KR20030091405A - 해동피의 에틸아세테이트 가용추출물 및 그로부터 분리된칼로파낙스 사포닌 에이 유도체를 포함하는 관절염 예방및 치료용 조성물 - Google Patents

해동피의 에틸아세테이트 가용추출물 및 그로부터 분리된칼로파낙스 사포닌 에이 유도체를 포함하는 관절염 예방및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 및 칼로파낙스 사포닌 A 유도체를 포함하는 관절염 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 진행성, 염증성 자가면역 관절염의 제반증상을 완화시키는 효과를 나타내므로 류마티스 관절염을 포함한 각종 관절염 치료 및 예방을 위한 약제 및 건강보조식품에 유용할 수 있다.

Description

해동피의 에틸아세테이트 가용추출물 및 그로부터 분리된 칼로파낙스 사포닌 에이 유도체를 포함하는 관절염 예방 및 치료용 조성물{Composition containing an ethyl acetate extract of Kalopanax pictus Nakai and Kalopanax-saponin A derivatives isolated therein for protecting and treating rheumatic disease}
본 발명은 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 및 칼로파낙스 사포닌 A 유도체를 포함하는 관절염 치료제에 관한 것이다.
관절염은 나이와 비만에 따라 증가하므로, 여러 치료제의 개발에도 불구하고 인구의 노령화에 따라 국내를 비롯하여 여전히 심각한 질환으로 남아있으며, 관절염은 치사율은 낮지만, 운동성을 저해하여 생산성을 낮추는 등 삶의 질을 낮추는 주요 원인으로 되고 있다.
관절염의 종류에는 여러 가지가 있지만 그 중 가장 중요한 것은 류마티스 관절염이다. 이러한 관절염의 증상은 일반적으로 척추관절증(예를 들어 강직성 척추염, 건선성 관절증, 반응성 관절염 및 천장골염 및 류마티스 관절염과 관련된다.이들 상이한 질환에서 관절염은 상이한 관절에 위치하고한다. 강직성 척추염에서 염증은 척추, 천장골 관절 및 종종 말초 큰 관절(예를 들어, 무릎, 팔꿈치 및 발목)에 위치하고 천장골염에서 염증은 천장골 관절에 위치하지만, 또한 종종 말초관절에서도 발생한다. 다른 척추 관절증은 관절에 염증이 발생하는 한 유사한 임상 상황을 갖는다. 류마티스 관절염에서는 대칭성 관절염이 발생한다.
류마티스 관절염 및 척추관절증은 보통 활막 및 건과 인대와 같은 활막외 구조의 만성 염증을 갖는다. 관절염증 반응은 모두 관절통과 관절의 파괴에 기여하는 몇몇 염증세포(예를 들어, 호중구, 활성 림프구 및 대식세포)에 의해 지배된다.
류마티스 관절염은 자가면역기전에 의하여 관절의 만성적인 염증과 이로 인한 관절의 파괴가 유도되는 질환으로서 나이에 관계없이 유발되고, 전세계적으로 약 1%의 류마티스 관절염 환자가 있는 것으로 알려져 있으며, 우리나라에도 최소 60만명 이상의 환자가 류마티스 관절염에 이환되어 있는 것으로 알려져있다.
관절염을 치료하기 위하여는 휴식 및 운동과 같은 기본적인 방법과 물리치료 등이 사용되고 있으나 내과적 약물치료가 주로 이용되고 있다. 과거에 사용된 약물은 대증적(symptomatic) 항염 치료 또는 질병 조절(disease modifying) 치료에 기초하였다. 대증치료에 우세한 약물은 비스테로이드성 소염제, 주로 전신 효과를 갖는 활성 글루코코르이드 또는 글로코코르티스테로이드의 관절내 주사제이다. 질병 조절 치료는 인체면역 반응에 영향을 미쳐 관절염을 감소시키는 약물을 포함한다. 질병 조절약물의 예로는 항말라리아제(antimalarials), 아자티오프린, 금염(gold salt), 시클로포스파미드, 술파살라진(sulfasalazine), 페니실린(penicilline) 및 메토트렉세이트(methotrexate)를 포함한다.
