CH645386A5 - Saponine, procede pour sa preparation et medicaments contenant cette saponine. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne une nouvelle saponine triterpéni-que, son procédé d'obtention ainsi que son emploi comme principe actif dans un médicament utile en thérapeutique humaine et vétérinaire.
Les plantes du genre Chrysanthellum (famille des composées) sont des plantes tropicales et équatoriales de savane se rencontrant dans les régions chaudes des deux mondes. La récolte, compte tenu du climat de ces régions, peut s'effectuer tout au long de l'année au moment des floraisons successives. Ces plantes contiennent plusieurs produits utilisables en thérapeutique; les brevets français Nos 979 M et 70.25949 décrivent respectivement les extraits aqueux et hydroalcooliques de Chrysanthellum procumbens Rich et de Chrysanthellum americanum Vatke. Le brevet français N° 74.22371 décrit des extraits polyphénoliques pulvérulents obtenus à partir de plantes du genre Chrysanthellum. Le brevet français N° 77.01488 décrit un extrait de Chrysanthellum riche en composant triterpénique contenant, en tant que composant principal, une nouvelle saponine dérivée de l'acide échinocystique.
Nous avons maintenant mis en évidence dans les plantes du genre Chrysanthellum l'existence d'une nouvelle saponine dérivée de la caulophyllogénine et présentant des activités pharmacologiques permettant son emploi en thérapeutique humaine et vétérinaire.
La caulophyllogénine ou acide trihydroxy-3P,16a,23-oléanène-12-oïque-28 est une sapogénine triterpénique relativement rare dans le règne végétal puisque sa présence n'avait été signalée jusqu'à présent que dans le Caulophyllum robustum duquel elle est extraite sous forme d'arabinoside, le cauloside B (travaux de L. I. Strigina et coll., «Phytochemistry», 1974,13, pp. 479-480, et «Khim. Prir. Soedin», 1974,6, pp. 733-738, «Chem. Abstr.» 82:125562 j). La titulaire a réussi à établir la présence de cette sapogénine dans les espèces du genre Chrysanthellum sous la forme d'un nouveau glyco-side (l'ester de 1' 0-ß-D-glucosyl-3ß-caulophyllogenine et d'un Oligo saccharide S) de structure:
0 —S
■OH
CH„OH
CH
HO
OH
avec S = Oligosaccharide comprenant 2 unités L-rhamnose et 2 unités D-xylose.
Le glucoside faisant l'objet du présent brevet est obtenu par un procédé selon lequel le matériau végétal est épuisé par un solvant organique tel que le méthanol à chaud. La phase organique est concentrée, additionnée d'eau puis dégraissée. Le solvant est éliminé. Une partie de la saponine précipite avec les autres composants triter-péniques du végétal; la majeure partie de la saponine reste en solution aqueuse, de laquelle on la sépare par épuisement par l'acétate d'éthyle puis par un mélange de n-butanol et de benzène. Les phases butyliques sont reprises, après concentration, par le méthanol et traitées par du charbon actif. Après filtration et séchage, on obtient une deuxième fraction solide contenant la saponine. Celle-ci peut être séparée et purifiée par les techniques chromatographiques connues.
Dans l'exemple suivant, les techniques d'extraction et de purification de cette nouvelle saponine seront décrites de façon plus précise.
