PL200336B1 - Sposób otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA - Google Patents

Sposób otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA

Info

Publication number
PL200336B1
PL200336B1 PL345883A PL34588399A PL200336B1 PL 200336 B1 PL200336 B1 PL 200336B1 PL 345883 A PL345883 A PL 345883A PL 34588399 A PL34588399 A PL 34588399A PL 200336 B1 PL200336 B1 PL 200336B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mobile phase
hmg
column
coa reductase
fractions
Prior art date
Application number
PL345883A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345883A1 (en
Inventor
Rok Grahek
Dusan Milivojevic
Andrej Bastarda
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of PL345883A1 publication Critical patent/PL345883A1/xx
Publication of PL200336B1 publication Critical patent/PL200336B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
    • B01D15/422—Displacement mode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy nowego przemys lowego procesu wydzielania inhibitorów reduktazy HMG- -CoA z zastosowaniem tak zwanej chromatografii ruguj acej. Stosowanie wynalazku umo zliwia otrzy- manie inhibitorów reduktazy HMG-CoA o wysokiej czysto sci, z wysok a wydajno scia, ni zszymi koszta- mi wytwarzania i odpowiedni a równowag a ekologiczn a. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, przy wykorzystaniu chromatografii rugującej, pozwalający na uzyskanie związków o wysokiej czystości.
Lowastatyna, prawastatyna, symwastatyna, mewastatyna, atorwastatyna oraz ich pochodne i analogi znane są jako inhibitory reduktazy HMG-CoA i stosuje się je jako ś rodki przeciwhipercholesterolemiczne. Większość z nich wytwarza się przez fermentację stosując mikroorganizmy różnych gatunków zidentyfikowane jako gatunki należące do rodzajów Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor lub Penicillium, niektóre otrzymuje się przez traktowanie produktów fermentacji stosując metodę syntezy chemicznej lub są one w pełni produktami syntezy chemicznej.
Czystość składnika aktywnego jest ważnym czynnikiem przy wytwarzaniu bezpiecznego i skutecznego środka farmaceutycznego, zwłaszcza, jeżeli ten produkt farmaceutyczny ma być przyjmowany przez dłuższy okres podczas leczenia lub zapobiegania wysokiemu poziomowi cholesterolu w plazmie. Gromadzenie się zanieczyszczeń ze ś rodków farmaceutycznych niż szej czystoś ci moż e powodować wiele efektów ubocznych podczas leczenia.
Sposoby wydzielania i oczyszczania środków przeciwhipercholesterolemicznych opisane we wcześniejszych patentach obejmują różnorodne kombinacje metod ekstrakcji, chromatografii, laktonizacji i krystalizacji. Czystość końcowego produktu otrzymanego według tych procedur jest zgodna z wymaganiami USP, ale wydajność żądanego produktu jest stosunkowo niska. Ponadto wymagają one zarówno dużych ilości rozpuszczalników organicznych, jak i dużej aparatury, odpowiedniej dla takich ilości.
Sposób izolowania opisany w WO 92/16276 dostarcza roztwór do otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA o czystości wyższej niż 99,5% przy użyciu wyposażenia do przemysłowej HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej). Według WO92/16276 surowy inhibitor reduktazy HMG-CoA, o czystości > 85% rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym lub w roztworze rozpuszczalnika organicznego i wody. Następnie mieszaninę buforuje się do pH pomiędzy 2 i 9 i wprowadza na kolumnę do HPLC. Po zebraniu substancji odpowiadającej pikowi inhibitora reduktazy HMG-CoA, usuwa się część rozpuszczalnika i dodaje wodę lub alternatywnie usuwa się dwie trzecie mieszaniny rozpuszczalników i krystalizuje się inhibitor reduktazy HMG-CoA. Czystość produktu otrzymanego tym sposobem wynosi w końcu 99,5% przy wydajności około 90%.
Sposób opisany w WO 92/16276 umożliwia otrzymanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA o wysokiej czystości ze stosunkowo wysokimi wydajnościami, wadą sposobu w porównaniu z konwencjonalną chromatografią kolumnową są stosunkowo małe ilości substancji podawanych na kolumnę do HPLC. Małe próbki podawane na kolumnę wiążą się także z większą liczbą powtórzeń operacji wydzielania w celu otrzymania wystarczających ilości żądanej substancji i w konsekwencji z większą ilością użytych rozpuszczalników, powodujących wyższe koszty wytwarzania.
Metoda chromatografii rugującej, podstawa niniejszego wynalazku, nie różni się zasadniczo od stosowanych wcześniej metod chromatograficznych.
Chromatografia rugująca opiera się na konkurowaniu składników próbki podawanej na kolumnę do miejsc aktywnych fazy stacjonarnej. Poszczególne składniki próbki rugują się wzajemnie jak pociąg, składnik rugujący, mający bardzo wysokie powinowactwo do fazy stacjonarnej i podróżujący za podawaną próbką wzdłuż kolumny, kieruje rozdziałem składników próbki do stref jednoprzedziałowych, które poruszają się z tą samą szybkością, co składnik rugujący. Zatężanie poszczególnych składników prowadzi się jednocześnie z oczyszczaniem.
