CH647531A5

CH647531A5 - Derives alkyl-cetohexopyranosides.

Info

Publication number: CH647531A5
Application number: CH4014/80A
Authority: CH
Inventors: Kanji Noda; Akira Nakagawa; Yasushi Haraguchi; Koichiro Ueda; Munehiko Hirano; Itsuo Nishioka; Akira Yagi; Akihide Koda; Hiroyuki Ide
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co
Priority date: 1979-05-23
Filing date: 1980-05-22
Publication date: 1985-01-31
Also published as: ES8104321A1; AU5861580A; IT1140976B; CA1141761A; JPS55154991A; AR225310A1; FR2457300B1; DE3019221A1; ES492194A0; ZA803076B; SU978732A3; SE8003815L; ATA278880A; GB2052485B; US4395405A; NL8002981A; AT368755B; IT8022265A0; FR2457300A1; GB2052485A

Description

L'invention se rapporte à des dérivés alkyl-cétohexopyra-nosides ayant la formule générale suivante:

HO,H

o-r ch2OH

dans laquelle R est un groupe alkyle ayant au moins 3 atomes de carbone, à l'exception du dérivé D-fructose dans lequel R est un groupe n-propyle.

Les dérivés alkyl-cétohexopyranosides, qui sont les composés chimiques de l'invention, sont des produits nouveaux qui n'ont jamais été décrits dans la littérature. Ils présentent des effets pharmacologiques, notamment une action antiallergique, des réactions remarquables d'atténuation allergique et une action anticancérigène, ce qui les fait apparaître comme des composés industriels utiles en tant que produits pharmaceutiques.

Le symbole R, figurant dans la formule générale (I) précitée, peut être un groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle.

Pour lutter contre les maladies allergiques, on a jusqu'à présent utilisé un traitement symptomatique consistant à inhiber la décomposition des cellules des tissus résultant des réactions allergiques et à libérer les milieux chimiques dus à cette décomposition, ou encore à soulager physiologiquement ou symptomatiquement les symptômes allergiques provoqués par les milieux chimiques libérés. Les médicaments antiallergiques utilisés habituellement sont principalement ceux qui sont employés pour le traitement symptomatique, mais on a toutefois cherché à développer, du point de vue des mécanis-

B

-o mes des réactions allergiques, essentiellement des médicaments antiallergiques efficaces.

En s'efforçant d'obtenir de tels médicaments antiallergiques efficaces, les inventeurs ont effectué diverses études et 5 réalisé la synthèse des dérivés alkyl-cétohexopyranosides ayant la formule générale (I) précitée. Après ces diverses recherches relatives aux actions pharmacologiques des dérivés alkyl-cétohexopyranosides, les inventeurs ont trouvé que ces dérivés sont capables d'inhiber sélectivement la production io des globulines immunisant les anticorps (IgE) provoquant les maladies allergiques, sans inhiber la production des globulines immunisantes (IgG, IgM) régissant les réactions immunisantes dans le corps humain normal.

En outre, on a trouvé que certains des composés de l'in-15 vention présentaient un effet accélérant la production de globulines immunisantes (IgG, IgM), faisant ainsi apparaître clairement l'utilité de tels composés en tant que médicaments anticancérigènes, compte tenu du fait que ledit effet est associé à l'accélération de la fonction immunisante dans le corps 20 humain.

Plus particulièrement, on a trouvé que les composés selon l'invention présentaient une action remarquable de contrôle de l'immunité, tout en n'ayant pas d'effets secondaires comme, par exemple, l'inhibition de la production de globulines 25 immunisantes telles que IgG, IgM ou analogues contenues dans les inhibiteurs d'immunité conventionnels, et étaient par conséquent très utiles comme médicaments antiallergiques. On a également trouvé que certains des composés de l'inven-™ tion présentaient des effets anticancérigènes, du fait de leur 30 pouvoir d'accélérer la production de globulines immunisantes (IgG, IgM) et sont par conséquent utiles comme produits pharmaceutiques. L'invention est basée sur ces découvertes.

On décrit ci-après, en liaison avec les composés de l'invention, des composés de la technique connue qui sont à première 35 vue similaires.

Les composés de l'invention sont des produits nettement nouveaux. Des composés de structure similaire à celle des composés de l'invention seront illustrés ci-après.

On trouve dans le «Journal of Food Science», vol. 38 4o (1973), 665, et dans une autre littérature analogue, la description d'un dérivé du sorbose dans lequel R est un groupe méthyle ou éthyle, d'un dérivé du D-fructose où R est un groupe propyle, et de dérivés analogues.

Toutefois, les composés décrits dans ces publications pré-45 sentent des substituants différents de ceux des composés de l'invention, de sorte que les premiers sont différents, au point de vue structure, des derniers composés. En outre, bien que les publications précitées indiquent seulement que les composés connus mentionnés trouvent une utilisation comme produits so édulcorants et sont uniquement employés dans des essais de goûts et de saveurs et analogues, elles ne décrivent nullement no ne suggèrent que ces composés connus puissent être utilisés à des fins pharmaceutiques, ceci sans qu'il soit question de leur utilité comme médicaments antiallergiques ou anticancé-55 rigènes.

