CN1754872A - 从发酵肉汤中回收抑素化合物的方法 - Google Patents
从发酵肉汤中回收抑素化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1754872A CN1754872A CNA2005100739122A CN200510073912A CN1754872A CN 1754872 A CN1754872 A CN 1754872A CN A2005100739122 A CNA2005100739122 A CN A2005100739122A CN 200510073912 A CN200510073912 A CN 200510073912A CN 1754872 A CN1754872 A CN 1754872A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pravastatin
- salt
- sodium
- acid
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 19
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 title abstract description 15
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 title abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 14
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 145
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 116
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- -1 pravastatin carboxylate salt Chemical class 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 15
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 15
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 9
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 9
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 7
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 7
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 6
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 4
- OQARDMYXSOFTLN-PZAWKZKUSA-N pravastatin lactone Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 OQARDMYXSOFTLN-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 4
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N (3r,5r)-7-[(2s,6s,8s,8ar)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000010451 perlite Substances 0.000 description 3
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N Isopropyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)C FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N Pseudoisatin Natural products C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 241000736855 Syncephalastrum racemosum Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 2
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSLCOZYBKYHZNL-UHFFFAOYSA-N butylisobutyrate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)C JSLCOZYBKYHZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 2
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical group C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1CNCC1 HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001290628 Cunninghamella echinulata Species 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N Isopropyl formate Chemical compound CC(C)OC=O RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187708 Micromonospora Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFUASHXSOTBNU-UHFFFAOYSA-N Propyl 2-methylpropanoate Chemical compound CCCOC(=O)C(C)C AZFUASHXSOTBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-KVVRZSONSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-KVVRZSONSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003546 flue gas Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical group O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFNRWTWDWVHDD-UHFFFAOYSA-N sec-butyl ester of butyric acid Natural products CCCC(=O)OCC(C)C RGFNRWTWDWVHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新的用于从发酵肉汤中回收化合物的方法，包含的步骤为：通过萃取形成富含化合物的溶液，从该富含溶液中获得所述化合物的盐，纯化该化合物的盐及将其转换盐型至该化合物的金属盐。
Description
本申请是申请号为00818725.8(PCT/US00/32391)、申请日为2000年11月28目的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请根据35U.S.C§119(e)要求1990年11月30日申请的No.60/168,056美国临时专利申请中的优先权。
发明领域
