KR20100106958A

KR20100106958A - 신장 보호제로서 중쇄 길이 지방산 및 글리세라이드

Info

Publication number: KR20100106958A
Application number: KR1020107012064A
Authority: KR
Inventors: 빈센트 피셰트; 프랑수와 르블롱; 마우나 라그라오우이; 린 가뇽
Original assignee: 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드
Priority date: 2007-11-02
Filing date: 2008-11-03
Publication date: 2010-10-04
Also published as: ES2664594T3; MX2010004856A; NO2299998T3; CN101878028A; RU2010122302A; NZ584981A; PT2299998T; EP2299998B1; MX338513B; CA2704286C; AU2008318196B2; IL205362A0; US9532962B2; BRPI0818310A2; BRPI0818310A8; EP2299998A4; AU2008318196A1; CA2704286A1; JP2011502174A; MY151439A

Abstract

본 발명은 만성 신장 질환에서 신부전 진행에 대해 보호하기 위한 신장 보호제로서 카프르산, 카프릴산 또는 라우르산과 같은 중쇄 길이 지방산, 또는 이들의 염 또는 모노-, 다이- 또는 트라이글리세라이드의 사용에 관한 것이다. 이는 신장 적출, 신장 섬유화, 사구체경화 및 말기 신장 질환과 관련된 신장 질환의 치료를 포함한다. 이는 또한 화학요법 또는 자가면역 질환 또는 이식에 사용되는 세포독성제에 대한 신장의 보호를 포함한다. 이는 추가로 고혈압, 경색증, 종양, 당뇨병, 자가면역 또는 염증과 관련된 신부전 진행의 치료를 포함한다.

Description

신장 보호제로서 중쇄 길이 지방산 및 글리세라이드{MEDIUM-CHAIN LENGTH FATTY ACIDS AND GLYCERIDES AS NEPHROPROTECTION AGENTS}

본 발명은 만성 신장 질환에서 신부전 진행에 대한 보호에 관한 것이다. 이는 신장 적출, 신장 섬유화, 사구체경화 및 말기 신장 질환과 관련된 신장 질환의 치료를 포함한다. 이는 또한 화학요법 또는 자가면역 질환 또는 이식에 사용되는 세포독성제에 대한 신장의 보호를 포함한다. 이는 추가로 고혈압, 경색증, 종양, 당뇨병, 자가면역 또는 염증과 관련된 신부전 진행의 치료를 포함한다. 본 발명은 또한 신장에 대한 약제 독성(예를 들어, 항생제, 진통제)을 감소시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신장 보호제로서 카프르산 또는 카프릴산과 같은 중쇄 길이 지방산, 또는 이들의 염 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드 또는 다른 유사체의 사용에 관한 것이다.

신장은 많은 중요한 기능, 예를 들어 대사의 폐생성물의 배출, 체내 수분 및 염의 조절, 적합한 산 균형의 유지 및 다양한 호르몬 및 오토코이드(autocoid)의 분비를 수행하도록 진화된 구조적으로 복잡한 기관이다. 신장의 질환은 이의 구조만큼 복잡하지만, 이들의 연구는 이들을 4개의 기본적 형태학적 부분, 즉 사구체, 세관, 간질 및 혈관에 영향을 주는 것으로 분할함으로써 용이해진다. 이러한 통상적인 시도는 이들 부분 각각에 영향을 주는 질환의 초기 징후가 독특해지는 경향이 있기 때문에 유용하다. 추가로, 일부 부분은 특정 형태의 신손상에 더 잘 걸리는 것으로 보인다. 예를 들어, 사구체 질환은 종종 면역학적으로 매개되며, 반면에 세관 및 간질 장애는 독성 또는 감염제에 의해 유발될 가능성이 크다. 그럼에도 불구하고, 일부 장애는 하나 이상의 구조에 영향을 준다. 그 외에, 신장에서 구조의 해부학적 상호의존성은 하나의 구조에 대한 손상이 거의 항상 나머지 구조에 이차적으로 영향을 줌을 나타낸다. 이와 같이, 심한 사구체 손상은 세관주위 맥관계를 통한 유동을 손상시키며; 반대로, 사구체내 압력의 증가에 의한 세관 파괴는 사구체 위축을 유도할 수 있다. 이와 같이, 어떠한 기관에서도, 모든 형태의 만성 신장 질환이 궁극적으로 신장의 4개의 부분을 모두 파괴하여 만성 신부전에 이르게 하려는 경향이 있으며, 이는 말기 신장 위축으로 불리운다(문헌[Cotran et al., Basic Pathology, Sixth Edition, 1997]).

화학요법 및 면역억제 치료는 암환자를 치료하거나 이식 환자의 이식편 거부를 억제하기 위해, 비제한적으로 사이클로포스파미드, 독소루비신, 다우노루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 에토포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 탁소테레, 탁솔, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 게미시타빈, 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 클로람부실, 및 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 라파마이신 또는 코르티코스테로이드와 같은 세포독성 또는 면역억제제의 의미한다. 이들의 효능에도 불구하고, 이들 제제는 비특이적이며, 특히 높은 투여량에서, 이들은 정상 및 빠른 분할 세포에 대해 독성이다. 더욱더, 이들의 사용은 급성 골수억제, 신장독성, 심장독성, 신경독성, 위장관, 방광 및 폐독성이 장기간에 걸쳐 환자 결과를 악화시킬 수 있는 고유 불원작용에 의해 제한될 수 있다.