그러나 불행히도 이들 화합물들에 의한 치료는 모두 심각한 부작용을 일으키고 두드러지게 효과적이지 않다.
해동피(海桐皮)는 엄나무(Kalopanax pictusNakai) 및 그 동속식물인 당음나무 (Kalopanax pictusNakai var.chinensisNakai), 털음나무 (Kalopanax pictusNakai var.magnificusNakai), 가는잎음나무(Kalopanax pictusNakai var.maximowicziiNakai)의 수피로서, 엄나무의 수피와 근피는 각각 해동피 및 해동수근이라는 이름으로 자양강장 및 신경통에 대한 약리효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그 구성성분으로는 13 내지 30%의 탄닌 성분, 글루코스, 칼로톡신 (Kalotoxin), 칼로사포닌(Kalosaponin), 리리오덴드린(Liriodendrin), 헤더라제닌 (Hederagenin), 아라비노즈(Arabinose), 벤조산(Benzoic acid), 아미노산(Amino acid), 디-만니톨(d-Mannitol) 및 폴리아세틸렌계 화합물들이 알려져 있으며, 잎, 뿌리, 수피를 치풍, 거담, 신경통, 요통, 류마티즘에 의한 근육마비, 근육통, 관절염, 건선, 구내염 등의 치료에 사용되어 왔다(정 보섭 및 신민교; 도해향약대사전, 영림사, pp437-438, 1998). 최근에는 여러 종류의 사포닌, 리그닌 및 항산화물질 등의 추출 및 분리에 관한 연구(Shao., et al;Porzel, pp311-314, 1989 : 김영희 등; 한국자원식물학회지,2, pp89-119, 1998)가 활발히 진행되고 있다.
해동피로부터 추출되는 여러 가지 성분들에 관한 연구로서는 1964년 칼로파낙스 사포닌 A 와 B를 분리 및 구조 결정을 하였다(Khorllin;DVNC AN SSSR,9, pp1531-1535, 1966). 1989년부터 1992년까지 해동피에서 많은 트리테르페노이드글리코사이드 (triterpenoid glycoside)를 분리했다(Sano, et al,Chem. Pharm. Bull., 39, pp865-870, 1991). 그 후로부터 많은 사포닌 성분 가운데 칼로파낙스 사포닌 A (α-hederin)에 대한 활성 연구가 있는데, 특히 칼로파낙스 사포닌 A 생쥐의 복강내 투여시에 류마티스성 관절염에 억제효과가 있다고 기재되어 있으나(Choi, et al;J. Ethnopharmacol., 79, pp199-204, 2002;Arch. Pharm. Res. 24, pp119-125, 2001), 실제로 실험한 결과 칼로파낙스 사포닌 A의 유도체를 경구 투여시 항류마티스 작용 및 항카라게닌 부종에 대한 효과가 없었다. 그리고 칼로파낙스 사포닌 A 의 유도체 칼로파낙스 사포닌 A 메틸 에스테르에 대한 항부종 및 항류마티스 작용에 대한 보고는 없었다.
그러나 상기 문헌의 어디에도 해동피의 에틸아세테이트 추출물의 관절염 치료제로서 유용할 것이라는 시사나 교시하고 있는 바는 없다.
이에 본 발명자는 해동피 에틸아세테이트 추출물 및 칼로파낙스 사포닌 A 의 유도체가 관절염에 효과가 있을 것이라는 가정 하에 예의 연구한 결과, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 해동피에서 추출된 에틸아세테이트 분획물 및 칼로파낙스 사포닌 A의 유도체를 유효 성분으로 하는 관절염 치료제를 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 해동피 에틸아세테이트 가용추출물을 포함하는 관절염 치료용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하기 일반식 Ⅰ로 표기되는 칼로파낙스 사포닌 A의 유도체를 포함하는 관절염 치료용 조성물을 제공한다.
R1치환기는 수소, 메틸, 에틸, 프로필기로부터 선택된 기이며,
R2치환기는 메틸, 에틸, 프로필기로부터 선택된 치환기이다.