Zasada metody chromatografii rugującej jest stosunkowo stara, ponieważ jest znana od 1943, lecz wprowadzono ją do praktycznego stosowania dopiero w 1981, ze względu na brak wydajnych kolumn (Cs. Horvath et al., J. Chromatogr., 215 (1981) 295; J. Chromatogr., 330 (1985) 1; J. Chromatogr., 5440 (1988) 157). Artykuły te, wprowadzone tu jako odnośnik, opisują rozdział analityczny i preparatywny oraz oczyszczanie biologicznie aktywnych peptydów i antybiotyków polimyksynowych (polipeptydy) stosując kolumny do wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych w trybie rugującym. Dla polimyksyn zastosowano kolumny 250 x 4,6 mm, z oktadecylowym żelem krzemionkowym o rozmiarze cząstek 5 μm, jako fazę ruchomą 10% acetonitryl w wodzie oraz różne halogenki tetraalkiloamoniowe jako składniki rugujące.
W ostatnich badaniach w dziedzinie chromatografii rugującej (S. M. Cramer et al., Enzyme
Microb. Technol., 11 (1989) 74; Prep. Chromatogr., 1 (1988) 29; J. Chromatogr., 394 (1987) 305;
J. Chromatogr., 439 (1988) 341; J. Chromatogr., 454 (1988) 1 (teoretyczna optymalizacja); A. Felinger
PL 200 336 B1 et al., J. Chromatogr., 609 (1992) 35 (teoretyczna optymalizacja), wszystkie te artykuły wprowadzono tu jako odnośnik, stosowano podobne kolumny; fazą ruchomą był metanol w buforze fosforanowym, składnikiem rugującym był 2-(2-t-butoksyetoksy)etanol (BEE) w acetonitrylu i octanie sodu. Jako próbki stosowano różne peptydy, proteiny i antybiotyk cefalosporynę C.
Amerykański dokument patentowy nr 5 043 432 (27 08 1991) i europejski dokument patentowy EP 416 416 opisują, odpowiednio, sposób oczyszczania pewnych niskocząsteczkowych (masa cząsteczkowa poniżej 1000) peptydów (a zwłaszcza tuftsyny i jej syntetycznych pochodnych) za pomocą rugującej chromatografii jonowymiennej, gdzie stosowaną fazą stacjonarną jest żywica kationowymienna, transportującym rozpuszczalnikiem jest woda lub rozcieńczone roztwory różnych silnych kwasów, a stosowanym składnikiem rugującym jest sól trietylenotetraamoniowa o różnych stężeniach.
Jeszcze nie opublikowane amerykańskie zgłoszenie patentowe 08/875 422, opisuje zastosowanie chromatografii rugującej do wydzielania i oczyszczania wankomycyny.
Niekiedy trudno jest otrzymać substancję aktywną o wysokiej czystości na wielką skalę, ponieważ liczne techniki przydatne w skali laboratoryjnej nie są na tyle ekonomiczne w operacjach wytwarzania na dużą skalę, aby usprawiedliwić ich użycie lub nie spełniają wymagań środowiskowych. Powyższe fakty zmuszają przemysł do poszukiwania nowych technologii, które zapewnią zarówno produkt o wysokiej jakości, jak i ekonomiczne wytworzenie, możliwe do zaakceptowania z ekologicznego punktu widzenia.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA.
Istotą wynalazku jest to, że jeden z etapów w procesie oczyszczania surowych inhibitorów reduktazy HMG-CoA obejmuje chromatografię rugującą, w której wykorzystuje się składnik rugujący do rugowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, przy czym czystość uzyskanych inhibitorów reduktazy HMG-CoA według HPLC jest większa niż 99,7%.
Korzystnie, inhibitor reduktazy HMG-CoA wybiera się z grupy składającej się z mewastatyny, prawastatyny, lowastatyny, symwastatyny, fluwastatyny i atorwastatyny.
Korzystnie, inhibitor reduktazy HMG-CoA jest w postaci laktonu lub w postaci kwasu albo jego soli.
Korzystnie, chromatografia rugująca obejmuje następujące etapy:
a) kondycjonowanie kolumny chromatograficznej za pomocą fazy ruchomej,
b) podawanie inhibitora reduktazy HMG-CoA rozpuszczonego w fazie ruchomej,
c) wprowadzanie składnika rugującego do rugowania inhibitora reduktazy HMG-CoA z kolumny oraz
d) uzyskiwanie oczyszczonego inhibitora reduktazy HMG-CoA.
Korzystnie, oczyszczony inhibitor reduktazy HMG-CoA uzyskuje się przez d1) zbieranie frakcji oraz d2) analizowanie frakcji za pomocą analitycznej HPLC i łączenie frakcji na podstawie stopnia czystości.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, chromatografia rugują ca obejmuje ponadto kolejny etap:
e) regenerowania kolumny chromatograficznej poprzez przemywanie kolumny mieszaniną alkohol/woda dla elucji składnika rugującego.
