KR20070042176A - 약물 전용의 방지를 위한 세라믹 구조체 - Google Patents

약물 전용의 방지를 위한 세라믹 구조체 Download PDF

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브루스 제이 사바키
티모시 엠 스피틀러
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Abstract

본 발명은 전용 방법을 억제하면서 약물 전달을 제공하는 복합 재료에 관한 것이다. 본 복합 재료는 약물 및 세라믹 구조체의 조합물이다. 임의의 적당한 약물을 사용할 수 있으나 약물은 일반적으로 오피오이드 작용약이다. 세라믹 구조체는 통상적으로 금속 산화물이고 흔하게는 중공 중심을 갖는 대체로 구형이다.

Description

약물 전용의 방지를 위한 세라믹 구조체{CERAMIC STRUCTURES FOR PREVENTION OF DRUG DIVERSION}
본 발명은 일반적으로 약물 전용의 방지에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 전용 방법을 억제하면서 약물 전달을 제공하는 약물/세라믹 구조체 조합물에 관한 것이다.
약물 전용이란 약제를 처방받지 않은 사람이 처방약을 사용하는 것이다. 이러한 사용은 미국에서 약물 남용의 거의 30%를 차지하며 코카인 중독에 육박하고 있다. 대다수의 남용자는 정당한 의학적 이유로 처방약을 사용한 후 중독된, 이전에 약물 남용의 경력이 없었던 사람이다.
처방약의 남용자들이 약물 전용시 두 요소, 즉 빠른 투여를 위한 제형 및 투여량을 타겟으로 한다는 것은 잘 알려져 있다. 전용자는 흔히 약을 입수하여 분쇄한 다음 경비로 전달한다. 또다른 투여 방식은 물 또는 알콜에 약물을 용해시킨 다음 정맥으로 전달하는 것을 포함한다. 어떤 전달 방식도 혈류에 빠른 약물 도입을 제공한다.
약물 전용을 억제하기 위한 몇가지 방법이 개발되었다. 이러한 방법 중 하나는 중합체 매트릭스에 표적 약물을 혼입하는 것을 포함한다. 이 아이디어는 중합체 매트릭스에 약물을 흡수시켜 오직 용매에 도입시 서서히 방출되도록 하는 것이다. 다시 말해서, 추출 과정을 통해서도 혼입된 약물에 직접 접근할 수 없다. 그러나, 이 방법은 궁극적으로 전용자들이 중합체 매트릭스를 단순히 분쇄하여 흡수되는 약물에 용이한 접근을 할 수 있음을 발견하였을 때 실패로 돌아갔다.
따라서, 약물 전용을 억제 또는 방지하는 신규한 방법이 필요하다. 이것이 본 발명의 목적이다.
발명의 개요
본 발명은 전용 방법을 억제하면서 약물 전달을 제공하는 약물/세라믹 구조체 조합물에 관한 것이다. 세라믹 구조체는 일반적으로 금속 산화물(여기서, 산화물은 티탄, 지르코늄, 스칸듐, 세륨 또는 이트륨의 산화물임)을 포함한다. 임의의 적당한 약물을 조합물에 사용할 수 있으나, 오피오이드 작용약, 특히 옥시코돈이 바람직하다.
본 발명의 복합 재료 양상에서, 세라믹 구조체 및 약물을 포함하는 복합 재료가 제공된다. 세라믹 구조체는 대체로 구형이며 중공이다. 약물은 세라믹 구조체의 중공 부분에 코팅되며, 구조체의 평균 직경은 10 nm ∼ 100 ㎛이다. 평균 입경은 흔히 10 nm ∼ 100 nm; 101 nm ∼ 200 nm; 201 nm ∼ 300 nm; 301 nm ∼ 400 nm; 401 nm ∼ 500 nm; 501 nm ∼ 600 nm; 601 nm ∼ 700 nm; 701 nm ∼ 800 nm; 801 nm ∼ 900 nm; 901 nm ∼ 1 ㎛; 1 ㎛ ∼ 10 ㎛; 11 ㎛ ∼ 25 ㎛; 및 26 ㎛ ∼ 100 ㎛ 범위이다. 입자 크기 변화는 일반적으로 평균 직경의 10.0% 미만, 바람직하게는 평균 직경의 7.5% 미만, 더 바람직하게는 평균 직경의 5.0% 미만이다.