Exemple:
2 kg de Chrysanthellum procumbens (plante entière séchée) sont extraits par 3 fois 101 de méthanol à chaud. Les solutions méthano-liques sont concentrées jsuqu'à un volume de 11 puis additionnées de 11 d'eau. Le mélange obtenu est dégraissé par 3 fois 11 de chloroforme. Le méthanol est éliminé à l'évaporateur rotatif; le précipité est lavé et filtré; ce premier extrait d'un poids de 5 g renferme 20 à 50% de saponine dérivée de la caulophyllogénine. La phase aqueuse résiduelle est épuisée par l'acétate d'éthyle puis par le mélange n-butanol/benzène (4/1, V/V). Après concentration, les phases butyliques sont reprises par 11 de méthanol et traitées par 200 g de charbon actif. Après filtration et séchage, on obtient un second extrait de 20 g renfermant le même pourcentage de saponine que le premier. Les deux extraits sont réunis et la saponine est purifiée successivement par une Chromatographie sur colonne ouverte de silice dans un gradient CHC13/CH30H/H20 (65/25/10 à 50/40/10, V/V/V), par une Chromatographie liquide préparative sous pression (appareillage Waters-Associates Prep. 500) sur colonne de silice dans le solvant acétate d'éthyle/méthanol/eau 100/25/10, par Chromatographie liquide préparative sous pression sur colonne à support à phases inversées C18 (appareillage Waters-Associates) dans le solvant méthanol/eau 70/30.
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La saponine ainsi séparée et purifiée présente les caractéristiques chromatographiques ci-après:
— Chromatographie sur couche mince de silice dans le solvant acétate d'éthyle/méthanol/eau 100/25/10, V/V/V après révélation au p-anisaldéhyde (réactif CH3C00H/p-anisaldéhyde/H2S04,40/1/1, V/V/V, activation 10 min à 100°C), Rf~0,28.
— Chromatographie liquide haute performance en phases inversées (colonne |i Bondapak C18 de 30 cm de long, 4 mm de diamètre interne, granulométrie 10 |i; solvant méthanol/eau/CH3COOH 70/29/1, V/V/V; débit 1 ml/min; détection (réfractomètre Waters-Associates) k' = 1,35.
La structure de la saponine ainsi obtenue a été déterminée de la façon suivante:
L'aglycone et les sucres sont obtenus par hydrolyse acide par le mélange H2S04/dioxanne/eau pendant 6 h. Le précipité résultant de cette hydrolyse est constitué par la sapogénine. Elle présente les caractéristiques physico-chimiques suivantes:
Sapogénine formule brute C30H4S0S
— Chromatographie sur couches minces de silice dans le solvant chloroforme/méthanol 95/5, V/V, révélateur au p-anisaldéhyde, Rf = 0,30.
— F = 280° C.
— Spectre de masse:
Ion moléculaire M+ = 488
Principaux fragments m/e 264 (33%), 246 (100%) et 201 (65%) caractéristiques de la fragmentation de rétro-Diels-Alder des oléanè-nes-12 possédant un OH et un COOH sur le noyau D et/ou E.
— RMN du 13C (référence interne TMS).
— Présence de 6 C quaternaires apparaissant sous forme de singulet en off-resonance (C4 39,9 ppm, C8 42 ppm, C14 42,7 ppm, C17 48,8 ppm, C20 31 ppm).
Les déplacements chimiques des carbones éthyléniques C12 (122,3) et C13 (144,9) sont caractéristiques de la série oléanène-12. Les carbones hydroxylés apparaissent dans la région 60-80 ppm (C23 portant un alcool primaire: 68,1 ppm donnant un triplet en off-resonance; C3 portant un OH équatorial: 73,5 ppm, doublet; C16 portant un OH axial: 74,6 ppm, doublet).
Sapogénine méthylée par le diazométhane
— Spectre de masse
M+ = 502 et principaux fragments m/e 278 (11%), 260 (84%) et 201 (100%).
Sapogénine acêtylèe
— RMN protonique à 100 MHz dans CDC13 S exprimés en parties par million.
— Présence de 6 CH3 5 = 0,74 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,96 (3H, s); 1,02 (6H, s); 1,26 (3H, s).
— Présence de 3 acétyle 8 = 2,06 (3H, s); 2,10 (3H, s); 2,12 (3H,s).
— Présence d'un méthylène acétylé — CH2—OAc conduisant à un système AB 8 3,72 (IH, d, J = 12 Hz) et 3,90 (IH, d, J = 12 Hz).
— Proton C3 en position axiale 5 = 4,82 (IH, t, J = 7 Hz).
— Proton C16 en position équatoriale 8 = 5,66 (1H, s déformé).
