RU2001108381A - Способ получения ингибиторов hmg-coa-редуктазы с высокой степенью чистоты - Google Patents
Способ получения ингибиторов hmg-coa-редуктазы с высокой степенью чистотыInfo
- Publication number
- RU2001108381A RU2001108381A RU2001108381/04A RU2001108381A RU2001108381A RU 2001108381 A RU2001108381 A RU 2001108381A RU 2001108381/04 A RU2001108381/04 A RU 2001108381/04A RU 2001108381 A RU2001108381 A RU 2001108381A RU 2001108381 A RU2001108381 A RU 2001108381A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hmg
- mobile phase
- coa reductase
- phase
- displacer
- Prior art date
Links
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229940096701 plain lipid modifying drugs HMG CoA reductase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims 4
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 3
- 238000002086 displacement chromatography Methods 0.000 claims 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 alkali metal cations Chemical class 0.000 claims 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N (3S,5R)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N Lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N Mevastatin Chemical group C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 claims 1
- 229950009116 Mevastatin Drugs 0.000 claims 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 1
- 229960002965 Pravastatin Drugs 0.000 claims 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N Pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N Simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 230000003750 conditioning Effects 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 229920000090 poly(aryl ether) Polymers 0.000 claims 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
Claims (25)
1. Способ получения ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, характеризующийся тем, что одна из стадий процесса очистки сырых ингибиторов HMG-CoA-редуктазы включает вытеснительную хроматографию, которая предусматривает применение вытеснителя для вытеснения ингибитора HMG-CoA-редуктазы.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор HMG-CoA-редуктазы выбирают из группы, состоящей из мевастатина, правастатина, ловастатина, симвастатина, флувастатина и аторвастатина.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что ингибитор HMG-CoA-редуктазы находится в форме лактона или в форме кислоты или ее соли.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что вытеснительная хроматография включает следующие стадии: а) кондиционирование хроматографической колонки при помощи мобильной фазы, б) подачу ингибитора HMG-CoA-редуктазы, растворенного в мобильной фазе, в) введение вытеснителя для вытеснения ингибитора HMG-CoA-редуктазы из колонки и г) получение очищенного ингибитора HMG-CoA-редуктазы.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что очищенный ингибитор HMG-CoA-редуктазы получают путем сбора фракций и анализа фракций аналитическим методом ЖХВР и группирования фракций в зависимости от степени чистоты.
6. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что вытеснительная хроматография дополнительно включает последующую стадию: д) регенерации хроматографической колонки путем промывки колонки смесью спирт/вода для элюирования вытеснителя.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что мобильную фазу выбирают из группы растворителей, состоящей из воды, растворов ацетонитрила в воде или водных растворов низших спиртов, а также буферных разбавленных растворов органических, галоидированных органических или неорганических кислот с катионами щелочных металлов, аммиаком или с амином.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что мобильной фазой является любая фаза, выбранная из воды, раствора ацетонитрила в воде или водного раствора низших спиртов.
9. Способ по п. 4, отличающийся тем, что рН используемой мобильной фазы равен 4,5-10,5.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что рН используемой мобильной фазы равен 6,5-8.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что рН используемой мобильной фазы равен 7.
12. Способ по п. 4, отличающийся тем, что скорость течения мобильной фазы через хроматографическую колонку составляет 1,5-30 мл/(мин•см2).
13. Способ по п. 4, отличающийся тем, что скорость течения смеси мобильная фаза/вытеснитель через хроматографическую колонку составляет 3-15 мл/(мин•см2).
14. Способ по п. 6, отличающийся тем, что неподвижную фазу регенерируют при помощи 20-100% водного раствора низших спиртов после завершения процесса хроматографии.
15. Способ по п. 4, отличающийся тем, что неподвижная фаза представляет собой обращенную фазу.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что неподвижная фаза представляет собой природную обращенную фазу, такую как силикагель с алкильными цепями различной длины.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что неподвижная фаза представляет собой С-18 или С-8.
18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что неподвижная фаза представляет собой матрицу синтетического сшитого полимера.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что матрица сшитого полимера представляет собой сополимер стирола и дивинилбензола.
20. Способ по п. 4, отличающийся тем, что размер частиц неподвижной фазы равен 3-20 мкм.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что размер частиц неподвижной фазы равен 7-15 мкм.
22. Способ по п. 4, отличающийся тем, что вытеснитель выбирают из группы, состоящей из спиртов с длинной цепью, карбоновых кислот с длинной цепью, алкиламмониевых солей с длинной цепью, эфиров ароматических дикарбоновых кислот, оксо- и диоксоспиртов, полиалкиленполигликолевых эфиров, и полиарил- или полиалкиленполиариловых эфиров.