당뇨병과 같은 자가면역 질환에서, 신장은 조직 손상 또는 병변을 악화시키는 주요 표적이다. 3개의 주요 병변에 접하게 된다: (1) 사구체 병변; (2) 신장 혈관 병변, 주로 동맥경화 및 (3) 괴사성 유두염을 포함하는 신우신염. 신장 적출 또는 신장 제거는 또한 신장 기능장애를 유도할 수 있다. 신장 적출은 신장의 암 (즉, 신장 세포 암종); 주머니형 구조가 건강한 세포를 나타내는 다낭신증 및 신장의 심한 감염에 걸린 환자에게서 수행된다. 이는 또한 신장 이식을 위해 공여자로부터 건강한 신장을 제거하기 위해 사용된다. 신장은 혈류로부터 폐물 및 유체를 여과시키기 위해 반응성이므로, 신장 기능이 생명에 중요하다. 심한 신장 질환, 암 또는 감염에 걸린 신장 적출 지원자는 일반적으로 수술을 받기 위한 수개의 치료 선택을 갖는다. 기능이 나머지 신장에서 손실되는 경우, 환자는 생명을 지속시키기 위해 건강한 신장의 만성 투석 치료 또는 이식을 필요로 한다. 따라서, 신장 건강을 연장시키고 신장이 더 이상 작용하지 않을 정도로 악화되는 것으로부터 신장을 보호할 수 있는 신장 질환에 걸린 환자에게 투여될 수 있는 우수한 안정성 프로파일을 갖는 약제가 여전히 요구된다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 사람 환자를 포함하는 포유동물의 신장의 보를 위한 신규 방법을 제공함으로써 신장 보호제에 대한 요구를 만족시킨다. 본 발명은 또한 화학요법, 면역억제 및 코르티코스테로이드 치료의 신장독성 작용 및 신장의 보호가 치료적 가치를 가질 수 있는 임의의 다른 상황을 치료하기 위한 신규 방법을 제공한다.

상기 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 카프르산, 카프릴산, 라우르산 또는 금속염(예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘) 또는 이들의 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물은 포유동물, 특히 사람에게 투여되어 신장 또는 단지 건강한 신장의 보호를 현저히 증가시킨다.

따라서, 본 발명의 목적은 신장독성을 유도하는 약물의 존재 및/또는 부재하에 단일 제제 또는 2개 이상의 제제의 조합물로서 화학보호성 또는 면역억제성 또는 항염증성 또는 항생성 또는 진통성 약학 조성물의 제조를 위해, 유효량의 카프르산, 카프릴산, 라우르산 또는 금속염(예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘) 또는 이들의 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드와 같은 하나 이상의 화합물을 사용하는 조성물을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 비제한적으로 심장독성, 신경독성, 위장관, 방광 및 폐독성과 같은 약물 유도 독성의 예방 및 보호를 위한 제제로서 카프르산, 카프릴산, 라우르산 또는 나트륨염 또는 이들의 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 사람 환자를 포함하는 포유동물의 화학보호를 제공하기 위해 효과적인 보호 또는 예방 방법을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 사람 환자를 포함하는 포유동물의 화학요법 및 방사선요법의 효능을 증가시키기에 효과적인 방법을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 비제한적으로 신장독성, 심장독성 및 신경독성과 같은 증가되는 부작용을 방지하면서, 더 우수한 치료적 이점을 달성시키기 위해 필요한 화학요법 조성물을 더 일반적인 투여량으로 사용하거나 심지어는 투여량을 증가시키기 위한 방법을 제공하는 데에 있다.

최종적으로, 본 발명의 또 다른 목적은 수용자에 대해 최소 역효과를 유발시키거나 역효과가 없는 방법을 제공하는 데에 있다. 사람 환자를 포함하는 포유동물은 치료 전에 이러한 치료의 요구에 따라 선택될 수 있다.

본 발명의 이들 및 다른 목적, 특징 및 장점은 개시된 양태의 하기 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위의 검토 후에 명백해질 것이다.

도 1은 신장 적출(Nx) 쥐에서 혈청 크레아티닌의 농도에 대한 카프르산나트륨의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 카프르산나트륨 처리 신장 적출(Nx) 쥐에서 혈청 크레아티닌의 농도에 대한 카프르산나트륨의 신장 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 카프르산나트륨 처리 신장 적출(Nx) 쥐에서 GFR(크레아티닌 클리어런스)에 대한 카프르산나트륨의 신장 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 카프르산나트륨 처리 신장 적출(Nx) 쥐에서 소변 크레아티닌의 농도에 대한 카프르산나트륨의 신장 보호 효과를 나타내는 그래프이다. 21일 째에 필적하는 42일 째의 소변 크레아티닌 농도의 P 값: 카프르산나트륨 p = 0.0002.
도 5는 카프르산나트륨 처리 신장 적출(Nx) 쥐에서 혈청 크레아티닌에 대한 카프르산나트륨의 신장 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
또 6은 대조군 및 카프르산나트륨 처리 신장 적출 쥐의 조직학적 현미경사진 (40×)이다.
또 7은 대조군 및 카프르산나트륨 처리 신장 적출 쥐의 조직학적 현미경사진 (400×)이다.
도 8은 카프르산나트륨 처리 신장 적출(Nx) 쥐에서 혈압에 대한 카프르산나트륨의 심장 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 마우스에서 독소루비신(DOX)에 의해 유도되는 혈청 크레아티닌의 증가된 농도에 대한 카프르산나트륨의 신장 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 마우스에서 독소루비신(DOX)에 의해 유도되는 혈청 우레아의 농도에 대한 카프르산나트륨의 신장 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 마우스에서 독소루비신(DOX)에 의해 유도되는 조직학적 신장(세관) 병변에 대한 카프르산나트륨의 신장 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 12는 독소루비신 유도 신장독성 모델에서 대조군 및 카프르산나트륨 처리 마우스의 조직학적 현미경사진(400×)이다.
도 13은 마우스에서 독소루비신(DOX)에 의해 유도되는 조직학적 신장(세관) 병변에 대한 트라이카프린의 신장 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 독소루비신 유도 신장독성 모델에서 대조군 및 트라이카프린 처리 마우스의 조직학적 현미경사진(400×)이다.

신장 적출, 신장 섬유화, 사구체경화 및 말기 신장 질환 중 하나 이상과 관련된 신장 질환은 고혈압, 경색증, 종양, 당뇨병 및 자가면역 또는 염증 질환에서 관찰된다. 화학요법에 사용되는 세포독성 약제, 이식 또는 자가면역 질환에 사용되는 면역억제 또는 항염증성(예를 들어, 스테로이드성 및 비-스테로이드성) 약제, 항생제 또는 진통제는 또한 신장독성을 유도한다. 후속적으로, 환자는 심하게 영향받을 수 있다.