세라믹 구조체는 일반적으로 산화티탄 또는 산화지르코늄을 포함한다. 포함되는 약물은 일반적으로 옥시코돈, 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메탄돈 및 포르핀에서 선택되는 오피오이드 작용약이다. 본 발명의 세라믹 구조체/약물 조합물은 측정 가능한 기계적 강도를 나타낸다. 입자의 50% 이상은 5 kg/cm2, 7.5 kg/cm2, 10.0 kg/cm2, 12.5 kg/cm2, 15.0 kg/cm2, 17.5 kg/cm2 또는 20 kg/cm2의 힘이 가해질 때 그 전체적인 원형(예컨대, 형태, 크기, 다공도 등)을 유지한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 전용 방법을 억제하면서 약물 전달을 제공하는 약물/세라믹 구조체 조합물에 관한 것이다.
오이오이드 작용약이 바람직하기는 하지만 임의의 적당한 약물을 본 발명의 조합물에 혼입할 수 있다. 이러한 작용약에는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디멥헵타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐, 히드로코덴, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나.실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파라베레툼, 펜타조신, 페나독신, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로프헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성체, 이들의 에테르, 이들의 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
세라믹 구조체에 혼입될 수 있는 다른 약물의 예에는 아세토르핀, 알파세틸메타돌, 알파메프로딘, 알파메타돌, 알파프로딘, 앤제티딘, 베타아세틸, 메타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 부포테닌, 카르펜타닐, 디아모르핀, 디에틸티암부텐, 디페녹신, 디히드로코데이논, 드로테바놀, 에티시클리딘, 에톡세리딘, 에트립탄린, 푸에티딘, 히드로모이피놀, 레보메토르판, 레보모라미드, 메타딜 아세테이트, 메틸데소르핀, 메틸디히드로니오르핀, 모르페리딘, 노르아시메타돌, 페티딘, 페나독손, 페남프로미드, 펜시클리딘, 프실.오신, 라세메토르판, 라세모라미드, 라세모르판, 롤리시클리딘, 테노시클리딘, 테바콘, 테바인, 틸리데이트, 트리메페리딘, 아세틸디히드로코데인, 암페타민, 글루테티미드, 레페타민, 메클로콸론, 메타콸론, 메트카티논, 메틸암페타민, 메틸페니데이트, 메틸페노바르비톤, 니코코딘, 니코디코딘, 노르코데인, 펜메트라진, 폴코딘, 프로피람, 지페프롤, 알프라졸람, 아미노렉스, 벤즈페타민, 브로마제팜, 브로티졸람, 카마제팜, 카티네, 카티논, 엘로르디아제폭시드, 클로르펜테르민, 클로바잠, 에놀라제팜, 클로아제프산, 클로티아제팜, 클록사졸람, 델로라제팜, 덱스트로프로폭시펜, 디아제팜, 디에틸프로피온, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에티나메이트, 에틸 로프라제파테이트, 펜캄파민, 페네틸린, 펜프로포렉스, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 할록사졸람, 케타졸람, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 마진돌, 메다제팜, 메페노렉스, 메펜테르민, 메프로바메이트, 메소카르브, 메티프릴론, 미다졸람, 니메타즈.