本发明涉及一种分离所需化学产物的方法，该化学产物得自在含水发酵肉汤中实施的反应。本发明进一步涉及从发酵肉汤中分离帕伐他丁，密实菌素(compactin)和洛伐他丁，尤其是分离由密实菌素发酵而成的帕伐他丁。
发明背景
心血管疾病的并发症诸如心肌梗塞、中风和外周血管疾病在美国占死亡原因的一半。血流中高水平的低密度脂蛋白(LDL)与冠状损伤的形成有关，冠状损伤将阻碍血液流动，且能使血栓破裂和导致血栓形成，Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学之药理学基础)879(第9版，1996)。降低血浆中LDL水平证明能降低心血管疾病病人和虽无心血管疾病但患有高胆固醇的病人临床发病的风险。斯堪的纳维亚辛伐他丁生存研究小组(ScandinavianSimvastatin Survival Study Group)，1994；脂类研究临床项目(Lipid Research Clinics Program)，1984a，1984b。
抑素(statin)药物是目前用于降低易患心血管疾病的病人血管中LDL水平的最有疗效的药物。此类药物特别包括密实菌素、洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁和氟伐他丁。抑素药物的作用机理已有较详细的说明。它们通过竞争性地阻止3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶(″HMG-CoA还原酶″)而破坏了胆固醇和其它固醇在肝脏中的合成。HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA到甲羟戊酸的转化反应，该反应为生物合成胆固醇的速率决定步骤。因此，阻止该反应将导致胆固醇在肝脏中形成速度的减慢。
帕伐他丁是化合物[1S-[1α(β*，δ*)2α，6α，8β(R*)，8aα]]-1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘-庚酸(CAS登记号No.81093-370)的常用医药名称。帕伐他丁游离酸形式的分子结构描述于式(Ia)中，其中R＝OH。其内酯形式描述于式(Ib)中，其中将原子标号，以表明原子的编号方式。
帕伐他丁、密实菌素(式Ib，R＝H)、洛伐他丁(式Ib，R＝CH3)、辛伐他丁和氟伐他丁各自具有烷基链，该烷基链由闭合形成内酯的羧酸基团封端，并且在相对于羧酸基团的β和δ位置上带两个羟基基团。所述烷基链是HMG-CoA还原酶的结合部分。在δ位的羧酸基团和羟基基团倾向于内酯化，如式(Ib)所示。可内酯化的化合物如抑素可以游离酸的形式、或以内酯的形式、或者两种形式的平衡混合物存在。内酯化作用导致了生产抑素药物的加工困难，这是因为游离酸和内酯形式的化合物具有不同的极性。提纯其中一种形式的方法可能会与杂质一起除去另一种形式，导致较低的产量。因此，为了以高产率进行分离，当处理可内酯化的化合物时通常必须非常小心。
帕伐他丁显示了优于其它抑素的重要的治疗优点。帕伐他丁选择性地抑制胆固醇在肝脏和小肠中的合成，但基本不影响其在外周细胞中的合成。Koga，T.等，生物化学生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)，1990，1045，115-120。这一选择性似乎部分归因于六氢化萘核的C-6位置上羟基的存在。C-6位置在密实菌素中被氢原子占据，在洛伐他丁中则被甲基占据。较其它更具亲脂性的同类物质而言，帕伐他丁透过周边细胞的亲脂性膜的能力要弱些，Serajuddin等，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，1991，80，830-34，且帕伐他丁有限的移动性被认为是导致其在肝脏和肠中更容易发生局部定位的原因。
根据美国专利4,346,227(此处引入作为参考)，帕伐他丁具报道由M.Tanaka等在研究密实菌素的代谢时被作为密实菌素的代谢物分离而首次获得。根据′227专利，帕伐他丁可通过使用各种微生物发酵密实菌素而得到，这些微生物是：犁头霉属(Absidia coreulea)IFO4423孢子，小克银汉霉属(Cunninghamella echinulata)IFO 4445，产玫瑰色链霉菌(Streptomyces rosochromogenua)NRRL 1233，Syncephalastrum racemosum IFO 4814和Syncephalastrumracemosum IFO 4828。发酵之后，帕伐他丁通过以下方法从发酵肉汤中分离：将肉汤酸化到pH值为3，然后用乙酸乙酯萃取帕伐他丁和其它非亲水性的有机物，接着用盐水洗涤。通过加入催化量的三氟醋酸使帕伐他丁游离酸内酯化，之后用稀碳酸氢纳中和，在硫酸钠上干燥，然后蒸发至干燥。残余物用制备反相高效液相色谱(″HPLC″)进行纯化。本领域技术人员懂得，反相HPLC对于大规模化合物制剂的纯化而言不是一个经济的方法。
美国专利5,942,423涉及到使用马杜拉放线菌属(Actinomadura)菌株的密实菌素到帕伐他丁的微生物羟基化。记载在实施例中的唯一分离方法是分离微量的物质用于发酵肉汤分析量HPLC的分析。根据更为广泛的关于从肉汤中分离帕伐他丁的讨论，优选的分离方法是HPLC。
共同转让、共同未决的PCT申请序列号PCT/US00/19384涉及了使用Micromonospora maculata菌株的密实菌素到帕伐他丁的微生物羟基化，所述菌株能异乎寻常地抵抗密实菌素的抗菌效果。
美国专利5,202,029涉及了一种使用HPLC纯化HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。在HPLC柱上进行杂质分离后，HMG-CoA还原酶抑制剂以溶于洗脱剂的溶质形式从HPLC柱上洗脱下来。洗脱剂被部分蒸发，之后加入水以诱导HMG-CoA还原酶抑制剂结晶。
美国专利5,616,595涉及通过切向过滤从发酵肉汤中回收水不溶性化合物的连续方法。所述发酵肉汤通过过滤器进行循环。由于通过过滤器的水份损失，因此肉汤经每次循环逐渐浓缩。一旦达到所需的浓度，使用可溶解所需化合物的溶剂来浆化浓缩的肉汤。然后使所述浆液通过过滤器进行循环。所需化合物的溶液作为滤液收集起来，再从该滤液中分离出所需的化合物，并任选地进行进一步的纯化。据说此方法能广泛适用于各种化合物，包括洛伐他丁、帕伐他丁和辛伐他丁。
分离内酯形式的洛伐他丁的方法记载于美国专利5,712,130中。在此方法中，洛伐他丁用乙酸丁酯从发酵肉汤中萃取出来。然后将所得溶液进行离心，弃去分离出来的水相。有机相则在大于40℃下真空蒸馏，此操作除了能够浓缩溶液之外，还能通过去除水份而促进内酯化作用。洛伐他丁内酯的晶体在冷却时结晶，并重结晶达到90％或者更高的纯度。本领域技术人员能理解，本方法对于分离抑素的游离羧酸或者羧酸盐形式并不适合。
目前，最经济可行的制备帕伐他丁的方法是通过密实菌素在C-6位置的酶的羟基化。然而，所知的从发酵肉汤中分离出抑素的方法并不适合于分离钠盐形式的帕伐他丁，不能达到药学上可接受的纯度水平，或者需要色谱分离以获到高纯度。本发明满足了本领域中对于无需色谱纯化即能有效地从发酵肉汤中高纯度、高产率地分离出用于制备规模的帕伐他丁的有效方法的需要。
发明概述
本发明的目的是提供从含水发酵肉汤中分离抑素化合物的有效方法。本发明尤其提供了无需色谱分离的、工业制备规模的纯化帕伐他丁、密实菌素和洛伐他丁的方法。
本发明进一步的目的是为了得到高纯形式和高产量的帕伐他丁，以便获得显著的微生物转换反应的立体选择性和区域选择性，并还获得较高的产率，且更为经济。帕伐他丁是以最少量的溶剂消耗从肉汤中分离出来，以高产率提纯后转化成药学上可接受的钠盐。
本方法涉及从含水发酵肉汤中将帕伐他丁萃取到有机溶剂中，将帕伐他丁反萃取到碱性水溶液中，且任选地重萃取至有机溶剂中或者浓缩水溶液，从而产生水溶液或有机溶液，其帕伐他丁的浓度相对于最初在发酵肉汤中的浓度更为富集。通过沉淀帕伐他丁的金属盐或者铵盐从富含溶液中得到帕伐他丁，然后再通过重结晶其盐而进行提纯。重结晶的盐随后进行盐型转换，形成帕伐他丁钠盐，而所有过剩的钠离子用离子交换树脂去除。帕伐他丁钠盐然后可从溶液中通过重结晶、冷冻干燥或者其它方法分离出来。
发明详述
本发明是从含水发酵肉汤中分离帕伐他丁、密实菌素和洛伐他丁的方法。通过从发酵肉汤中分离帕伐他丁钠来对本发明进行说明。然而应理解的是，本方法能用于提纯通过微生物或者酶过程而制备的其他化合物。
密实菌素的酶促羟基化
