JP2011516505A - 栄養素の吸収を促進させるのに有用な医薬組成物およびポリア抽出物 - Google Patents
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Abstract
式中、R1はHまたはCH3であり;R2はOCOCH3、=OまたはOHであり;R3はHまたはOHであり;R4は−C(=CH2)−C(CH3)2Raまたは−CH=C(CH3)−Rbであり、ここでRaはHまたはOHであり、およびRbはCH3またはCH2OHであり;R5はCH3またはCH2OHである。
【選択図】なし
Description
本発明は栄養素の摂取を促進させるラノスタン化合物の新規な用途および特に有効な成分としてラノスタン化合物を含む栄養素の摂取を促進させる医薬組成物に関する。
本出願の出願人は、台湾特許出願第92113393号(台湾特許200425900号公報、2004年12月1日公開)において、人体の免疫力の増強において有用な医薬組成物を開示した。当該組成物は有効な成分のラノスタン(lanostane)化合物を含む。人体の免疫力増強のためのポリア(Poria)抽出物も提示され、当該抽出物は、その重量の5〜60%のラノスタン化合物を含み、実質的にセコラノスタン(secolanostane)を含まない。抽出物はマツホド(Poria cocos (Schw) Wolf)の代謝産物、菌核粒子(sclerotium)または発酵産物から得られる。
本発明の第一の目的は栄養素の摂取の促進におけるラノスタン化合物の新規な用途を提供することである。
前記医薬組成物はラノスタン(I)またはそれらの製薬上許容されうる塩を0.1〜20重量%含む。
a)水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合溶媒により、マツホドの代謝産物、発酵産物または菌核粒子を抽出し;
b)前記a)工程で得られた液体抽出物を濃縮し;
c)前記b)工程で得られた濃縮物をシリカゲルカラムに導入し;
d)極性の低い溶離液で前記シリカゲルカラムを溶出し、得られた溶出液を集め;および
e)前記d)工程で得られた溶出液を濃縮する。
近年の生化学は、エネルギーを生み出し、または細胞の代謝活性を維持するのに主に必要であるグルコース、アミノ酸、およびビタミンを含む様々な栄養素を人間は食物から得ることができることを明らかにした。しかしながら、これらの栄養素は自由にヒト組織または細胞に出入りすることはできず、代わりに異なるメカニズムで厳密に制御されている。その現象は化学薬品(例えば医薬品)が人体に吸収される状況により異なり、濃度の違いに基づき拡散され人体に出入りする。しかし、栄養素が細胞内に入りおよび出るとき、栄養素は特定のキャリアタンパクまたは細胞膜上にあるチャネルより入りまたは出なければならない。ある研究事例を以下に示すが、これには、ヒトの腸内におけるグルコースの吸収工程が開示されている。はじめ、腸内のキャリアタンパク質はナトリウムイオンと結合し、キャリアタンパク質は構造的に変性し、次いで結合しているグルコースのための部分を広げる。グルコースとナトリウムイオンのキャリアタンパク質との共同連携は、グルコースとナトリウムイオンが細胞に結果として入り込む(細胞内部に面する)ような、キャリアタンパク質の形態変化を引き起こす。ナトリウムイオンははじめ分離して細胞に入り、グルコースおよび関連するキャリアタンパク質を不安定にする。最後に、グルコースも分離して細胞に入り、キャリアタンパク質は新にグルコースおよびナトリウムイオンを欠き、元の方向に戻り、腸の方向を向く。細胞にグルコースがある程度まで溜まると、別のキャリアタンパク質がグルコースが腸細胞から出て濃度勾配を経て血管に入るのに使用され、この型のキャリアタンパク質は、促進拡散タンパク質に属する。