Korzystnie, fazę ruchomą wybiera się z grupy rozpuszczalników obejmującej wodę, roztwory acetonitryl/woda i wodne roztwory niższych alkoholi, jak również buforowane rozcieńczone roztwory kwasów organicznych, fluorowcoorganicznych lub nieorganicznych z kationami metali alkalicznych, z amoniakiem lub aminami.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, faza ruchoma jest jedną spoś ród wody, roztworu acetonitryl/woda lub wodnego roztworu niższych alkoholi.
Korzystnie, pH stosowanej fazy ruchomej wynosi pomiędzy 4,5 i 10,5.
W innym korzystnym wariancie wynalazku pH stosowanej fazy ruchomej wynosi pomiędzy 6,5 i 8.
W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku pH stosowanej fazy ruchomej wynosi 7.
Korzystnie, szybkość przepływu fazy ruchomej przez kolumnę chromatograficzną wynosi pomiędzy 1,5 i 30 ml/(min cm2).
W innym korzystnym wariancie wynalazku, szybkość przepł ywu mieszaniny faza ruchoma/składnik rugujący przez kolumnę chromatograficzną wynosi pomiędzy 3 i 15 ml/(min cm2).
Korzystnie, fazę stacjonarną regeneruje się za pomocą 20 do 100% wodnego roztworu niższych alkoholi, po zakończeniu chromatografii.
PL 200 336 B1
Korzystnie, faza stacjonarna jest fazą odwróconą.
Korzystnie, faza stacjonarna jest naturalną fazą odwróconą, taką jak żel krzemionkowy z łańcuchami alkilowymi o różnych długościach.
Korzystnie, fazę stacjonarne stanowi faza C-18 lub C-8.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, faza stacjonarna jest syntetyczną usieciowaną matrycą polimerową.
Korzystnie, usieciowaną matrycę polimerową stanowi kopolimer styrenu i diwinylobenzenu.
Korzystnie, rozmiar cząstki fazy stacjonarnej wynosi pomiędzy 3 i 20 μτη
W innym korzystnym wariancie wynalazku, rozmiar cząstki fazy stacjonarnej jest pomiędzy 7 i 15 μ m.
Korzystnie, składnik rugujący wybiera się z grupy zawierającej długołańcuchowe alkohole, długołańcuchowe kwasy karboksylowe, długołańcuchowe sole alkiloamoniowe, estry aromatycznych kwasów dikarboksylowych, okso- i dioksoalkohole, etery polialkilenowe poliglikolu i etery poliarylowe lub polialkilenopoliarylowe.
Korzystnie, stężenie składnika rugującego w fazie ruchomej wynosi pomiędzy 1 i 35%.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, stężenie składnika rugującego w fazie ruchomej wynosi pomiędzy 10 i 20%.
Stosowanie niniejszego wynalazku umożliwia otrzymanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA o wysokiej czystości, z wysoką wydajnością, niższymi kosztami wytwarzania i odpowiednią równowagą ekologiczną.
Niniejszy wynalazek rozwiązał wady sposobów znanych ze starszych patentów i innej literatury, ponieważ umożliwia on otrzymanie czystych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, a ponadto sposób oczyszczania jako taki nie jest czasochłonny, zapewniając wysokie wydajności przy stosowaniu niewielkich ilości rozpuszczalników. Sposób ten jest przyjazny środowisku, a ponadto ma niskie wymagania co do objętości i energii, umożliwiając więc ekonomiczne wytwarzanie na dużą skalę.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA otrzymane opisanym tu sposobem wydziela się następnie z fazy ruchomej według metod znanych z dotychczasowego stanu techniki, na przykład przez liofilizację lub, korzystnie, przez krystalizację w celu otrzymania ich postaci kwasowych lub postaci soli (korzystnie soli metali alkalicznych lub ziem alkalicznych).
Frakcje zawierające oprócz zanieczyszczeń znaczną zawartość procentową inhibitorów reduktazy HMG-CoA można ponownie poddawać procesowi, co powoduje, że wydajność całkowita przekracza 95%.
Roztwory wodnych niższych alkoholi stosowane jako faza ruchoma zawierają korzystnie alkohol C1-C4.
Buforowane rozcieńczone roztwory kwasów stosowane jako faza ruchoma obejmują korzystnie roztwory np. kwasu mrówkowego, octowego, propionowego, chlorowodorowego, bornego, fosforowego, węglowego lub siarkowego.