본 발명은 신장계를 보호하는 방법에 관한 것이며, 심장 및 신경계로 확대될 수 있다. 만성 질환에 걸린 환자는 예를 들어 많은 기관의 느린 손상을 나타낼 수 있으며; 스타틴 당뇨병에 걸린 환자는 신장 병변에 대한 신장 보호 방법, 삼장 병변에 대한 심장 보호 방법 및 신경계의 임의의 병변에 대한 신경 보호 방법을 필요로 한다. 사용되는 현재의 방법 및 치료는 부수적으로 다발성 기관 기능장애를 교정하는 것을 목적으로 하는 보호 방법뿐만 아니라 기관 보호 치료로 이루어진다. 기관 보호 방법은 신장 보호, 심장 보호 또는 신경 보호 방법과 같이 단일 기관에 초점을 두고 있다. 일부 기관 보호 방법은 또한 다른 기관에 대한 보호 작용을 나타낸다. 예를 들어, ACE 억제제는 신장 보호 작용을 갖지만, 동시에, 이들은 또한 심장 및 뇌 보호 작용을 갖는다. 이 경우에, 기관 보호 방법은 다발성 기관 또는 다기관 보호의 분야에 적용된다. 쟁점은 공통적 치료 보호 방법을 제공하는 유산한 병변을 설명하기 위해 신장, 뇌 및 심장의 공통적 특징을 수립하는 것이다. 예를 들어, 고혈압은 부수적으로 신장, 뇌 및 심장에 영향을 준다. ACE 억제제 및 안지오텐션 II 수용체 차단제의 사용은 복잡한 신장-, 심장- 및 신경 보호 효과를 가질 것이다. 염증 질환뿐만 아니라 동맥경화에 대한 이차 병변은 혈관 내피에 대한 효과를 가질 것이다. 스타틴의 사용은 지지질(주로 콜레스테롤) 프로파일 및 결과적으로 관상, 신장 및 뇌혈류에 대한 지질 프로파일에 대한 효과에 영향을 줄 것이다. 또한, 술로덱시드는 글리코사미노글리칸을 교정함으로써 혈관 내피에 대한 보호 효과에 작용한다. 글루코오스 대사 변동은 또한 지질 대사에 영향을 줄 것이다. 낮은 단백질 흡수는 또한 신장의 보호에 영향을 줄 것이다(문헌[J. Vet. Med. Sci. 69: 247-253, 2007]). 사이클로옥시게나아제-2의 억제제는 또한 단일 신장 적출 (uninephrectomized) 당뇨병 쥐에서의 적당한 신장 보호와 관련되며; 이들 효과는 대사성 대조군 및 혈압과 무관하다(문헌[Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 34: 36-41, 2007]). 엔도텔린 A 수용체의 길항물질은 또한 성장인자 및 콜라겐을 감소시키고 신장에서 메탈로프로티에이나제-2 활성을 개선시킴으로써 진행성 신장 기능장애(문헌[Hypertension 31 : 995-1001 , 1998])에 영향을 주는 것으로 보인다(문헌[J. Cardiovasc. Pharmacol. 39: 892-900, 2002]). 정맥내 용량 및 경구 유지 식이요법으로서 테오필린의 예방적 투여는 시스플라틴 치료를 받은 환자의 사구체 여과율에 대한 신장 기능을 보존시킬 수 있다(문헌[J. Am. Soc. Nephrol. 16: 452-458, 2005]). 게니스테인과 같은 콩 이소플라본은 신장 보호 잠재성을 가질 수 있는 혈관간세포에서 TGF-β 신호의 길항물질이다(문헌[Medical Hypothesis 66: 1093-1 1 14, 2006]). 감마-아미노부티르산(GABA)은 또한 혈압 및 지질 프로파일의 조절을 통해 신장 기능장애를 약화시키고, 또한 신장 적출에 의해 유도되는 산화성 스트레스를 개선시킨다(문헌[J. Pharm. Pharmacol. 58: 1515-1525, 2006]). 진전된 만성 신장 질환을 부수적으로 동반하는 빈혈에 대해 이차적인 저산소증이 심장 및 뇌에 피해를 준다. 철, 엽산 및 에리트로포이에틴으로 이루어지는 신장 보호 방법을 통한 만성 신장 질환의 빈혈의 교정은 에리트로포이에틴의 감소된 생성 및 이의 기능을 개선시킴으로써 신장에 대한 결과를 가질 것이다. 그러나, 이는 또한 신장 및 뇌 손상이 수반되는 심장 질환을 개선시킴으로써 심장에 영향을 줄 것이다. 또한, 에리트로포이에틴의 사용을 제한하는 이용성, 독성 및 효능과 같은 제한이 있다. 그러나, 장기간 내에 질환 진행을 중단시키기 위한 궁극적 필요성은 여전히 존재한다. 신장 질환의 발병 복잡성 때문에, 부작용이 최소인 다제(multidrug) 간섭은 의심 없이 신장 질환 진행을 중단시키는 후속 단계이어야 한다.

중쇄 트라이글리세라이드(MCT)는 글리세롤을 8의 탄소 사슬 길이(C8, 옥타노산 또는 카프릴산) 또는 10의 탄소 사슬 길이(ClO, 데카노산 또는 카프르산)를 갖는 지방산으로 에스터화시킴으로써 제조될 수 있다. MCT는 일반적으로 C8과 ClO 지방산의 글리세롤 에스터의 혼합물이지만; MCT는 또한 소량(각각 2 ± 1%)의 C6(헥사노산 또는 카프로산) 및 C12(도데카노산 또는 라우르산)의 글리세롤 에스터를 함유할 수 있다. 다른 한편으로는, 장쇄 트라이글리세라이드(LCT)는 12보다 긴 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산으로 에스터화된 글리세롤로 이루어진다. LCT 중에 존재하는 대표적 지방산은 팔미트산 (C16) 및 스테아르산 (C18)을 포함한다. MCT와는 달리, LCT는 식이 지방의 주요 성분이다. 사실상, MCT 및 LCT는 현저히 상이한 생물학적 특성을 갖는다. MCT와 LCT 사이의 생리학적 차이 중 일부는 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 8^th Edition, 1520-1521 (1977); 15^th Edition, 1668-1669 (2001)]에 기술되어 있다. 예를 들어, MCT는 LCT와 대조적으로, 이들이 장상피세포에 의해 흡수될 수 있기 때문에, 췌장 리파아제에 의한 가수분해를 필요로 하지 않는다.