Préparation (A)

Les composés de l'invention peuvent être obtenus au moyen des réactions suivantes:

ho,h

(II)

ch^oh

+ ROH -> HO,H

(III)

(I)

o-r

CH£0H

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où R est défini comme précédemment.

Il y a lieu de noter que la formule (I) vise à désigner les deux types suivants de composés:

H H

-0. o-r h j o. o-r et ch2OB

CH£0H

où R est défini comme précédemment.

Les composés de formule (I) peuvent être obtenus en faisant réagir un cétohexose de formule (II) avec un alcool de formule (III) où R est défini comme précédemment, en présence d'un acide minéral ou organique à la température ambiante ou à des températures plus élevées (de préférence 20-80 °C) pendant au moins '/2 heure, de préférence de xji heure à 24 heures.

Plus particulièrement, les composés de formule (II) comprennent des alcools inférieurs tels que: n-propyl alcool, iso-propyl alcool, n-butyl alcool, isobutyl alcool, alcool butyli-que secondaire, n-pentyl alcool, isopentyl alcool, n-hexyl alcool et isohexyl alcool; les acides comprennent des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, ainsi que des acides organiques tels que l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide maléique. La réaction peut être effectuée à température ambiante ou en chauffant dans la mesure requise, de préférence pendant l/2 heure à 24 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel obtenu est incorporé lentement dans une solution ammoniacale, sous agitation, en vue d'effectuer la neutralisation, puis l'on sépare i5 par filtration le précipité formé. Le filtrat ainsi obtenu est concentré sous pression réduite, et la masse visqueuse restante est débarrassée des substances inutiles. L'élimination de telles substances s'effectue par exemple en traitant les substances visqueuses restantes avec de l'acétate d'éthyle saturé d'eau, en 20 utilisant une colonne de gel de silice, ou bien en traitant lesdi-tes substances du charbon activé ou par un mélange liquide eau-alcool. La masse débarrassée des substances inutiles est concentrée et séchée sous pression réduite, en vue d'obtenir des cristaux bruts d'un déribé alkyl-cétohexopyranoside. La 25 masse de cristaux bruts ainsi obtenus est ensuite recristallisée par l'éthanol ou un solvant mixte éthanol-éther, de façon à obtenir le composé final (I) qui se présente sous la forme de cristaux stables de goût amer et inodore.

30 Préparation (B)

Les composés de l'invention peuvent également être obtenus selon la suite de réactions ci-après:

HO, H

Ov OH

CH2OH

ZnCl.

(R'CO),0 K'cOO,H

-o, OH

\h r' coo,

OOCR' H

0 OCR»

(II)

(iv)

RX

R«COO,H

-O, O-R

NH,

R' COO,

OOCR-1 H

CH^OOCR'

m CH30H

(V)

H

-Ov O-R

HO,R

HO,

OH

ch2OH

(I)

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4

réactions dans lesquelles R est défini comme précédemment et le générale (IV), puis en faisant réagir le composé ainsi obtenu

R' est un groupe alkyle inférieur ou aryle. avec un halogénure d'alkyle, en présence d'oxyde d'argent,

Plus particulièrement, les composés de formule (I) peu- pour produire un composé de formule (V), et en faisant réagir vent être obtenus en réalisant la synthèse d'un composé de ensuite le composé ainsi obtenu de formule (V) dans du mé-

formule générale (IV), à partir d'un cétohexose de formule 5 thanol, tout en introduisant de l'ammoniac gazeux dans le

(II), en faisant réagir le composé synthétisé avec un halogénu- système réactionnel, sous agitation, à température ambiante,

re d'alkyle, afin de produire un composé de formule générale pendant 3 à 4 heures.

(V), puis en faisant réagir le composé ainsi obtenu avec de De plus, les composés représentés par la formule (IV) peu-

l'ammoniac gazeux, ce qui permet d'obtenir le composé final vent être obtenus suivant la méthode décrite, par exemple,

de formule (I). Plus particulièrement, les composés de formule io dans J.A.C.S. 37 2736 (1915), J.A.C.S. 55 3018 (1933) et

(I) peuvent être obtenus en faisant réagir le fructose ou le sor- J.A.C.S. 70 4052 (1948).

bose de formule (II) avec du chlorure de zinc, en présence Les composés finals selon l'invention sont représentés au d'un anhydride d'acide, pour produire un composé de formu- tableau 1 ci-après.