본 발명의 상기 관절염 치료용 조성물은 조성물 총중량에 대하여 0.5 ~ 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 해동피 에틸아세테이트 가용추출물은 건조된 해동피 중량의 약 1내지 15배, 바람직하게는 약 4 내지 10배(중량/부피)의 물, 저급 알콜 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10, 바람직하게는 1:1 내지 1:3의 혼합비를 갖는 혼합용매로 20 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 90℃ 추출온도에서 약 1시간 내지 2일, 바람직하게는 약 2시간 내지 1일 정도에서 초음파 추출, 환류추출 등의 추출방법에 의하여 수득된 총 추출액 중량의 약 3 내지 10배, 바람직하게는 약 5배 부피의 헥산을 가하여 헥산 가용부를 제거하고, 남은 추출액 부피의 약 3 내지 10배, 바람직하게는 약 5배 부피의 클로로포름을 가하여 클로로포름 가용부를 제거하고 남은 추출액 부피의 약 3 내지 10배, 바람직하게는 약 5배 부피의 에틸아세테이트를 가하여 에틸아세테이트 가용부만을 모아서 수득할 수 있으며, 당업계의 통상적인 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법을 사용하여 칼로파낙스 사포닌 A 유도체를 이 에틸아세테이트 추출물로부터 분리하여 얻을 수 있다(우원식, 천연물화학연구법, 서울대학교 출판부, pp17-26, 1996).
본 발명의 칼로파낙스 사포닌 A의 알킬 유도체는 칼로파낙스 사포닌 A를 출발물질로 하여 알킬화시약, 바람직하게는 디아조알킬화제와 같은 반응시약을 1시간 내지 2일간, 바람직하게는 2 내지 12시간동안 10 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 40℃하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 또는 칼로파낙스 사포닌 A의 유도체를 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 또는 칼로파낙스 사포닌 A의유도체를 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 또는 칼로파낙스 사포닌 A의 유도체를 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
해동피 에틸아세테이트 가용추출물 또는 칼로파낙스 사포닌 A의 유도체의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏중의 양을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 또는 칼로파낙스 사포닌 A의 유도체의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한 투여방법에 있어서도 경구투여 또는 비경구투여가 가능하다.
본 발명의 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 또는 칼로파낙스 사포닌 A의 유도체 자체는 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 조성물의 관절염 치료에 대한 효과는 이미 시험법이 확립되어 있는 생쥐 모세관투과성억제 실험, 흰쥐발바닥 부종억제 실험, 카라키닌유발 부종억제실험 등의 생체내 시험법에서 해동피 에틸아세테이트 가용 추출물 또는 칼로파낙스 사포닌 A의 유도체가 염증에 대한 강한 억제효과를 갖음을 확인함으로써 류마티스성 관절염에 효과적임을 밝혀 낸 것이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이에 의해 제한되지는 않는다.
참조예 1. 실험기기 및 시약
1H-NMR 및13C-NMR 기기는 600㎒ (Bruker, Advance-600, 6630-205)를 사용하였으며, 질량분석기(MS 스펙트럼)은 FAB-MS (HP, JEOL, JMS-AX505WA)를 사용하였으며, 사용 용매는 모두 A급 시약을 사용하였다.
실시예 1. 해동피 에틸아세테이트 가용추출물의 제조
경동시장에서 구입한 건조상태의 엄나무의 수피인 해동피(Kalopanax pictusNakai, KP) 시료 5120g을 잘게 절단하여 수조상에서 2 시간에 걸쳐서 70 % 메탄올 7ℓ로 3회 환류 추출하여 얻은 추출액을 농축하여 총 추출물 812 g을 얻었다.
상기 총추출물 730g를 약 5배에 해당하는n-헥산용매로 분획을 실시하여 얻어진n-헥산 가용층을 감압 농축하여n-헥산 가용부 48.1g을 얻고, 남은 헥산용매불용부 중량의 5배 부피의 클로로포름 용매로 분획을 실시하여 얻어진 클로로포름 가용층을 감압 농축하여 클로로포름 가용부 42g을 얻고, 남은 클로로포름 불용부를 다시 약 5배 부피의 에틸아세테이트 용매로 분획을 실시하여 얻어진 에틸아세테이트 가용층을 감압 농축하여 에틸아세테이트 가용추출물 61.2g을 얻었으며(수득율: 1.20%), 다시 남은 에틸아세테이트 불용부를 5배 부피의 부탄올 용매로 분획을 실시하여 얻어진 부탄올 가용층을 감압 농축하여 부탄올 가용부 316.2g을 얻고 남은 층을 물층(251.5g)을 얻었다.
