CN113855639A

CN113855639A - 一种他达拉非片剂及其制备方法

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Publication number: CN113855639A
Application number: CN202111299846.6A
Authority: CN
Inventors: 王高华; 徐春霞; 杨泽涛; 蒋成猛
Original assignee: Kunming Yuanrui Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Kunming Yuanrui Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-11-04
Filing date: 2021-11-04
Publication date: 2021-12-31
Anticipated expiration: 2041-11-04
Also published as: CN113855639B

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种他达拉非片剂及其制备方法。本发明提供的他达拉非片剂的组分包括他达拉非微粉、非离子表面活性剂、水溶性稀释剂、亲水性填充剂、崩解剂和润滑剂；所述他达拉非微粉的粒径为0.1～20μm。本发明提供的他达拉非片剂具有高溶解、快吸收、起效快的特点。而且，本发明提供的他达拉非片剂不含乳糖，避免了因乳糖不耐受而导致的腹胀、腹泻等不良反应的发生；本发明提供的不含十二烷基硫酸钠，避免了长期服用他达拉非片剂可能产生的毒副作用。而且，本发明提供的制备方法能够避免传统湿法制粒工艺中粘合剂延缓药物释放的影响，而且提高了他达拉非的生物利用度和有效性；工艺简单，适宜大批量生产。

Description

一种他达拉非片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种他达拉非片剂及其制备方法。

背景技术

他达拉非是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，临床上主要用于治疗男性勃起功能障碍，目前已在多个国家上市。他达拉非在二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中易溶，在二氯甲烷中微溶，在乙腈中难溶，在水中几乎不溶。药物在体内是一个先溶解再吸收的过程，由于他达拉非为水难溶性药物，导致其在胃肠道内吸收少，起效慢。

为了解决上述问题，采用将他达拉非和乳糖或者表面活性剂共粉碎减小他达拉非粒径的方式来加快其溶解速度。例如中国专利CN107303284A公开了一种他达拉非片剂，包括：他达拉非、阴离子表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠，填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇的至少一种，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素的至少一种，粘合剂为聚维酮K30、羟丙纤维素、甲基纤维素的至少一种，助流剂为二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶中的至少一种，他达拉非原料的粒径为5μm(D₅₀)时30min的溶出度为64％，需要将他达拉非原料的粒径严格控制在很窄的范围内(D₅₀＝1～3μm)才能保证其溶出度。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种他达拉非片剂及其制备方法，本发明提供的他达拉非片剂中他达拉非在粒径0.3～20μm的范围均能保持高溶出度。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种他达拉非片剂，包括以下质量份数的组分：他达拉非微粉2.5～20份、非离子表面活性剂15～30份、水溶性稀释剂100～203份、亲水性填充剂40～80份、崩解剂6～12份和润滑剂1～5份；

所述他达拉非微粉的粒径为0.1～20μm。

优选的，所述非离子表面活性剂包括阿拉伯胶、西黄耆胶、吐温、司盘、甘油和泊洛沙姆中的一种或几种。

优选的，所述水溶性稀释剂包括山梨醇、木糖醇、甘露醇和蔗糖中的一种或几种。

优选的，所述亲水性填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素和胶态二氧化硅中的一种或几种。

优选的，所述崩解剂包括羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种。

优选的，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油和微粉硅胶中的一种或几种。

本发明提供了上述技术方案所述他达拉非片剂的制备方法，包括以下步骤：

将非离子表面活性剂、他达拉非微粉和水进行均质乳化，得到他达拉非混悬液；

将所述他达拉非混悬液以喷液形式加入到水溶性稀释剂表面，进行流化床制粒，得到他达拉非主药颗粒；

将所述他达拉非主药颗粒、亲水性填充剂、崩解剂和润滑剂混合后压片，得到他达拉非片剂。

优选的，所述均质乳化的速度为10000～30000rpm，时间为1～30min。

优选的，所述流化床制粒的工作参数为包括：风机频率为20～34Hz，进风温度为80～110℃，物料温度为45～55℃，喷液转速为15～20rpm，喷液压力为0.2～0.4MPa。