MCT 및 이들의 구성성분인 중쇄 지방산은 식품 및 약학 산업에 사용되는 비독성 물질이다. 예를 들어, 문헌[Traul et al. (Food Chem. Toxicol. 38:79-98, 2000)]은 MCT가 LCT 이상으로 많은 장점을 제공하기 때문에 증가한 수의 식품 및 영양제 분야에 이용되어 왔음을 규정하고 있다. MCT는 또한 다양한 사람 및 수의 약학 제제 및 화장품에서 유화제로서 주로 사용된다. 이는 MCT의 안전성을 지지하는 많은 독물 연구를 언급하는 것이다. 예를 들어, 1 g/kg 이하의 MCT의 사람 식이 소모의 안전성이 임상 시험에서 확인되었음이 유의된다. C8 및 ClO 지방산은 유산한 안전성 및 용도를 갖는다. 예를 들어, 문헌[The Merck Index , 11th Edition, 266 (1989)]에서, 카프릴산은 10.08 g/kg의 LD₅₀(경구, 쥐)을 가지며, 이는 본질적으로 비독성인 것으로 보고되어 있다. 사실상, 문헌 미국 연방 규정집(the Code of Federal Regulations)(CFR))의 파트 184에 따르면, 미국 식품의약청(the U.S. Food and Drug Administration(FDA))은 GRAS(안전한 것으로 일반적으로 승인됨) 확인으로 카프릴산을 허여하였다. 유사하게, 파트 172(CFR)에 따르면, 유리 지방산(예를 들어, 카프르산, 카프릴산) 및 이들의 금속염은 식품에 사용하기 위한 안전한 첨가제로서 승인되었다. 문헌[Dimitrijevic et al. (J. Pharm. Pharmacol. 53: 149-154, 2001)]에 의해 기재되는 바와 같이, 카프르산(나트륨염)은 일본 및 스웨덴에서 직장 약제에 대한 흡수 증강제로서 사람에 사용하도록 승인되었다. 미국 특허 제4,602,040호(1986)에는 약제 부형제로서 MCT의 사용이 기술되어 있다. 제WO 01/97799호에는 항미생물제로서 중쇄 지방산, 특히 카프릴산 및 카프르산의 사용이 기술되어 있다.

그러나, 본원에 기술된 예측되지 않은 발견 전에는, 신장 보호를 위한 카프르산, 카프릴산 또는 이들의 금속염 또는 모노-, 다이- 또는 트라이글리세라이드(MCT)의 효능은 알려지지 않았다. 본원에 기술된 바와 같이, MCT는 신장 보호에 적용되는 활성을 구성하는 C8(카프릴산), ClO(카프르산) 및 C12(라우르산) 지방산의 트라이글리세라이드를 포함할 수 있다. 사실상, 상기 발견은 신장 보호에 대한 불포화 장쇄 지방산 또는 글리세라이드의 논쟁적 효과에 대해 관련문헌에 거의 보고되지 않았기 때문에 완전히 예측하지 못한 것이다. 더욱더, 만성 신부전의 진행에 대한 원인으로서 필수 지방산 및 트라이글리세라이드의 영향은 여전히 논쟁 중에 있다. 만성 신장 질환의 치료에서 지방산 또는 식이물의 효능은 논쟁거리이다. 5/6 신장 적출 쥐에서 상이한 농도의 트라이글리세라이드 및 필수 지방산을 함유하는 4개의 식이물의 결과는 상이한 군에서 생존 쥐, 단백뇨, 우레아 및 크레아티닌 수준 및 조직학적 발견의 현저한 차이를 나타내지 않았다(문헌[Nephron 38: 233-237, 1984]). 식이성 다불포화 지방산(PUFA)의 조성물은 쥐에서 유도된 신장 질환의 경로를 변형시킨다(문헌[Prostaglandins 32: 21 1-219, 1986; J. Am. Soc. Nepthrol. 1:1343-1353, 1991; Metabolism 41: 382-389, 1992; Kidney Intl. 32: 700-709, 1987]). 일부 실험실 연구(문헌[Prostaglandins 32: 21 1-219, 1986; J. Am. Soc. Nepthrol. 1:1343-1353, 1991])에서, (n=3) PUFA에 의한 식이성 보충은 신장 보호성이지만; 다른 연구(문헌[Metabolism 41 : 382-389, 1992; Kidney Intl. 32: 700-709, 1987])에서는, PUFA 보충은 사구체경화의 악화 및/또는 사구체 여과율의 감소와 관련된다. 사람에게서의 연구의 결과는 유사하게 상충되었으며, 이점이 있거나(문헌[N. Engl. J. Med. 331:1194-1199, 1994]) 효과가 보고되지 않았다(문헌[Kidney Intl. 44:75-86, 1993]). 요약하면, 종래 기술은 중쇄 지방산 또는 트라이글리세라이드 또는 금속염이 신장 보호 활성을 가짐을 제시하지 않는다.

본 발명은 신장 보호제로서 중쇄 지방산 또는 이들의 금속염 또는 트라이글리세라이드의 용도에 관한 것이다. 의료적 요구에 의존하여, 중쇄 지방산 또는 이들의 금속염 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드는 신장 또는 다른 기관을 보호하거나 신장 기능장애를 지연시키기 위해 치료 전, 도중 및/또는 후에 투여된다. 더욱더, 다른 신장 보호제에 의한 치료와 비교하여 다중 시점에서, 중쇄 지방산과 이들의 금속염 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드의 조합물을 사용하는 것이 가능하다. 대안적으로, 신장 보호용 화합물을 화학요법, 방사선요법, 면역억제성 약제, 항생제, 진통제 및 신장 질환과 관련된 병리학에 의한 치료 전, 도중 및/또는 후에 투여하는 것이 가능하다.