— Proton éthylénique du C12 5 = 5,46 (1H, s, déformé).
L'étude de la phase aqueuse résultant de l'hydrolyse acide permet, après neutralisation, de déterminer la nature et la composition des sucres.
La Chromatographie descendante sur papier dans le solvant n-butanol/pyridine/eau (6/4/3, V/V/V) permet de déceler, après révélation au nitrate d'argent, la présence de rhamnose, de xylose et de glucose.
L'analyse des sucres sous forme d'acétates d'alditols par Chromatographie en phase gazeuse (colonne ECNSS-M à 3% sur Gas Chrom Q 80-100 mesh) confirme la nature des sucres et montre qu'ils sont dans le rapport glucose 1 : rhamnose 2 : xylose 2. La détermination du pouvoir rotatoire de chacun des sucres donne les configurations D-glucose, D-xylose et L-rhamnose.
Une hydrolyse alcaline de la saponine par NaOH 0,1N permet, après purification par Chromatographie sur colonne de silice dans le solvant acétate d'éthyle/méthanol/eau (25/2/1, V/V/V), d'isoler un dérivé triterpénique. L'hydrolyse acide de ce dernier libère l'aglycone (la caulophyllogénine), et un sucre caractérisé par Chromatographie descendante sur papier (solvant n-butanol/pyridine/eau 6/4/3, V/V/V) et par Chromatographie en phase gazeuse sous forme d'acétate d'alditol, comme étant le glucose. La position du glucose sur la sapogénine a été déterminée par RMN du 13C.
En effet si l'on compare les spectres de RMN de la caulophyllogénine et de son glucoside, on obtient les résultats donnés dans le tableau suivant:
N° du carbone
Déplacement chimique (8) (ppm)
Différence 8 glucoside 8 sapogénine glucoside de caulophyllogénine caulophyllogénine
3
82,1
73,5
8,6
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0
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Ceux-ci sont en accord avec la glucosylation de l'alcool en C3. Nous mettons de plus en évidence, dans le spectre du glucoside de caulophyllogénine, le signal du carbone anomère Cl à 105,6 ppm; ce déplacement est caractéristique d'une liaison ß-D-glucose. Les
4 autres sucres de la saponine forment un Oligosaccharide lié à la sapogénine par le carboxyle en C28.
Nous avons déterminé l'activité de la saponine dérivée de la caulophyllogénine ainsi préparée dans les essais suivants.
La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris EOPS de souche CD1, le produit étant administré par voie i.p. en solution physiologique neutralisée (pH ~ 6,8). La dose de 15 mg/kg ne détermine aucune mortalité. Les doses de 17,5 mg/kg et 20 mg/kg entraînent respectivement 10 à 90% de mortalité (déterminée au bout de la période d'observation de 14 d). Cette saponine est donc beaucoup moins toxique que la ß-sescine dont la DL50 est, dans les mêmes conditions, de 3,2 mg/kg.
L'activité analgésique a été déterminée dans l'épreuve à la phé-nyl-p-benzoquinone (PBQ). Une solution hydroalcoolique à 0,02% de PBQ est administrée par voie i.p. à des souris mâles EOPS de souche CD1. Cette solution provoque au bout de 5 min des torsions de l'abdomen et un étirement des pattes postérieures des souris. La saponine est administrée par voie i.p. en soluté physiologique neutralisé 10 min avant le PBQ. La DE50 analgésique est calculée à partir de la droite de régression exprimant le nombre de contractions en fonction de la dose. Elle est de 2,1 mg/kg (1,5-2,34) comparée à 2,7 (1,7-7,5) pour la ß-sescine administrée dans les mêmes conditions.