本发明提供了一种他达拉非片剂，包括以下质量份数的组分：他达拉非微粉2.5～20份、非离子表面活性剂15～30份、水溶性稀释剂100～203份、亲水性填充剂40～80份、崩解剂6～12份和润滑剂1～5份；所述他达拉非微粉的粒径为0.1～20μm。在本发明中，通过添加非离子表面活性剂能够增加水难溶性药物他达拉非的亲水性，并使其在水中充分分散为细小微粒；通过添加水溶性稀释剂能够增加他达拉非片剂的吸水溶解，加快他达拉非片剂的崩解速率，同时快速释放他达拉非微粒，增加其溶出度；通过添加亲水性填充剂能够促进他达拉非片剂的崩解，加快他达拉非的释放速率。他达拉非微粉与水和表面活性剂混合后用均质乳化形成他达拉非混悬液，能够使得他达拉非微粉充分分散，避免了他达拉非微粉干燥状态下因静电产生聚集而影响溶出度；然后将他达拉非混悬液用流化床制粒技术与水溶性稀释剂制成颗粒，所得颗粒大小均一且疏松，水溶性稀释剂遇水快速溶解，其亲水性可增加难溶性药物他达拉非的润湿、溶解速率，从而加快药物的释放速率。因此，本发明提供的他达拉非片剂在他达拉非微粉的粒径为0.1～20μm的宽范围内均能够保证他达拉非片剂具有高溶解、快吸收和起效快的特点。

进一步的，本发明提供的他达拉非片剂不含乳糖，避免了因乳糖不耐受而导致的腹胀、腹泻等不良反应的发生；本发明提供的不含十二烷基硫酸钠，避免了长期服用他达拉非片剂可能产生的毒副作用。

本发明提供了上述技术方案所述他达拉非片剂的制备方法。本发明提供的制备方法，以非离子表面活性剂作为作为助悬剂，以水作为分散介质将活性成分他达拉非制成均匀分散的他达拉非混悬液，能够使得他达拉非微粉充分分散，避免了他达拉非微粉干燥状态下因静电产生聚集而影响溶出度；然后将他达拉非混悬液用流化床制粒技术与水溶性稀释剂制成颗粒，所得颗粒大小均一且疏松，能够进一步加快药物的释放速率，使得他达拉非主药颗粒大小均一、硬度适中，崩解后极易形成均一分散的细小微粒，可使宽粒径范围的他达拉非活性成分能快速溶解而被吸收，避免了传统湿法制粒工艺中粘合剂延缓药物释放的影响，而且提高了他达拉非的生物利用度和有效性。而且，本发明的制备方法，工艺简单，可操作性强，生产效率高，适宜大批量生产。

具体实施方式

所述他达拉非微粉的粒径为0.1～20μm。

在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。

以质量份数计，本发明提供的他达拉非片剂的组分包括他达拉非微粉2.5～20份，优选为4～18份，更优选为5～15份，进一步优选为10～12份。在本发明中，所述他达拉非微粉优选由他达拉非经微粉化处理得到；所述微粉化处理优选利用气流粉碎机进行；所述他达拉非微粉的粒径优选通过激光粒度仪检测粒径进行测试；所述他达拉非微粉的粒径为0.1～20μm，优选为0.3～19μm，更优选为0.5～18μm，具体优选为1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm或17μm；所述他达拉非微粉的粒度分布D₉₀优选为5～10μm。

以所述他达拉非微粉的质量份数计，本发明提供的他达拉非片剂的组分包括非离子表面活性剂15～30份，优选为18～28份，更优选为20～25份，进一步优选为22～23份。在本发明中，所述非离子表面活性剂包括阿拉伯胶、西黄耆胶、吐温、司盘、甘油和泊洛沙姆中的一种或几种，更优选包括包括阿拉伯胶、西黄耆胶、吐温、司盘、甘油或泊洛沙姆，进一步优选为甘油。在本发明中，所述非离子表面活性剂的作用是增加水难溶性药物他达拉非的亲水性，并使其在水中充分分散为细小微粒。

以所述他达拉非微粉的质量份数计，本发明提供的他达拉非片剂的组分包括水溶性稀释剂100～203份，优选为110～200份，更优选为120～180份，进一步优选为150～160份。在本发明中，所述水溶性稀释剂优选包括山梨醇、木糖醇、甘露醇和蔗糖中的一种或几种，更优选包括山梨醇、木糖醇、甘露醇或蔗糖，进一步优选为甘露醇；所述甘露醇优选为粒状甘露醇(200SD)，所述粒状甘露醇的粒度分布优选为在75～315μm的百分含量≥90％。在本发明中，所述水溶性稀释剂的作用是增加他达拉非片剂的吸水溶解，加快他达拉非片剂的崩解速率，同时快速释放他达拉非微粒，增加其溶出度。