실시예 2. 칼로파낙스 사포닌 A 유도체의 분리
실시예 1의 에틸아세테이트 가용부 61.2g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(7 x 70㎝, 전개용매; 클로로포름: 메탄올(100:1→1:1))를 시간당 150㎖로 수행하여 11 개 분획물을 얻었다. 그 중에서 활성있는 8번째 분획 11g을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4 x 4O㎝, 전개용매; 클로로포름: 메탄올(100:1→1:1))를 시간당 80㎖로 수행하여 5 개 분획물을 얻었다.
상기 5개 분획물중, 2번째 분획 3.75g을 메탄올로 재결정하여 박층 크로마토그래피(TLC)상(전개용매; 클로로포름: 메탄올: 물= 70:30:3)에서 Rf값이 0.55인 무색 침상 결정물질의 칼로파낙스 사포닌 A(Kalopanax Saponin A)를 2.85g을 얻었고,
4번째 분획물을 다시 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3 x 3O㎝, 전개용매; 클로로포름: 메탄올(100:1→1:1))를 시간당 50㎖씩 수행하여 상기와 동일한TLC 조건하에서 Rf값이 각각 0.45 및 0.55인 하기의 화학식 3 , 4인 픽터사이드 A(Pitorside A) 및 픽터사이드 B(Pitorside B)를 각각 확인하여 시료로 사용하였으며, 분리한 3가지 화합물들은 특징적으로 모두 C-3번에만 당이 있는 트리페르페노이드 글리코사이드(triterpenoid glycoside)임을 확인하고 이들을 시료로 사용하였다.
칼로파낙스 사포닌 A
mp: 257 - 259 ℃,
FAB-MSm/z: 773(C41H66O12+ Na+)
1H-NMR(600㎒, pyridin-d5):
1.04, 0.92, 1.00, 1.21, 0.91, 0.98, (all s, CH3-24, 25, 26, 27,
29, 30), 1.62(3H, d,J=6.1㎐, rha CH3), 3.27(1H, dd,J=13.6㎐,
H-18), 3.73, 4.13(1H each, d, H-23), 4.24(1H, dd, H-3),
5.11(1H, d,J=6.1Hz, ara H-1), 5.45(1H, br. s, H-12),
6.22(1H, br. s, rha H-1),
13C-NMR(125㎒, pyridine-d5):
39.0(C-1), 26.2(C-2), 81.0(C-3), 43.5(C-4), 47.7(C-5),
18.1(C-6), 32.8(C-7), 39.7(C-8), 48.1(C-9), 36.9(C-10),
3.8(C-11), 122.6(C-12), 144.8(C-13), 42.1(C-14), 28.3(C-15),
23.6(C-16), 46.6(C-17), 41.9(C-18), 46.4(C-19), 30.9(C-20),
34.2(C-21), 33.2(C-22), 64.0(C-23), 14.0(C-24), 16.1(C-25),
17.4(C-26), 26.2(C-27), 180.2(C-28), 33.2(C-29), 23.8(C-30),
104.4(C'-1), 75.8(C'-2), 74.7(C'-3), 69.3(C'-4), 65.5(C'-5),
101.7(C"-1), 72.4(C"-2), 72.5(C"-3), 74.1(C"-4), 69.7(C"-5),
18.6(C"-6)
픽터사이드 A
mp: 224 - 226 ℃,
FAB-MSm/z: 789.4405(Calcd for C41H66O13+ Na+; 789.4401)
1H-NMR(600㎒, pyridin-d5):
0.98, 1.04, 1.05, 1.17, 1.79 (all s, CH3-25, 29, 26, 24, 30,
27), 1.65(3H, d,J=6.2㎐, rha CH3), 3.63(1H, dd,J=4.1, 13.8㎐,
H-18), 3.75, 4.16(1H each, d,J=10.9㎐, H-23), 4.28(1H, dd,
J=4.1, 11.9㎐, H-3), 5.13(1H, d,J=6.2㎐, ara H-1), 5.24(1H, br.