23. Способ по п. 4, отличающийся тем, что концентрация вытеснителя в мобильной фазе составляет 1-35%.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что концентрация вытеснителя в мобильной фазе равна 2-20%.
25. Применение способа по любому из пп. 1-24 для получения ингибитора HMG-СоА-редуктазы со степенью чистоты по данным ЖХВР, превышающей 99,7%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SIP-9800241 | 1998-09-18 | ||
| SI9800241A SI20072A (sl) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001108381A true RU2001108381A (ru) | 2003-02-27 |
| RU2235098C2 RU2235098C2 (ru) | 2004-08-27 |
Family
ID=20432332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001108381/04A RU2235098C2 (ru) | 1998-09-18 | 1999-09-17 | Способ получения ингибиторов hmg-coa-редуктазы с высокой степенью чистоты |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6695969B1 (ru) |
| EP (1) | EP1114040B1 (ru) |
| JP (1) | JP3795755B2 (ru) |
| KR (1) | KR100607608B1 (ru) |
| CN (1) | CN1186335C (ru) |
| AT (1) | ATE284396T1 (ru) |
| AU (1) | AU766630B2 (ru) |
| BG (1) | BG64676B1 (ru) |
| CA (1) | CA2343645A1 (ru) |
| DE (1) | DE69922519T2 (ru) |
| HR (1) | HRP20010045B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0102997A2 (ru) |
| IL (2) | IL142056A0 (ru) |
| IS (1) | IS2149B (ru) |
| NZ (1) | NZ509582A (ru) |
| PL (1) | PL200336B1 (ru) |
| RO (1) | RO121116B1 (ru) |
| RS (1) | RS49996B (ru) |
| RU (1) | RU2235098C2 (ru) |
| SI (1) | SI20072A (ru) |
| SK (1) | SK285868B6 (ru) |
| WO (1) | WO2000017182A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20305A (sl) * | 1999-08-06 | 2001-02-28 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristali natrijeve soli pravastatina |
| US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
| HUP9902352A1 (hu) * | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
| CA2393057C (en) * | 1999-11-30 | 2008-01-29 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Process for recovering pravastatin from a fermentation broth |
| SK8312002A3 (en) | 1999-12-14 | 2003-05-02 | Biogal Gyogyszergyar | Novel forms of pravastatin sodium |
| PL357533A1 (en) * | 2000-03-03 | 2004-07-26 | Plus Chemicals, S.A. | A process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities |
| US6936731B2 (en) * | 2000-10-05 | 2005-08-30 | TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| WO2002030415A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-18 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| US20050215636A1 (en) * | 2000-10-05 | 2005-09-29 | Vilmos Keri | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same |
| KR100407758B1 (ko) * | 2001-08-27 | 2003-12-01 | 씨제이 주식회사 | 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법 |
| JP2003093045A (ja) * | 2001-09-26 | 2003-04-02 | Godo Shusei Co Ltd | 有用変換微生物 |
| KR100435078B1 (ko) * | 2002-02-08 | 2004-06-09 | 종근당바이오 주식회사 | 심바스타틴의 정제방법 |
| EP1613760A2 (en) * | 2003-04-01 | 2006-01-11 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Fermentation process for the preparation of pravastatin |
| US6978908B2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-12-27 | Gerber Products Company | Drinking vessel with adjustable handles |
| DE04811862T1 (de) | 2003-11-24 | 2006-03-02 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Verfahren zur Reinigung von Pravastatin |
| ES2239533B1 (es) * | 2004-03-01 | 2006-12-16 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de compactina. |
| TWI321132B (en) * | 2004-09-28 | 2010-03-01 | Teva Pharma | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| CN102043030A (zh) * | 2009-10-22 | 2011-05-04 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种用高效液相色谱法测定烟酸辛伐他汀缓释片有关物质的方法 |
| CN102621238A (zh) * | 2011-02-01 | 2012-08-01 | 北京北大维信生物科技有限公司 | 一种测定HMG-CoA还原酶抑制剂浓度的方法 |
| CN105985244A (zh) * | 2015-02-04 | 2016-10-05 | 北京北大维信生物科技有限公司 | 化合物、其分离方法、合成方法及用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| IT1232311B (it) | 1989-09-04 | 1992-01-28 | Sclavo Spa | Metodo di purificazione di composti a struttura peptidica o pseudo peptidica a basso peso molecolare. |
| US5202029A (en) * | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
| AU661996B2 (en) * | 1991-03-14 | 1995-08-17 | Kabushiki Kaisha Ace Denken | Stock control system |
| US5420024A (en) * | 1993-05-11 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesis of acylated HMG-CoA reductase inhibitors from a lactone diol precursor using Candida cylindracea |
| US5427686A (en) | 1994-04-05 | 1995-06-27 | Sri International | Process for separating material from mixture using displacement chromatography |