Tableau 1

Composés finals de formule générale (I-a) ou (I-b)

0 o-r

H

ho

0 O-r h

.H

h

(I-a)

Composé Formule R

No

1

2

3

4

5

6

7

8

10

11

12

13

générale

(I-a)

(I-a) (I-b)

(I-b) (I-b)

(I-b)

ch cil

*CH3 ch2(ch2)2ch3

:h3 *ch3 ch2(ch2)3ch3

ch2ch-

ch2ch2ch<^

ch2(ch2)4ch3

ch2ch2ch3 ch3

ch<"

^ch3

ch2(ch2)2ch3

^ch3 ch2ch<T

^ch3

ch2(ch2)3ch3

ch,

ch2ch2ch ch,

ch,

CH2(CH2)4CH3

ho

Point de fusion

(°c)

112-113 147-149 157-158

130-131

120-122

130-132 94-95

98-99 46-47

79-80

92-93

72-73

77-78

h ch2OH

Pouvoir rotatoire spécifique (<*)d

-138,1° -130,0°

-123,2° -131,0°

-120,0° -ii,r

(i-b)

-73,2° -60,2° -70,1° -65,6° -11,5°

5

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L'invention sera maintenant décrite en se référant aux exemples suivants, où tous les pourcentages sont indiqués en poids, sauf mention contraire.

Exemple 1

410 g de n-butyl alcool renfermant de l'acide chlorhydri-que à raison de 0,2% de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de D-fructose, puis on fait réagir le mélange résultant, sous agitation énergique à la température ambiante pendant 24 heures, le mélange réactionnel étant ensuite incorporé lentement à une solution ammoniacale à 25%, sous agitation, en vue d'effectuer la neutralisation. On sépare par filtration le précipité formé et l'on concentre le filtrat obtenu, sous pression réduite, ce qui fournit une substance visqueuse de couleur jaune, que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle saturé d'eau et tout en chauffant, et que l'on débarrasse des matières insolubles par filtration. Le filtrat ainsi obtenu est concentré et séché sous pression réduite et la matière sèche qui en résulte est recristallisée par l'acétate d'éthyle, ce qui fournit 5,3 g d'un produit cristallisé brut. On recristallise ce dernier par l'alcool éthylique, ce qui donne 3,7 g de n-butyl-ß-D-fructopyranosi-de, sous forme d'aiguilles incolores, ayant un point de fusion de 147-149 °C et répondant à l'analyse ci-après:

Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: -138,1°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: C10H2o06 Calculé: C, 50,83; H, 8,53 Trouvé: C, 50,79; H, 8,54

Exemple 2

410 g d'alcool isobutylique renfermant de l'acide chlorhy-drique à raison de 0,2% de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de D-fructose, puis on fait réagir toute la masse, sous agitation énergique pendant 24 heures, le mélange réactionnel étant ensuite incorporé lentement à und solution ammoniacale à 25% en vue de le neutraliser. On sépare par filtration le précipité formé, de façon à obtenir un filtrat que l'on concentre sous pression réduite, ce qui fournit une substance visqueuse de couleur jaune. On dissout cette substance dans de l'acétate d'éthyle saturé d'eau et tout en chauffant, et l'on filtre pour en éliminer les matières insolubles. Le filtrat ainsi obtenu est concentré et séché sous pression réduite, ce qui donne une matière sèche que l'on recristallise par l'acétate d'éthyle, fournissant ainsi 5,0 g d'un produit cristallisé brut. On recristallise ce dernier par l'alcool éthylique, ce qui donne 3,5 g d'isobutyl-ß-D-fructopyranoside se présentant sous forme d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 157-158 °C.

Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: —130,0°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: C10H2o06 Calculé: C, 50,83; H, 8,53 Trouvé: C, 50,81; H, 8,52

Exemple 3

485 g de n-pentyl alcool renfermant de l'acide chlorhydri-que à raison de 0,1 % de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de D-fructose, puis amenés à réagir sous agitation énergique à température ambiante pendant 24 heures et incorporés ensuite lentement à und solution ammoniacale à 25% en vue de la neutralisation. On sépare par filtration le précipité formé et le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite de façon à fournir une substance visqueuse colorée en jaune que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle saturé d'eau et tout en chauffant, et l'on filtre de manière à éliminer les matières insolubles. Le filtrat ainsi obtenu est concentré à sec et recristallisé par l'acétate d'éthyle, ce qui donne 5,2 g d'un produit cristallisé brut. Ce dernier est recristallisé par l'alcool éthylique, de manière à obtenir 3,5 g de n-pentyl-ß-D-fructopyranoside se présentant sous la forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 130-131 °C.

Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: -123,2°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: C] iH2206 Calculé: C, 52,78; H, 8,86 Trouvé: C, 52,80; H, 8,84.