s, H-16), 5.64(1H, br. s, H-12), 6.26(1H, br s, rha H-1),
13C-NMR(125㎒, pyridin-d5):
39.0(C-1), 26.1(C-2), 81.0(C-3), 43.4(C-4), 47.2(C-5),
18.0(C-6), 33.0(C-7), 39.8(C-8), 47.7(C-9), 36.8(C-10),
23.7(C-11), 122.3(C-12), 144.9(C-13), 42.0(C-14), 36.1(C-15,
21), 74.6(C-16, 3), 48.7(C-17), 41.2(C-18), 47.1(C-19),
31.0(C-20), 32.7(C-22), 63.8(C-23), 14.4(C-24), 16.5(C-25),
17.9(C-26), 27.5(C-27), 180.2(C-28), 33.2(C-29), 24.6(C-30),
104.3(C'-1), 75.6(C'-2), 69.2(C'-4), 65.6(C'-5), 101.5(C"-1),
72.2(C"-2), 72.4(C"-3), 74.0(C"-4), 69.5(C"-5), 18.4(C"-6).
픽터사이드 B
mp: 218 - 220 ℃
FAB-MSm/z: 659.3768(Calcd for C35H56O10+ Na+: 659.3771)
1H-NMR(600㎒, pyridin-d5):
1.05, 1.19, 1.62, 1.66, 1.70, 1.84 (all s, CH3-29, 30, 24, 26,
25, 27), 3.68(1H, dd,J=4.1, 13.8㎐, H-18), 4.08, 4.52(1H each,
d,J=10.8㎐, H-23), 4.36(1H, dd,J=4.5, 11.8㎐, H-3), 5.07(1H,
d,J=7.2㎐, ara H-1), 5.12(1H, br. s, H-16), 5.42(1H, br. s,
H-16), 5.75(1H, br. s, H-12),
13C-NMR(125㎒, pyridin-d5):
39.6(C-1), 25.9(C-2), 81.5(C-3), 44.2(C-4), 47.4(C-5),
67.0(C-6), 40.8(C-7), 38.9(C-8), 48.1(C-9), 36.3(C-10),
23.5(C-11), 122.3(C-12), 144.4(C-13), 42.1(C-14), 35.6(C-15),
74.5(C-16), 48.4(C-17), 41.0(C-18), 46.8(C-19), 30.6(C-20),
35.7(C-21), 32.4(C-22), 63.9(C-23), 14.9(C-24), 17.1(C-25),
18.3(C-26), 26.9(C-27), 180.0(C-28), 32.9(C-29), 24.3(C-30),
106.1(C'-1), 72.7(C'-2), 74.3(C'-3), 69.2(C'-4), 66.5(C'-5).
실시예 3. 칼로파낙스 사포닌 A 메틸 에스테르의 분리
실시예 1에서 얻어진 부탄올 가용부 352.2g을 5% KOH-메탄올 용액(3ℓ)을 가하여 80℃로 가수분해하여 얻은 알카리 가수분해물을 3.2% 염산용액 (3ℓ)으로 중화시키고, 수득된 중화물의 3배 분량의 에틸아세테이트를 가하여 감압농축하여 55.6g의 에틸아세테이트 분획물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(8 x 8O㎝, 전개용매; 클로로포름: 메탄올(100:1→1:1))를 수행하여 시간당 300㎖로 수행하여 5 개 분획물을 얻었다. 이중 2번째 분획물을 정제하여 얻어진 화합물을 NMR 및 MS 등과 같은 각종 분석기기로 분석한 결과, TLC상(전개용매; 클로로포름: 메탄올:물 = 70:30:3)에서 Rf값이 O.65인 10% 황산 용액에 발색시에 갈색으로 발색하는 백색 분말상의 C42H68O12의 칼로파낙스 사포닌 A 메틸 에스테르(3-O-α-L-3-O-α-L-Arabinopyranosyl(1->2)-α-L-Lamnopyranosyl Hedrogenin methyl ester, Rheumaster로 명명) 5.48g 및 칼로파낙스 사포닌 A 12.8g을 얻었다.