| EP0877089A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | Gist-Brocades B.V. | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process |
-
1998
- 1998-09-18 SI SI9800241A patent/SI20072A/sl not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-17 WO PCT/IB1999/001553 patent/WO2000017182A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-17 AU AU55284/99A patent/AU766630B2/en not_active Ceased
- 1999-09-17 JP JP2000574092A patent/JP3795755B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 IL IL14205699A patent/IL142056A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-17 KR KR1020017000044A patent/KR100607608B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 HU HU0102997A patent/HUP0102997A2/hu unknown
- 1999-09-17 RO ROA200100289A patent/RO121116B1/ro unknown
- 1999-09-17 DE DE69922519T patent/DE69922519T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 EP EP99941797A patent/EP1114040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 PL PL345883A patent/PL200336B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 US US09/720,952 patent/US6695969B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 NZ NZ509582A patent/NZ509582A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 RU RU2001108381/04A patent/RU2235098C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 AT AT99941797T patent/ATE284396T1/de active
- 1999-09-17 SK SK2002-2000A patent/SK285868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 RS YUP-818/00A patent/RS49996B/sr unknown
- 1999-09-17 CA CA002343645A patent/CA2343645A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-17 CN CNB998110760A patent/CN1186335C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-16 HR HR20010045A patent/HRP20010045B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 IS IS5886A patent/IS2149B/is unknown
- 2001-03-16 BG BG105348A patent/BG64676B1/bg unknown
- 2001-03-18 IL IL142056A patent/IL142056A/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2001108381A (ru) | Способ получения ингибиторов hmg-coa-редуктазы с высокой степенью чистоты | |
| US6695969B1 (en) | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity | |
| ATE180986T1 (de) | Verfahren zur reinigung von hmg-coa reductase- inhibitoren | |
| US20070032549A1 (en) | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity | |
| Péter | Direct high-performance liquid chromatographic enantioseparation of apolar β-amino acids on a quinine-derived chiral anion-exchanger stationary phase | |
| RU2000124064A (ru) | Способ получения ингибиторов hmg-coa-редуктазы высокой степени чистоты | |
| Allenmark et al. | Some mechanistic aspects on chiral discrimination of organic acids by immobilized bovine serum albumin (BSA) | |
| Yamazaki et al. | Direct enantiomeric separation of β-amino acids and β-amino alcohols by ligand-exchange chromatography | |
| Kaida et al. | Optical resolution of β‐lactams on 1‐phenylethylcarbamates of cellulose and amylose | |
| Sano et al. | Optical resolution of thiol enantiomers by high-performance liquid chromatography using precolumn fluorescence derivatization with o-phthalaldehyde and α-amino acids | |
| CA2176189A1 (fr) | Purification du pentafluoroethane | |
| CA2097884A1 (en) | Method for the industrial preparation of (6s) folic acid derivatives by chromatographic separation | |
| Ohrui | Strategies for Development of Fluorescent Derivatization Reagents for Highly Sensitive Analysis of Biomolecules | |
| Asmari et al. | Immobilization of Chondroitin Sulfate A into Monolithic Epoxy Column for Chiral Separation | |
| ITBO920321A1 (it) | Colonna tubolare metallica per sostegno di lampioni stradali per arredo urbano e relativo procedimento di fabbricazione. | |
| Otake et al. | The structures of minor congeners of detoxin complex, the selective antagonist of blasticidin S1 | |
| JPH013130A (ja) | 光学分割法 | |
| Feitsma et al. | A Note on Separation of Enantiomers of Oxyphenonium Bromide by High-Performance Liquid Chromatography | |
| RU93018176A (ru) | Способ очистки воды | |
| FR2676006B1 (fr) | Procede de concentration de solutions aqueuses d'acides par electrodialyse. | |
| KR940000407A (ko) | 라세미 아미노산의 광학분할을 위한 hplc 키랄칼럼 | |
| RU99116123A (ru) | Стенд для ремонта пружинных противоугонов методом холодной правки | |
| CZ2001137A3 (cs) | Způsob získání inhibitorů HMG-CoA reduktázy vysoké čistoty | |
| FR2655348B1 (fr) | Milieu reactionnel et solubilisant de peptides et procede de synthese de peptides utilisant ce milieu. | |
| RU98112965A (ru) | Способ определения чистоты аденозина и фосфадена |