5

Exemple 4

On dissout 1 g de D-fructopyranose ß-1,3,4,5-tétraacéta-te dans 30 ml de benzène et l'on incorpore avec 2,2 g d'oxyde d'argent et 1,3 g d'iodure de n-pentyl. On fait réagir le mélan-10 ge résultant à chaud et au reflux pendant 8 heures. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est filtré pour séparer le composé renfermant l'argent, chauffé sous pression réduite pour séparer le solvant par distillation, incorporé à 40 ml de méthanol, puis on fait passer un courant de gaz ammoniac à travers ce pro-i5 duit. Une fois la réaction terminée, toute la masse est chauffée sous pression réduite pour séparer par distillation le méthanol, incorporée à de l'eau glacée, extraite au chloroforme, lavée à l'eau, déshydratée, passée sur une colonne garnie de gel de silice en vue de l'adsorption de cette masse, développée 2o avec de l'acétate d'éthyle aqueux et débarrassée du solvant par distillation sur la portion éluée, après quoi le résidu obtenu est recristallisé par le méthanol, ce qui fournit 162 mg de n-pentyl-ß-D-fructopyranoside se présentant sous la forme d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 130-131 °C. 25 Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: -123,2°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: CnH2206 Calculé: C, 52,78; H 8,86 Trouvé: C, 52,62; H, 8,89

3o Exemple 5

485 g d'isopentyl alcool renfermant de l'acide chlorhydri-que à raison de 0,1 % de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de D-fructose et amenés à réagir sous agitation énergique à température ambiante pendant 24 heures, puis le mélange réac-35 tionnel est incorporé lentement à une solution ammoniacale à 25% sous agitation, afin d'effectuer sa neutralisation, ce mélange étant ensuite filtré en vue d'éliminer le précipité formé. Le filtrat ainsi obtenu est concentré sous pression réduite, ce qui donne une substance visqueuse de couleur jaune que l'on 4o dissout dans de l'acétate d'éthyle saturé d'eau tout en chauffant. La solution ainsi obtenue est filtrée pour séparer les matières insolubles. Le filtrat ainsi obtenu est concentré et séché • sous pression réduite et recristallisé par l'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,2 g d'un produit cristallisé brut. Ce dernier est re-45 cristallisé par l'alcool éthylique, de manière à obtenir 2,7 g d'isopentyl- ß-D-fructopyranoside se présentant sous la forme d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 120-122 °C. Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: —131,0°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: CnH2206 so Calculé: C, 52,78; H, 8,86 Trouvé: C, 52,77; H, 8,87

Exemple 6

' 570 g de n-hexyl alcool renfermant de l'acide chlorhydri-55 que à raison de 0,05% d'alcool sont incorporés à 10,0 g de D-fructose pour former un mélange que l'on fait réagir sous agitation énergique à température ambiante pendant 24 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel formé est incorporé lentement à une solution ammoniacale à 25% 60 en vue de sa neutralisation. On filtre toute la masse afin de séparer le précipité formé. Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite, ce qui donne une substance visqueuse colorée en jaune que l'on dissout par chauffage dans l'acétate d'éthyle saturé d'eau et que l'on filtre pour séparer les matiè-65 res insolubles. Le filtrat ainsi obtenu est concentré et séché sous pression réduite. La matière sèche ainsi obtenue est recristallisée par l'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,6 g d'un produit cristallisé brut que l'on recristallise par l'alcool éthylique

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6

afin d'obtenir 3,0 g de n-hexyl-ß-D-fructopyranoside se présentant sous la forme d'une poudre cristallisée blanche ayant un point de fusion del31-132°C.

Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: -120,0°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: CI2H2406 Calculé: C,54,53; H, 9,15 Trouvé: C, 54,50; H, 9,16

Exemple 7

335 g de n-propyl alcool contenant de l'acide sulfurique à raison de 0,05% de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de L-sor-bose pour former un mélange que l'on fait réagir sous agitation à 70 °C pendant 15 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est incorporé à und solution ammoniacale à 25% en vue de sa neutralisation. L'ensemble de la masse est filtré pour séparer le précipité formé. Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite, ce qui donne un résidu sirupeux visqueux de couleur jaune-brun. On dissout dans l'eau le résidu ainsi obtenu et l'on incorpore avec du charbon actif, tout en agitant pendant 20 à 30 minutes. On filtre toute la masse pour rassembler le charbon actif que l'on lave à l'eau et auquel on ajoute de l'alcool éthylique à 20%; on agite à 50 °C pendant 20 à 30 minutes afin d'effectuer la désorption ou l'élution du produit adsorbé, puis l'on filtre. Le filtrat ainsi obtenu est concentré et séché sous pression réduite, ce qui donne une matière solide jaune-clair que l'on recristallise par un solvant mixte d'alcool éthylique et d'éther, de manière à obtenir 8,5 g de n-propyl-a-L-sorbopyranoside se présentant sous la forme d'une poudre cristallisée blanche ayant un point de fusion de 94-95 °C.

Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: - 77,3°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: C9H1806 Calculé: C, 48,64; H, 8,16 Trouvé: C, 48,62; H, 8,17

Exemple 8

410 g de n-butyl alcool contenant de l'acide sulfurique à raison de 0,05% de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de L-sor-bose pour former un mélange que l'on fait réagir sous agitation à 70 °C pendant 15 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est incorporé sous agitation à une solution ammoniacale à 25% en vue de sa neutralisation. On filtre toute la masse pour séparer le précipité. Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite, ce qui fournit un résidu sirupeux visqueux de couleur jaune-brun. Le résidu ainsi obtenu est dissout dans l'eau, incorporé à du charbon actif, agité pendant 20 à 30 minutes et filtré pour récupérer le charbon actif. Le charbon actif ainsi récupéré est lavé à l'eau et introduit dans de l'alcool éthylique à 30% où il est agité à environ 52 °C pendant 20 à 30 minutes, afin d'effectuer l'élution du produit adsorbé que l'on filtre ensuite pour obtenir un filtrat. Ce filtrat est concentré et séché sous pression réduite, ce qui fournit une matière solide jaune-clair que l'on recristallise par un solvant mixte d'alcool éthylique et d'éther, donnant ainsi 9,3 g de n-butyl-a-L-sorbopyranoside se présentant sous la forme d'une poudre cristallisée blanche ayant un point de fusion de

46-47 °C.

Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: — 73,2°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: C10H20O6 Calculé: C, 50,83; H, 8,53 Trouvé: C, 50,85; H, 8,54

Exemple 9

410 g d'alcool isobutylique contenant de l'acide sulfurique à raison de 0,05% de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de L-sorbose pour former un mélange que l'on fait réagir sous agitation à 70 °C pendant 15 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel formé est incorporé à une solution ammoniacale à 25% en vue de sa neutralisation. On filtre toute la masse pour séparer le précipité formé. Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite, ce qui fournit un résidu sirupeux visqueux jaune-brun lequel est dissout dans l'eau, incor-5 poré à du charbon actif, agité pendant 20 à 30 minutes et filtré pour récupérer le charbon actif. Le charbon actif ainsi récupéré est lavé à l'eau, introduit dans de l'alcool éthylique à 30%, agité dans cet alcool à environ 50 °C pendant 20 à 30 minutes pour effectuer l'élution du produit adsorbé à partir du carbo-io ne, puis l'on filtre pour obtenir un filtrat. Ce filtrat est concentré et séché sous pression réduite de manière à obtenir une matière solide jaune-clair que l'on recristallise par un solvant mixte d'alcool étylique et d'éther, ce qui donne 9,1 g d'iso-butyl-a-L-sorbopyranoside se présentant sous la forme d'une 15 poudre cristallisée blanche ayant un point de fusion de 79-80 °C.

Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: - 60,2°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: CI0H20O6 Calculé: C, 50,83; H, 8,53 20 Trouvé: C, 50,86; H, 8,54

Exemple 10

485 g de n-pentyl alcool contenant de l'acide sulfurique à raison de 0,05% de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de n-sor-25 bose pour former un mélange que l'on fait réagir sous agitation à 70 °C pendant 15 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel formé est incorporé à une solution ammoniacale à 25% en vue de sa neutralisation. On filtre toute la masse pour éliminer le précipité. Le filtrat ainsi obtenu est 30 concentré sous pression réduite pour donner un résidu sirupeux visqueux jaune-brun lequel est dissout dans l'eau, incorporé du charbon actif, agité pendant 20 à 30 minutes et filtré pour récupérer le charbon actif. Ce dernier est lavé à l'eau, introduit dans l'alcool éthylique à 30% et agité dans cet alcool à 35 50 °C pendant 20 à 30 minutes pour effectuer l'élution du produit adsorbé par le carbone, puis l'on filtre pour obtenir un filtrat. Ce filtrat est concentré et séché sous pression réduite, ce qui donne une matière solide jaune-clair que l'on recristallise par un solvant mixte d'alcool éthylique et d'éther pour 40 fournir 9,2 g de n-pentyl-a-L-sorbopyranoside se présentant sous la forme d'une poudre cristallisée blanche ayant un point de fusion de 92-93 °C.

Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: -70,1°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: ChH2206 45 Calculé: C, 52,78; H, 8,86 Trouvé: C, 52,81; H, 8,85

Exemple 11

485 g d'isopentyl alcool contenant de l'acide sulfurique à so raison de 0,05% de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de L-sor-bose pour former un mélange que l'on fait réagir sous agitation à 70 ° C pendant 15 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel formé est incorporé à une solution ammoniacale à 25% en vue de sa neutralisation. On filtre toute la 55 masse pour séparer le précipité formé. Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite pour donner un résidu sirupeux visqueux de couleur jaune-brun, lequel est dossout dans l'eau, incorporé à du charbon actif, agité pendant 20 à 30 minutes et filtré pour récupérer le charbon actif. Ce dernier est «olavé à l'eau, introduit dans de l'alcool éthylique à 30%, agité à environ 50 °C pendant 20 à 30 minutes pour effectuer l'élution du produit adsorbé par le carbone, puis l'on filtre pour obtenir un filtrat. Ce dernier est concentré et séché sous pression réduite, ce qui donne une matière solide jaune-clair que 65 l'on recristallise par un solvent mixte d'alcool éthylique et d'éther pour obtenir 8,9 g d'isopentyl-2-L-sorbopyranoside se présentant sous la forme d'une poudre cristallisée blanche ayant un point de fusion de 72-73 °C.

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Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: — 65 °C Analyse élémentaire Formule moléculaire: C, iH^Og Calculé: C, 52,78; H, 8,86 Trouvé: C, 52,62; H, 8,89

Exemple 12

570 g de n-hexyl alcool contenant de l'acide sulfurique à raison de 0,05% de l'alcool sont incorporés à 10,0 g de L-sor-bose pour former un mélange qui est amené à réagir, sous agitation, à 70 °C pendant 15 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel résultant est incorporé sous agitation à une solution ammoniacale à 25% en vue de sa neutralisation. Toute la masse est filtrée de manière à séparer le précipité obtenu, ce qui donne un filtrat. Ce dernier est concentré sous pression réduite, de façon à obtenir un résidu visqueux sirupeux de couleur jaune-brun, lequel est dissout dans l'eau, incorporé à du charbon actif, agité pendant 20 à 30 minutes et filtré pour récupérer le charbon actif. Le charbon actif ainsi récupéré est lavé à l'eau, introduit dans de l'alcool éthylique à 30%, agité dans cet alcool à environ 50 °C pendant 20 à 30 minutes afin d'effectuer l'élution du matériau adsorbé à partir du carbone, puis filtré pour obtenir un filtrat. Ce dernier est concentré et séché sous pression réduite, ce qui donne une matière solide jaune-clair laquelle est recristallisée par un solvant mixte d'alcool éthylique et d'éther, ce qui fournit 8,0 g de n-hexyl-a-L-sorbopyranoside se présentant sous la forme d'une poudre cristallisée blanche ayant un pont de fusion de 77-78 °C.

Pouvoir rotatoire spécifique (a)D: - 77,5°

Analyse élémentaire Formule moléculaire: C,2H2406 Calculé: C, 54,53; H, 9,15 Trouvé: C, 54,55; H, 9,17

Note: Dans chacun de ces exemples, la concentration sous pression réduite a été effectuée à 20-30 mmHg et à 60-70 °C.

Les effets pharmacologiques des composés selon l'invention seront maintenant décrits en se référant aux essais 5 suivants.

Essai No 1 Effets sur la formation d'anticorps homocytotropes chez les rats

On effectue un essai conformément à la méthode de Tada io et Okumura (J. Immunol., Vol. 106, p. 1002,1971).

Des groupes comprenant chacun 8 à 9 rats du genre «wis-tar strain» sont utilisés pour cet essai.

Comme indiqué aux tableaux 2 à 5, on injecte aux quatre pattes des rats, 1 mg d'extrait dinitrophénylaté d'asaris suum 15 (DNP-As) en tant que protéine et 1010 cellules de vaccinum pertussis (B. Pertussis) pour la sensibilisation, puis on administre les composés de l'invention aux rats qui ont subi les injections pendant 5 jours. 8 à 9 jours après sensibilisation, une saignée est effectuée sur ces rats, afin de recueillir leur sérum 20 en vue d'estimer la quantité d'anticorps formés, en utilisant des réactions d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) et des réactions à la phytohémaglutinine (PHA).

(1) Estimation de la quantité d'anticorps par réaction PCA: 25 Le sérum collecté est dilué à diverses concentrations et injecté par voie intradermique à d'autres rats. 48 heures après l'injection, 2 mg de DNP-As, comme protéine, et 0,5 ml de Bleu d'Evans à 1 % sont injectés par voie intraveineuse à ces rats pour déterminer la dilution de sérum provoquant l'épan-30 chement minimum de colorant. Les résultats sont indiqués aux tableaux 2 et 3. Il y a lieu de noter que les symboles * et ** figurant sur les tableaux ci-après indiquent des différences importantes à des risques, respectivement de 5% et 1 %.

Tableau 2

Effet de l'administration abdominale et orale sur le PCA du rat

Jour de collecte du sérum

Composé utilisé pour l'essai

Témoin Composé No. 2 Composé No. 3 Composé No. 4 Composé No. 5 Composé No. 6 Cyclophosphamide

8 jours après sensibilisation Administration abdominale (100 mg/kg/jour)

237(169-337)

147 (104-208) 73,5(52,0-104)* 52,0 (36,7-73,5)**

97,0 (64,0-147)

9 jours après sensibilisation Administration orale (100 mg/kg/jour)

169(119-223)

84,4(51,9-128)

97,0(68,6-137)

51,9(36,7-73,5)*

90,5(64,0-128)

147(90,5-239)

16,0(9,19-27,8)**

Tableau 3

Effet de l'administration hypodermique sur le PCA du rat

Jour de collecte 8 j ours après du sérum sensibilisation Composé utilisé pour l'essai

Jour de collecte 8 jours après du sérum sensibilisation

Composé utilisé pour l'essai

Témoin Composé No.4 Composé No. 7 Composé No. 9

144,5(117,5-177,8) 102,4 (72,4-144,5) 67,6 (47,9-95,5) 47,9 (36,3-83,2)*

Témoin

Composé No. 10 Composé No. 11 Composé No. 12

Tableau 4

269,2(218,8-331,1)

177.8 (134,9-234,4)

154.9 (134,9-177,8)* 234,4(204,2-269,2)

60

(2) Estimation de la quantité d'anticorps par réaction PHA:

Le sérum collecté est dilué à diverses concentrations et incubé avec des cellules de sang rouge de mouton, conjointement avec du DNP-As, en utilisant de la benzydine bis-diazo-tée pour déterminer la dilution du sérum provoquant l'hé-maglutination minimale. Les résultats sont indiqués aux tableaux 4 et 5.

Effet de l'administration orale sur le PHA du rat Jour de collecte du sérum 8 jours après Composé utilisé pour l'essai sensibilisation

320(270-370)

65 No. 2 600 (480-720)*

No.3 630(410-840)*

No.4 3250(900-5600)**

No. 6 810 (630-990)**

647531

8

Tableau 5

Effet de l'administration hypodermique sur le PHA du rat Jour de collecte du sérum 8 jours après Composé utilisé pour l'essai sensibilisation

Témoin Composé No. 4 Composé No. 7 Composé No. 9

1318,3(933,3-1862,1) 2454,7 (1737,8-3467,4) 5248,1 (4265,8- 6456,5)** 5248,1 (3467,4-7943,3)*

Jour de collecte du sérum 8 jours après Composé utilisé pour l'essai sensibilisation

Témoin

Composé No. 10 Composé No. 11

3235,9(2454,7-4265,8) 5248,1 (3715,4-7413,1) 3467,4(2630,3-4570,8)

Composé No. 12 Composé No. 13

6025,6 (4897,8-7413,1) 4265,8 (2630,3-6918,3)

5 Essai No 2 Effets sur la formation d'anticorps homocytotropes chez les souris

Des groupes comprenant chacun 5 souris femelles (BALB/c strain) sont utilisés dans cet essai. Les souris sont sensibilisées avec 10 jxg de DNP-As comme protéine et 3 mg io de Al(OH)3, puis le composé utilisé pour l'essai est administré aux souris sensibilisées pendant 5 jours (à une dose de 100 mg/kg/jour). Après sensibilisation, un échantillon de sérum est recueilli sur les souris et traité de la même manière que dans l'essai No 1, pour déterminer la quantité d'anticorps for-15 més. Les résultats sont indiqués aux tableaux 6 à 11.

Tableau 6

Effet de l'administration orale sur le PCA des souris

Jour de collecte du sérum Composé utilisé pour l'essai

Composé No. 3 Composé No. 4 Composé No. 5 Composé No. 6 Cyclophosphamide lOjours après sensibilisation

256± 128 118±37 88 ±24 316±86 320

214± 103

21 jours après sensibilisation

1024 ±0 563 ±125* 328 ±108** 480±142** 288

561 ± 71**

30 jours après sensibilisation

299 ±43 256 ±129 272 ±80 448 ±64 240

368 ±146

Tableau 7

Effet de l'administration orale sur le PCA des souris Jour de collecte du sérum 10 jours après Composé utilisé pour l'essai sensibilisation

Composé No. 7 Composé No. 9 Composé No. 10 Composé No. 11 Composé No. 12

537,0(436,5-660,7) 218,8 (109,7-436,5) 380,2(204,2-708,0) 501,2(251,2-1000,0) 501,2(1354,8-708,0) 269,2 (166,0-436,5)

Tableau 8

Effet de l'administration hypodermique sur le PCA des souris

Jour de collecte du sérum 9 jours après 10 jours après 37 jours après

Composé utilisé pour l'essai

Témoin Composé No. 7 Composé No. 9 Composé No. 10 Composé No. 13

708,0 (575,4-871,0) 660,7 (537,0-812,8) 708,0(436,5-1148,2) 537,0(245,5-933,3) 380,2(245,5-467,7)*

537,0 (380,2-758,6) 407,4(288,4-575,4) 218,8 (166,0-288,4) 708,0(501,2-1071,5) 708,0 (616,6-812,8)

2818,4(1862,1-4265,8) 1995,3(1862,1-2138,0)* 1513,6(1071,5-2138,0)* 1513,6 (1318,3-1737,8)** 3235,9(2630,3-3981,1)

Tableau 9

Effet de l'administration hypodermique sur le PCA des souris

Jour de collecte du sérum 37 jours après Composé utilisé pour l'essai

Témoin Composé No. 4 Composé No. 9 Composé No. 11

3467,37 (2013,72-3767,04) 177,83(149,62-211,35)** 251,19(194,54-324,34)** 177,83 (140,60-224,91)**

Tableau 10

Effet de l'administration orale sur le PHA des souris Jour de collecte du sérum 10 jours après 60 Composé utilisé pour l'essai

Témoin Composé No. 9 Composé No. 10 65 Comoosé No. 11 Composé No. 12 Composé No. 13

125,9(95,5-166,0)

177,8(109,7-288,4)

109,7(89,1-134,9)

177,8(144,5-218,8)

109,7(77,6-154,9)

109,7(89,1-134,9)

9

647531

Tableau 11

Effet de l'administration hypodermique sur le PHA des souris

Jour de collecte du sérum 9 jours après Composé utilisé pour l'essai

Témoin Composé No. 4 Composé No. 7 Composé No. 9 Composé No. 10 Composé No. 11 Composé No. 12 Composé No. 13

380,2(269,2-537,0) 309,0(251,2-380,2) 309,0 (251,2-380,2) 288,4.(245,5-354,8) 154,9(125,9-190,6) 354,8(288,4-457,1) 218,8(109,7-436,5) 125,9 (83,2-190,6)

10 jours après

166,0(134,9-204,2) 102,3 (89,1-117,5) 102,3 (83,2-125,9) 109,7 (83,2-144,5) 144,5 (125,9-166,0) 102,3(89,1-117,5)

37 jours après

109,7 (95,5-125,9) 1071,5 (871,0-1318,3)

1000(758,6-1318,3) 871,0(660,7-1148,2) 1148,2(933,3-1412,5) 1621,8 (1318,3-1995,3) 1230,3 (871,0-1737,8) 1148,2(758,6-1737,8)

Les résultats qui précèdent indiquent que les anticorps IgE sont détectés par réactions PCA et que les IgG et IgM sont détectés par réactions PHA. Il s'avère donc que les composés de l'invention inhiberont sélectivement la formation de l'IgE et n'inhiberont pas la formation de l'IgG et de l'IgM. Il s'avère également que certains des composés de l'invention accéléreront la formation de l'IgG et de l'IgM.

Essai No 3 Essai d'empoisonnement aigu

Chacun des composés utilisés pour l'essai est mis en suspension dans une solution physiologique de chlorure de sodi-20um contenant 0,5% de gomme adragante, de manière à obtenir une suspension d'essai. Les supensions d'essai ainsi obtenues sont administrées à des rats et à des souris de diverses manières. On calcule la LD50 sur les animaux d'essai qui sont morts dans les 3 semaines après le début de l'essai. Les résul-25 tats sont indiqués aux tableaux 12 et 13.

Tableau 12

Essai d'empoisonnement aigu sur des rats

Composé

Mode

Sexe

Valeur LD50

utilisé

d'administration

(mg/Kg)

pour l'essai

Composé

orale

Mâle

>4000

No.4

orale

Femelle

>4000

hypodermique

Mâle

1500(1304-1725)

hypodermique

Femelle

1300(1135-1489)

abdominale

Mâle

>2778

abdominale

Femelle

> 2778

intraveineuse

Mâle

670(632-710)

intraveineuse

Femelle

660 (617-706)

Composé

orale

Mâle

>5000

No. 7

hypodermique

Mâle

>5000

abdominale

Mâle

>5000

intraveineuse

Mâle

>2000

Composé

orale

Mâle

>5000

No. 10

orale

Femelle

>5000

hypodermique

Mâle

>5000

hypodermique

Femelle

>5000

abdominale

Mâle

= 2000

abdominale

Femelle

= 2000

intraveineuse

Mâle

2000 > >1000

intraveineuse

Femelle

2000 > >1000

647 531

10

Tableau 13

Essai d'empoisonnement aigu sur des souris

Composé

Mode

Sexe

Valeur LD50

utilisé

d'administration

(mg/kg)

pour l'essai

Composé

orale

Mâle

3800(3333-4332)

No.4

orale

Femelle

3790 (3354-4283)

hypodermique

Mâle

1020(959-1085)

hypodermique

Femelle

1080(1009-1156)

abdominale

Mâle

2590(2420-2771)

abdominale

Femelle

2360(2169-2568)

intraveineuse

Mâle

760 (704-821)

intraveineuse

Femelle

930(857-1009)

Composé

orale

Mâle

>5000

No. 7

hypodermique

Mâle

>5000

abdominale

Mâle

>1000

intraveineuse

Mâle

>2000

Composé

orale

Mâle

5000 > >2000

No. 10

orale

Femelle

5000 > >2000

hypodermique

Mâle

= 2000

hypodermique

Femelle

=2000

abdominale

Mâle

1000 > >500

abdominale

Femelle

1000 > >500

intraveineuse

Mâle

2000 > >1000

intraveineuse

Femelle

2000 > >1000

Comme cela ressort des résultats qui précèdent, les com- LD50 élevée, avec un empoisonnement moindre et tout en of-posés selon l'invention se sont avérés présenter une valeur 30 frant une sécurité.

C

Claims

647 531

REVENDICATIONS 1. Dérivé alkyl-cétohexopyranoside ayant la formule générale suivante:

HO,H

0-R

ch oh

(I)

dans laquelle R est un groupe alkyle ayant au moins 3 atomes de carbone, à l'exception du dérivé D-fructose dans lequel R est un groupe n-propyle.
2. Dérivé alkyl-cétohexopyranoside selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe n-propyle, isopropyle, n-buty-le, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle dans la formule générale (I).