伝統的に、漢方医は特に虚弱な子供、年齢により衰えた老人、または病気や(癌のような)疾患により衰えた患者を治療するとき、漢方医は通常上述した患者を健康に戻す目的で、改善または治療するのに有望な漢方薬を使用する。しかしながら、有望な漢方薬がヒトの健康を改善する仕組みはあまり知られていない;これは、漢方薬が必要な栄養素を有しているから効果的であるか、栄養素の摂取を促進させることに効果的であるか、または前記の二つの点により個人的健康状態をさらによくすることができるかであると考えられる。もし栄養素の摂取が吸収の促進メカニズムにより向上しているのであれば、どの成分がキャリアタンパク質に影響するのに効果的であるか未だ明らかではなく、関連する科学的証拠は今のところ見出されていない。したがって、栄養素の摂取を促進するために有望な漢方薬の抽出物および/または有望な漢方薬の成分の効果を見つけるために、栄養素の摂取についての試験に前述のCaco2細胞を使用することが提案されている。本発明の発明者がCaco2細胞を用いて試験をするために典型的な有望な漢方薬(朝鮮人参およびレンゲ)を選択しているとき;典型的でない有望な漢方薬であるポリアについても試験し、予想外にポリアの抽出物とラノスタン化合物がCaco2細胞による栄養素の摂取を促進させるのに効果的であることを見出した。
ポリア粉末を中国で成長したマツホド(Poria cocos(Schw) Wolf)30kgから製造した。このポリア粉末を、95%アルコール120Lを用いて24時間かけて抽出した。この混合物をろ過し、ろ液を得た。さらに3回残渣を抽出してろ過した。ろ液を合わせて濃縮し、265.2gの量の乾燥抽出物を得た。乾燥抽出物を、二相抽出剤(n−ヘキサン:95%メタノール=1:1)を用いて分配抽出し、そこからメタノール相を除き、その後、濃縮して246.9gの量の乾燥固形物を得た。乾燥固形物の分離を、乾燥固形物の10〜40倍の重量のシリカゲルを充填したシリカゲルカラムを用いて行った。70〜230メッシュの直径を有する前記シリカゲルは、Merck社製のSilica Gel 60である。前記カラムを次の溶離液を順に用いて溶出した:塩化メチレン:メタノール=96:4の混合溶媒;塩化メチレン:メタノール=90:10の混合溶媒;および純粋メタノール。溶離液を、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって試験し、ここでは検出に紫外線ランプおよびヨウ素蒸気を用い、塩化メチレン:メタン=96:4の混合溶媒を展開液として使用した。TLCにおいて類似の組成を有する溶出液を混合した。
ラノスタン化合物K1、K2、K3、およびK4ならびに本発明の実施例1で調製されたPCM抽出物の栄養素の摂取を促進させることにおける効果を以下の方法で評価した。
本実施形態のラノスタン化合物またはPCM抽出物は、試験において、Caco2細胞によりグルコース、アミノ酸、およびビタミンのような栄養素の摂取を促進することを示し、ここでCaco2細胞をPolycarbonate Membrane Transwell(登録商標)インサート(アメリカ、ニュウヨーク州のコーニング社製、製品番号3413)に稙菌し、細胞培地を2〜3日毎に1度置き換えた;前記Caco2細胞は14〜21日後に単層に分離した。その後、単層のトランス上皮電気抵抗(trans−epithelial electrical resistance (TEER))をMillicell(登録商標)−ERS(Millipore EVOM−6;アメリカ フロリダ州サラソータのワールドプレシジョンインストゥルメント製)を使用して測定し、TEERが300〜450Ωcm2になり、Caco2細胞が分離した刷子縁を形成した時、Caco2細胞は栄養素の摂取の試験をする準備が整った。Caco2細胞単層を異なる濃度の栄養素を含む細胞培地で二日間試験するために培養し、使用した血清は常にチャコール−デキストラン(CD−FBS)で処理したウシ胎仔血清であった。培養の二日後、細胞培地をPBSで洗浄し、替わりに試験用の栄養素を含まない緩衝液で1時間培養した(例えば、グルコース吸収を試験したときは、グルコースを含まない緩衝液を使用した)。