帕伐他丁钠是通过密实菌素的酶促羟基化而合成的，如在美国专利5,942,423和4,346,227中所描述。从中分离帕伐他丁的羟基化肉汤可以是用于工业规模的密实菌素发酵用的任何含水肉汤。如果发酵结束时肉汤呈中性或者碱性，则加入酸使肉汤pH值为约1到6，优选为1到5.5，更优选为2到4。可使用的酸包括盐酸、硫酸、三氟醋酸或者任何其它质子酸，优选1M水溶液中pH小于1的酸。酸化发酵肉汤使得任何帕伐他丁羧酸盐转化成了游离酸和/或内酯。
帕伐他丁钠的分离
本发明的方法涉及以下步骤：形成富含帕伐他丁的溶液，从富含帕伐他丁的溶液中获得其盐，纯化帕伐他丁盐，将帕伐他丁盐转化成帕伐他丁钠盐且分离出帕伐他丁钠盐。
在第一步中，通过顺序的萃取和反萃取操作，从含水发酵肉汤中获得帕伐他丁的相对较高浓度的溶液。发酵通常是在很高的稀释度下进行的。肉汤通过稀释达到较高的最大酶潜能。高稀释度的缺点是必须操作大体积的发酵介质，直至以更富集的形式得到所需产物为止。大体积对于分离方法有严格要求。色谱方法通常对于分离如此大的体积不实用，尤其当其中的溶剂是水的时候。当使用萃取方法进行分离的时候，有机萃取液的溶剂必须具有足够的极性，以同水竞争有利的产物分配，但极性也不能太大而导致主要溶解于水中。如果萃取没有效果，则需要大体积的有机溶剂来以高产率分离所需产物，然而此操作伴随着对处于发酵设备中间和周围的人员健康和安全的危险隐患。
我们发现，甲酸C2-C4-烷基酯和C2-C4羧酸的C1-C4烷基酯能从水性发酵肉汤中非常有效地萃取帕伐他丁。帕伐他丁内酯的分配系数通常是1000∶1或者更高，而游离酸的分配系数通常是10∶1或者更高。所述烷基可以是直链、支链或者环状的。优选的酯包括甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸异丙酯、丁酸丁酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、异丁酸丙酯和异丁酸丁酯。在这些优选的有机溶剂中，我们发现乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯和甲酸乙酯特别适宜。最优选的萃取溶剂是乙酸异丁酯。其它的有机溶剂也可代替这些酯类。可使用卤化的卤代烃、芳香化合物、酮和酯，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、丁基甲基酮、二乙基醚和甲基叔丁基醚。
在本发明的富集步骤中，通过有机萃取溶剂与发酵肉汤相接触而形成有机萃取液，有机溶剂优选选自以上所列。发酵肉汤的pH在大约1到大约6之间，优选pH值在大约2到大约4之间。
可以使用任何适用于以间歇或连续法对大体积液体进行混合的设备。由于发酵通常以间歇过程进行，因此间歇分离法为自然的选择。相应地，可以使用常规的大体积混合机和沉淀池或者适用于混合及相分离的设备。本发明在此方面的优选方式中，较小部分(优选小于50％(体积/体积))的萃取溶剂与发酵肉汤相接触，优选伴随温和的机械搅拌。在接触与相分离后，从耗尽帕伐他丁的发酵肉汤中分离出含有帕伐他丁的萃取溶剂。然后所述肉汤可一次或多次与有机萃取溶剂相接触，且每次均可对得到有机萃取液进行合并。所得的帕伐他丁有机萃取液的体积可大于或得小于所述发酵肉汤的体积。
形成富含帕伐他丁的溶液的第二个操作是将帕伐他丁反萃取至碱性水溶液中。反萃取除去了一些或者全部非极性有机杂质，且如果存在有帕伐他丁内酯的话，将促进帕伐他丁内酯环再次打开。尽管不想使其以任何方式受限于特定的化学理论或者机理，但是根据非常确定的化学理论，帕伐他丁在碱性含水萃取液中为羧酸盐阴离子的形式。通过使用体积少于有机萃取液的一定体积的水性碱，反萃取可用来浓缩帕伐他丁。所述碱优选为NaOH、NH4OH或者KOH，最优选为NH4OH或者NaOH，且碱性水溶液优选pH值在大约7.0到大约13.7之间，更优选在大约7到大约13之间，最优选在大约7.5到大约11之间。萃取溶剂与碱性水溶液相接触，直到有机相中的帕伐他丁量基本被耗尽为止，如通过薄层色谱或者其它方法(包括主观判断)所确定的，其已进行了完全萃取所需的充分接触。为达到最佳回收，可采用多种反萃取。然而，当有机相是乙酸丁酯时，单一的反萃取非常有效。优选地，实施反萃取时碱性水溶液的体积少于有机萃取液体积的三分之一，更优选少于四分之一，而最优选是少于有机萃取液体积的约五分之一。在本方法中用于随后从中获得帕伐他丁的浓缩水溶液的优选浓度范围为大约2到大约50g/L，更优选为大约5到大约15g/L。
含水萃取液可通过蒸馏、优选通过真空蒸馏进行进一步浓缩，以提高溶液的浓度。在通过蒸馏进行进一步的浓缩之前，应将pH调整到大约7到大约13.7之间，优选在大约7.5到大约11之间，最优选在大约8到大约10之间。真空蒸馏可通过在5-120mmHg绝对压力下将含水萃取液由大约30℃加热到大约80℃进行。本方法相关领域的技术人员能力所及范围内的其它真空蒸馏条件的选取都是可行的。
作为在随后的操作中从富集水溶液中获得帕伐他丁的另一不同选择，也可从富集有机溶液中得到帕伐他丁。在含水萃取液用酸再次酸化后，通过将帕伐他丁重萃取至有机溶剂中而形成富含帕伐他丁的有机溶液，酸化用的酸优选三氟醋酸、盐酸、硫酸、乙酸或者磷酸，更优选的是硫酸或者磷酸，酸化至pH为大约1.0到大约6.5，更优选为大约2.0到大约4.0。根据条件，帕伐他丁羧酸盐阴离子可被质子化而形成极性小于羧酸盐的帕伐他丁游离酸，或者被内酯化为极性更小的形式。
帕伐他丁重萃取至重萃取溶剂中，该溶剂选自上述适用于从发酵肉汤中萃取帕伐他丁的有机溶剂。该有机溶剂可以但不必同于从发酵肉汤中萃取帕伐他丁所用的溶剂。在此重萃取中，通过重萃取至一定量的有机溶剂中而实现帕伐他丁的进一步富集，其中所述有机溶剂优选少于约50％(体积/体积)的含水萃取液的体积，更优选为大约33％(体积/体积)到大约20％(体积/体积)，再更优选大约为25％(体积/体积)含水萃取液的体积。相应地，如在实施例1中进一步所例证，帕伐他丁可从100L发酵肉汤中以最初有机萃取液的89％的产率浓缩至8L高含量的有机溶液。将为本领域技术人员理解的是，通过进行多重萃取可以得到更高产率的纯化帕伐他丁，而在用于实施本发明的优选方式中只对单一的萃取进行了描述。此优选方式实现了节约溶剂和高产率之间的平衡。偏离通过重复萃取(以上仅描述了一种)而进一步提高产率的优选方式并不必然背离本发明的精神。在进行用“盐析”法从富集有机溶液中获得帕伐他丁的操作之前，优选将该富集有机溶液进行干燥，且任选地用活性碳进行脱色，所述干燥可以使用常规干燥剂如MgSO4、Na2SO4、CaSO4、硅石和珍珠岩等。然后通过常规方法，如通过过滤或者倾斜对经干燥和/或脱色的富集有机溶液进行分离。
在本方法的下一步骤中，可如情所致从富集水溶液或富集有机溶液中获得帕伐他丁盐。该盐从富集溶液中通过沉淀获得。通过向富集溶液中加入金属盐、氨水、胺、氨的盐或者胺盐诱导沉淀发生。
可用的金属盐包括氢氧化物、醇盐、卤化物、碳酸盐、硼酸盐、磷酸盐、硫氰酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐及任何其它的在水中具有高溶解度的盐。金属盐的金属包括锂、钠、钾、钙、镁、铜、铁、镍、锰、锡、锌和铝。优选的盐类是以下金属阳离子的盐类：Li+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cu2+、Fe2+、Fe3+、Ni2+、Mn2+、Sn2+、Zn2+和Ai3+。最优选用以诱导帕伐他丁金属盐沉淀的盐的金属阳离子是Na+和K+。
通过加入氨水或者胺，帕伐他丁还可作为铵盐或者胺盐沉淀。所述胺可以是伯、仲或叔胺。不是太受阻以致于阻止胺氮和帕伐他丁羧基基团之间的离子相互作用的任何烷基胺或者芳基胺均可以使用。所述胺类包括但不限于甲基、二甲基、三甲基、乙基、二乙基、三乙基及其它C1-C6的伯、仲和叔胺；且进一步包括吗啉、N-甲基吗啉、异丙基环乙基胺、哌啶等。无论在氮上的取代不存在、存在或具有多重性，我们在下文中将通过氨或胺的反应而形成的盐称为铵盐。其含义意在包括胺的盐和氨的盐。
还可以通过单独加入铵盐或者加入结合氨水、胺或其它金属盐的铵盐来诱发帕伐他丁铵盐沉淀。优选的铵盐是以下的氨盐：NH4CI、NH4Br、NH4I、(NH4)2SO4、NH4NO3、(NH4)3PO4、(NH4)2S2O4、NH4OAc和NH4SCN，最优选的是NH4Cl。