"치료적 유효량"의 화합물이 사용된다. 이러한 유효량은 예를 들어 신장 보호를 제공하는 것, 신장 형태에 대한 유해 효과를 억제하는 것, 신장 질환의 증상의 수 및/또는 심도를 감소시키는 것 또는 이들의 조합과 같이 바람직한 치료 효과를 달성하기 위해 투여량을 변동시킴으로써 결정될 수 있다. 활성 약제 성분으로서 하나 이상의 화합물이 약학적으로 허용되는 담체와 함께 약학 조성물로 제형화될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 카프르산, 카프릴산 또는 라우르산과 같은 중쇄 지방산 또는 이들의 금속염 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드의 생리학적 효과에 간섭하지 않고 사람을 포함하는 포유동물에 대해 비독성인 성분을 의미한다.

약학 조성물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 카프르산, 카프릴산 또는 라우르산 또는 이들의 염 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드 또는 MCT 및 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다(문헌[Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ]). 이들 조성물은 고체, 액체, 오일, 에멀션, 겔, 에어로졸, 흡입제, 캡슐, 환제, 패치 및 좌제를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.

약학 조성물을 생성시키기 위한 방법은 하나 이상의 활성 성분을 함께 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 약학적으로 허용되는 담체와 관련시키는 것을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "신장 보호"는 신장에서의 질환 진행의 속도를 지연시키거나 중단시켜서 신장을 후속적으로 보호하는 방법을 의미한다.

본 발명의 방법이 약물 유도 신장독성에 적용되는 경우, 카프르산, 카프릴산 또는 라우르산 또는 이들의 염 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드는 약제 투여 전, 도중 또는 후에(즉, 세포독성제 또는 항염증제 또는 면역억제제의 투여 전, 도중 또는 후에) 투여될 수 있다.

"세포독성제"는 증식 세포, 예를 들어 종양 세포, 바이러스 감염 세포 또는 조혈 세포를 고도로 사멸시키는 제제를 의미한다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 세포독성제의 예는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 다우노루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 에토포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 탁소테레, 탁솔, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 게미시타빈, 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 클로람부실, 및 상기 화합물 중 임의의 것의 작용제를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 세포독성제는 또한 항바이러스제, 예를 들어 AZT(즉, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘) 또는 3TC/라미부딘(즉, 3-티아시티딘)일 수 있다.

신장 보호는 화학요법제에 의한 포유동물의 치료로부터 발생하는 독성 효과로부터 포유동물에 제공되는 보호를 의미한다. 가장 종종, 화학요법제는 DNA 복제, RNA 전사 또는 단백질의 후속 번역의 일부 일면에 간섭하거나 이를 억제하기 위한 능력으로부터 치료 효과가 발생하는 세포독성제이다. 따라서, 신장 보호제는 화학요법제에 의한 포유동물의 치료로부터 결과되는 독성 효과로부터 포유동물을 보호하거나 동물의 회복을 용이하게 하는 포유동물에게 투여되는 임의의 화합물을 의미한다.

약물 또는 병리학과 관련된 신장 기능장애(예를 들어, 자가면역 질환)는 진단될 수 있고, 이의 심도는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 용어 "신장 기능장애"는 비제한적으로 단백뇨, 혈청 우레아 질소, 크레아티닌, 크레아티닌 클리어런스, 요독증, 사구체 여과율 및 간질성 섬유화와 같은 수개의 매개변수가 관찰되는 경우에 존재하는 질병을 의미한다. 제한 없이, 신장 기능장애는 신부전 및 사망을 야기할 수 있다. 치료의 효능은 또한 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이는 또한 일시적 효과를 제공할 수 있다.

본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 약학 조성물은 신장 보호 또는 신장 질환의 치료에 사용하기 위해 경구, 설하, 직장, 국소 투여 또는 흡입(예를 들어 비내 스프레이), 근내, 피내, 복강내, 피하 또는 정맥내 투여를 위한 임의의 적합한 조성물의 형태로 존재한다.

치료에 사용하기 위해 필요한 화합물의 양이 투여 경로, 치료하려는 질병의 특성, 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 것이고, 궁극적으로 주치의의 재량일 것임이 인지될 것이다. 바람직한 투여량은 단일 투여량으로 또는 적합한 간격으로 취해지는 분할된 투여량으로, 예를 들어 치료를 실시하거나 유발하는 데에 필요에 따라 일당 2회, 3회 또는 더 많은 횟수의 투여량으로 편리하게 제공될 수 있다. 용어 "치료" 또는 "치료되는"은 포유동물에 존재하는 질환 또는 질병의 치료 및 질환 또는 질병 (예를 들어 신장 질환)의 예방을 포함한다. 이는 (a) 질병에 잘 걸릴 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에게서 질환 또는 질병이 발생하는 것을 예방하는 것, (b) 질환 또는 질병의 발달을 억제하거나 막는 것 및 (c) 퇴행 또는 하나 이상의 증상의 개선을 유발시킴으로써 질환 또는 질병을 경감시키는 것을 포함한다.

치료에 사용하기 위해 중쇄 지방산 또는 이들의 금속염 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드가 원료 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 약학 제형 또는 조성물로서 활성 약학 성분을 제공하는 것이 바람직하다. 비독성 조성물은 예를 들어 비제한적으로 만니톨, 락토오스, 트레할로스, 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크, 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 글루코오스, 젤라틴, 슈크로오스, 글리세롤, 탄산마그네슘, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 인산나트륨 및 글리신과 같은 통상적으로 사용되는 부형제 중 임의의 것의 혼입에 의해 생성된다.

또 다른 양태에서, 약학 조성물은 장, 점막(설하, 폐 및 직장 포함) 또는 비경구 (근내, 피내, 복강내, 피하 및 정맥내) 투여를 위해 적합한 형태로 존재한다. 제형은 적합한 경우, 별개의 투여 단위로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 약학 성분을 액체 담체 또는 미립 고체 담체 또는 둘 모두와 결합시킨 후, 필요한 경우, 생성물을 바람직한 형태로 형상화시키는 단계를 포함한다. 바람직한 경우, 활성 약학 성분의 지속 방출을 제공하도록 조절되는 상기 기술된 제형이 사용될 수 있다. 당해 분야에 널리 공지된 지속 방출 제형은 리포좀, 생체적합성 중합체, 일회 주사물 또는 연속 주입물의 사용을 포함한다.