L'effet sur la résistance capillaire a été déterminé par une variante de la méthode de Chartier R., Hosslet A. et Colot M. («Arch. inter. Physiol. Biochem.», 1963, 71,1-45) sur des rats O.F.A. EOPS. La saponine est administrée par voie i.p. en solution dans de l'eau distillée à pH 7. L'activité de la saponine, exprimée en unités cm Hg/h, est de 11,5 ± 10,6 (NS) à 1 mg/kg, 16,5 + 12 (NS) à 2,5 mg/kg, 19,5 ± 21,8 (S 1%) à 4 mg/kg, 27,7 ± 12,3 (S 1%) à
5 mg/kg et 59,75 + 28 (S l%o) à 6 mg/kg. Administrée dans les mêmes conditions, l'œscine entraîne une activité de 41,2 ± 17 (S
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1%«) à 5 mg/kg, 72,2 ± 13 ( l%o) à 7,5 mg/kg et 84,2 ± 19,8 (S 1%„) àlO mg/kg.
L'effet sur la perméabilité capillaire est déterminé par la méthode de Chartier R., Hosslet A. et Canivet L. («Arch. inter. Physiol. Biochem.», 1963, 71, 51-63) chez le rat Wistar traditionnel. Administrée par voie i.p., la saponine entraîne une diminution de la perméabilité capillaire NS à 1 mg/kg de 20% à 2,5 mg/kg (S 1%), de 38% à 5 mg/kg, 41 % à 7,5 mg/kg et de 45% à 10 mg/kg, ces trois derniers effets étant significatifs à 1%>. Dans les mêmes conditions, l'effet induit par la ß-asscine est de 17% à 1 mg/kg (S l%o), 70% à 10 mg/kg (S l%o).
Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques et en particulier de son bon index thérapeutique comparativement au produit de référence, la ß-aescine, la saponine faisant l'objet de la présente invention pourra être utilisée à titre curatif ou préventif en phlébolo-gie, rhumatologie, traumatologie; on pourra, par exemple, l'employer au cours du traitement des varices, des hémorroïdes, des œdèmes, des périphlébites, des purpuras, de l'hypertension artérielle,
4
des syndromes hémorragiques. Elle pourra être administrée associée au véhicule approprié, par exemple par voie orale sous forme de comprimés, gélules, dragées, gouttes, sirops, ampoules, à des doses de 10 à 200 mg/d à répartir en deux ou trois prises, quotidiennes, ou s par voie locale sous forme de pommades, gels, crèmes, poudres. Elle pourra être associée à d'autres substances thérapeutiques telles que des vasodilatateurs, des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non, des antibiotiques, des vitamines.
Nous indiquons à titre non limitatif des formules de mêdica-îo ments administrables à l'homme:
Comprimés:
Saponine faisant l'objet de la présente invention 10 mg
Excipient qsp 1 comprimé
15
Gel:
Saponine faisant l'objet de la présente invention 3 g
Excipient qsp 100 g
R
Claims (6)
1. Saponine, caractérisée comme étant l'ester de l'O-ß-D-gluco-syl-3p-caulophyllogénine et d'un Oligosaccharide S comprenant deux unités L-rhamnose et deux unités D-xylose, cet ester ayant la formule:
CH-OH
CH
HO
OH
dans laquelle S = Oligosaccharide comprenant deux unités L-rham-nose et deux unités D-xylose.
2. Procédé de préparation de la saponine selon la revendication 1, caractérisé en ce que des plantes du genre Chrysanthellum sont épuisées par un solvant organique, en ce que la phase organique est concentrée, additionnée d'eau puis dégraissée, et en ce que la saponine est extraite du précipité et de la phase aqueuse résultant de cette opération.
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REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la saponine est séparée du précipité par Chromatographie liquide preparative sous pression.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la phase aqueuse est épuisée par l'acétate d'éthyle puis par un mélange n-butanolbenzène, en ce que les phases butyliques sont reprises par le méthanol après concentration et traitées par du charbon actif, et en ce que la saponine est séparée du précipité résultant par Chromatographie liquide préparative sous pression.
5. Procédé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique est le méthanol chaud.
6. Médicaments utilisables en médecine humaine et vérérinaire, caractérisés en ce qu'ils renferment à titre de principe actif la saponine selon la revendication 1.
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