KR19980077619A - 항당뇨 효과를 가지는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 할미꽃 뿌리(백두옹)로부터 추출한 혈당 강하작용이 강하고 안전성이 매우 높은 엑스, 그 추출방법 및 이 엑스를 약학적으로 사용가능한 부형제 또는 보조제 등과 함께 단독 또는 기타의 유효 약물들과 함께 병용해서 사용하는 당뇨병 치료제 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 엑스는 가격이 저렴한 물 및 기타 유기용매를 사용하여 간단히 효과적으로 추출할 수 있고, 본 발명에 의한 조성물은 기존의 당뇨병 치료제로 널리 쓰이는 약물들과 비교할 때 할당 강하작용이 우수하고 안전성이 높으며 또한 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다.

Description

항당뇨 효과를 가지는 조성물

본 발명은 천연자원으로부터 얻어진 혈당 강하작용을 나타내는 엑스, 이 엑스의 추출방법 및 이 엑스를 유효성분으로 함유하는 항당뇨 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 설명하면 본 발명은 할미꽃 뿌리(백두옹)로부터 혈당 강하작용이 강하고 안전성이 높은 엑스를 얻고, 이 엑스를 유효성분으로 함유하는 항당뇨 조성물을 제공하는 것이다.

할미꽃 뿌리는 고래로부터 해열, 수렴, 소염, 양혈, 살균 등의 작용이 있어 세균성 이질, 溫謔寒熱, 신경통, 치질 출혈, 월경 곤란, 임파선염 등에 널리 사용된다고 보고되어 있다. 당뇨병은 만성 대사성 질환으로서 신경, 신장 그리고 망막 등의 기능 이상을 초래하고 이로 인하여 삶의 질을 떨어뜨리고 생명을 위협하는 질환중의 하나이다. 성인 환자의 대부분이 인슐린 비 의존성 당뇨병으로 분류되며 환자들은 질병의 치료를 위해 약물과 식이 요법을 병행하고 있으나 현재 사용하고 있는 경구용 혈당 강하제인 설포닐 우레아계통의 약물과 비구아나이드 계통의 약물들은 임상에서 사용할 때 광범위한 효과와 안전성에 대한 문제가 있으며 또한 저혈당과 유산혈증 등의 많은 부작용을 일으키기도 한다. 따라서 이와 같은 문제점과 부작용을 줄이고 대사이상 증세 등을 개선시켜주며 장기복용에 따른 안전성이 높은 당뇨병 치료제 개발이 절실히 요구된다.

본 발명자들은 임상에서 이상적으로 사용 가능한 당뇨병 치료제를 개발하기 위하여 천연 자원을 대상으로 약효 검색을 실시하였다. 그 중에서 할미꽃 뿌리의 추출물이 혈당 강하 작용이 강하게 나타나는 것을 확인하고 추출물을 계통적인 유기용매 추출, 분배 방법에 의하여 분획을 실시하고 수득한 분획중 친수성 유기용매 분획의 활성이 강하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다.

할미꽃(Pulsatilla속)에는 가는잎할미꽃(P. cernua), 분홍할미꽃(P. darurica) 산할미꽃(P. nivalis), 넓은잎할미꽃(P. chinensis), 할미꽃(P. koreana) 등이 있으며 이들은 미나리아제비과(Ranunculaceae)에 속하는 다년생 초본으로서 산야, 산기슭 등 건조한 양지에서 자라며 백색모가 전체에 밀생하고 뿌리는 원주형 또는 원추형으로 비대하고 굵고 흑갈색이다. 이들의 뿌리를 한방에서 백두옹(Pulsatillae Radix)이라고 하며 또한 野丈人, 注之花, 白頭公, 胡王使者라고도 부른다. 민간에서는 淸熱解毒, 凉血止痢의 효능이 있고 세균성 이질, 비혈, 신경통, 치창 출혈, 월경곤란, 임파선염 등에 널리 쓰이고 있다.

본 발명자들은 백두옹으로부터 혈당 강하 작용이 강한 엑스를 추출, 정제함에 있어서 효율적으로 간단한 방법으로 엑스를 조제하여 동물 실험을 통해 그 생리활성과 안전성을 입증하였다.