중쇄 지방산 또는 이들의 염 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 모노- 또는 다이글리세라이드는 또한 세포독성 항암제 또는 항생제 또는 면역억제제(항염증제 포함)와 같은 다른 치료적 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합물의 개별 성분은 분리 또는 조합된 약학 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기에 언급된 조합물은 약학 제형의 형태로 사용하도록 제공되는 것이 편리할 수 있으며, 따라서, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 규정된 조합물을 함유하는 약학 제형이 본 발명의 추가의 일면을 구성한다.

실시예

하기의 실시예는 본 발명의 실시를 추가로 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.

실시예 1

5/6 신장 적출 쥐 모델에서 신장 보호에 대한 카프르산나트륨의 생체내 효과

카프르산나트륨의 생체내 보호 효과의 입증을 하기의 공정을 사용하여 5/6 신장 적출(Nx) 쥐 모델을 사용하여 수행하였다. 생후 6주된 위스타르 쥐 수컷을 5/6 신장 적출 또는 가짜 수술하였다. 케타민 마취(60 내지 100 mg/kg, i,p.) 하에, 좌측 신장의 2/3을 제거한 후, 7일 후에 우측 편측 신장 적출을 수행함으로써 신장 절제를 당했다. 가짜 수술 쥐는 신장의 노출 및 신주위 지방의 제거를 일으켰다. 첫 번째 수술 21일 후, 혈청 크레아티닌이 신장의 기능장애를 나타내는 125 μmol/L를 초과하는 경우에, 쥐를 연구에 배정하였다. 가짜 수술을 한 동물에 부형제(식염)를 제공하고 대조군으로서 사용하였다. Nx 동물을 부형제 또는 카프르산나트륨을 수용한 군으로 분할하였다. 식염 또는 카프르산나트륨을 35일 동안 매일 일회 위관영양에 의해 제공하였다. 혈청 크레아티닌을 말기 신장 질환 모델의 심도를 평가하기 위해 매주 측정하였다. 쥐는 63일 째에 희생되었다.

도 1은 신장 적출(Nx) 및 카프르산나트륨 처리 Nx 쥐에서 혈청 중의 크레아티닌의 농도를 나타낸다. 혈청 크레아티닌의 약한 감소(6 μM/L)를 식염 처리 Nx 쥐에서 관찰하였다. 혈청 크레아티닌의 더 강한 감소(21 μM/L)를 카프르산나트륨 처리 Nx 쥐에서 관찰하였다.

이들 Nx 쥐로부터, 카프르산나트륨으로 처리한 동물의 80%는 31 μM/L의 이들의 초기 혈청 크레아티닌 농도의 감소 평균을 나타내었으며, 이는 식염 처리 Nx 쥐와 비교하여 신장의 강한 보호를 제시하는 것이다(도 2).

도 3은 카프르산나트륨 처리 Nx 쥐가 21일 내지 42일에 대조군-Nx 쥐와 비교하여 크레아티닌 클리어런스(사구체 여과율; GFR)의 유의한(p = 0.004) 증가를 나타냄을 예시하는 것이다.

더욱더, 소변 크레아티닌의 유의한(p = 0.0002) 증가를 카프르산나트륨 처리 Nx 쥐에서 21일 내지 42일에 관찰하였다(도 4). 이는 대조군 Nx 쥐와 비교하여 카프르산나트륨 처리 Nx 쥐에서 혈청 크레아티닌의 유의한(p = 0.00006) 감소를 반영하는 것이다(도 5).

도 6 및 7은 대조군 및 카프르산나트륨 처리 Nx 쥐의 조직학적 현미경사진을 나타낸다. 40×(도 6)에서, 신장 구조(밀도, 사구체 및 세관 구조)를 대조군과 비교하여 카프르산나트륨 처리 Nx 쥐에서 더 보존하였다. Nx 쥐와 대조적으로, 세관 수준에서 경화증이 잘 고착되었다(도 6). 더욱더, 사구체 수준(도 7, 400×)에서, 히알린 석출에 의해 입증되는 바와 같은 섬유화는 대조군 Nx 쥐의 신장에서 잘 삽입되었다. 그 외에, 혈관간 조직의 괴사가 관찰되었다. 카프르산나트륨에 의한 처리는 신장 조직의 섬유화 및 괴사를 감소시켰다.

실시예 2

5/6 신장 적출 쥐 모델에서 심장 보호에 대한 카프르산나트륨의 생체내 효과

생체내에서 카프르산나트륨의 심장 보호 효과의 입증을 실시예 1에 기술된 공정을 사용하여 5/6 신장 적출(Nx) 쥐 모델을 사용하여 수행하였다. 간략하게, 심장 압력을 5/6 신장 적출 쥐에서 RTBP 2000(켄트 사이언티픽(Kent Scientific))으로 기록하여 카프르산나트륨이 심하게 영향 받은 5/6 신장 적출 쥐에서 심장의 보호에 영향을 미치는 것을 입증하였다. 혈압의 현저한 감소가 카프르산나트륨 처리 Nx 쥐에서 관찰되었다 (도 8).

실시예 3

독소루비신 유도 신장독성 모델에서 신장 보호 및 화학 보호에 대한 카프르산나트륨의 생체내 효과

카프르산나트륨의 경구 투여의 생체내 보호 효과의 입증을 하기의 공정을 사용하여 독소리부신 유도 신장독성 모델에서 수행하였다. C57B1/6 마우스(생후 6-10주)를 -3일 내지 10일에 카프르산나트륨으로 예방적으로 처리하거나 1일 내지 10일에 치료적으로 처리하였다. 신장독성을 0일에 10 mg/kg의 독소루비신의 정맥내 주입에 의해 유도하였다. 혈청 크레아티닌 및 우레아를 4, 7 및 11일에 모니터링하였다.

카프르산나트륨에 의한 예방적 처리는 독소루비신에 의해 유도되는 혈청 크레아티닌의 증가를 대조군 마우스(정상, 독소루비신 비함유)에서 관찰되는 유사한 수준으로 억제한다. 카프르산나트륨에 의한 치료적 처리는 독소루비신에 의해 유도되는 혈청 크레아티닌 수준을 감소시킨다(도 9).