Jako faza ruchoma szczególnie korzystna jest woda i roztwory wodne acetonitrylu, zwłaszcza wodne roztwory metanolu i etanolu, przy czym zawartość rozpuszczalnika organicznego w tych roztworach wodnych wynosi korzystnie 80% lub poniżej, korzystniej 45% lub poniżej, a zwłaszcza 30% lub poniżej. Ponieważ toksyczny metanol w fazie ruchomej można zastąpić mniej toksycznym etanolem lub można go co najmniej częściowo zastąpić z dobrym wynikiem wodą, usuwanie zużytych rozpuszczalników jest prostsze i niniejszy wynalazek jest znacznym ulepszeniem w aspekcie ekologicznym w porównaniu z wcześniejszym stanem techniki.
W czasie, gdy składnik rugujący wprowadza się do kolumny chromatograficznej przez zmieszanie z fazą ruchomą, korzystnie jest doprowadzić szybkość przepływu, aby wynosiła pomiędzy
1,5 i 15 ml/(min cm2), a zwłaszcza pomiędzy 3 i 10 ml/(min cm2), ponieważ wyższa szybkość przepływu powoduje rozcieńczenie zbieranych próbek, a ponadto pogarsza się rozdział.
Odpowiedni składnik rugujący jest związkiem mającym budowę amfifilową, takim jak środki powierzchniowo czynne, detergenty i tym podobne.
Etery polialkilenowe poliglikolu stosowane jako składniki rugujące stanowią korzystnie związki takie jak mono- (lub di-) alkiloetery glikolu dietylenowego. Etery poliarylowe lub polyalkilenopoliarylowe stosowane jako składniki rugujące stanowią korzystnie związki takie jak Triton® X-100 itd. Wspomniany wyżej „długi łańcuch” oznacza łańcuch alkilowy mający co najmniej łańcuch C4, korzystnie co najmniej łańcuch C10, a jeszcze korzystniej co najmniej łańcuch C14 lub dłuższy.
PL 200 336 B1
Stężenie składnika rugującego w fazie ruchomej doprowadza się odpowiednio do zakresu od 1 do 35%, korzystnie od 2 do 20%, a korzystniej od 7 do 14%.
W korzystnym wariancie kontrolowania czystości w poszczególnych frakcjach wymywanych z kolumny chromatograficznej można stosować metodę analitycznej HPLC, której celem jest analizowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zgodnie z poniższym opisem.
Analizowaną próbkę rozcieńcza się 100 razy fazą ruchomą zawierającą 20 mM wodnego roztworu NH4HCO3 z acetonitrylem (udział acetonitrylu dobiera się tak, aby wartość indeks retencji analitu wynosił pomiędzy 5 i 10). 10 μΐ tej próbki wprowadza się na kolumnę Hypersil ODS (Hypersil, Wielka Brytania, rozmiar cząstki 3 μ^ι, rozmiary kolumny 50 x 4,6 mm) do wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Kolumnę przemywa się fazą ruchomą o szybkości przepływu 2 ml/min. Mierzy się absorbancję przy 235 nm. Czystość próbki według HPLC oblicza się ze stosunku pomiędzy powierzchniami poszczególnych pików na chromatogramie. Po zakończeniu chromatografii korzystnie jest zregenerować fazę stacjonarną, na przykład stosując fazę ruchomą zawierającą 20 do 100% wodnego roztworu niższego alkoholu. Niniejszy wynalazek zilustrowano, ale w żaden sposób nie ograniczano, następującymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
Surową sól sodową prawastatyny (1,0 g, czystość według HPLC 88%, oznaczanie 85%) rozpuszczono w 10 ml fazy ruchomej A (woda destylowana), doprowadzono pH do 7 za pomocą 0,2M wodnego roztworu NaOH i przesączono. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę Grom-Sil 120 ODS HĘ (Grom Analytic + HPLC GmbH, Niemcy), rozmiar cząstek 11 μm, rozmiary kolumny 250 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 7% monoeteru butylowego glikolu dietylenowego w fazie ruchomej A o szybkości przepływu 4,5 ml/min. Mierzono absorbancję przy 260 nm i zbierano 0,5 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał zmniejszył się, kolumnę przemyto 25 ml 70% metanolu. Otrzymane frakcje analizowano opisaną powyżej metodą analitycznej HPLC. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach (7ml) czystość według HPLC wynosiła 99,8%.
P r z y k ł a d 2
Surową sól sodową prawastatyny (0,4 g, czystość według HPLC 88%, oznaczanie 85%) rozpuszczono w 5 ml fazy ruchomej A (woda destylowana), doprowadzono pH do 7 za pomocą 0,2M wodnego roztworu NaOH i przesączono. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę Kromasil 100 C-18 (EKA Chemicals AB, Szwecja), rozmiar cząstki 10 μm, rozmiary kolumny 200 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 7% Triton X-100 w fazie ruchomej A o szybkości przepływu 1 ml/min. Mierzono absorbancję przy 260 nm i zbierano 0,5 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Otrzymane frakcje analizowano wyżej opisaną metodą analitycznej HPLC. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach (3 ml) czystość według HPLC wynosiła 10 99,7%.