金属盐、铵盐和高沸点液体及固体胺可通过常规方法加入，优选是在具有优良通风的区域，以固体、纯液体或者以在水溶剂或有机溶剂中的溶液形式加入。加入气态氨需要特殊的装置，以处置腐蚀性气体。包括压力仓、调节器、阀门或者管线的这样的装置是广泛地可以获得的。氨在常压(环境压力)下引入到所述富含溶液的上部，或者当使用压力仓时，所用压力为高压。或者，氨可以泡状通过溶液，优选要伴有搅拌，以减少通入管被沉降的帕伐他丁铵盐堵塞。
在本发明方法的优选实施方案中，通过加入氨或者胺从所述富含溶液中得到铵盐形式的帕伐他丁。在更优选的实施方案中，通过向富含溶液通入气态氨而从中得到以帕伐他丁氨盐形式的帕伐他丁。氨产生高极性的帕伐他丁铵盐，该盐易于从逆溶剂(antisolvent)中以高产率沉淀出来。在最优选的实施方案中，通过加入气态氨和铵盐得到以帕伐他丁氨盐形式的帕伐他丁。最优选的铵盐是NH4Cl，其具有的优点是：当所述富含有机溶液还没有充分干燥的时候，其形成浓缩的氯化铵水溶液。
金属盐、氨盐、胺盐和/或者铵盐加入时的温度可通过进行小规模的反应并监控该反应的放热度这种常规的试验过程来确定。优选的是，溶液的温度不能超过40℃。虽然可出现高达80℃的温度而并不引起帕伐他丁明显分解，但是本发明中的很多有机溶剂将会在较低的温度下沸腾。当使用氨时，优选的温度范围是从大约-10℃到大约40℃。
一旦沉淀显示出终止的迹象，或者帕伐他丁的析出通过其它方式被确定基本上完成时，加入过程应停止。当使用了氨或者挥发性胺时，容器必须进行排气以排除过剩的烟气。所得结晶通过过滤、倾斜溶剂、蒸发溶剂或者其它类似的方法进行分离，优选方法为过滤。
在任选地对沉淀的结晶进行冲洗后，通过一次或者多次的重结晶对帕伐他丁盐进行提纯。为了提纯帕伐他丁盐，首先将该盐溶解在水中。优选使用小量的水。当得到的是胺盐而不是金属盐或者氨盐时，进行溶解通常需要多一点的水。一旦帕伐他丁盐已完全溶解，通过加入逆溶剂而使溶液的极性下降。逆溶剂是帕伐他丁盐在其中很难溶解的水溶性有机溶剂或者溶剂混合物。适宜的水溶性有机溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸烷基酯、异丁醇和乙醇。
帕伐他丁盐可自发的重结晶，或者也可以通过采取进一步的步骤诸如加入共同离子、冷却或者加入晶种的方法而诱发其重结晶。通过加入共同离子来进一步诱发重结晶时，将具有与帕伐他丁盐相同的金属离子或者铵离子的盐加入到混合物中。用于诱导帕伐他丁盐重结晶的适宜的盐类是与将帕伐他丁盐从富含溶液中沉淀出来所用的盐相同的金属盐或铵盐。根据优选的方法(其中帕伐他丁以铵盐的形式获得)，是加入先前用于获得帕伐他丁盐的氨或者胺的氯化物盐来使帕伐他丁盐重结晶。在最选的实施方案中(其中得到的是帕伐他丁的氨盐)，加入的盐最优选为NH4Cl。
重结晶可在大约-10℃和大约60℃之间进行，优选在大约0℃和大约50℃之间，最优选是在大约0℃和大约40℃之间。在帕伐他丁盐基本上从溶液中重结晶出来后，将该晶体分离且可以例如1∶1的乙酸异丁酯和丙酮的混合物进行洗涤，之后进行干燥。干燥可在常温下进行，但优选是在低于45℃、最好在约40℃的温和高温下进行。任选地，可重复进行重结晶以获得良好效果，如实施例7和8所示。每次重复过程获得大约92-96％的产率。
即使在重结晶后，帕伐他丁依然含有有机杂质，该杂质在HPLC上的相对保留时间(RRT)是0.9。在联用UV检测和HPLC色谱的基础上，估计有机杂质大约为总组成的0.2％。有机杂质可通过以下方法除去。
所述帕伐他丁盐溶解在水中，然后优选加入最少量的或者大约6mlg-1和大约0.2％(体积/体积)的异丁醇。通过加入氢氧化钠升高pH值从大约pH8到大约pH14，优选从大约pH10到大约pH13.7，且将此混合物在大约10℃到大约50℃下保持10-200分钟，优选为在大约20℃到大约30℃下保持60-100分钟。该溶液然后用无机酸或者有机酸、优选盐酸或者硫酸再次酸化至pH为大约pH4到大约pH9，更优选为大约pH5到大约pH9，最优选为大约pH6到大约pH7.5。在调整了pH后，向溶液中加入氯化铵以盐析出帕伐他丁盐。如果使用的水量大约是6ml g-1，则建议使用每克帕伐他丁盐大约2.0-2.3g氯化铵。优选用4到6小时分批加入氯化铵。
在加入氯化铵后，帕伐他丁铵盐可以自发结晶。否则，可以通过冷却、加入晶种或者其它常用规手段诱发重结晶。尽管重结晶优选通过加入共同离子如加入氯化铵来诱发进行，重结晶也可以通过用逆溶剂稀释来诱发进行，如前述重结晶步骤中优选的做法。然而，在该操作中，必须小心谨慎而不能无意中使帕伐他丁盐沉淀。如更详细地示于实施例1中的，RRT＝0.9的有机杂质的量减少至低于检测限，且帕伐他丁铵盐达到了约99.3％的纯度，接近药用可接受的纯度水平。在本发明方法的这一阶段，可以得到有机杂质少于约0.7％(重量/重量)的帕伐他丁铵盐。
经过重结晶去掉有机杂质后，该帕伐他丁盐经过盐形转换成为帕伐他丁钠。在此所使用的盐形转换是指有机盐分子的阳离子同另一阳离子相交换的任何方法。在盐形转换中，通过将所述盐溶解于含水溶剂中、向该水溶液中加入任何质子酸如盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸或者醋酸、然后用有机溶剂将帕伐他丁从所述水溶液中萃取出来而首先将帕伐他丁从其金属盐或者铵盐中解离出来。质子酸以中和或者酸化的量加入所述水溶液中，优选将其酸化至pH为大约1到大约6，更优选为大约2到大约4。在向水溶液中加入质子酸之前或者之后，将该水溶液与不能与水混溶的有机溶剂如乙酸异丁酯或者任何其它的不能与水混溶的有机溶剂相接触。在使所述水溶液与不能与水混溶的有机溶剂相接触且用质子酸处理后，所得含有帕伐他丁的有机相将从水相分离，在任选用水进行洗涤以除去铵残质后，用含水氢氧化钠对帕伐他丁进行反萃取。优选的NaOH用量相对于帕伐他丁量仅为适度摩尔过量，优选为小于其1.1当量，更优选为小于其1.02当量。
在萃取到含水氯化钠中之后，清除过量的钠阳离子，以获得1∶1当量的钠阳离子和帕伐他丁。清除是通过使用水不溶性的离子交换树脂完成的。适宜的离子交换树脂是阳离子树脂和螯合型树脂，优选是强酸与弱酸交换树脂。
在强酸型阳离子交换树脂中，可用的是那些具有磺酸(SO3-H+)基团的。这些包括商业制成品AmberliteIR-118、IR-120、252H；Amberlyst15、36；Amberjet1200(H)(Rohm and Haas)；Dowex50WX系列、DowexHCR-W2、Dowex650C、DowexMarathon C、DowexDR-2030和DowexHCR-S离子交换树脂(Dow化学公司)；DiaionSK 102至116树脂系列(三菱化学公司)和Lewatit SP 120(拜耳)。优选的强酸性阳离子交换树脂是Amberlite120、Dowex50WX和DiaionSK系列。
弱酸型阳离子交换树脂包括那些具有侧链羧酸基团的。弱酸型阳离子交换树脂包括的商业制成品为：AmberliteCG-50、IRP-64、IRC50和C67；DowexCCR系列；Lewatit CNP系列和DiaionWK系列；其中最优选AmberliteIRC 50、LewatitCNP 80和DiaionWK 10。次优选螯合型交换树脂。一些可得的商品变种包括DuoliteC-718和C-67(Rohm & Haas)。
含有帕伐他丁钠盐和过量钠阳离子的溶液可与离子交换树脂相接触，所用方法是任何本领域所熟知的方法，包括使溶液通过树脂柱或树脂床，或者搅拌在烧瓶内的足够量的树脂和溶液。接触的方式不重要。在去除了过剩钠离子之后，虽然pH值会随稀释作用而变化，但帕伐他丁钠盐溶液的pH值应该在大约6.5到大约10的范围内，优选在大约7.4到大约7.8的范围内。帕伐他丁钠盐溶液从较高的pH值降低到较低的pH值并随后平稳在较低的pH值水平，这一现象是过量的Na+离子基本除尽的征兆。当清除完成后，帕伐他丁钠盐溶液可从树脂上以常规方式脱离出来。它可从树脂柱或者树脂床以洗脱剂收集，也可用过滤、倾斜等方法分离出来。
帕伐他丁钠可从帕伐他丁钠溶液中通过结晶作用分离出来。有效的结晶首先需要部分去除水份，这可通过真空蒸馏或者毫微过滤(nano-filtration)进行。优选的是，帕伐他丁钠盐的水溶液在结晶前从20重量/体积％浓缩至50重量/体积％。如有需要，在浓缩后，帕伐他丁钠盐水溶液可用H+形式的离子交换树脂调节到pH为大约7到大约10之间。