더욱더, 카프르산나트륨에 의한 예방 및 치료적 처리는 독소루비신에 의해 유도되는 혈청 우레아의 증가를 대조군 마우스(정상, 독소루비신 비함유; 도 10)에서 관찰되는 유사한 수준으로 억제한다.

독소루비신은 신장독성 및 심장독성을 유도하는 것으로 널리 공지되어 있다. 도 11은 독소루비신 유도 신장독성 모델에서 조직화학에 의해 결정되는 바와 같은 조직학적 신장 병변 스코어를 나타낸다. 도 11에 도시한 바와 같이, 독소루비신은 7일 및 11일에 유의한 신장 병변을 유도한다. 카프르산나트륨에 의한 예방적(독소루비신 전) 및 치료적(독소루비신 후) 처리는 독소루비신에 의해 유도되는 세관 수준에서 신장 병변을 감소시킨다.

독소루비신은 주로 세관 부분에서 초기 병변을 유도한다. 독성은 사구체로 추가로 연장되었다(약 독소루비신 11일 후). 도 12는 대조군 및 카프르산나트륨 처리(예방적 처리) 마우스에서 독소루비신 유도 병변의 조직학적 현미경 사진을 나타낸다. 독소루비신은 영향받은 세관 부분에서 신장 세포 아포토시스, 섬유화, 경화증 및 단백질의 축적을 유도한다. 카프르산나트륨에 의한 예방적 또는 치료적 처리는 독소루비신 독성에 대해 신장을 보호한다.

실시예 4

독소루비신 유도 신장독성 모델에서 신장 보호 및 화학적 예방에 대한 트라이카프린의 생체내 효과

트라이카프린의 경우 투여의 생체내 보호 효과의 입증을 실시예 3에 기술된 공정을 사용하여 독소루비신 유도 신장독성 모델에서 수행하였다.

도 13은 독소루비신 유도 신장독성 모델에서 조직화학에 의해 결정되는 바와 같은 조직학적 신장 병변 스코어를 나타낸다. 도 13에 도시한 바와 같이, 독소루비신은 12일에 현저한 신장 병변을 유도한다. 트라이카프린에 의한 예방적(독소루비신 전) 및 치료적(독소루비신 후) 처리는 독소루비신에 의해 유도되는 세관 수준에서 신장 병변을 감소시킨다.

도 14는 대조군 및 트라이카프린 처리(예방적 처리) 마우스에서 독소루비신 유도 병변의 조직학적 현미경 사진을 나타낸다. 독소루비신은 영향받은 세관 부분에서 신장 세포 아포토시스, 섬유화, 경화증 및 단백질의 축적을 유도한다. 트라이카프린에 의한 예방적 또는 치료적 처리는 독소루비신 독성에 대해 신장을 보호한다.

본원에 인용된 특허, 특허 출원 및 다른 공보는 그 전체 내용이 참고문헌으로 인용되었다.

특허청구범위의 의미 내에 있는 모든 변형물 및 대체물 및 이들의 법적 등가물의 범위는 이들의 범위 내에서 포괄적이어야 한다. 이행구(transition phrase) "포함하는"을 사용하는 특허청구범위는 다른 요소들의 포함이 특허청구의 범위 내에 있게 하며; 본 발명은 또한 용어 "포함하는" 대신에 이행구 "본질적으로 이루어지는"(즉, 다른 요소들이 본 발명의 실시에 실질적으로 영향을 주지 않는 경우에 이들의 포함이 특허청구범위의 범위 내에 있게함) 및 이행구 "이루어지는"(즉, 본 발명과 통상적으로 관련되는 불순물 또는 중요하지 않은 활성물질 외에 특허청구범위에 기재된 요소들만을 허용함)을 사용하는 특허청구범위에 의해 기술된다. 3개의 이행구 중 임의의 것이 본 발명을 청구하기 위해 사용될 수 있다.

본 명세서에 기술된 요소가 특허청구범위에 명료하게 기재되지 않는 한은 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 이와 같이, 특허청구범위는 특허청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 이해되는 명세서로 제한하는 것이 아니라 허여되는 법적 보호의 범위를 결정하기 위한 기준이다. 대조적으로, 종래기술은 본 발명을 예상하고 신규성을 상실하는 특정 양태의 정도로 본 발명으로부터 명료하게 배제된다.

더욱이, 특허청구범위의 제한 사이 또는 중에서의 특정 관계가 특허청구범위에 명료하게 기재되지 않는 한은 이러한 관계는 의도되지 않는다(예를 들어, 생성물 특허청구범위에서의 성분들의 구성 또는 방법 특허청구범위에서의 단계들의 순서는 명료하게 규정하지 않는 한은 특허청구범위를 제한하는 것이 아니다). 본원에 기술되는 개별 요소의 모든 가능한 조합 및 치환은 본 발명의 일면인 것으로 고려되며; 유사하게, 본 발명의 기재내용의 일반화는 본 발명의 일부인 것으로 고려된다.

상기로부터, 본 발명이 이의 사상 또는 본질적 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있음이 당업자에게 명백해진다. 기술된 양태는 본 발명에 대해 제공되는 법적 보호의 범위가 본 명세서 보다는 첨부한 특허청구범위에 의해 제시되므로, 제한적이 아니라 단지 예시적인 것으로 간주되어야 한다.