以所述他达拉非微粉的质量份数计，本发明提供的他达拉非片剂的组分包括亲水性填充剂40～80份，优选为45～75份，更优选为50～70份，进一步优选为55～60份。在本发明中，所述亲水性填充剂优选包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素和胶态二氧化硅中的一种或几种，更优选为微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物。在本发明中，所述亲水性填充剂的作用是促进他达拉非片剂的崩解，加快他达拉非的释放速率。

以所述他达拉非微粉的质量份数计，本发明提供的他达拉非片剂的组分包括崩解剂6～12份，优选为6.5～10.5份，更优选为7～10份，进一步优选为8～9份。在本发明中，所述崩解剂优选包括羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种，更优选包括羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，进一步优选为交联羧甲基纤维素钠。在本发明中，所述崩解剂的作用是加速他达拉非溶出。

以所述他达拉非微粉的质量份数计，本发明提供的他达拉非片剂的组分包括润滑剂1～5份，优选为1.5～4.5份，更优选为2～4份，进一步优选为3～3.5份。在本发明中，所述润滑剂优选包括硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油和微粉硅胶中的一种或几种，更优选包括硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油或微粉硅胶，进一步优选为硬脂酸镁。

在本发明中，所述他达拉非片剂的硬度优选为5.0～8.0kg，更优选为6.0～7.0kg；所述他达拉非片剂的厚度优选为2～5mm，更优选为2.5～4mm，进一步优选为3～3.5mm。

在本发明中，所述他达拉非微粉、非离子表面活性剂、水溶性稀释剂、亲水性填充剂、崩解剂和润滑剂优选与前述他达拉非片剂的组成中他达拉非微粉、非离子表面活性剂、润湿剂、水溶性稀释剂、亲水性填充剂、崩解剂和润滑剂的种类相同，在此不再赘述。

本发明将非离子表面活性剂、他达拉非微粉和水进行均质乳化，得到他达拉非混悬液。在本发明的实施例中，所述将非离子表面活性剂、他达拉非微粉和水进行均质乳化优选为将非离子表面活性剂溶解于水中后加入他达拉非微粉进行均质乳化。在本发明中，所述均质乳化的速度优选为10000～30000rpm，更优选为15000～25000rpm，进一步优选为18000～20000rpm；所述均质乳化的时间优选为1～30min，更优选为5～25min，进一步优选为10～20min；所述均质乳化优选在均质机中进行。在本发明中，所述他达拉非混悬液中固体颗粒的粒径优选为100～1000nm，更优选为200～800nm，进一步优选为300～500nm。本发明利用均质机进行高速剪切乳化能够使得他达拉非混悬液中固体颗粒的粒径为100～1000nm。

得到他达拉非混悬液后，本发明将所述他达拉非混悬液以喷液形式加入到水溶性稀释剂表面，进行流化床制粒，得到他达拉非主药颗粒。在本发明中，所述流化床制粒的工作参数优选包括：风机频率优选为20～34Hz，更优选为22～32Hz，进一步优选为25～30Hz；进风温度优选为80～110℃，更优选85～105℃，进一步优选为90～100℃；物料温度优选为45～55℃，更优选为47～52℃，进一步优选为48～50℃；喷液的转速优选为15～20rpm，更优选为16～19rpm，进一步优选为17～18rpm；喷液的压力优选为0.2～0.4MPa，更优选为0.25～0.35MPa，进一步优选为0.3～0.35MPa；所述流化床制粒优选在流化床制粒机中进行。所述流化床制粒后，本发明优选还包括依次进行干燥、出料和整粒，得到他达拉非主药颗粒；本发明优选干燥至排风温度为55～65℃时出料；所述整粒优选采用30目筛进行。

得到他达拉非主药颗粒后，本发明将所述他达拉非主药颗粒、亲水性填充剂、崩解剂和润滑剂混合后压片，得到他达拉非片剂。在本发明中，所述混合的温度优选为室温；所述混合的时间优选为5～15min，更优选为7～13min，进一步优选为8～10min；本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可。在本发明中，所述压片优选利用旋转式压片机进行；所述旋转式压片机的压片转速优选为20～60rpm，更优选为40～50rpm。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

