KR100242283B1 - 당뇨병 치료제 조성물과 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 조개나물(Ajuga multiflora Bunge)로부터 혈당 강하작용이 강하고 안전성이 매우 높은 추출물을 저렴한 유기용매를 사용하여 간단하면서도 효과적으로 추출 정제하는 방법과 이 정제된 추출물을 약학적으로 사용가능한 부형제 또는 보조제 등과 함께 단독 또는 기타의 유효 약물들과 함께 병행해서 사용하는 당뇨병 치료제 조성물에 관한 것이며, 본 발명에 의한 조성물은 기존의 당뇨병 치료제로 널리 쓰이는 약물들과 비교할 때 혈당 강하작용이 우수하고 안전성이 높으며 또한 부작용이 크게 감소된 당뇨병의 예방과 치료제이다.

Description

당뇨병 예방 및 치료용 조성물

본 발명은 천연자원으로부터 혈당 강하작용을 나타내는 추출물을 주성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 본 발명은 조개나물(Ajuga multifora Bunge)로부터 혈당 강하작용이 강하고 안전성이 높은 추출물을 추출 정제하고, 이 추출물이 혈당 강하작용이 높은 놀라운 사실을 발견하여 이 추출물을 주성분으로 함유하는 당뇨병의 예방과 치료에 사용될 수 있는 당뇨병 치료제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 당뇨병은 만성 대사성 질환으로 병이 오랜 시간 경과함에 따라 혈관장애와 신경, 신장 그리고 망막 등의 기능이상을 초래하고 이로 인하여 삶의 질을 떨어뜨리고 생명을 위협하는 질환중의 하나이다. 성인 환자의 대부분이 인슐린 비의존성 당뇨병으로 분류되며 환자들은 질병의 치료를 위해 약물과 식이요법을 병행하고 있으나 현재 사용하고 있는 경구용 혈당 강하제인 설포닐우레아계통의 약물과 비구아나이드계통의 약물들은 임상에서 사용할 때 그 효과와 안전성에 문제가 있으며 또한 간기능 장애는 물론 저혈당과 유산혈증 등의 많은 부작용을 일으키기도 한다. 따라서 이와 같은 문제점과 부작용을 줄이고 대사이상 증세 등을 개선시켜 주며 장기복용에 따른 안전성이 높은 당뇨병 치료제 개발이 절실히 요구된다.

본 발명자들은 임상에서 이상적으로 사용 가능한 당뇨병 치료제를 개발하기 위하여 천연 자원을 대상으로 약효 검색을 실시하였다. 그 중에서 조개나물의 추출물이 혈당 강하 작용이 강하게 나타나는 것을 확인하고 추출물을 계통적인 유기용매 추출, 분배 방법에 의하여 분획을 실시하고 수득한 분획중 극성 유기 용매 분획의 활성이 강하게 나타나는 것을 확인 할 수 있었다.

조개나물(Ajuga multiflora Bunge)을 꿀풀과(Labiatae)에 속하는 다년생 초본으로서 햇볕이 잘 드는 풀밭이나 잔디밭에서 20-30cm정도까지 곧게 자라며 유모가 전체에 나 있고 잎은 대생하고 난상타원형이며 꽃은 5-6월에 벽자색으로 피며 과기는 6-7월이다. 한방에서는 조개나물의 전초를 백하초(白夏草)라고 하며 이뇨, 양혈, 소종 등의 효능이 있고 소변불리, 고혈압, 임파선염 및 옹종 등에 사용된다고 알려져 있다. 본 발명자들은 조개나물로부터 혈당 강하 작용이 강한 추출물을 추출, 정제함에 있어서 효율적이고 간단한 방법의 추출물을 조제하여 동물 실험을 통해 그 생리활성과 안전성을 입증하였다. 따라서 본 발명의 목적은 조개나물로부터 혈당 강하 작용이 강하고 안전성이 높은 추출물 (이하 "SJ-2370"이라 한다)을 추출하고 이 추출물, 또는 이 추출물을 더욱 정제한 분획을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방과 치료에 사용될 수 있는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 이 조정물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