칼로파낙스 사포닌 A 메틸 에스테르
mp: 193 - 196 ℃,
FAB-MSm/z: 787(M+Na),
IR (max, ㎝-1) 3432, 1724, 1634.
1H-NMR(600㎒, pyridin-d5):
1.10, 0.99, 0.87, 1.18, 0.91, 0.99, 4.28(1H),
3.10 (1H, br. s,J=10.2㎐, H-18), 5.39 (1H, br. s, H-12),
4.18, 3.78 (2H, d,J=10.9㎐, d,J= 10.4㎐, H-23),
3.74 (3H, s, OCH3), 5.14 (1H, d,J= 6.2㎐),
6.26 (1H, br).
13C-NMR(125㎒, pyridin-d5):
39.0, 26.2, 81.0, 43.5, 47.7, 18.1, 32.7, 39.6, 48.0,
36.8, 23.8, 121.8, 144.1, 41.9, 28.1, 23.4, 46.8, 41.8,
46.0, 30.8, 33.9, 32.8, 64.0, 14.0, 16.0, 17.2, 26.1,
178.1, 33.1, 23.7, 51.6, 104.4, 75.8, 74.7, 69.4, 65.7,
101.7, 72.4, 72.6, 74.1, 69.7, 18.6.
실시예 4. 칼로파낙스 A 메틸 에스테르의 제조
실시예 3에서 얻은 칼로파낙스 사포닌 A 12.8g을 소량의 메탄올에 녹인 후, 과량의 디아조메탄올을 가하여 20℃에서 20시간 방치하여 반응하여 약 13g의 칼로파낙스 사포닌 A 메틸 에스테르(3-O-α-L-Arabinopyranosyl(1->2)-α-L-Lamnopyranosyl Hedrogenin methyl ester)를 얻었다.
실시예 5. 부탄올 분획물의 알카리 가수분해 및 유효성분 분리
실시예 2 및 3에서 얻은 칼로파낙스 사포닌 A 유도체 화합물의 부탄올 분획물을 수산화칼륨-메탄올 용액을 가하여 가수분해하였다. 부탄올 분획물을 5% 수산화칼륨의 메탄올로 80 ℃ 2시간 가열하여 알카리 가수분해 분해물을 얻었다. 유효 성분을 분리하기 위해 알카리 가수분해물을 에틸 아세테이트와 부탄올로 분획하였다.
실험예 1. 관절염에 대한 치료효과 실험
상기 실시예 1 내지 5에서 얻어진 해동피 추출물 및 칼로파낙스 사포닌 A 유도체들의 관절염에 대한 치료효과를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 흰쥐의 아쥬반트 유발 관절염에 대한 실험을 실시하기위하여 체중 130-160g 웅성 흰쥐의 8마리를 1군으로 하여 로센탈레 등의 방법(Rosenthale,Arch. Int. Pharmadyn.188, p7, 1970) 에 따라 실시하였다. 즉 보강제(complete adjuvant) 0.1 ㎖/렛트를 흰쥐의 오른쪽 뒷발바닥에 피하주사 14일 후 1일 1회씩 부탄올 분획물 500㎎/㎏, 알카리 분해물 300㎎/㎏을 사용하여 7 ~ 10일간 경구투여하고 대조약물로는 록소푸로펜(동광제약)을 사용하였다. 흰쥐의 발부종 일정은 일정한 시간내 플래시소모미터로 측정하였다. 실험 결과 부탄올 분획물이 류마티스 관절염의 억제작용을 나타내었고(표 1 참조), 같은 방법으로 에틸아세테이트 분획물과 부탄올 분획물을 200㎎/㎏을 사용하고, 대조약물을 이부프로펜(ART-392, ARC)을 사용하였을 때 에틸아세테이트 분획물만이 류마티스 관절염에 대하여 강력한 억제 효과를 나타내었다(표 2 참조).
흰쥐 류마티스 관절염의 억제작용에 대한 부탄올 알카리 가수분해물의 효능
시 료 경구투여량(㎎/㎏) 동물수 흰쥐 발바닥 부종증가율(M. S.E.M.)