Claims

신장 기능이 손상됨에 따라 치료를 필요로 하는 환자의 신장 보호 방법으로서, 치료적 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 하나 이상의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법:
[화학식 I]

[화학식 II]

상기 식에서,
R₁은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C7-C11 알킬기이고;
A 및 B는 수소 또는
이되, A는 B와 동일하거나 상이하고;
X는 히드록실기, 금속성 단일 또는 이중 양이온성 반대이온을 갖는 옥시 음이온, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬 잔기를 갖는 알콕시기이다.
제 1 항에 있어서,
조성물이 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)인 화합물로서, 각각 A, B 및 R₁이 동일하고 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C7 및 C9 알킬기인 2개 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 포함하는 방법.
제 2 항에 있어서,
혼합물이 2개의 트라이글리세라이드로 이루어지되, 제 1 MCT가 A, B 및 R₁이 CH₃(CH₂)₆-인 화학식 I의 화합물이고, 제 2 MCT가 A, B 및 R₁이 CH₃(CH₂)₈-인 화학식 I의 화합물인 방법.
제 2 항에 있어서,
조성물이 A, B 및 R₁이 CH₃(CH₂)₄-인 화학식 I의 제 3 화합물 및 A, B 및 R₁이 CH₃(CH₂)₁₀-인 화학식 I의 제 4 화합물을 각각 0.1% 내지 3%의 양으로 추가로 포함하는 방법.
제 2 항에 있어서,
혼합물이 하기 화학식 III의 C8, ClO 및 Cl2 지방산 트라이글리세라이드의 4개의 기하 이성질체로 이루어지는 방법:
화학식 III

.
제 1 항에 있어서,
조성물이 중쇄 지방산인 화합물로서, X가 OH인 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
조성물이 X가 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속성 반대이온을 갖는 옥시 음이온인 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 포함하는 방법.
제 6 항에 있어서,
하나 이상의 화학식 II의 화합물이 카프릴산, 카프르산 또는 라우르산인 방법.
제 7 항에 있어서,
하나 이상의 화학식 II의 화합물이 카프릴산나트륨, 카프르산나트륨 또는 라우르산나트륨인 방법.
제 7 항에 있어서,
하나 이상의 화학식 II의 화합물이 카프릴산칼슘, 카프르산칼슘 또는 라우르산칼슘인 방법.
제 1 항에 있어서,
하나 이상의 화학식 II의 화합물이 카프릴산 트라이글리세라이드, 카프르산 트라이글리세라이드 또는 라우르산 트라이글리세라이드인 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 환자에게서 화학요법으로부터 발생하는 신장 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 환자에게서 방사선요법으로부터 발생하는 신장 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 환자에게서 항염증제를 포함하는 면역억제제로부터 발생하는 신장 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 환자에게서 항생제로부터 발생하는 신장 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 만성 신장 질환으로부터 발생하는 신장 기능장애를 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 말기 신장 질환으로부터 발생하는 신장 기능장애를 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 당뇨병을 포함하는 자가면역 질환으로부터 발생하는 신장 기능장애를 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 신장 적출로부터 발생하는 신장 기능장애를 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 심장 질환으로부터 발생하는 신장 기능장애를 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 이식으로부터 발생하는 신장 기능장애를 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 종양으로부터 발생하는 신장 기능장애를 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
치료가 염증 질환으로부터 발생하는 신장 기능장애를 예방하거나 지연시키는 방법.
제 1 항에 있어서,
환자가 손상된 심장 기능으로 인해 심장 보호를 또한 필요로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
환자가 손상된 신경 기능으로 인해 신경 보호를 또한 필요로 하는 방법.
신장 보호를 위한 약제의 제조를 위한, 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물의 용도로서, 상기 하나 이상의 화합물이 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:
화학식 I

화학식 II

상기 식에서,
R₁은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C7-C11 알킬기이고;
A 및 B는 수소 또는
이되, A는 B와 동일하거나 상이하고;
X는 히드록실기, 금속성 단일 또는 이중 양이온성 반대이온을 갖는 옥시 음이온, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬 잔기를 갖는 알콕시기이다.
제 26 항에 정의된 약제가 미셀 또는 유사한 양친매성 응집물을 형성하는 농도로 포유동물의 신장 중에 존재하도록 하는 치료적 유효량의 상기 약제를 포유동물에게 투여하는 방법.
치료적 유효량의 제 1 항에 정의된 화합물을 사용하는, 포유동물의 신장 보호 방법.
치료적 유효량의 제 1 항에 정의된 화합물을 사용하는, 포유동물의 혈청 크레아티닌을 감소시키는 방법.
치료를 필요로 하는 환자의 신장 보호용 조성물로서, 치료적 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 하나 이상의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 조성물:
화학식 I

화학식 II

상기 식에서,
R₁은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C7-C11 알킬기이고;
A 및 B는 수소 또는
이되, A는 B와 동일하거나 상이하고;
X는 히드록실기, 금속성 단일 또는 이중 양이온성 반대이온을 갖는 옥시 음이온, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬 잔기를 갖는 알콕시기이다.
제 30 항에 있어서,
중쇄 트라이글리세라이드(MCT)인 화합물로서, 각각 A, B 및 R₁이 동일하고 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C7 및 C9 알킬기인 2개 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물.
제 31 항에 있어서,
2개의 트라이글리세라이드의 혼합물로 이루어진 조성물로서, 제 1 MCT가 A, B 및 R₁이 CH₃(CH₂)₆-인 화학식 I의 화합물이고, 제 2 MCT가 A, B 및 R₁이 CH₃(CH₂)₈-인 화학식 I의 화합물인 조성물.
제 31 항에 있어서,
혼합물이 A, B 및 R₁이 CH₃(CH₂)₄-인 화학식 I의 제 3 화합물 및 A, B 및 R₁이 CH₃(CH₂)₁₀-인 화학식 I의 제 4 화합물을 각각 0.1% 내지 3%의 양으로 추가로 포함하는 조성물.
제 31 항에 있어서,
혼합물이 하기 화학식 III의 C8 및 ClO 지방산 트라이글리세라이드의 4개의 기하 이성질체로 이루어지는 조성물:
화학식 III

.
제 30 항에 있어서,
중쇄 지방산인 화합물로서, X가 OH인 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물.
제 30 항에 있어서,
X가 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속성 반대이온을 갖는 옥시 음이온인 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물.
제 35 항에 있어서,
하나 이상의 화학식 II의 화합물이 카프릴산 또는 카프르산인 조성물.
제 36 항에 있어서,
하나 이상의 화학식 II의 화합물이 카프릴산나트륨 또는 카프르산나트륨인 조성물.
제 36 항에 있어서,
하나 이상의 화학식 II의 화합물이 카프릴산칼슘 또는 카프르산칼슘인 조성물.