에팜, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 옥사졸람, 페몰린, 펜디메트라진, 펜테르민, 피나제팜, 피파드롤, 프라제팜, 피로발레론, 테마제팜, 테트라제팜, 트리아졸람, N-에틸암페타민, 아타메스탄, 볼란디올, 볼라스테론, 볼라진, 볼데논, 볼레놀, 볼만탈레이트, 칼루스테론, 4-클로로메탄디에논, 클로스테볼, 드로스타놀론, 에네스테볼, 에피티오스타놀, 에틸오에스트레놀, 플루옥시메스테론, 포르메볼론, 푸라자볼, 메볼라진, 메피티오스탄, 메사볼론, 메스타롤론, 메스테롤론, 메탄디에논, 메탄드리올, 메테놀론, 메트리볼론, 미볼레론, 난드롤론, 노르볼레톤, 노르클로스테볼, 노르에탄드롤론, 오반드로톤, 옥사볼론, 옥산드롤론, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 프라스테론, 프로페탄드롤, 퀸볼론, 록시볼론, 실란드론, 스타놀론, 스타노졸로, 스텐볼론, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성체, 이들의 에테르, 이들의 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 세라믹 구조체는 일반적으로 티탄, 지르코늄, 스칸듐, 세륨 및 이트륨의 산화물을 개별적으로 또는 혼합물로서 포함한다. 바람직하게는, 세라믹은 산화티탄 또는 산화지르코늄이며, 산화티탄이 특히 바람직하다. 세라믹의 구조적 특징은 합성 방법 또는 분리 기술로 잘 조절한다. 조절할 수 있는 특징의 예에는 1) 구조체가 대체로 구형 중공 또는 대략 구형으로 함께 결합된 보다 작은 입자들의 집합인지 여부; 2) 구조체 크기(예컨대 입자 직경)의 범위; 3) 구조체의 표면적; 4) 구조제가 중공일 경우 벽두께; 5) 공극의 크기 범위; 및 6) 구조적 일체성의 강도가 포함된다.
세라믹은 일반적으로 금속염의 용액을 분무 가수분해하여 입자를 형성하고 이것을 수집하여 열처리하는 것으로 제조한다. 분무 가수분해로 처음에는 비정질 중공 구체가 얻어진다. 이 구체의 표면은 금속 산화물 또는 혼합 금속 산화물의 무정질, 유리-유사 필름으로 이루어진다. 재료의 하소 또는 열처리는 필름의 결정화를 야기하여 서로 맞물린 미세결정 구조를 형성한다. 하소 생성물은 일반적으로 중공의 다공성 경질 구조체이다.
다양한 대체로 구형인 세라믹 재료는 a) 금속 조성물 또는 원래 용액의 혼합물의 변화; b) 용액 농도의 변화; 및 c) 하소 조건의 변화와 같은 특정 변수의 변화를 통해 생성된다. 또한, 이 재료는 널리 공지된 공기 분류 및 거름 기술을 사용하여 크기에 따라 분류될 수 있다.
대체로 구형인 중공 구조체의 경우, 입도는 일반적으로 10 nm ∼ 100 ㎛ 범위이다. 평균 입자 직경은 흔히 10 nm ∼ 100 nm; 101 nm ∼ 200 nm; 201 nm ∼ 300 nm; 301 nm ∼ 400 nm; 401 nm ∼ 500 nm; 501 nm ∼ 600 nm; 601 nm ∼ 700 nm; 701 nm ∼ 800 nm; 801 nm ∼ 900 nm; 901 nm ∼ 1 ㎛; 1 ㎛ ∼ 10 ㎛; 11 ㎛ ∼ 25 ㎛; 및 26 ㎛ ∼ 100 ㎛ 범위이다.
샘플 전체를 통한 입도 변화는 일반적으로 잘 조절된다. 예컨대, 변화는 일반적으로 평균 직경의 10.0% 미만, 바람직하게는 평균 직경의 7.5% 미만, 더 바람직하게는 평균 직경의 5.0% 미만이다.
세라믹 구조체의 표면적은 입자 형태, 입도 및 입자 다공도를 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 대체로 구형인 입자의 표면적은 0.1 m2/g ∼ 100 m2/g 범위이다. 그러나, 표면적은 흔히 0.5 m2/g ∼ 50 m2/g 범위이다.
중공 입자의 벽 두께는 10 nm ∼ 5 ㎛이며, 50 nm ∼ 3 ㎛의 범위가 일반적이다. 또한, 이러한 입자의 공극 크기는 1 nm ∼ 5 ㎛, 흔하게는 5 nm ∼ 3 ㎛ 범위이다.