P r z y k ł a d 3
0,6 g surowej soli sodowej prawastatyny rozpuszczono w 5ml wody destylowanej. Stosowano sposób postępowania opisany w przykładzie 1 z wyjątkiem użytej fazy ruchomej (30% wodny roztwór metanolu) i otrzymano połączone frakcje o czystości według HPLC wynoszącej 99,8%.
P r z y k ł a d 4
Powtórzono metodę opisaną w przykładzie 3, w której stężenie składnika rugującego w fazie ruchomej wynosiło 14%. W połączonych frakcjach, według kryterium opisanego w przykładzie 1, czystość według HPLC wynosiła 99,8%.
P r z y k ł a d 5
Lakton prawastatyny (0,4 g, czystość według HPLC 85%) rozpuszczono w 33 ml fazy ruchomej A zawierającej 45% metanolu. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic-HPLC GmbH, Niemcy), rozmiar cząstki 11 μm, rozmiary kolumny 250 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 2% eteru dibutylowego glikolu dietylenowego w fazie ruchomej A o szybkości przepływu
4,5 ml/min. Absorbancję mierzono przy 260 nm i zbierano 1 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał się zmniejszył, kolumnę przemyto 25 ml 70% metanolu. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosiła 99,7%.
P r z y k ł a d 6
Lakton prawastatyny (0,3 g, czystość według HPLC 85%) rozpuszczono w 80 ml fazy ruchomej A zawierającej 30% metanolu. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A. Próbkę otrzy6
PL 200 336 B1 maną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę Licrosphere RP 18, rozmiar cząstki 12 μm, rozmiary kolumny 200 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 5% monoeteru n-heksylowego glikolu dietylenowego w fazie ruchomej A o szybkości przepływu 4,5 ml/min. Mierzono absorbancję przy 235 nm i zbierano 1 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał się zmniejszył, kolumnę przemyto 25 ml 90% metanolu. Otrzymane frakcje analizowano wyżej opisaną metodą analitycznej HPLC. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosiła 99,8%.
P r z y k ł a d 7
Lakton prawastatyny (0,3 g, czystość według HPLC 85%) rozpuszczono w 25 ml fazy ruchomej A zawierającej 35% acetonitrylu. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę 12 Licrosphere RP 18, rozmiar cząstki 12 μm, rozmiary kolumny 200 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 1% eteru dibutylowego dietylenoglikolu w fazie ruchomej A o szybkości przepływu 4,5 ml/min. Mierzono absorbancję przy 235 nm i zbierano 1 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał się zmniejszył kolumnę przemyto 25 ml 90% metanolu. Otrzymane frakcje analizowano wyżej opisaną metodą analitycznej HPLC. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosiła 99,8%.
P r z y k ł a d 8
Sposób opisany w przykładzie 7 powtórzono, kiedy fazą ruchomą B był 0,85% dietyloftalan w fazie ruchomej A. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosiła 99,8%.
P r z y k ł a d 9
Lakton symwastatyny (0,42 g, czystość według HPLC 87%) rozpuszczono w 6 ml 66% acetonitrylu i hydrolizowano za pomocą 1,2 mmol wodorotlenku sodu. Usunięto acetonitryl i doprowadzono pH do 7 za pomocą rozcieńczonego H3PO4. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A zawierającą 14% metanolu. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę GromSil 120-ODS HE (Grom Analytic-HPLC GmbH, Niemcy), rozmiar cząstki 11 μm, rozmiary kolumny 250 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 6,7% mono eteru n-heksylowego i glikolu dietylenowego w fazie ruchomej A o szybkości przepływu 4,5 ml/min. Absorbancję mierzono przy 260 nm i zbierano 0,5 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał się zmniejszył kolumnę przemyto 25 ml metanolu. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosiła 99,8%.
P r z y k ł a d 10
Lakton symwastatyny (0,5 g, czystość według HPLC 87%) rozpuszczono w 20 ml fazy ruchomej zawierającej 70% metanolu. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic-HPLC GmbH, Niemcy), rozmiar cząstki 11 μm, rozmiary kolumny 250 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 3% kwasu dekanowego w fazie ruchomej A o szybkości przepływu 4,5 ml/min. Absorbancję mierzono przy 260 nm i zbierano 0,75 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał się zmniejszył kolumnę przemyto 25 ml metanolu. Otrzymane frakcje analizowano opisaną tu powyżej metodą. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosi ł a 99,7%.
P r z y k ł a d 11
Lakton symwastatyny (0,5 g, czystość według HPLC 87%) rozpuszczono w 20 ml fazy ruchomej zawierającej 60% acetonitrylu. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic-HPLC GmbH, Niemcy), rozmiar cząstki 11 μm, rozmiary kolumny 250 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 2% bromku tetrakis(decylo)amoniowego w fazie ruchomej A z szybkością przepływu
4,5 ml/min. Absorbancję mierzono przy 260 nm i zbierano 1 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał się zmniejszył, kolumnę przemyto 25 ml metanolu. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosiła 99,8%.