向帕伐他丁钠溶液中加入水溶性有机溶剂或者有机溶剂混合物将有助于所述结晶作用。尤其可提到的是丙酮和丙酮/乙腈、乙醇/乙腈和乙醇/乙酸乙酯混合物。最优选用于结晶帕伐他丁钠的溶剂体系是1/3/12水/丙酮/乙腈混合物，其是通过浓缩帕伐他丁钠溶液至大约30重量/体积％然后加入合适体积的1/4丙酮/乙腈混合物而形成的。其它最优选的结晶溶剂混合物是水-丙酮(1∶15)。
帕伐他丁钠也可通过帕伐他丁钠水溶液的冷冻干燥而获得。
无论是通过结晶或者其它提高产品纯度的方法，实施本发明方法而分离出来的帕伐他丁钠基本上不含帕伐他丁内酯。正如以下实施例中所证明的，分离出来的帕伐他丁钠所含总杂质量可少于0.5％(重量/重量)。另外，按照本发明的优选实施方案，分离出的帕伐他丁钠的总杂质量为0.2％(重量/重量)或者更小，其中的两例在实施例1和实施例15中有所例证。总杂质中所含的主要杂质包括表帕伐他丁(epipravastatin)钠、3′-OH密实菌素钠、6-羟基异密实菌素钠和帕伐他丁内酯。
以下实施例在其某些具体实施方案中描述了本发明的实施过程。然而这些实施例不能看作是对本发明精神的限制。考虑到说明书和实施例，其它实施方案对于本领域技术人员来说是显然的。这就意味着说明书，包括实施例，仅视为是示范性的，而本发明的范围和精神则在权利要求书中表明。
实施例
实施例1
帕伐他丁的纯化
通过加入硫酸而酸化发酵肉汤(100L)到pH大约2.5至大约5.0。酸化的发酵肉汤用乙酸异丁酯(3×50L)萃取。乙酸异丁酯萃取产率使用HPLC肉汤内标对照法分析测得是95％。HPLC条件(反相)为：柱：C18，粒径5μm，长度150mm，直径4.6mm；流动相：45％甲醇/水，0.1％Et3N，0.1％冰醋酸；流动速率1.3ml min-1；柱温25℃；注射体积10μl；内标对羟基苯甲酸乙酯；检测：UVλ＝238nm。
然后，复合乙酸异丁酯相通过加入浓氢氧化铵，用水(35L)在大约pH7.5到大约pH11.0时萃取。然后所得帕伐他丁水溶液通过加入5M硫酸被再次酸化至pH为大约2.0到大约4.0，并用乙酸异丁酯(8L)进行反萃取。所得帕伐他丁在乙酸异丁酯中的溶液用珍珠岩(Perlite)和Na2SO4进行部分干燥。倾析所述帕伐他丁溶液，然后从干燥剂中过滤，并用活性炭脱色(1.7g)。然后对溶液进行过滤，除去炭，并转移至配有气体入口的烧瓶中。
在15-25℃下伴随快速搅动，将氨气导入溶液上部空间。在进一步的沉淀显示出终止的迹象时，关闭氨气，向混合物中加入氯化铵以易于过滤。沉淀的帕伐他丁羧酸铵盐结晶由过滤收集得到，先后用乙酸异丁酯和丙酮洗涤，得到大约94％纯度的帕伐他丁铵盐，该纯度由联用λ＝238nm UV检测的HPLC测定。
帕伐他丁铵盐通过从饱和的氯化铵溶液中重结晶而进一步纯化，操作如下。含有162g活性物质的帕伐他丁盐溶解于水(960ml)中，且在大约35-40℃用丙酮(96ml)和乙酸异丁酯稀释(96ml)。然后将溶液冷却至大约30-32℃，加入固体NH4Cl以诱发帕伐他丁铵结晶，加至结晶无明显增加为止。在加入氯化铵之后，将溶液冷却至大约0-26℃。帕伐他丁铵晶体经过滤收集后，如前所述，用乙酸异丁酯和丙酮洗涤，然后在大约40℃下干燥。所得帕伐他丁铵盐晶体(155.5g)的纯度大约为98％，其由利用前述条件的HPLC测定。
通过如下的另一结晶作用使帕伐他丁铵盐进一步纯化。帕伐他丁铵盐(155.5g活性物质)溶于水(900ml)中。加入异丁醇(2ml)之后，通过加入浓氢氧化钠溶液使pH值升高到大约pH10到大约pH13.7之间，然后将溶液在常温下搅拌75分钟。加入硫酸使溶液中和至大约pH7，然后加入固体NH4Cl以诱导帕伐他丁铵结晶。晶体(150g)通过过滤收集，然后用丙酮洗涤。帕伐他丁铵的纯度据测为约99.3％，其通过使用前述条件下的HPLC检测测定。
帕伐他丁铵然后经盐形转换成钠盐，方法如下。帕伐他丁铵盐晶体溶解于水(1800ml)中。加入乙酸异丁酯(10.5L)。然后通过加入硫酸，将溶液酸化至pH在大约2到4之间，硫酸使帕伐他丁回复到游离酸的形式。含帕伐他丁的乙酸异丁酯相用水(5×300ml)洗涤。随后帕伐他丁转化成为其钠盐，并通过在水(900-2700ml)上旋动乙酸异丁酯溶液，并同时间歇性地加入8m NaOH直至pH值达到大约7.4至大约13之间，而使其反萃取至另一水相中。
然后用离子交换树脂处理帕伐他丁钠盐溶液，去除过剩的钠阳离子。在分离之后，水相在常温下相对H+形式的AmberliteIRC50交换树脂搅拌30分钟。持续搅拌直至pH达到大约7.4到7.8之间。
然后过滤溶液以除去树脂，且将溶液在真空下部分浓缩至重量为508g。接着溶液用乙腈(480ml)进行稀释，所用溶剂为1.4∶1的乙腈：水溶剂混合剂。然后在活性炭(5g)上搅拌所述溶液，以进行脱色。当滤去活性炭之后，帕伐他丁钠通过产率为90％的重结晶以晶体形式获得，重结晶是在进一步加入丙酮和乙腈以形成1/3/12的水/丙酮/乙腈的混合物(5.9L)并冷却至大约-10至大约0℃之后发生的。所得帕伐他丁钠盐从初始发酵的活性物质开始的总产率为65％，纯度约为99.3％，这些数据通过前述条件下的HPLC测得。
实施例2
按照实施例1的程序，但是省略从水/丙酮/乙腈的混合物重结晶过程，通过对浓缩的帕伐他丁钠的水溶液进行冷冻干燥，得到约99％纯度的帕伐他丁钠，其产率约为72％。将本实施例的最终纯度与实施例1相比较，证明帕伐他丁钠的重结晶较之冷冻干燥产生更纯一些的产物。
实施例3-6
同实施例1中的操作，帕伐他丁钠从发酵肉汤中分离出来的纯度和产率示于表1中，在转换盐形的操作中使用相应的溶剂。
表1
| 实施例号 | 有机溶剂 | 产率(％) | 纯度(％) |
| 3456 | CH2Cl2乙酸乙酯甲酸乙酯丁基甲基酮 | 63585161 | 96.699.599.699.5 |
实施例7
同实施例1的操作，但是通过重复一次帕伐他丁铵盐的结晶过程来进一步纯化帕伐他丁铵盐，得到的帕伐他丁钠纯度约为99.6％，产率为58.4％。
实施例8
同实施例1的操作，但是通过重复两次帕伐他丁铵盐的结晶过程来进一步纯化帕伐他丁铵盐，得到的帕伐他丁钠纯度约为99.8％，产率为53％。
实施例9
同实施例1的操作，加入硫酸使发酵肉汤(100L)被酸化至大约pH2.5到大约pH5.0。酸化的发酵肉汤用乙酸异丁酯(3×50L)萃取。之后，结合的乙酸异丁酯相用水(35L，已加入浓氢氧化铵使其碱化至大约pH7.5到大约pH11.0)进行萃取。
与实施例1中再次酸化含水萃取液且用乙酸异丁酯萃取以获得进一步富含(帕伐他丁)的有机溶液的做法不同，在此将含水萃取液在真空下浓缩至140g/L。所得的浓缩溶液pH大约为4.0到大约8。过量的氨通过蒸发除去。
氯化铵晶体(405g)缓慢地分批加入到浓缩溶液中，加入时间为四个小时，帕伐他丁铵盐即在常温下结晶出来。所得晶体然后通过过滤分离且用饱和氯化铵溶液洗涤。晶体在40℃下加入水中(1L)。其溶解后温度降到30℃，然后氯化铵(330g)分批加入到溶液中，加入时间为两小时。之后将溶液在常温下搅拌15小时，帕伐他丁铵盐晶体通过过滤回收，并先后用乙酸异丁酯和丙酮进行洗涤，然后干燥。所得晶体随后通过转置钠盐的重结晶进一步提纯，再用实施例1所述方法分离。所得帕伐他丁钠的纯度约为99.6％，产率为64.7％。
实施例10
同实施例1的操作，但是帕伐他丁钠盐从水/丙酮的1/15混合物中结晶出来，其从初始发酵的活性物质的总产率是64％，纯度为99.6％，如HPLC所测。
实施例11
按照实施例9前两个段中的方法，得到浓缩含水萃取液(140g.L-1)。浓缩含水萃取液被分成三等份。所得的浓缩溶液中然后加入1MHCL酸化至pH约4.0到pH约8.0。按照实施例9第三段的方法，但是需要用表2中的盐代替氯化铵，从每一份中帕伐他丁盐沉淀出来且转化成钠盐。
表2
| 盐 | 纯度(％) | 产率(％) |
| KClNaClLiCl | 99.399.499.1 | 423834 |
Claims (12)
1.一种含有帕伐他丁钠的组合物，特征在于该组合物含有以帕伐他丁钠计为0.1％或更低的表帕伐(epiprava)，并可由下列组合的步骤得到：
从含有由微生物制备的帕伐他丁的浓缩培养肉汤中利用有机溶剂萃取帕伐他丁，其中所述有机溶剂是通式为CH3CO2R的有机溶剂，其中R为具有3或4个碳原子的烷基；
用酸减少杂质；
用碱减少杂质；和
结晶。
2.权利要求1的包含帕伐他丁钠的组合物，其中无机碱是氢氧化钠。
3.权利要求1或2的包含帕伐他丁钠的组合物，其中R是正丙基或正丁基。
4.权利要求1-3中任一项的包含帕伐他丁钠的组合物，其中所述的酸是硫酸。