0 18 21 25d
식염수 41.2 ±5.5 47.1 ±5.2 52.8 ±5.5 46.4 ±5.5
부탄올분획물 500 8 36.4 ±4.6 46.6 ±4.4 38.9 ±5.9 36.9 ±13.2
알카리분획물 300 8 43.4 ±5.5 51.4 ±4.7 42.5 ±5.6 26.6 ±6.8*
록선푸로펜 3 8 44.4 ±8.8 52.4 ±7.5 39.2 ±7.1 23.5 ±6.0*
M. S.E.M. *: 대조군과 유의적으로 차이가 있음 (p < 0.05)
흰쥐 류마티스 관절염의 억제작용에 대한 부탄올 알칼리 가수분해물의 효능
시 료 경구투여량(㎎/㎏) 동물수 흰쥐 발바닥 부종증가율(M. S.E.M)
9 12 15 18 21d
식염수 13 93.3 ±7.12 102.1 ±6.42 100.3±6.16 120.6±5.37 119 ±5.99
에탄올 아세테이트추출물 200 8 95.9 ±6.07 99.0 ±5.98 84.0 ±4.86 95.9 ±5.49* 94.6±5.20*
부탄올알카리분획물 200 8 93.8 ±10.67 108.8 ±5.84 94.4 ±7.21 109.7 ±1.44 122.2 ±7.88
록선푸로펜 100 8 88.8 ±.91 94.7±5.00 88.0 ±8.63 106.3 ±8.73 105.8 ±9.64
M. S.E.M. *: 대조군과 유의적으로 차이가 있음 (p < 0.05)
실험예 2. 칼로파낙스 사포닌 A 유도체들의 관절염에 대한 억제 효능 실험
실시예 2 내지 5의 칼로파낙스 사포닌 A 유도체의 관절염 유발에 대하여 실험을 실시하기 위해 체중 130-160g 웅성 흰쥐의 10마리를 1군으로 하여 로센탈레 등의 방법(Rosenthale,Arch. Int. Pharmadyn.188, p7, 1970)에 따라 실시하였다. 보강제(complete adjuvant) 0.1 ㎖/렛트를 흰쥐의 오른쪽 뒷발바닥에 피하주사 14일 후, 칼로파낙스 사포닌 A, 칼로파낙스 사포닌 A 메틸 에스테르(류마스타)를 1일 1회씩 500㎎/㎏, 알카리 분해물의 에틸아세테이트 분획물은 300㎎/㎏을 사용하여 7 ~ 10일간 경구투여하고 대조약물로는 이뷰프로펜을 사용하였다. 흰쥐의 발부종 일정은 일정한 시간내 플래시소모미터로 측정하였다. 실험 결과 칼로파낙스 사포닌 A 메틸 에스테르를 투여시, 류마티스 관절염에 효과가 있었고(표 3 참조), 칼로파낙스 사포닌 A 메틸 에스테르의 양을 20㎎/㎏과 50㎎/㎏을 투여하여 실험하였을 때, 50㎎/㎏이 약간의 효능을 더 볼 수 있었다(표 4 참조).
생쥐의 류마티스 관절염에 대한 류마스타의 효능
시 료 경구투여량(㎎/㎏) 동물수 생쥐 발바닥 두께의 증가율(M. S.E.M)
9 12 15 18 21d
식염수 14 55.2 ±8.2 48.3 ±7.4 46.6±6.9 43.9±6.6 44.1 ±6.9
알카리분해물의 에틸아세테이트 분획물 300 10 48.1±6.7* 39.2 ±3.6** 40.0 ±4.8* 36.2 ±4.6** 37.4 ±4.7*
칼로파낙스사포닌 A 50 10 93.8 ±10.67 108.8 ±5.84 94.4 ±7.21 109.7 ±11.44 122.2 ±7.88
류마스타 50 10 46.6 ±6.4* 37.7±5.8** 35.8 ±6.2** 32.2±7.9** 34.3 ±6.1*
이뷰푸로펜 100 10 51.9 ±6.0 43.0 ±5.9 40.6 ±9.9 41.3 ±9.3 38.5 ±6.2
M. S.E.M. *: 대조군과 유의적으로 차이가 있음 (p < 0.05)
흰쥐의 류마티스 관절염에 대한 류마스타의 효능
시 료 경구투여량(㎎/㎏) 동물수 흰쥐발 용적의 증가율(M. S.E.M)
9 12 15 18 21d
식염수 10 70.2 ±7.1 91.2 ±5.9 83.2±4.7 90.6±8.2 95.8±7.4
류마스타 20 10 69.9 ±9.4 79.7 ±8.0 73.3 ±9.6 73.6 ±10.2 78.6±6.3
류마스타 50 10 69.1 ±3.7 76.6 ±2.1 70.5 ±2.3 68.4 ±2.1 74.6±4.0
이뷰푸로펜 100 10 62.3 ±5.4 80.4 ±3.8 73.9 ±3.9 77.1 ±4.4 82.9 ±5.8
M. S.E.M. *: 대조군과 유의적으로 차이가 있음 (p < 0.05)
상기의 실험 결과로부터 칼로파낙스 사포닌 A 메틸 에스테르 성분이 우수한 관절염 치료효과를 나타내어 관절염 치료제 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 3. 마우스를 이용한 급성독성시험
마우스를 사용하여 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 및 칼로파낙스 A 유도체들의 급성독성 시험을 실시하였다. 급성독성 시험 결과, 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 및 칼로파낙스 A 유도체들은 그 투여 가능 용량인 2000 ㎎/㎏에서 사망예를 전혀 관찰할 수 없었으며, 체중 증가, 사료 섭취량 등에서 전혀 유의한 이상을 발견할 수 없어 안전한 약물임을 확인할 수 있었다.
하기에 상기 약학조성물의 제제예를 설명하나 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