P r z y k ł a d 12
Lakton lowastatyny (0,5 g, czystość według HPLC 87%) rozpuszczono w 60 ml 75% metanolu. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic-HPLC GmbH, Niemcy), rozmiar cząstki 11 μm, rozmiary kolumny 250 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 70% metanoPL 200 336 B1 lu i 4,5% kwasu dekanowego w fazie ruchomej A z szybkością przepływu 6 ml/min. Mierzono absorbancję przy 260 nm i zbierano 1 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał się zmniejszył, kolumnę przemyto 25 ml metanolu. Otrzymane frakcje analizowano wyżej opisaną metodą analitycznej HPLC. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosiła 99,9%.
P r z y k ł a d 13
Lakton lowastatyny (0,42 g, czystość według HPLC 87%) rozpuszczono w 8 ml 50% acetonitrylu i hydrolizowano za pomocą 1,5 mmol wodorotlenku sodu. Usunięto acetonitryl, a pH doprowadzono do 7 za pomocą rozcieńczonego H3PO4. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A zawierającą 14% metanolu. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę
Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic-HPLC GmbH, Niemcy), rozmiar cząstki 10 μm, rozmiary kolumny 250 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 6,7% mono eteru n-heksylowego glikolu dietylenowego w fazie ruchomej A z szybkością przepływu 1 ml/min. Absorbancję mierzono przy 260 nm i zbierano 0,25 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał się zmniejszył kolumnę przemyto 25 ml metanolu. Otrzymane frakcje analizowano metodą opisaną w przykładzie 9. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosiła 99,8%.
P r z y k ł a d 14
Lakton mewastatyny (0,5 g, czystość według HPLC 85%) rozpuszczono w 150 ml fazy ruchomej A zawierającej 70% metanolu. Kolumnę doprowadzono do równowagi fazą ruchomą A. Próbkę otrzymaną w wyżej opisany sposób podano na kolumnę Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic-HPLC GmbH, Niemcy), rozmiar cząstki 11 μm, rozmiary kolumny 250 x 10 mm. Kolumnę przemyto fazą ruchomą B zawierającą 4,5% kwasu dekanowego w fazie ruchomej A z szybkością przepływu 6 ml/min. Mierzono absorbancję przy 260 nm i zbierano 1 ml frakcje przy początkowym wzroście absorbancji. Gdy sygnał się zmniejszył, kolumnę przemyto 25 ml metanolu. Otrzymane frakcje analizowano wyżej opisaną metodą analitycznej HPLC. Połączono frakcje o czystości > 99,5%. W połączonych frakcjach czystość według HPLC wynosiła 99,8%.

Claims (24)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, znamienny tym, że jeden z etapów w procesie oczyszczania surowych inhibitorów reduktazy HMG-CoA obejmuje chromatografię rugującą, w której wykorzystuje się składnik rugujący do rugowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, przy czym czystość uzyskanych inhibitorów reduktazy HMG-CoA według HPLC jest większa niż 99,7%.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że inhibitor reduktazy HMG-CoA wybiera się z grupy składającej się z mewastatyny, prawastatyny, lowastatyny, symwastatyny, fluwastatyny i atorwastatyny.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że inhibitor reduktazy HMG-CoA jest w postaci laktonu lub w postaci kwasu albo jego soli.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chromatografia rugująca obejmuje następujące etapy:
    a) kondycjonowanie kolumny chromatograficznej za pomocą fazy ruchomej,
    b) podawanie inhibitora reduktazy HMG-CoA rozpuszczonego w fazie ruchomej,
    c) wprowadzanie składnika rugującego do rugowania inhibitora reduktazy HMG-CoA z kolumny oraz
    d) uzyskiwanie oczyszczonego inhibitora reduktazy HMG-CoA.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że oczyszczony inhibitor reduktazy HMG-CoA uzyskuje się przez d1) zbieranie frakcji oraz d2) analizowanie frakcji za pomocą analitycznej HPLC i łączenie frakcji na podstawie stopnia czystości.
  6. 6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że chromatografia rugująca obejmuje ponadto kolejny etap:
    e) regenerowanie kolumny chromatograficznej poprzez przemywanie kolumny mieszaniną alkohol/woda dla elucji składnika rugującego.
    PL 200 336 B1
  7. 7. Sposób wedł ug zastrz. 4, znamienny tym, ż e fazę ruchomą wybiera się z grupy rozpuszczalników obejmującej wodę, roztwory acetonitryl/woda i wodne roztwory niższych alkoholi, jak również buforowane rozcieńczone roztwory kwasów organicznych, fluorowcoorganicznych lub nieorganicznych z kationami metali alkalicznych, z amoniakiem lub aminami.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e faza ruchoma jest jedną spośród wody, roztworu acetonitryl/woda lub wodnego roztworu niższych alkoholi.
  9. 9. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że pH stosowanej fazy ruchomej wynosi pomiędzy 4,5 i 10,5.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że pH stosowanej fazy ruchomej wynosi pomiędzy 6,5 i 8.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że pH stosowanej fazy ruchomej wynosi 7.