따라서 본 발명의 목적은 백두옹으로부터 혈당 강하 작용이 강하고 안전성이 높은 엑스(이하 SJ-2640라 칭한다.)를 추울 정제함에 있어 저렴한 물, 저급알콜, 저급알킬할라이드, 저급탄화수소, 방향족 탄화수소, 저급에테르, 저급지방산에스테르, 저급지방족 또는 방향족 케톤에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합용매로 통상의 추출방법으로 추출하고 용매를 제거하여 혈당강하 작용이 있는 백두옹 엑스, 그 제조방법 및 백두옹 엑스를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

SJ-2640은 동물 실험 결과 혈당 강하작용이 우수하고 안전성이 매우 높았으며 또한 이것은 천연 물질로부터 추출된 엑스로서 합성 화합물에 비하여 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다.

SJ-2640은 통상의 약학적으로 사용되는 부형제 또는 보조제, 안정화제, PH 조절제, 항산화제와 함께 약학적으로 통상 사용되는 제형인 정제, 캡슐제, 경구용 액제, 습포제, 주사제 등과 같은 통상의 제제 형태로 제형화하여 투약할 수 있다. SJ-2640은 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나 통상으로 100-3000㎎의 양을 1일 1회에서 수회에 분할하여 투약할 수 있다. 또한 이 추출물은 통상적으로 단독 또는 기타의 유효 약물과 병용하여 투약할 수 있다.

본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

백두옹으로부터 혈당 강하 활성이 있는 엑스를 추출함에 있어서, 극성 또는 비극성 용매로 추출하고, 용매를 제거하여 엑스를 제조한다. 더욱 정제된 엑스를 얻기 위해서는 백두옹 건조 분말에 비극성 용매를 사용하여 지용성 물질을 제거하고 남은 생약의 잔사를 저급 알코올을 가하여 교반 추출한 다음 이것을 감압 농축하고 여기에 할로겐화합물 또는 저급 케톤과 증류수를 가하여 충분히 진탕시킨 후 수용성 분획을 얻는다. 여기에 친수성 유기 용매인 저급 아세테이트 또는 부탄올 등을 가하여 추출 분해하고 유기 용매층을 합한 후 비점 이하에서 감압 건조시켜 제조한다.

본 발명을 실시예 및 실험예로 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

백두옹 건조분말 1㎏을 추출기에 넣고 정제수 3리터를 가하고 60-80℃에서 3시간 교반한 후 여과하여 얻어진 여액을 농축하여 백두옹의 엑스를 얻는다.

[실시예 2]

백두옹 건조분말 1㎏을 추출기에 넣고 70% 에탄올 3리터를 가하고 60-80℃에서 5시간 교반한 후 여과하여 얻어진 여액을 농축하여 백두옹의 엑스를 얻는다.

[실시예 3]

백두옹 건조분말 1㎏을 추출기에 넣고 비극성 용매 3L을 가하고 60℃-80℃에서 3시간 교반한 후 여과하여 백두옹 분말의 잔사를 얻는다. 이 잔사를 추출기에 넣고 50-100% 저급 알코올 3L을 가한 다음 60℃-90℃에서 2-8시간 교반 추출한다. 추출이 끝난 뒤 여과하여 그 여액을 농축한다. 여기에 저급알킬 할라이드와 증류수 3L를 가한 후 충분히 진탕시켜 수용성 추출액을 얻는다. 얻어진 추출액을 비점 이하에서 1/2 내지 1/3의 부피로 감압 농축하여 유기 용매를 제거한다. 여기에 저급 케톤, 저급 아세테이트, 부탄올에서 선택된 용매 1.5L씩 3회 추출 분해하고 유기 용매층을 모은 후 비점 이하에서 감압 농축하여 7g의 SJ-2640을 얻는다.

[실시예 4]

백두옹 건조 분말 1㎏을 추출기에 넣고 여기에 헥산 4L를 가한 후 60℃에서 6시간 교반한 후 여과하여 백두옹 잔사를 얻는다. 이 잔사를 추출기에 넣고 80% 메탄올 4L을 가하고 50℃에서 6시간 교반 추출한다. 추출이 끝난 뒤 그 여액을 농축하고 여기에 메칠렌클로라이드 2L와 증류수 2L를 가하며 층 분리를 한 후 수용성 추출액을 얻는다. 수득한 수용액 추출액을 비점 이하에서 1.2L까지 감압 농축한다. 농축액에 에틸 아세테이트 1.2L씩 3회 가하여 층분리한 후 유기 용매층을 모아서 비점 이하에서 감압 농축하여 7.5g의 SJ-2640을 얻었다.

