KR20030064919A - 리그난 화합물 및 이 물질을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 - Google Patents

리그난 화합물 및 이 물질을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지느러미엉겅퀴Carduus crispusL.로부터 분리 조제된 혈당강하작용이 우수하고, 안전역이 넓은 신규화합물 : (7R, 8R, 8'R, 9'R) - 4, 7, 4', 9' - tetrahydroxy - 3, 3' - dimethoxy - 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9' - lignan 및 이 물질을 유효성분으로 함유하는 새로운 당뇨병치료제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 새로운 당뇨병치료제는 기존의 경구용 혈당강하제로 널리 쓰이는 약물들과 비교할 때 혈당강하 활성이 우수하고 안전성이 매우 높으며 또한 기존 약물들에 비하여 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다.

Description

새로운 리그난 화합물 및 이 물질을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 { A new lignan compound and a hypoglycemic agent comprising the lignan compound as active ingredient}
본 발명은 천연 자원으로 부터 처음 분리된 혈당 강하 작용을 나타내는 신규 리그난계 화합물에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 설명하면 본 발명은 지느러미엉겅퀴Carduus crispusL. 전초(특히 화부(花部))로부터 분리된 다음 화학구조식 1의 신규화합물 : (7R, 8R, 8'R, 9'R)-4, 7, 4', 9'-tetrahydroxy-3, 3'-dimethoxy- 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9’ - lignan : (+)-토돌락톨에이 (이하 SJ-2030) 및 이 물질을 유효성분으로 함유하는 새로운 경구용 혈당강하제에 관한 것이다.
<화학구조식 1>
상기 용도의 발명물질인 SJ-2030은 dibenzylbutyrolactol의 구조를 갖는 lignan계통의 물질로서 1982년 Roger등이 주목Taxus willichiana로부터 최초로 분리한 Isoliovil [J. Nat. prod. 45(1), 78(1982) ]과 같은 물질로 추정되었으나, 이 물질은 구조중에서 C-7, C-8, C-8'와 C-9'의 입체배위를 결정하지 못하였다. 이어서 1988년 Ozawa 등이Abies sacchalinensis로부터 Isoliovil 중 8R, 8'R, 9'R인 물질을 분리하여 Todolactol A [Mokuzai Gakkaishi34(10), 851(1988) ]라 명명하였는데 Todolactol A는 C-7에 결합된 hydroxyl group의 입체배위로 7R과 7S인 에피머 혼합물이었다. 또한 1994년 Barrero등은Abies pinsapo의 CHCl3 추출물 분획을 total acetate체로 만든 다음 이로부터 7S-Todolactol A tetraacetate체를 분리 보고한 바 있다 [J. Nat. Prod.57(6), 713(1994) ]. 그러나 본 발명자들은Carduus crispusL.로 부터 상기 용도의 발명물질인 SJ-2030을 분리하였는데 이 화합물은NOESY spectrum 에서 H-7이 H-8', Hb-7'와 cross peak를 나타내는 것으로부터 이 화합물의 H-7이 H-8'와 같은 평면에 있음을 알 수 있었고 <그림 1>, 또한 [α]값이 +31.68로 측정되어 Todolactol A 중에서 C-7의 relative stereochemistry가 R-form인 (7R, 8R, 8'R, 9'R) - 4, 7, 4', 9' - tetrahydroxy -3, 3'-dimethoxy - 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9' - lignan인 (+)-Todolactol A로 확인하였으며, 이물질이 천연에서 분리된 것은 처음이다.
<화학구조식>
(1) SJ-2030 (2) todolactolA(SJ-2031) (3) isoliovil
당뇨병은 만성대사성 질환으로서 신경, 신장 및 망막 등의 기능 이상을 초래하고 이로 인하여 삶의 질을 떨어뜨리고 생명을 위협하는 질환 중의 하나이다. 성인 환자의 대부분은 인슐린 비의존성 당뇨병으로 분류되며 환자들은 질병의 치료를 위해 약물과 식이요법을 함께 사용하고 있으나 현재 인슐린 비의존형 당뇨병 치료를 위하여 가장 많이 사용되고 있는 경구용 혈당강하제로는 설포닐우레아계와 비구아나이드계 약물들인데 이 약물들은 그 효과와 안전성에 문제가 있고, 특히 간기능 장애는 물론 저혈당과 유산혈증 등의 심각한 부작용을 수반하기도 한다. 따라서 이와 같은 문제점과 부작용을 줄이고 대사이상 증세를 개선시키며, 장기 복용에 있어서도 안전성이 높은 당뇨병 치료제 개발이 절실히 요구된다.