SJ-2370은 동물 실험 결과 혈당 강하작용이 우수하고 안전성이 매우 높았으며 또한 이것은 천연물질로부터 추출된 추출물로서 합성 화합물에 비하여 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다. SJ-2370은 통상의 약학적으로 사용되는 부형제 또는 보조제, 안정화제, PH조절제, 항산화제와 함께 약학적으로 통상 사용되는 제형인 정제, 캡슐제, 경구용 액제, 습포제, 주사제 등과 같은 통상의 제제형태로 제형화하여 투약할 수 있다. SJ-2370은 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나 통상으로 100-5000mg의 양을 1일 1회에서 수회에 분할하여 투약할 수 있다. 또한 이 추출물은 통상적으로 단독 또는 기타의 유효 약물과 병용하여 투약할 수 있다.

본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

조개나물로부터 혈당 강하 활성이 있는 추출물을 추출 정제함에 있어서 조개나물 전초를 세절한 다음 여기에 헥산, 싸이클로헥산, 석유에테르 등과 같은 비극성 용매를 사용하여 지용성 물질을 제거하고 남은 잔사를 저급 알코올 또는 물과 저급알코올과의 혼합액을 가하여 교반 추출한 다음 이것을 감압 농축하고 여기에 염화메틸 등의 할로겐 화합물 또는 저급 에테르 등의 유기 용매와 물을 가하여 충분히 진탕시킨 후 수용성 분획을 얻는다. 여기에 극성 유기 용매인 저급케톤, 저급 아세테이트 또는 부탄올 등을 가하여 추출 분배하고 유기 용매층을 합한 후 비점이하에서 강압 건조시켜 혈당 강하 작용이 강하고 안전성이 높은 조개나물 추출물을 정제하는 것을 특징으로 한다.

본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

세절한 조개나물 전초 3kg을 추출기에 넣고 헥산등의 비극성 용매 3L을 가하고 60℃-80℃에서 3시간 교반한후 여과하여 조개나물의 잔사를 얻는다. 이 잔사를 추출기에 놓고 50-100% 메탄올등 저급 알코올 3L를 가한 다음 60℃-90℃에서 2-8시간 교반 추출한다. 추출이 끝난 뒤 여과하여 그 여액을 농축한다. 여기에 염화 메칠등 할로겐 화합물과 물 3L를 가한 후 충분히 진탕시켜 수용성 추출액을 얻는다. 얻어진 추출액을 비점 이하에서 1/2내지 1/3의 부피로 감압 농축하여 유기 용매를 제거한다. 여기에 저급 케톤, 저급 아세테이트 또는 부탄올을 바람직하기로는 에틸 아세테이트 1.5L씩 3회 추출 분배하고 유기 용매층을 모은 후 비점 이하에서 감압 농축하여 7g의 SJ-2370을 얻는다.

본 발명을 실시예와 실험예로써 상세히 설명하면 다음과같다.

[실시예 1]

세절한 조개나물 전초 3kg을 추출기에 넣고 헥산 4L를 가한후 60℃에서 6시간 교반한후 여과하여 잔사를 얻는다. 이 잔사를 추출기에 넣고 80% 메탄올 4L를 가하고 50℃에서 6시간 교반 추출한다. 추출이 끝난 뒤 그 여액을 농축하고 여기에 메칠렌클로라이드 2L와 물 2L를 가하며 층 분리를 한 후 수용성 추출액을 얻는다. 수득한 수용액 추출액을 비점 이하에서 1.2L까지 감압 농축한다. 농축액에 에틸 아세테이트 1.2L씩 3회 가하여 층분리한 후 유기 용매층을 모아서 비점 이하에서 감압 농축하여 7.5g의 SJ-2370를 얻었다.

[실시예 2]

조개나물 5kg을 세절한 후 이것을 추출기에 넣고 여기에 80% 메탄올 4L를 가하고 80℃에서 3시간씩 3회 추출하고 추출액을 합하여 비점 이하에서 감압 건조시켜 농축된 추출물을 얻는다. 이 추출물에 물 1.5L를 넣고 수조에서 진탕 현탁시킨후 헥산, 메칠렌클로아이드 1.5L씩 3회 추출 제거한 후 수용액에 부틸 알코올 1.5L를 넣고 추출 분배를 3회 실시한다. 이 유기용매층을 합하여 비점 이하에서 감압 농축하여 13g의 SJ-2370를 얻었다.

[실험예 1]

급성 독성 실험

실험하기 전 저녁부터 절식시킨 10마리의 순수한 아이씨알계(ICR) 마우스 수컷(체중 23±2g)을 한 군으로 SJ-2370을 경구 투여 및 비 경구 투여 (복강주사)를 하여 행동의 이상 유무를 관찰하고 72시간까지의 사망룰로부터 리치필드 제이 티 및 윌콕슨 에프의 방법에 따라 LD₅₀값을 계산하였다.

[표 1] 급성 독성

표1의 결과로부터 SJ-2370의 LD₅₀치가 경구투여는 3000mg/kg이상이고 복강내 투여는 2000mg/kg이상으로서 다른 약물에 비하여 안전성이 매우 높은 것으로 나타났다.

[실험예 2]

혈당 강하 적용 (정상 및 고혈당 마우스)

체중 25±2g의 아이씨알계(ICR) 마우스 수컷을 1군 10마리씩 나누어 16시간 절식시킨 후 알록산 75mg/kg을 정맥내 투여하고 48-72시간 후 채혈하여 혈당치 가 400mg/dl 이상인 것을 당뇨쥐로 선택하여 실험에 사용하였으며 SJ-2370을 생리 식염수에 녹여 경구투여하였고 240분 후 꼬리 미정맥으로부터 채혈하여 글루코오스옥시다아제법에 의해 혈당을 측정한다.

[표 2] 혈당측정 (정상마우스)

[표 3] 혈당측정 (고혈당 마우스)

표2, 3의 결과로 부터 SJ-2370은 정상 및 고혈당 마우스에 대한 혈당 강하작용이 강하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다.

[제제실시예 1]

정제의 제조 :

조개나물 추출물 100mg

유당 500mg

탈크 5.0mg

마그네슘 스테아레이트 2.0mg

상기의 성분을 통상의 정제의 제조방법에 따라 제제화한다.

[제제실시예 2]

캅셀제의 제조 :

조개나물 추출물 100mg

유당 500mg

탈크 5mg

마그네슘 스테아레이트 2mg

상기의 성분을 통상의 컵셀제의 제조방법에 따라 제제화한다.

[제제실시예 3]

약제의 제조 :

조개나물 추출물 2000mg

이성화당 20g

산화방지제 적량

메탈 파라옥시벤조에이트 적량

정제수를 가하여 전체 100ml

상기의 성분을 통상의 액제의 제조방법에 따라 제제화하고 갈색병에 충진하여 액제를 제조한다.

[제제실시예 4]

주사제의 제조:

조개나물 추출물 100mg

트윈 80 적량

주사용 증류수 적량 가하여 전체 2.0ml

상기의 성분을 통상의 주사제의 제조방법으로 2.0ml의 용량의 앰플에 충진하고 멸균시켜서 주사제를 제조한다.

[제제실시예 5]

좌제의 제조 :

조개나물 추출물 1000mg

PEG 400 10000mg

PEG 4000 2000mg

상기의 성분을 통상의 좌제의 제조방법에 따라 가열용융하고 적당한 형틀에 넣고 냉각고화시켜서 좌제를 제조한다.

Claims (2)

1. 조개나물 (Ajuga multiflora Bunge) 추출물을 약제학적으로 통상으로 사용되는 통상의 부형제, 보조제, 용제, 보존제, 향료 등에서 선택된 보조제와 통상의 약제학적으로 허용되는 방법으로 제제화하여 제조된 당뇨병의 예방과 치료용 조성물.
2. 조개나물을 세절하고 물과 수용성 저급 알코올의 50-90% 혼합액으로 환류 냉각 추출하고, 이 추출액을 여과하여 여액과 잔사를 분리시킨 다음, 수득한 추출 여액을 감압 농축하고 여기에 물과 헥산, 메틸렌 클로라이드에서 선택된 비극성 유기용매를 가하여 추출 분배한 후, 수용액을 다시 저급 케톤, 저급 아세테이트 및 부탄올에서 선택된 극성 유기용매로 추출한 후, 유기 용매층을 감압 건조시켜 제조된 당뇨병의 예방 및 치료효과를 갖는 조개나물 추출물.