その後、Caco2細胞単層を通過する栄養素分子の速度を追跡するために、前記緩衝液を、放射性標識化した個々の栄養素を前もって定められた濃度で含む新鮮な緩衝液に取り替えた。放射性標識化した栄養素は[14C]−D−グルコースまたは[14C]−D−2−デオキシグルコースならびに[3H]−L−アルギニン、[3H]−L−トリプトファンおよび[3H]−葉酸を含んでいた。さらに炭素−14または水素−3で放射性標識化したD−キシリトールの測定をCaco2の細胞単膜の統合性を確認するための手段とした[参考文献: Artursson, P., J Pharm Sci, 1990, 79: 476〜482; Ferraris RP, et al., Am J Physiol, 1993, 264: G285〜G293.]。
ヒトCaco2細胞を完全な単層に分離可能とするためにトランスウェルインサートに植菌した。実際の測定の前に、細胞単層を試験に用いる栄養素で2日間処理し、グルコースを含まない緩衝液(80mM NaCl、 100mM マンニトール、 20mM トリス−HCl、 pH 7.4、 3mM K2HPO4、 1mM CaCl2、 1mg/ml BSAの組成である)で1時間培養し、その後、上位の細胞層で緩衝液を最終的な10mMのグルコースの濃度の新鮮な緩衝液に置き換え、ここで緩衝液には炭素−14で放射性標識化したD−グルコースまたはD−デオキシグルコース(60mCi/mmol、アメリカ、ミズーリ州、セントルイスのアメリカンラジオレーベルドケミカルズ(American Radiolabeled Chemicals)社製)が2μCi/mL含まれ、Caco2細胞単膜を透過するグルコース分子の速度を追跡した。10μLの緩衝液をそれらの放射線強度を試験するために特定の時間間隔で低い細胞層から抽出し;放射線強度の値は、特定の時間間隔で低い細胞層の緩衝液のグルコース分子濃度を示す、グルコース濃度の値に変換した。TEER値の測定に加えて、その試験は、グルコース輸送剤によりグルコースが吸収されないことを示す非特異的なバックグラウンドの値を測定するための炭素−14により放射性標識化されたL−グルコースのレベルに加えて、同時に炭素−14により放射性標識化されたD−キシリトールのレベルを測定し、Caco2細胞単層の結合性を確認した。放射線強度の値は、特定の時間間隔でCaco2細胞をより低い細胞層へ透過するグルコース分子の濃度を示すものに変換しうる。細胞単層が前記の濃度の栄養素で処理されたとき;グラフは異なる時間間隔の低い細胞層のグルコース濃度に基づき描かれており、直線は数値解析法を使用して得られ、傾きはCaco2細胞単層を透過するグルコース分子の平均速度を示す。この試験でコントロールのデータは試験に用いる栄養素で処理していない細胞単層を使用して得られた。前記測定方法は主に以下の参考文献に基づく: Kimura T. et al., J. Pharm. Pharmacol., 2001, 54, 213〜219.。
アルギニンおよびトリプトファンのようなアミノ酸の吸収の試験において、Caco2細胞単層を試験に用いる異なる濃度の栄養素を含む細胞培地ではじめの2日間培養し、その後PBSで洗浄し、代わりに前記アミノ酸を含まない緩衝液(アルギニンの試験用の組成は:NaCl 137mM、pH 7.4のヘペス 10mM、NaH2PO4 0.3 mM、K2HPO4 0.3 mM、KCl 5.4 mM、CaCl2 2.8mM、MgSO4 1mM、およびグルコース 10mM;一方、トリプトファンの吸収の試験用の組成は:塩化コリン 137mM、pH 7.4のヘペス 10mM、KH2PO4 0.6mM、KCl 5.4mM、CaCl2 2.8 mM、MgSO4 1 mM、およびグルコース 10 mM)で培養した。培養の一時間後、水素−3で放射性標識化されたアミノ酸(L−3H−アミノ酸)をアミノ酸の吸収において異なる濃度の栄養素のCaco2細胞単層の処理への影響を観察するために使用した。