본 발명의 세라믹 구조체는 실질적인 기계적 강도를 나타낸다. 5 kg-힘/cm2 (45 뉴턴/cm2), 7.5 kg-힘/cm2 (67.5 뉴턴/cm2), 10.0 kg-힘/cm2 (90 뉴턴/cm2), 12.5 kg-힘/cm2 (112.5 뉴턴/cm2), 15.0 kg-힘/cm2 (135 뉴턴/cm2), 17.5 kg-힘/cm2 (157.5 뉴턴/cm2), 20 kg-힘/cm2 (180 뉴턴/cm2), 35 kg-힘/cm2 (315 뉴턴/cm2), 50 kg-힘/cm2 (450 뉴턴/cm2), 75 kg-힘/cm2 (675 뉴턴/cm2), 100 kg-힘/cm2 (900 뉴턴/cm2), 또는 125 kg-힘/cm2 (1125 뉴턴/cm2)의 힘이 가해질 경우 입자의 50% 이상이 그 전체적인 원형(예컨대, 형태, 크기, 다공도 등)을 유지한다. 일반적으로, 입자의 60% 이상이 그 원형을 유지한다. 바람직하게는 입자의 70% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상, 특히 바람직하게는 90% 이상이 그 원형을 유지한다.
추가의 처리 없이, 본 발명의 세라믹 구조체는 친수성이다. 그러나, 친수성 정도는 공지된 기술을 사용하여 화학적으로 변화시킬 수 있다. 이러한 기술은 구조체를 마그네슘, 알루미늄, 규소, 은, 아연, 인, 망간, 바륨, 란탄, 칼슘, 세륨 및 PEG 폴리에테르 또는 크라운 에테르 구조를 함유하는 수산화물 또는 염으로 처리하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 처리는 구조체의 흡수능에 영향을 주며 약물, 특히 친수성 약물을 그 중공 공간에 포함한다.
다르게는, 구조체는 적당한 유형의 화학적 제제로 처리하는 것을 통하여 비교적 소수성으로 될 수 있다. 소수성 제제는 유기-실란, 클로로-유기-실란, 유기-알콕시-실란, 유기 중합체 및 알킬화제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 처리는 구조체를 친지성 또는 소수성 약물의 혼입에 더 적당하게 한다. 또한, 다공성 중공 구조체는 화학 증착, 금속 증착, 금속 산화물 증착 또는 탄소 증착으로 처리하여 표면 특성을 변화시킬 수 있다.
세라믹 구조체에 적용되는 약물은 임의로 부형제를 포함할 수 있다. 부형제의 예에는 아세틸트리에틸 시트레이트; 아세틸트린-n-부틸 시트레이트; 아스파르탐; 아스파르탐 및 락토오즈; 알기네이트; 탄산칼슘; 카르보폴; 캐러게난; 셀룰로오즈; 셀룰로오즈 및 락토오즈 조합물; 크로스카르멜로스 나트륨; 크로스포비돈; 덱스트로스; 디부틸 세바케이트; 프룩토스; 젤란검, 글리세릴 베헤네이트; 스테아린산마그네슘; 말토덱스트린; 말토즈; 만니톨; 카르복시메틸셀룰로오즈; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 포비돈; 글리콜산나트륨 전분; 소르비톨; 전분; 수크로즈; 트리아세틴; 트리에틸에이트레이트; 및 크산탄 검이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
약물은 임의의 적당한 방법을 사용하여 본 발명의 세라믹 구조체와 조합할 수 있으나, 용매 적용/증발 및 약물 용융이 바람직하다. 용매 적용/증발을 위해, 선택 약물을 적절한 용매에 용해시킨다. 이러한 용매는 물, 완충처리된 물, 알콜, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 산화 용매, 유기-아민, 아미노산, 액상 당, 당 혼합물, 초임계 액체 유체 또는 가스(예컨대, 이산화탄소), 탄화수소, 폴리산화 용매, 자연 발생적인 또는 유도된 유체 및 용매, 방향족 용매, 폴리방향족 용매, 액체 이온 교환 수지 및 기타 유기 용매를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용해된 약물을 다공성 세라믹 구조체와 혼합하고, 생성되는 현탁액을 압력 변동 기술 또는 초음파 처리를 사용하여 탈기한다. 현탁액을 교반하면서, 적절한 방법(예컨대, 진공, 저분압 또는 대기압하의 분무 건조 및 동결 건조)을 사용하여 용매를 증발시킨다.