  12. 12. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że szybkość przepływu fazy ruchomej przez kolumnę chromatograficzną wynosi pomiędzy 1,5 i 30 ml/(min cm2).
  13. 13. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że szybkość przepływu mieszaniny faza ruchoma/składnik rugujący przez kolumnę chromatograficzną wynosi pomiędzy 3 i 15 ml/(mincm2).
  14. 14. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że fazę stacjonarną regeneruje się za pomocą
    20 do 100% wodnego roztworu niższych alkoholi, po zakończeniu chromatografii.
  15. 15. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że, że faza stacjonarna jest fazą odwróconą.
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że faza stacjonarna jest naturalną fazą odwróconą, taką jak żel krzemionkowy z łańcuchami alkilowymi o różnych długościach.
  17. 17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że fazę stacjonarne stanowi faza C-18 lub C-8.
  18. 18. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że faza stacjonarna jest syntetyczną usieciowaną matrycą polimerową.
  19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że usieciowaną matrycę polimerową stanowi kopolimer styrenu i diwinylobenzenu.
  20. 20. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że rozmiar cząstki fazy stacjonarnej wynosi pomiędzy 3 i 20 μτη
  21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że rozmiar cząstki fazy stacjonarnej jest pomiędzy 7 i 15 μm.
  22. 22. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że składnik rugujący wybiera się z grupy zawierającej długołańcuchowe alkohole, długołańcuchowe kwasy karboksylowe, długołańcuchowe sole alkiloamoniowe, estry aromatycznych kwasów dikarboksylowych, okso- i dioksoalkohole, etery polialkilenowe poliglikolu i etery poliarylowe lub polialkilenopoliarylowe.
  23. 23. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stężenie składnika rugującego w fazie ruchomej wynosi pomiędzy 1 i 35%.
  24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stężenie składnika rugującego w fazie ruchomej wynosi pomiędzy 10 i 20%.
PL345883A 1998-09-18 1999-09-17 Sposób otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA PL200336B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800241A SI20072A (sl) 1998-09-18 1998-09-18 Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
PCT/IB1999/001553 WO2000017182A1 (en) 1998-09-18 1999-09-17 PROCESS FOR OBTAINING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF HIGH PURITY

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345883A1 PL345883A1 (en) 2002-01-14
PL200336B1 true PL200336B1 (pl) 2008-12-31

Family

ID=20432332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345883A PL200336B1 (pl) 1998-09-18 1999-09-17 Sposób otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6695969B1 (pl)
EP (1) EP1114040B1 (pl)
JP (1) JP3795755B2 (pl)
KR (1) KR100607608B1 (pl)
CN (1) CN1186335C (pl)
AT (1) ATE284396T1 (pl)
AU (1) AU766630B2 (pl)
BG (1) BG64676B1 (pl)
CA (1) CA2343645A1 (pl)
DE (1) DE69922519T2 (pl)
HR (1) HRP20010045B1 (pl)
HU (1) HUP0102997A2 (pl)
IL (2) IL142056A0 (pl)
IS (1) IS2149B (pl)
NZ (1) NZ509582A (pl)
PL (1) PL200336B1 (pl)
RO (1) RO121116B1 (pl)
RS (1) RS49996B (pl)
RU (1) RU2235098C2 (pl)
SI (1) SI20072A (pl)
SK (1) SK285868B6 (pl)
WO (1) WO2000017182A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141602B2 (en) * 1998-09-18 2006-11-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
HUP9902352A1 (hu) * 1999-07-12 2000-09-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására
CN1754872A (zh) * 1999-11-30 2006-04-05 特瓦药厂有限公司 从发酵肉汤中回收抑素化合物的方法
CN1434702A (zh) * 1999-12-14 2003-08-06 拜奥盖尔药厂有限公司 新的帕伐他丁钠形式
EP1265884A4 (en) 2000-03-03 2003-05-21 Plus Chemical S A PROCESS FOR THE PURIFICATION OF LOVASTATIN AND SIMVASTATIN FOR REDUCING THE CONTENT OF DIMER IMPURITIES
US6936731B2 (en) 2000-10-05 2005-08-30 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
US20050215636A1 (en) * 2000-10-05 2005-09-29 Vilmos Keri Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same
AU2002211462A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-22 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
KR100407758B1 (ko) * 2001-08-27 2003-12-01 씨제이 주식회사 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법
JP2003093045A (ja) * 2001-09-26 2003-04-02 Godo Shusei Co Ltd 有用変換微生物
KR100435078B1 (ko) * 2002-02-08 2004-06-09 종근당바이오 주식회사 심바스타틴의 정제방법
WO2004087935A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Ranbaxy Laboratories Limited Fermentation process for the preparation of pravastatin
US6978908B2 (en) * 2003-09-15 2005-12-27 Gerber Products Company Drinking vessel with adjustable handles
DE04811862T1 (de) * 2003-11-24 2006-03-02 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Verfahren zur Reinigung von Pravastatin
ES2239533B1 (es) * 2004-03-01 2006-12-16 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de compactina.