약전 제제총칙중 산제의 제조방법에 따라 1 포당 하기의 성분 함량으로 제조한다.
실시예 1 건조추출물 A ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥300 mg
유당 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 100 mg
탈크 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 10 mg
제제예 2. 정제의 제조
약전 제제총칙중 정제의 제조방법에 따라 1정 당 하기의 성분 함량으로 제조한다.
칼로파낙스 A ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥300 mg
옥수수전분 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 100 mg
유당 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥100 mg
스테아린산 마그네슘 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 2 mg
제제예 3. 캅셀제의 제조
약전 제제총칙중 캅셀제의 제조방법에 따라 1 캅셀당 하기의 성분 함량으로 제조한다.
칼로파낙스 A ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 300 mg
옥수수전분‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥100 mg
유당 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 100 mg
스테아린산 마그네슘‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 2 mg
제제예 4. 주사제의 제조
약전 제제총칙중 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 하기의 성분 함량으로 제조한다.
칼로파낙스 A ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 300 mg
주사용 멸균 증류수 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥적량
pH 조절제 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 적량
제제예 5. 액제의 제조
약전 제제총칙중 액제제의 제조방법에 따라 액제 100㎖당 하기의 성분 함량으로 제조한다.
류마스타 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥1 g
이성화당‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 10 g
만니톨 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 5 g
정제수 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 적량
해동피 에틸아세테이트 가용추출물 및 칼로파낙스 사포닌 A 유도체를 포함하는 조성물은, 류마티스 관절염을 포함한 각종 염증 실험 모델에서 효과가 입증되어 관절염 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 해동피(Kalopanax pictusNakai) 에틸아세테이트 가용추출물을 유효성분으로 하고 통상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 이루어진 관절염 치료용 약학 조성물.
  2. 하기 일반식 Ⅰ로 표기되는 칼로파낙스 사포닌 A 유도체 화합물을 유효성분으로 하고 통상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 이루어진 관절염 치료용 약학 조성물.
    (화학식 1)
    R1치환기는 수소, 메틸, 에틸, 프로필기로부터 선택된 기이며,
    R2치환기는 메틸, 에틸, 프로필기로부터 선택된 치환기이다.
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적으로 사용되는 제제 형태가 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 액제, 주사제 중에서 선택된 어느 하나인 관절염 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, R1치환기가 수소이고 R2치환기가 메틸기인 화합물을 함유한 조성물.
  5. 관절염의 예방 및 치료 효과를 나타내는 제1항의 해동피 에틸아세테이트 가용추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강보조식품.
  6. 관절염의 예방 및 치료 효과를 나타내는 칼로파낙스 사포닌 A 유도체 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강보조식품.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 건강음료인 건강보조식품.
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