5.权利要求1-4中任一项的包含帕伐他丁钠的组合物，其中所述的利用酸的减少步骤中的pH值为2-5。
6.权利要求1的包含帕伐他丁钠的组合物，其中该组合物中的帕伐他丁钠为工业制备。
7.一种分离和纯化帕伐他丁或其药理学可接受的盐的方法，其特征在于进行用碱减少杂质表帕伐的步骤。
8.权利要求7的分离和纯化帕伐他丁或其药理学可接受的盐的方法，其中碱是氢氧化钠。
9.一种分离和纯化帕伐他丁或其药理学可接受的盐的方法，其特征在于进行用酸减少杂质表帕伐的步骤。
10.权利要求9的分离和纯化帕伐他丁或其药理学可接受的盐的方法，其中酸是硫酸。
11.权利要求9或10的分离和纯化帕伐他丁或其药理学可接受的盐的方法，其中所述的减少步骤中的pH值为2-5。
12.权利要求1-11中任一项的包含帕伐他丁钠的组合物，其中通过分解而减少杂质。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16805699P | 1999-11-30 | 1999-11-30 | |
| US60/168056 | 1999-11-30 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN00818725A Division CN1433305A (zh) | 1999-11-30 | 2000-11-28 | 从发酵肉汤中回收抑素化合物的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1754872A true CN1754872A (zh) | 2006-04-05 |
Family
ID=22609918
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2005100739122A Pending CN1754872A (zh) | 1999-11-30 | 2000-11-28 | 从发酵肉汤中回收抑素化合物的方法 |
| CN00818725A Pending CN1433305A (zh) | 1999-11-30 | 2000-11-28 | 从发酵肉汤中回收抑素化合物的方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN00818725A Pending CN1433305A (zh) | 1999-11-30 | 2000-11-28 | 从发酵肉汤中回收抑素化合物的方法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6444452B1 (zh) |
| EP (1) | EP1265604B1 (zh) |
| JP (5) | JP3881240B2 (zh) |
| KR (1) | KR20030026920A (zh) |
| CN (2) | CN1754872A (zh) |
| AT (2) | ATE342717T1 (zh) |
| AU (1) | AU1804601A (zh) |
| CA (1) | CA2393057C (zh) |
| CY (1) | CY1105925T1 (zh) |
| DE (3) | DE04010770T1 (zh) |
| DK (1) | DK1265604T3 (zh) |
| ES (2) | ES2239937T1 (zh) |
| HR (1) | HRP20020454A2 (zh) |
| HU (1) | HUP0204012A3 (zh) |
| MX (1) | MXPA02005283A (zh) |
| PL (1) | PL364918A1 (zh) |
| PT (1) | PT1265604E (zh) |
| RU (1) | RU2002114072A (zh) |
| SK (1) | SK7342002A3 (zh) |
| WO (1) | WO2001039768A1 (zh) |
| YU (1) | YU39102A (zh) |
| ZA (1) | ZA200203912B (zh) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
| US6682913B1 (en) * | 1999-02-03 | 2004-01-27 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
| ATE342717T1 (de) * | 1999-11-30 | 2006-11-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Verfahren zur rückgewinnung von statinverbindungen aus einer fermentationsbrühe |
| US7001919B2 (en) * | 1999-12-14 | 2006-02-21 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Forms of pravastatin sodium |
| PL361230A1 (en) * | 2000-10-05 | 2004-10-04 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| US20050215636A1 (en) * | 2000-10-05 | 2005-09-29 | Vilmos Keri | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same |
| JP2002121172A (ja) * | 2000-10-16 | 2002-04-23 | Sankyo Co Ltd | プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法 |
| DE10119718A1 (de) * | 2001-04-21 | 2002-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung inhalierfähiger Arzneistoffe, Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens und nach diesem Verfahren hergestellter Arzneistoff |
| JP2003026634A (ja) * | 2001-07-17 | 2003-01-29 | Mercian Corp | プラバスタチンナトリウム塩の製造方法 |
| US6716615B2 (en) | 2002-02-27 | 2004-04-06 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Strains of saccharaothrix, process for producing pravastatin using the strains and isolation process of (HMG)-CoA reductase |
| KR100540761B1 (ko) * | 2002-08-09 | 2006-01-16 | 코바이오텍 (주) | 프라바스타틴 나트륨의 제조방법 |
| EP1477471A1 (en) * | 2003-05-14 | 2004-11-17 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co., Ltd. | Process for purifying pravastin sodium from a fermentation broth |
| CA2546377A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Method of purifying pravastatin |
| RU2317991C1 (ru) * | 2003-12-05 | 2008-02-27 | Байокон Лимитид | Способ выделения и очистки макролидов |