대안적으로, 상기 개시한 현탁액은 여과하고 코팅된 세라믹 입자는 임의로 용매로 세정한다. 수집한 입자는 표준 방법에 따라 건조시킨다. 또다른 대안은 현탁액을 여과하고 진공 건조, 공기 스트림 건조, 마이크로파 건조 및 동결 건조와 같은 기술을 사용하여 젖은 여과 케이크를 건조시키는 것을 포함한다.
약물 용융물 코팅 방법의 경우, 소정 약물의 용융물을 낮은 분압 조건(즉, 탈기 조건) 하에 다공성 중공 세라믹 구조체와 혼합한다. 혼합물을 대기압과 평형이 되게 하고 교반하에 냉각시킨다. 이 방법으로 약물이 구조체의 내부에도 외부에도 있는 분말이 얻어진다. 약물은 단순히 입자 표면을 적절한 용매로 세정한 다음 건조시킴으로써 타정 전에 입자 표면으로부터 제거할 수 있다.
세라믹 구조체의 내부 또는 외부에 있는 약물은 일반적으로 10 nm ∼ 10 ㎛, 바람직하게는 50 nm ∼ 5 ㎛ 범위의 두께로 코팅된다. 약물 대 입자의 해당 중량비는 통상적으로 1.0∼100, 바람직하게는 2.0∼50이다.
코팅된 약물은 결정형 또는 무정형(비결정형)으로 존재할 수 있다. 결정질 재료는, 격자라 불리는 일정한 패턴을 형성하는, 원자, 이온 또는 분자의 배열로 인한 특징적인 형태 및 분할면을 보인다. 무정질 재료는 분자 격자 구조를 가지지 않는다. 이러한 특징은 재료의 분말 회절 연구에서 관찰된다. 결정질 재료의 분말 회절 연구에서, 피크는 약 500 nm의 그레인 크기에서 넓어지기 시작한다. 피크가 약 5 nm에서 소실될 때까지 결정질 재료가 작아지므로 계속 넓어진다. 정의에 의해서, 재료가 5 nm 이하에서 발생하는 배경 노이즈와 구별할 수 없는 지점까지 넓어질 경우 XRD에 의하여 "무정질"이다.
입자 상에 코팅된 약물은 실질적으로 순수한 형태이다. 약물의 순도는 일반적으로 95.0% 이상, 바람직하게는 97.5% 이상, 특히 바람직하게는 99.5% 이상이다. 즉, 약물 분해물(예컨대, 가수분해 생성물, 산화 생성물, 광화학 분해 생성물 등은 각각 0.5%, 2.5%, 또는 5.0% 이하로 유지된다.
본 발명의 약물/세라믹 구조체 조합물은 여러 방법에 의하여, 일반적으로 경구 투여를 통해 투여시 약물 전달을 제공한다. 일반적으로, 상기 조합물은 포함된 약물의 25% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 75% 이상의 방출을 제공한다.
본 발명의 약물/세라믹 구조체 조합물은 환자에게 투여시 일반적으로 조절된 약물 전달을 환자에게 제공한다. 통상적으로, 37℃에서 900 ml의 수성 완충액(pH 1.6∼7.2) 중에서 100 rpm에서 LISP 패들법을 사용하여 대상 조합물을 시험할 경우, 하기의 용해 프로필이 제공될 것이다: 1시간 후 5.0% ∼ 50.0%의 약물 방출; 2시간 후 10.0% ∼ 75.0%의 약물 방출; 4시간 후 20.0% ∼ 85.0%의 약물 방출; 및 6시간 후 25.0% ∼ 95.0%의 약물 방출. 흔하게는, 1시간 내지 4, 5 또는 6시간까지 0차 카이네틱스에 따른 약물 방출이 관찰된다.