TEER値の測定に加えて、試験ではCaco2細胞単層の結合性を確認するために水素−3で放射性標識化されたD−キシリトールのレベルを測定した。放射線強度の値はCaco2細胞単層から特定な時間間隔で低い細胞層へ透過するアミノ酸分子の濃度を表すものに変換しうる。細胞単層が前記濃度の栄養素で処理されたとき;グラフは低い細胞層のアミノ酸濃度に基づき異なる時間間隔ごとに示され、直線は数値解析法を用いて得られ、傾きはアミノ酸分子のCaco2細胞単層を透過する平均速度を示す。この試験でのコントロールのデータは試験に用いる栄養素で処理されていない細胞単層を使用して得られた。前記測定方法は主に以下の参考文献に基づく:Pan M., et al., Am J Physiol. Gastrointest Liver Physiol 1995, 268: G578〜G585.。
ヒトCaco2細胞を10cmの培養皿に稙菌し、測定に先立ってその後2週間分裂過程が完了するのを待った。測定を行う前に、前記細胞を異なる濃度の栄養素で2日間処理し、その後葉酸を含まない緩衝液(葉酸輸送培養緩衝液(pH6.0): 0.14 g/L CaCl2、0.1 g/L MgCl2、および0.1 g/L MgSO4を補ったハンク平衡塩液(HBSS))で1時間培養し、次いで最終濃度である葉酸5μM(水素−3で放射性標識化された2μCi/mLの葉酸(アメリカ、ミズーリ州、セントルイスのARC製の3,5,7,9−3H−葉酸、25 mCi/mmol)を含む)の新鮮な緩衝溶液で置き換えた。その後、その細胞を特定の時間間隔でPBSで洗浄し、遠心分離で回収する前に0.2mLの0.2N NaOHに溶解し、破壊した。定量の上澄み液をタンパク質濃度を測定するために抽出し、一方、20μLの上澄み液をCaco2細胞に吸収され蓄積している葉酸の濃度を測定するために抽出した。計算値は等量のタンパク質の質量を有するCaco2細胞の細胞液中の葉酸分子の濃度を一定の時間ごとに示す。細胞が前記濃度を有する栄養素で処理されたとき;グラフは細胞中の葉酸の濃度に基づき異なる時間間隔で示され、直線は数値解析法を用いて得られ、傾きはCaco2細胞に吸収された葉酸分子の平均速度を示す。この試験でのコントロールのデータは試験用の栄養素で処理されていない細胞単層を用いて得られた。測定する前記方法は主に以下の参考文献に基づく: Dudeja PK., et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physi , 2001, 281(1): G54〜G60.
結果
(1)Caco2細胞による2−デオキシグルコースの摂取の促進における実施例1で調製されたPCM抽出物の効果が表1に示されている。表1はPCM抽出物が低投与量(0.0033μg/cc)でCaco2細胞による2−デオキシグルコースの摂取の促進にとても効果的であることを示している。
ポリア100kgを水800kg中で3時間煮沸し、その後放置して50℃になるまで冷却し、5N NaOH溶液を用いて、pH値を11になるように調整し、次いでその溶液を3時間攪拌した。遠心分離機を使用して、固形物から液体を分離し、分離した固形物にさらに水800kgを加えた。pH値をNaOHで11に調整し、攪拌し、遠心分離により固形物を除くことを含む、上記の手順を繰り返した。得られた2つの液体を合わせて、50℃で真空濃縮して100kgの溶液とし、次いで、3N HClを用いてpH値を6.5になるように調整して、沈殿物を生成した。前記沈殿物を溶液から分離し、続いて40LのH2Oで洗浄し、沈殿物を回収するために遠心分離し;沈殿物を水8Lを用いて噴霧乾燥し、380gの粉末を得た。その後、前記粉末を4Lのアルコールを用いて3回抽出し、抽出溶液を合わせて濃縮し、アルコール抽出物238.9gを得た;このアルコール抽出物は、HPLCで分離され、抽出物1グラムにつき、K2を185.93mg、K3を20.34mg、K4を15.82mgおよびK1を4.52mgを得た。言い換えれば、抽出物1グラムは約226.07mgのラノスタン化合物を含む。