본 발명자들은 임상에서 이상적으로 사용 가능한 당뇨병 치료제를 개발하기 위하여 천연자원을 대상으로 약효검색을 실시하였다. 그 중에서 지느러미엉겅퀴 화부의 추출물이 혈당강하작용이 강하게 나타나는 것을 확인하고 이 식물에 대한 생리활성지향에 따른 분획 및 분리 방법으로 활성성분을 추적 분리한 결과 리그난계 화합물인 SJ-2030이 혈당강하작용이 우수한 물질임을 확인 할 수 있었다.
지느러미엉겅퀴Carduus crispusL.는 국화과(Compositae)에 속하는 2년생 초본으로서 60-100 cm까지 곧게 자라고 원줄기에 날개가 달리며 날개 끝은 가시로 이루어진 톱니가 있다. 잎은 호생하며 긴 타원형 파침형이고 익상으로 깊고 얕게 갈라지며 옆편은 둔주로서 가시로 끝난다. 꽃은 6-8월에 피며 자색인데 백색인 것도 있으며 果期는 7-9월이다. 전국에 분포하며 산지나 황지에서 자란다. 이들의 전초나 뿌리를 비렴(飛廉)이라하며 또는 비경(飛輕). 목화(木禾), 복저(伏猪), 비렴호(飛廉蒿), 자타초(刺打草), 뇌공채(雷公菜)라고도 부르며 민간에서는 해열. 거풍. 구어혈. 소염등의 효능이 있고 주로 풍열감모(風熱感冒), 풍열비통(風熱痺痛), 두풍(頭風), 피부소양(皮膚搔痒), 대하(帶下), 요도염(尿道炎), 옹종(癰腫), 관절염(關節炎), 질타손상(跌打損傷). 화상(火傷), 혈뇨(血尿) 및 지혈(止血) 등에 널리 쓰이고 있다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
지느러미엉겅퀴 화부를 물과 알코올의 혼합용매로 추출하고 추출액을 감압 농축한후 계통적 용매분획을 실시하였다. 분획된 각각의 용액을 농축하여 농축 엑기스를 조제하고 이것을 1 차 약효검색 시료로 사용하였다. 검색 결과 유의성 있는 효과를 나타낸 메칠렌 클로라이드 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피와 겔 필트레이션을 실시하여 혈당강하 작용을 갖는 SJ-2030을 분리하였다. SJ-2030은 기존의 경구용혈당강하제로 널리 사용되는 약물들과 혈당강하효능 및 급성독성에 대한 비교 실험결과 우수한 효능과 높은 안전성을 나타내었고, 또한 천연물로부터 분리된 물질로서 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다. SJ-2030은 통상의 약학적으로 사용되는 부형제 또는 보조제, 안정화제, PH 조절제, 항산화제와 함께 약학적으로 통상 사용되는 제형인 정제, 캡슐제, 산제, 경구용 액제, 습포제 및 주사제 등과 같은 통상의 제제 형태로 제형화하여 투여할 수 있다. SJ-2030은 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나 통상으로 10-2000 mg의 양을 1일 1회에서 수 회 분할하여 투약할 수 있다. 또한 이 성분은 통상적으로 많이 사용되는 산, 알칼리 염 또는 무기, 유기산 염류 등의 형태로 단독 또는 기타의 유효약물들과 병용하여 투약할 수 있다.
다음의 실시예와 실험예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1.
지느러미엉겅퀴 화부 (10 kg)를 절단 세절하고 메탄올 (30 L)로 3 시간씩 환류 냉각 추출하고 추출액을 비점 이하에서 감압 건조시켜 농축된 엑스를 얻었다. 이 엑스에 증류수 (2 L)를 넣고 수조에서 현탁시킨 후 상온에서 계통적인 용매 분획을 실시하여 핵산 (9 g), 메칠렌클로라이드 (15 g), 초산에틸 (23 g), 부탄올 (67 g), 물 (93 g) 등의 5 개의 엑스를 조제하고, 이것을 1 차 약효검색의 시료로 사용하였다. 또한 유의성 있는 활성이 관찰된 메칠렌클로라이드 분획을 클로로포름과 메탄올을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 하고 메탄올을 용매로 사용한 겔 필트레이션을 실시하고 물과 메탄올로 재결정하여 혈당강하작용물질인 SJ-2030을 분리하였다.