본 발명의 약물/세라믹 구조체 조합물은 특히 전용 시도를 억제한다. 상기한 바와 같이, 세라믹 구조체는 실질적인 기계적 강도를 가지므로 조합물의 원형이 보존된다. 일반적으로, 조합물에 5.0, 7.5, 10.0, 12.5, 15.0, 17.5 또는 20.0 kg/cm2의 힘을 가하고 상기한 바와 같은 USP 패들법을 사용하여 시험할 경우, 힘을 가하기 전에 대한 힘을 가한 후의 용해 속도비는 2.0 미만이다. 이것은 바람직하게는 1.7 미만, 더 바람직하게는 1.5 미만, 가장 바람직하게는 1.3 미만이다.
일반적으로, 본 발명의 조합물에 오피오이드 작용약을 사용할 경우, 75 ng ∼ 750 mg의 작용약이 포함된다. 정확한 양은 특정 오피오이드 작용약에 따라 달라질 것이며 널리 공지된 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 또한, 정확한 용량 결정을 도울 수 있도록 옥시코돈(13.5 mg); 코데인(90.0 mg); 히드로코돈(15.0 mg); 히드로모르폰(3.375 mg); 레보르파놀(1.8 mg); 메페리딘(135.0 mg); 메타돈(9.0 mg); 및 모르핀(27.0 mg)을 비롯한 여러가지 오피오이드의 동등 진통 용량을 대략적으로 밝힌 연구가 행해졌다.
오피오이드 작용약은 임의로 NSAID 또는 COX-2 억제제와 같은 추가의 비오피오이드 길항약을 포함시킴으로써 감소시킬 수 있다. NSAID의 예는 이부프로펜; 디클로페낙; 나프록센; 베녹사프로펜; 플루비프로펜; 페노프로펜; 플루부펜; 케토프로펜; 이노도프로펜; 피로프로펜; 카르프로펜; 옥사프로진; 프라모프로펜; 무로프로펜; 트리옥사프로펜; 수프로펜; 아미노포르펜; 티아프로펜산; 플루프로펜; 부클록스산; 인도메타신; 술린닥; 톨메틴; 조메피락; 티오피낙; 지도메타신; 아세메타신; 펜티아작; 클리다낙; 옥시피낙; 메페나린산; 메클로페남산; 플루페남산; 니플룸산; 톨페남산; 디플루리살; 플루페니살; 피록시캄; 수독시캄; 및 이속시캄을 포함하나 이에 한정되지 않는다. COX-2 억제제는 셀레코집, 플로술리드, 몰록시캄, 6-메톡시-2-나프틸아세트산, 비옥스, 나부메톤 및 니메술리드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 NSAID 및 COX-2 억제제의 유용한 용량은 업계에 널리 공지되어 있다.
약물/세라믹 구조체 조합물은 많은 조건에서 유리한 안정 특성을 보인다. 즉, 포함된 약물은 실질적으로 적당한 시간 동안 분해되지 않는다. 예컨대 2주에 걸쳐 25℃에서, 순수한 약물은 일반적으로 5% 미만이 분해된다. 흔하게는, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만이 분해(예컨대, 가수분해, 산화, 광화학 반응)된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 어떤 식으로든 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
15 g/ℓ의 Ti 및 55 g/ℓ Cl을 함유하는 HCl 및 옥시염화티탄의 수용액을 12 리터/h의 속도로 티탄 분무 건조기에 주입하였다. 분무 건조기의 출구 온도는 250℃였다. 무정질 구로 이루어진 고상 중간체 생성물이 백 필터 상에서 회수되었다. 중간체 생성물을 8시간 동안 500℃에서 전기로(muffle furnace)에서 하소시켰다. 하소시킨 재료를 사이클론 세트에 통과시켜 더 분류하였다. 15∼25 ㎛의 크기 분획을 선별(screening)하여 구가 아닌 임의의 입자를 제거하였다. X-선 회절은 생성물이 약 1%의 아나타제를 포함하여 주로 TiO2 루틸로 이루어짐을 나타낸다. 입자의 평균 기계적 강도는 평평한 금속 표면 상에 이들을 계량된 수로 놓고 또다른 금속판을 그 위에 놓고 입자가 파괴될 때까지 점진적으로 압력을 가함으로써 측정하였다. 하소된 생성물의 주사 전자 현미경 사진은 이것이 박막 구조로 함께 결합된 루틸 결정으로 이루어졌음을 나타낸다. 이 필름의 두께는 약 500 nm이고 공극 크기는 약 50 nm이다.