| WO2006046130A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pravastatin |
| TW200640854A (en) * | 2005-02-09 | 2006-12-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Methods of making pravastatin sodium |
| JP4813841B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2011-11-09 | キユーピー株式会社 | プラバスタチンナトリウムの製造方法 |
| DE102006028817A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Evonik Degussa Gmbh | Aufarbeitung von Reaktionslösungen aus Ganzzell-Biotransformationen |
| WO2009078033A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Themis Medicare Limited | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth |
| US20110130450A1 (en) * | 2008-04-02 | 2011-06-02 | Aad Johannes Bouman | Pravastatin extraction |
| IN2009MU00380A (zh) * | 2009-02-18 | 2010-04-02 | ||
| CN102993145B (zh) * | 2011-09-19 | 2015-06-03 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取纯化洛伐他汀的方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4319039A (en) * | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
| DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| DE3682557D1 (de) * | 1985-09-13 | 1992-01-02 | Sankyo Co | Hydroxy-ml-236b-derivate, deren herstellung und anwendung. |
| US4857547A (en) * | 1988-01-07 | 1989-08-15 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4857522A (en) * | 1988-03-21 | 1989-08-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis |
| US5180589A (en) * | 1988-03-31 | 1993-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability |
| US5099035A (en) * | 1989-02-27 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
| US5140012A (en) * | 1990-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin |
| US5202029A (en) | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
| US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
| NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
| SI9300303A (en) | 1993-06-08 | 1994-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
| US5616595A (en) | 1995-06-07 | 1997-04-01 | Abbott Laboratories | Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth |
| US5942423A (en) | 1995-06-07 | 1999-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura |
| US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| WO1998037220A1 (en) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Dsm N.V. | Nitrogen feed in statin fermentation |
| WO1999010499A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Dsm N.V. | Statin production by fermentation |
| SI9800046A (sl) * | 1998-02-18 | 1999-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze visoke čistosti |
| SI20072A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| KR100648541B1 (ko) * | 1999-02-03 | 2006-11-24 | 인스티튜트 포 드럭 리서치 리미티드 | 프라바스타틴을 제조하기 위한 미생물학적인 방법 |
| US6682913B1 (en) * | 1999-02-03 | 2004-01-27 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
| HUP9902352A1 (hu) | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
| ATE342717T1 (de) * | 1999-11-30 | 2006-11-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Verfahren zur rückgewinnung von statinverbindungen aus einer fermentationsbrühe |
| PL361230A1 (en) * | 2000-10-05 | 2004-10-04 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
-
2000
- 2000-11-28 AT AT00980834T patent/ATE342717T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 WO PCT/US2000/032391 patent/WO2001039768A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-28 AU AU18046/01A patent/AU1804601A/en not_active Abandoned
- 2000-11-28 YU YU39102A patent/YU39102A/sh unknown
- 2000-11-28 CA CA002393057A patent/CA2393057C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 SK SK734-2002A patent/SK7342002A3/sk unknown