CN101124230A (zh) * 2004-09-28 2008-02-13 特瓦制药工业有限公司 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法
CN102043030A (zh) * 2009-10-22 2011-05-04 北京万全阳光医学技术有限公司 一种用高效液相色谱法测定烟酸辛伐他汀缓释片有关物质的方法
CN102621238A (zh) * 2011-02-01 2012-08-01 北京北大维信生物科技有限公司 一种测定HMG-CoA还原酶抑制剂浓度的方法
CN105985244A (zh) * 2015-02-04 2016-10-05 北京北大维信生物科技有限公司 化合物、其分离方法、合成方法及用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
IT1232311B (it) 1989-09-04 1992-01-28 Sclavo Spa Metodo di purificazione di composti a struttura peptidica o pseudo peptidica a basso peso molecolare.
US5202029A (en) * 1991-03-13 1993-04-13 Caron Kabushiki Kaisha Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors
EP0575616A4 (en) * 1991-03-14 1996-07-10 Ace Denken Kk Stock control system
US5420024A (en) * 1993-05-11 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Process for synthesis of acylated HMG-CoA reductase inhibitors from a lactone diol precursor using Candida cylindracea
US5427686A (en) 1994-04-05 1995-06-27 Sri International Process for separating material from mixture using displacement chromatography
EP0877089A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-11 Gist-Brocades B.V. HMG-CoA reductase inhibitor preparation process

Also Published As

Publication number Publication date
IL142056A (en) 2006-08-01
JP3795755B2 (ja) 2006-07-12
HRP20010045B1 (en) 2005-08-31
US6695969B1 (en) 2004-02-24
RU2235098C2 (ru) 2004-08-27
PL345883A1 (en) 2002-01-14
WO2000017182A1 (en) 2000-03-30
AU766630B2 (en) 2003-10-23
EP1114040A1 (en) 2001-07-11
EP1114040B1 (en) 2004-12-08
SK20022000A3 (sk) 2001-08-06
RS49996B (sr) 2008-09-29
IL142056A0 (en) 2002-03-10
ATE284396T1 (de) 2004-12-15
IS5886A (is) 2001-03-12
CA2343645A1 (en) 2000-03-30
SK285868B6 (sk) 2007-10-04
HUP0102997A2 (hu) 2001-12-28
BG105348A (en) 2001-11-30
NZ509582A (en) 2003-10-31
CN1186335C (zh) 2005-01-26
KR100607608B1 (ko) 2006-08-02
RO121116B1 (ro) 2006-12-29
YU81800A (sh) 2003-02-28
CN1318063A (zh) 2001-10-17
HRP20010045A2 (en) 2001-12-31
DE69922519T2 (de) 2005-12-08
AU5528499A (en) 2000-04-10
DE69922519D1 (de) 2005-01-13
BG64676B1 (bg) 2005-11-30
IS2149B (is) 2006-10-13
SI20072A (sl) 2000-04-30
JP2002526486A (ja) 2002-08-20
KR20010099584A (ko) 2001-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200336B1 (pl) Sposób otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA
US20070032549A1 (en) Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
Mullett et al. Multidimensional on-line sample preparation of verapamil and its metabolites by a molecularly imprinted polymer coupled to liquid chromatography–mass spectrometry
EP1065196B1 (en) Process of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
US5202029A (en) Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors
Dingenen et al. Preparative chromatographic resolution of racemates on chiral stationary phases on laboratory and production scales by closed-loop recycling chromatography
JP2968811B2 (ja) 安定な水溶性ジオキセタンの精製
EP1960077B1 (en) Cation-exchange displacement chromatography process and cationic organic compounds for use as displacer compounds in cation-exchange displacement chromatography process
EP1097985B1 (en) A method of chromatographic separation of squalenes, steroids, vitamin E and carotenoids.
RU2001108381A (ru) Способ получения ингибиторов hmg-coa-редуктазы с высокой степенью чистоты
SK285074B6 (sk) Spôsob izolácie a čistenia inhibítorov HMG-CoA
CA2210987C (en) Chromatographic purification of vancomycin hydrochloride by the use of preparative hplc
CZ2001137A3 (cs) Způsob získání inhibitorů HMG-CoA reduktázy vysoké čistoty
USH328H (en) Purification of cephalosporins
RU2109015C1 (ru) Способ получения (6s)-изомеров производных фолиевой кислоты
CA2097884A1 (en) Method for the industrial preparation of (6s) folic acid derivatives by chromatographic separation
JPH051797B2 (pl)
US20120142931A1 (en) Purification of montelukast using simulated moving bed
KR20040028303A (ko) 의사(擬似)이동마루식 크로마토그래피에 의한 광학 분할에있어서의 광학 이성체와 용매와의 회수 방법 및 용매의순환 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130917