실시예 2.
지느러미엉겅퀴 화부 5 kg을 80% 메탄올 15 L로 72 시간 냉침한 후 여과하여 감압 농축시킨다. 농축 추출물을 물에 현탁시킨 후 에테르로 분획하고, 남은 물층을 에틸아세테이트, 부탄올, 물로 순차적으로 분획을 실시하여 각각의 엑기스를 얻었다. 이 중에서 활성분획인 에테르 분획을 벤젠, 클로로포름 그리고 메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피와 메탄올을 사용한 겔 필트레이션을 실시하고 물과 메탄올로 재결정하여 SJ-2030을 분리하였다.
실시예 3.
절단 세절된 지느러미엉겅퀴 화부를 80% 에탄올로 상온에서 24 시간씩 3 회 추출하고, 추출액을 합하여 적당히 농축한 다음 그 액을 핵산과 90% 메탄올로 분획하고, 다시 90% 메탄올 층은 농축한 후 60% 메탄올과 메칠렌클로라이드로 분획 추출하여 얻은 메칠렌클로라이드층은 감압 농축한 후, 농축된 엑기스를 벤젠, 크로로포름 그리고 메탄올을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피와 메탄올을 사용한 겔 필트레이션을 실시하고 물과 메탄올로 재결정하여 SJ-2030을 분리하였다.
SJ-2030의 기기분석 데이터
* 무색 결정
* mp : 165-167°
* ［α］25 d: +31.68 ( c=0.25, MeOH )
* UV λmax ( MeOH ) nm : 230, 282
λmax ( MeOH + NaOMe ) nm : 250, 290
* IR νmax ( KBr ) cm-1 : 3350, 1610, 1520, 1470, 1450, 1430, 1270, 1240 1160, 1120, 1090, 1040, 1010, 930, 850, 810 and 780
* HR-MS m/z : 376.1528, Calcd. for C20H24O7 376.1510
* EI-MS ( 70eV ) m/z ( rel. int., % ) :
376(M+, 15), 358(20), 340(11), 206(33), 175(21), 153(62), 137(100)
*1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)
*13C-NMR (125MHz, DMSO-d6)
* DEPT (125MHz, DMSO-d6)
* C-H COSY (HMQC)
* Long range C-H COSY (HMBC) ------------------ <표 1>
<그림1>
<표1> SJ-2030의 NMR 기기분석 data
No. C δc DEPT δH, mult.,Jin HZ HMBC
123456789 135.85110.28147.29145.41114.88118.6074.1351.5467.48 CCHCCCHCHCHCHCH2 6.83, s6.71, d, 8.06.69, dd, 7.1, 1.04.47, dd, 7.4, 4.42.16, m3.53, dd, 13.3, 5.4 C-1, C-3, C-4, C-6, C-7C-1, C-3, C-4C-1, C-2, C-4C-2, C-6, C-9, C-1C-7, C-8'C-9'
1'2'3'4'5'6'7'a 131.34112.95147.27144.54115.18120.9538.73 CCHCCCHCHCH2 6.70, d, 1.26.65, d, 8.16.53, dd, 7.7, 1.82.59, dd, 13.6, 4.5 C-4', C-6'C-1', C-3'C-2', C-4'C-1', C-2', C-6', C-8', C-9'
7'b8'9'3-OCH3 50.29101.5555.5155.48 CHCHCHCH3 2.39, dd, 12.0, 10.62.32, m4.95, d, 4.73.73, s C-1', C-2', C-6', C-8', C-9'C-1'C-8, C-9C-3
3'-OCH34-OH4'-OH7-OH9'-OH CH3 3.74, s8.79, s8.67, s5.40, d, 4.55.89, d, 5.1 C-3'C-3, C-4, C-5C-3', C-4', C-5'C-7, C-8C-8', C-9'
실험예 1
급성 독성 실험
실험하기 전 저녁부터 절식시킨 10 마리의 순수한 아이 씨 알계 마우스 수컷 (23± 2 g)을 한 군으로 성분 SJ-2030을 경구투여, 비경구투여 (복강주사)를 하여 행동의 이상 유무를 관찰하고 72 시간의 사망율로 부터 리치필드 제이티 및 윌콕슨 에프의 방법에 따라 LD50값을 계산 하였다.
<표2> 급성독성
실험군 LD50(mg/kg) 투여 경로
SJ - 2030톨부타마이드＊ > 1000> 500280185 경 구복 강경 구복 강
* Drugs in Japan (Drug pharmaceutical information center, 10/1997).
표 2의 결과로 부터 SJ-2030의 LD50값은 경구투여는 1000 mg/kg이상, 복강투여는 500 mg/kg이상으로 톨부타마이드에 비하여 안전성이 매우 높은 것으로 나타났다.
실험예 2
혈당 강하 작용 (고혈당 유발 마우스)
체중 25±2 g의 아이 씨 알계 마우스 수컷을 1 군 10 마리씩 나누어 16 시간 절식시킨 후 알록산 75 mg/kg을 정맥내 투여하고 48-72 시간 후, 채혈하여 혈당치가 400 mg/dl 이상인 것을 당뇨쥐로 선택하여 실험에 사용하였으며 SJ-2030을 생리식염수에 녹여 단회 경구투여하였고, 120 분 후 꼬리 미정맥으로 부터 채혈하여 글루코오스 옥시다아제법에 의해 혈당을 측정하였다.
<표 3> 혈당 측정
실험군 용량(mg/kg,po) 마리수 혈청 중의 글루코오스 함량(mg/dl)
0 시간 2 시간 %
정 상대조군(알록산)SJ-2031SJ-2030 --40204080 101010101010 126.4 ± 4.0521.8 ±35.2520.9 ±31.0510.4 ±33.3516.8 ±35.3530.8 ±26.7 127.4 ± 5.0498.8 ±52.6405.4 ±38.2*437.8 ±50.6*345.5 ±43.6**310.6 ±44.0** 0.84.422.214.233.141.5
* p<0.05, ** p<0.01
표 3의 결과로 부터 SJ-2030은 고혈당 마우스에 대한 혈당강하작용이 용량 의존적으로 강하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
제제 실시예 1
* 정제의 제조
SJ-2030 50 mg
콘스타치 30 mg
유당 30 mg
소디움 스타치글리콜레이트 30 mg
H, P, C 5 mg
스테아린산 마그네슘 5 mg
상기의 성분을 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 150 mg의 정제로 타정하여 정제를 제조하였다.
제제 실시예 2
* 캡슐의 제조
SJ-2030 50 mg
유당 60 mg
제2인산칼슘 70 mg
H, P, C 5 mg
스테아린산 마그네슘 15 mg
상기의 성분을 통상의 캡슐제의 제조 방법에 따라서 200 mg의 경캡슐에 충진하여 캡슐제를 조제하였다.
제제 실시예 3
* 경구용 액제의 제조
SJ-2030 100 mg
무수카페인 30 mg
폴리솔베이트 80 250 mg
디-솔비톨 1.5 g
설탕 6 g
메틸파라벤 1.5 g
말레인산 8.5 mg
알코올 0.3 L
정제수 적당량
상기의 성분을 통상의 경구용 액제의 제조 방법에 따라서 30 ml의 액제로 충진 제조하였다.
제제 실시예 4
* 습포제의 제조 (10 g 기준)
SJ-2030 100 mg
맨톨 80 mg
프로필파라벤 10 mg
상기의 성분을 통상의 습포제 제조 방법에 따라서 습포제로 제조하였다.
제제 실시예 5
* 주사제의 제조 (2 ml 기준)
SJ - 2030 50 mg
소디움 클로라이드 18 mg
벤질알고올 45 mg
주사용 증류수 적당량
상기의 성분을 통상의 주사제 제조 방법에 따라서 앰플에 충진하여 주사제로 제조하였다.
이상의 결과로 부터 본 발명의 새로운 리그난계 화합물인 구조식 1의 화합물(SJ-2030)은 효능실험에 있어서 우수한 혈당강하작용을 나타내었고, 급성독성 실험에 있어서도 경구, 복강투여시 모두 다른 약물 (톨부타마이드)보다 월등히 높은 안전성을 나타내었다. 따라서 SJ-2030은 효과와 안전성 면에서 매우 우수한 새로운 경구용 혈당강하제로서 유용하게 사용될 수 있다는 사실이 입증되었다.

Claims (1)

  1. 다음의 화학구조식 (1)로 표시되는 신규 (7R, 8R, 8'R, 9'R)-4, 7, 4', 9'-tetrahydroxy-3, 3'-dimethoxy- 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9’ - lignan : (+)-토돌락톨에이 (SJ-2030)
    <화학구조식>
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