- 2000-11-28 DE DE04010770T patent/DE04010770T1/de active Pending
- 2000-11-28 ES ES04010770T patent/ES2239937T1/es active Pending
- 2000-11-28 HU HU0204012A patent/HUP0204012A3/hu unknown
- 2000-11-28 AT AT04010770T patent/ATE382344T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 PT PT00980834T patent/PT1265604E/pt unknown
- 2000-11-28 CN CNA2005100739122A patent/CN1754872A/zh active Pending
- 2000-11-28 PL PL00364918A patent/PL364918A1/xx unknown
- 2000-11-28 ES ES00980834T patent/ES2273737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 EP EP00980834A patent/EP1265604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 RU RU2002114072/13A patent/RU2002114072A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 DK DK00980834T patent/DK1265604T3/da active
- 2000-11-28 JP JP2001541501A patent/JP3881240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 DE DE60037687T patent/DE60037687D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 MX MXPA02005283A patent/MXPA02005283A/es unknown
- 2000-11-28 DE DE60031447T patent/DE60031447T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 KR KR1020027006920A patent/KR20030026920A/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 US US09/723,711 patent/US6444452B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 CN CN00818725A patent/CN1433305A/zh active Pending
-
2002
- 2002-05-16 ZA ZA200203912A patent/ZA200203912B/en unknown
- 2002-05-23 HR HR20020454A patent/HRP20020454A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-23 US US10/200,149 patent/US6689590B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-05 US US10/700,567 patent/US20040115781A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-13 JP JP2004206262A patent/JP2004350687A/ja active Pending
-
2005
- 2005-10-19 JP JP2005304900A patent/JP2006055174A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-05-22 JP JP2006141646A patent/JP2006273861A/ja active Pending
-
2007
- 2007-01-15 CY CY20071100052T patent/CY1105925T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-06 JP JP2008026632A patent/JP4343987B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1754872A (zh) | 从发酵肉汤中回收抑素化合物的方法 | |
| US6403825B1 (en) | Processes for producing citrate esters | |
| CZ54495A3 (en) | Process for preparing and/or purification of clavulanic acid | |
| CN1468098A (zh) | 基本上无普伐他汀内酯和表普伐他汀的普伐他汀钠和包含普伐他汀钠的组合物 | |
| CN101928302A (zh) | N-苄基-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和应用 | |
| DK145199B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et antibiotikum papulacandin dets komponenter papulacandin a,b,c,d og e eller hydrogeneringsprodukter og eller ethere eller estere deraf | |
| EA014980B1 (ru) | Энзиматический метод разделения рацемической 3-арил-4-аминомасляной кислоты | |
| US20030204105A1 (en) | Method for purification of pravastatin or a pharmacologically acceptable salt thereof | |
| EP0287523B1 (en) | Process for producing (-) n-acetylaminocarnitine and (+) n-acetylaminocarnitine | |
| EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
| EP1481674B1 (en) | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth | |
| US20050003499A1 (en) | Ion-exchange filtration of fermentation broth | |
| JPH04141093A (ja) | 有機酸エステルの製造法 | |
| RU2522806C1 (ru) | Усовершенствованный способ очистки правастатина | |
| CN115286504A (zh) | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 | |
| EP1798214A1 (en) | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth | |
| WO2006058943A1 (es) | Procedimiento para la obtención de pravastatina sódica purificada |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |