分析し、そして純度の質に依存して
該フラクションを貯蔵する工程 によって得ることを特徴とする請求項４記載のプロセス。 - 【請求項６】 置換クロマトグラフィーが、さらに、続く工程：
ｅ）カラムをアルコール／水の混合物で洗浄してディスプレーサを溶出すること
によってクロマトグラフィーカラムを再生する工程、 を含むことを特徴とする請求項４または５記載のプロセス。 - 【請求項７】 移動相が、水、アセトニトリル／水の溶液または低級アルコールの水溶液、な
らびにアルカリ金属カチオン、アンモニアあるいはアミンを含む、有機酸、ハロ
ゲン化された有機酸または無機酸の緩衝化された希釈溶液からなる群から選択さ
れることを特徴とする請求項４記載のプロセス。 - 【請求項８】 移動相が、水、アセトニトリル／水の溶液または低級アルコールの水溶液のい
ずれか１つであることを特徴する請求項７記載のプロセス。 - 【請求項９】 使用される移動相のｐＨが、４．５と１０．５との間であることを特徴とする
請求項４記載のプロセス。 - 【請求項１０】 使用される移動相のｐＨが、６．５と８との間であることを特徴する請求項９
記載のプロセス。 - 【請求項１１】 使用される移動相のｐＨが、７であることを特徴とする請求項１０記載のプロ
セス。 - 【請求項１２】 クロマトグラフィーカラムを通過する移動相の流速が、１．５ｍｌ／（分・ｃ
ｍ2 ）と３０ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）との間であることを特徴とする請求項４記載
のプロセス。 - 【請求項１３】 クロマトグラフィーカラムを通過する移動相／ディスプレーサの混合物の流速
が３ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）と１５ｍｌ／（分・ｃｍ2 ）との間であることを特徴
とする請求項４記載のプロセス。 - 【請求項１４】 固定相を、クロマトグラフィー完了後に、低級アルコールの２０〜１００％水
溶液で再生することを特徴する請求項６記載のプロセス。 - 【請求項１５】 固定相が、逆相であることを特徴する請求項４記載のプロセス。
- 【請求項１６】 固定相が異なる長さのアルキル鎖を有するシリカゲルのような天然逆相である
ことを特徴する請求項１５記載のプロセス。 - 【請求項１７】 固定相が、Ｃ−１８またはＣ−８の何れかであることを特徴する請求項１５記
載のプロセス。 - 【請求項１８】 固定相が、合成架橋ポリマーマトリクスであることを特徴する請求項１５記載
のプロセス。 - 【請求項１９】 架橋ポリマーマトリクスがスチレンおよびジビニルベンゼンの共重合体である
ことを特徴とする請求項１８記載のプロセス。 - 【請求項２０】 固定相の粒径が、３μｍと２０μｍとの間であることを特徴とする請求項４記
載のプロセス。 - 【請求項２１】 固定相の粒径が７μｍと１５μｍとの間であることを特徴とする請求項２０記
載のプロセス。 - 【請求項２２】 ディスプレーサが、長鎖アルコール、長鎖カルボン酸、長鎖アルキルアンモニ
ウム塩、芳香族ジカルボン酸エステル、オキソ−およびジオキソ−アルコール、
ポリアルキレンポリグリコールエーテル、ならびにポリアリールまたはポリアル
キレンポリアリールエーテルからなる群から選択されることを特徴とする請求項
４記載のプロセス。 - 【請求項２３】 移動相中のディスプレーサの濃度が、１％と３５％との間であることを特徴と
する請求項４記載のプロセス。 - 【請求項２４】 移動相中のディスプレーサの濃度が、２％と２０％との間であることを特徴と
する請求項２３記載のプロセス。 - 【請求項２５】 ９９．７％を越えるＨＰＬＣ純度を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒ
ビターを製造するための請求項１〜２４のいずれか１項に記載のプロセスの使用
。 - 【請求項２６】 置換クロマトグラフィーを含む精製プロセスで粗ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
インヒビターを精製することによって得られた９９．７％を越えるＨＰＬＣ純度
を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター。 - 【請求項２７】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン
、プラバスタチン、アトルバスタチン、メバスタチンおよびフルバスタチンから
なる群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の物質。 - 【請求項２８】 選択されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シン
バスタチンまたはプラバスタチンであることを特徴とする請求項２７記載の物質
。 - 【請求項２９】 選択されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ラクトン形態、また
は酸の形態あるいはそれらの塩の形態であることを特徴とする請求項２６記載の
物質。
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