실시예 II
용액 중의 염소 및 티탄의 농도를 달리하고 노즐의 크기를 달리하여 500∼900℃ 범위에 걸친 상이한 온도에서 실시예 I의 실험을 반복하였다. 티탄 농도는 120∼15 g/ℓ의 Ti 범위에 걸쳐 변화하였다. 일반적으로, 온도가 높을수록 더 크고 더 강한 입자가 생성되고, Ti 농도가 낮을수록 구의 크기가 감소하고 벽의 두께가 증가하며 입자의 기계적 강도가 증대된다.
실시예 III
존재하는 TiO2 양의 25%에 상당하는 Li, Na 및 K의 염화물 염의 공융 혼합물을 용액에 첨가한 다음 하소 단계 후에 분무 단계 및 세정 단계를 첨가하는 것을 제외하고 조건은 실시예 1의 조건과 동일하였다. 세정 단계에서, 하소된 생성물을 수중에서 세정하여 알칼리 염을 최종 생성물로부터 제거하였다. 염을 첨가하는 이점은 최종 생성물의 구가 더 두꺼운 벽을 가진다는 것이다.
실시예 IV
인산나트륨(Na3PO3)의 양을 존재하는 TiO2의 양의 3%에 상당하는 양으로 용액에 첨가한 다음 분무한 것을 제외하고 조건은 실시예 I의 조건과 동일하였다. 첨가제는 하소 동안 생성물의 루틸화를 촉진하였다. 이 실시예에서 생성된 최종 생성물은 다른 실시예에서보다 더 큰 루틸 결정으로 이루어졌고 더 높은 기계적 강도를 보였다.
실시예 V
실시예 I의 생성물을 수중 슬러리로 하여 40%의 고체를 함유하는 슬러리를 제조하였다. 이 슬러리에 5 중량%의 TiO2에 상응하는 콜로이드형 은의 양을 첨가하였다. 첨가된 콜로이드상 은을 포함하는 슬러리를 250℃의 출구 온도에서 분무 건조기에 주입하고 백 필터 상에 회수하였다. 백 필터 상에서 회수된 중간체 생성물을 600℃에서 3시간 동안 전기로에서 더 하소시켰다. 주사 전자 현미경 사진은 최 정 생성물이 약 2 ㎛ 크기의 결합된 루틸 결정으로 이루어진 평균 직경 50 ㎛의 중공 구체로 이루어짐을 나타낸다. 공극 크기는 약 500 nm였다. 콜로이드상 은은 구조체의 입자 표면에 약 2 nm 두께의 층을 형성한다.
실시예 VI
리간드로 작용하는 상이한 화합물을 사용하여 상이한 온도 및 농도 조건에서 실시예 V를 반복 실시하였다. 리간드로서 단백질, 효소, 중합체, 콜로이드성 금속, 금속 산화물 및 염과 활성 약학 성분이 사용되었다. 리간드의 안정성을 고려하여 온도를 조절하였다. 유기 화합물의 경우, 온도는 일반적으로 약 150℃로 제한된다.
실시예 VII
증류수를 사용하여 10 ml 바이알의 라텍스 (Polysciences 0.5 ㎛의 미세구, 10 mL의 수 중 2.5 중량%)를 40 mL의 총 부피로 희석하였다. 생성되는 혼합물을 0.36 g의 Tyzor LA®(DuPont)로 처리하였다. 라텍스/Tyzor LA® 혼합물을 교반 막대로 계속 교반하였다. 연동 펌프를 사용하여 시간당 약 0.5 mL의 산을 상기 혼합물에 계량해 넣었다. pH를 계속 모니터링하고 그 값을 시간에 대하여 기록하였다. 혼합물의 pH를 pH 2로 적정하였다. 라텍스를 기판 상에 딥코팅하고 600℃에서 산화에 의하여 유기 라텍스를 제거하였다. 약 0.5 ㎛의 직경 변화로, 중공 세라믹 입자는 일반적으로 평균 직경의 5.0% 미만이었다. 더 작은 미소구를 사용함으로써, 이 공정으로 비슷한 균일성의 실질적으로 더 작은 입자(예컨대, 0.1 ㎛, 0.05 ㎛ 및 0.02 ㎛)가 생성될 수 있다.

Claims (18)

  1. 세라믹 구조체 및 약물을 포함하는 복합 재료(compositon)로서, 상기 세라믹 구조체는 대체적으로 구형 및 중공이고, 상기 약물은 상기 세라믹 구조체의 중공 부분에 코팅되며, 상기 구조체의 평균 직경은 10 nm ∼ 100 ㎛ 범위인 복합 재료.
  2. 제1항에 있어서, 세라믹 구조체는 산화물을 포함하며, 상기 산화물은 티탄, 지르코늄, 스칸듐, 세륨, 이트륨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 복합 재료.
  3. 제2항에 있어서, 세라믹 구조체는 산화티탄 또는 산화지르코늄을 포함하는 것인 복합 재료.
  4. 제3항에 있어서, 세라믹 구조체는 산화티탄을 포함하는 것인 복합 재료.
  5. 제1항에 있어서, 구조체의 평균 직경은 10 nm ∼ 1 ㎛ 범위인 복합 재료.
  6. 제5항에 있어서, 구조체의 직경은 5 ㎛ ∼ 25 ㎛ 범위인 복합 재료.
  7. 제1항에 있어서, 코팅된 약물은 오피오이드 작용약인 복합 재료.
  8. 제7항에 있어서, 오피오이드 작용약은 옥시코돈, 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈 및 모르핀으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 복합 재료.
  9. 제8항에 있어서, 오피오이드 작용약은 옥시코돈 또는 모르핀인 복합 재료.
  10. 제1항에 있어서, 세라믹 구조체는 공극을 포함하고, 공극 크기는 1 nm ∼ 5 ㎛ 범위인 복합 재료.
  11. 제10항에 있어서, 세라믹 구조체는 공극을 포함하고, 공극 크기는 5 nm ∼ 3 ㎛ 범위인 복합 재료.
  12. 제1항에 있어서, 중공 세라믹 구조체는 벽 두께를 가지며, 상기 벽 두께는 10 nm ∼ 5 ㎛ 범위인 복합 재료.
  13. 제12항에 있어서, 벽 두께는 50 nm ∼ 3 ㎛ 범위인 복합 재료.
  14. 제1항에 있어서, 세라믹 구조체는 측정 가능한 기계적 강도를 나타내며, 기 계적 강도는 입자의 모임으로 표현되고, 5 kg/cm2의 힘이 가해졌을 때 입자의 50% 이상이 그 전체적인 원형을 유지하는 것인 복합 재료.
  15. 제14항에 있어서, 입자의 70% 이상이 그 전체적인 원형을 유지하는 것인 복합 재료.
  16. 제15항에 있어서, 입자의 90% 이상이 그 전체적인 원형을 유지하는 것인 복합 재료.
  17. 제16항에 있어서, 10.0 kg/cm2의 힘이 가해진 것인 복합 재료.
  18. 제17항에 있어서, 15.0 k
    cm2의 힘이 가해진 것인 복합 재료.
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