[실시예 5]

건도된 백두옹 분말 1㎏을 추출기에 넣고 여기에 80% 에탄올 4L를 가하고 80℃에서 3시간씩 3회 추출하고 추출액을 합하여 비점 이하에서 감압 건조시켜 농축된 엑스를 얻는다. 이 엑스에 증류수 1.5L를 넣고 수조에서 진탕 현탁시킨 후 헥산, 메칠렌클로라이드 1.5L씩 3회 추출 제거한 후 수용액에 부틸 알코올 1.5L를 넣고 추출 분배를 3회 실시한다. 이 유기용매층을 합하여 비점 이하에서 감압 농축하여 9g의 SJ-2640을 얻었다.

[실험예 1]

: 급성 독성 실험.

실험하기 전 저녁부터 절식시킨 10마리의 순수한 아이 씨 알계 마우스 수컷(체중 23± 2g)을 한 군으로 SJ-2640을 경구 투여 및 비 경구 투여(복강주사)를 하여 행동의 이상 유무를 관찰하고 72시간의 사망율로부터 리치필드 제이티 및 윌콕슨 에프의 방법에 따라 LD₅₀값을 계산 하였다.

[표 1] 급성 독성

표 1의 결과로부터 SJ-2640의 LD₅₀치가 경구투여는 5000㎎/㎏ 이상이고 복강내 투여는 2000㎎/㎏ 이상으로서 다른 약물에 비하여 안전성이 매우 높은 것으로 나타났다.

[실험예 2]

: 혈당 강하 작용(정상 및 고혈당 마우스).

체중 25±2g의 아이 씨 알계 마우스 수컷을 1군 10마리씩 나누어 16시간 절식시킨 후 알록산 75㎎/㎏을 정맥내 투여하고 48-72시간 후 채열하여 혈당치가 300㎎/dl 이상인 것을 당뇨쥐로 선택하여 실험에 사용하였으며 SJ-2640을 생리식염수에 녹여 경구투여하였고 240분 후 꼬리 미정맥으로부터 채혈하여 글루코오스 옥시다아제법에 의해 혈당을 측정하였다.

[표 2] 혈당측정 (정상마우스)

[표 3] 혈당 측정 (고혈당 마우스)

표 2 및 3의 결과로부터 SJ-2640은 정상 및 고혈당 마우스에 대한 혈당 강하 작용이 강하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다.

제제실시예 1

실시예 1의 엑스300㎎

콘스타치30㎎

유당30㎎

소디움 스타치글리콜레이트30㎎

H. P. C.5㎎

스테아린산 마그네슘5㎎

상기의 성분들을 통상의 정제의 제조방법에 따라 400㎎의 정제로 타정하여 정제를 제조하였다.

제제실시예 2

실시예 2의 엑스300㎎

유당60㎎

제2인산칼슘70㎎

H. P. C.5㎎

스테아린산 마그네슘5㎎

상기의 성분들을 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 400㎎의 캡슐제를 제조하였다.

제제실시예 3

SJ-2640200㎎

무수카페인30㎎

폴리솔베이트 80250㎎

디-솔비톨1.5g

설탕6g

메틸파라벤1.5g

말레인산8.5㎎

알코올3ml

정제수적당량

상기의 성분들을 통상의 경구용 액제의 제조방법에 따라서 30ml의 액제로 충진 제조하였다.

제제실시예 4

SJ-2640300㎎

멘톨80㎎

프로필파라벤10㎎

상기의 성분들을 통상의 습포제의 제조방법에 따라서 습포제로 제조하였다.

제제실시예 5

SJ-2640150㎎

소디움 클로라이드18㎎

벤질알코올45㎎

주사용 증류수적당량

상기의 성분들을 통사의 주사제의 제조방법에 따라서 2ml용량의 앰플에 충진하고 멸균하여 주사제를 제조하였다.

Claims (3)

1. 백두옹 추출엑스를 통상의 약학적으로 사용가능한 부형제 및 보조제와 통상의 약학적으로 허용되는 방법으로 통상의 약학적 제제로 제형화한 당뇨병 치료제 조성물.
2. 백두옹을 물, 저급알콜, 저급알킬 할라이드, 저급 탄화수소, 방향족 탄화수소, 저급 에테르, 저급 지방산 에스테르, 저급 지방족 또는 방향족 케톤에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합용매로 통상의 추출방법으로 추출하고 추출용매를 제거하여 제조된 혈당강하 작용이 있는 백두옹 엑스.
3. 백두옹을 물, 저급알콜, 저급알킬 할라이드, 저급 탄화수소, 방향족 탄화수소, 저급 에테르, 저급 지방산 에스테르, 저급 지방족 또는 방향족 케톤에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합용매로 통상의 추출방법으로 추출하고 용매를 제거하여 혈당 강하작용이 있는 백두옹 엑스를 제조하는 방법.