実施例1で調製されたPCM部分を含むカプセルが以下の組成に基づいて調製された:
Claims (22)
- 哺乳類による栄養素の摂取を促進する薬剤の調製における、下記化学式(I)で示されるラノスタンまたはそれらの製薬上許容されうる塩の使用:
- 前記ラノスタン(I)が、
- 前記ラノスタン(I)またはそれらの製薬上許容されうる塩を0.1〜20重量%で含む、請求項1に記載の使用。
- 前記薬剤が経口投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項1に記載の使用。
- ポリア抽出物が前記ラノスタン(I)の原料として使用され、前記ポリア抽出物はラノスタン(I)を1〜60重量%含み、セコラノスタンを実質的に含まない、請求項1に記載の使用。
- 前記ポリア抽出物が以下の工程を含む方法で調製される、請求項6に記載の使用:
a)水、メタノール、エタノールまたはこれらの混合溶媒によって、マツホドの代謝産物、発酵産物または菌核粒子を抽出し;
b)前記a)工程から得られた液体抽出物を濃縮し;
c)前記b)工程から得られた濃縮物をシリカゲルカラムに導入し;
d)極性の低い溶離液で前記シリカゲルカラムを溶出し、得られた溶出液を集め;
e)前記d)工程から得られた溶出液を濃縮する。 - 前記e)工程から得られた溶出液が、塩化メチレン:メタノール=96:4の混合溶媒で展開され、紫外線ランプおよびヨウ素で検出された、シリカ薄層クロマトグラフィーによるクロマトグラフィー値(Rf)が0.1以上である、請求項7に記載の使用。
- 前記a)工程における抽出が、95%エタノールを用いて行われる、請求項7に記載の使用。
- 前記a)工程における抽出が、マツホドの代謝産物、発酵産物または菌核粒子を沸騰水により抽出し;得られた抽出水溶液にpH値が9〜11になるまで塩基を添加し;塩基性水溶液を回収し;塩基性水溶液にpH値が4〜6になるまで酸を添加し、沈殿を形成し;沈殿を回収し;沈殿をエタノールで抽出し;および抽出液を回収する、請求項7に記載の使用。
- 前記b)工程から得られた濃縮物が、体積比が1:1である95%v/vメタノール水溶液およびn−ヘキサンを含む二相溶媒でさらに抽出され、メタノール層が二相溶媒抽出混合物から分離され、および前記メタノール層が濃縮され、前記c)工程でシリカゲルカラムに供給される濃縮物を形成する、請求項9または10に記載の使用。
- 前記d)工程における前記極性の低い溶離液が塩化メチレンおよびメタノールを96.5:3.5の体積比で含む混合溶媒である、請求項7に記載の使用。
- 前記ポリア抽出物が5〜35重量%のラノスタン(I)を含む、請求項6に記載の使用。
- 前記ラノスタン(I)が下記式で示される請求項6に記載の使用:
- 前記薬剤がさらに栄養素を含む、請求項1または6に記載の使用。
- 前記栄養素がグルコース、アミノ酸、ビタミン、またはそれらの混合物である、請求項14に記載の使用。
- 前記薬剤が、年配者の栄養状態を向上するためのものである、請求項15に記載の使用。
- 前記薬剤が虚弱な子供を強化するためのものである、請求項15に記載の使用。
- 前記薬剤が一定のストレスにさらされているまたはしばしば夜遅くまで仕事をしている人の栄養摂取を促進するためのものである、請求項15に記載の使用。
- 前記薬剤が莫大な仕事をするために多量のエネルギーを使用する必要がある運動選手または勤労者による栄養摂取を促進するためのものである、請求項15に記載の使用。
- 前記薬剤が外科手術を受けた虚弱な患者または化学療法または放射線療法を受けた癌患者による栄養摂取を促進するためのものである、請求項15に記載の使用。
- 前記薬剤がウイルス性下痢に苦しむ患者のためのものである、請求項15に記載の使用。
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