1000片他达拉非片剂的制备原料如表1所示。

利用气流粉碎机对他达拉非用进行微粉化处理，并用激光粒度仪检测粒径，得到粒径分布为D₉₀＝5μm的他达拉非微粉；

将甘油溶解于纯化水中，加入他达拉非微粉后用均质机以15000rpm的转速均质乳化10min，得到他达拉非混悬液，其中固体颗粒粒径为100～1000nm。

将甘露醇置于流化床锅体中，开启吹风加热，待物料温度在50℃以上后喷射他达拉非混悬液，喷雾结束后继续干燥至排风温度达60℃，出料，用30目筛整粒，得到他达拉非主药颗粒。

将所述他达拉非主药颗粒与微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物(TMS935L)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁在室温条件下混合8min，然后用旋转式压片机在50rpm条件下进行压片，得到他达拉非片剂。

实施例2～3

按照实施例1的方法制备他达拉非片剂，实施例2～3中1000片他达拉非片剂制备原料如表1所示，其中他达拉非微粉粒径分布为D₉₀＝5μm。

对比例1

1000片他达拉非片剂的制备原料如表1所示。采用普通湿法制粒压片工艺进行制备，具体制备工艺如下：

利用气流粉碎机对他达拉非用进行微粉化处理，并用激光粒度仪检测粒径，得到粒径分布D₉₀＝5μm的他达拉非微粉；室温条件下将他达拉非微粉与甘露醇混合10min；

将羟丙纤维素(JF)溶解于纯化水，再加入甘油，搅拌溶解作为黏合剂，加入甘露醇与他达拉非微粉混合物中制软材，后将制得的软材过30目筛网制粒，制得的颗粒用烘箱干燥2.5h使水分合格，再过30目筛网进行整粒，然后再将所得颗粒与微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物(TMS 935L)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁在室温条件下混合10min，再用旋转式压片机在50rpm条件下进行压片，得到他达拉非片剂。

对比例2

按照实施例1的方法制备他达拉非片剂，与实施例1的区别在于，他达拉非微粉的D₉₀＝40μm。

表1实施例1～3和对比例1～2制备原料(处方组成)

实施例4

按照实施例1的方法制备他达拉非片剂，与实施例1的区别在于，他达拉非微粉的D₉₀＝20μm。

实施例5

按照实施例1的方法制备他达拉非片剂，与实施例1的区别在于，他达拉非微粉的D₉₀＝0.3μm。

分别将实施例1～5和对比例1～2制备的他达拉非片剂和市售希爱力他达拉非片剂(他达拉非片剂含量与实施例1相同)置于水、pH＝1.0的盐酸水溶液、pH＝4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液和pH＝6.8的磷酸盐缓冲液，取样测试不同时间下他达拉非的累积溶出度，测试结果如表2所示：

表2实施例1～5、对比例1～2和市售他达拉非片剂的溶出性能测试结果

由表2可知，本发明制备的他达拉非片剂的溶出速率和溶出度均快于市售他达拉非片剂，表明，本发明制备的他达拉非片剂在体内的吸收速率和吸收程度也优于市售他达拉非片剂。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种他达拉非片剂，其特征在于，包括以下质量份数的组分：他达拉非微粉2.5～20份、非离子表面活性剂15～30份、水溶性稀释剂100～203份、亲水性填充剂40～80份、崩解剂6～12份和润滑剂1～5份；

所述他达拉非微粉的粒径为0.1～20μm。

2.根据权利要求1所述的他达拉非片剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂包括阿拉伯胶、西黄耆胶、吐温、司盘、甘油和泊洛沙姆中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的他达拉非片剂，其特征在于，所述水溶性稀释剂包括山梨醇、木糖醇、甘露醇和蔗糖中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的他达拉非片剂，其特征在于，所述亲水性填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素和胶态二氧化硅中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的他达拉非片剂，其特征在于，所述崩解剂包括羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的他达拉非片剂，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油和微粉硅胶中的一种或几种。

7.权利要求1～6任一项所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述均质乳化的速度为10000～30000rpm，时间为1～30min。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述流化床制粒的工作参数为包括：风机频率为20～34Hz，进风温度为80～110℃，物料温度为45～55℃，喷液转速为15～20rpm，喷液压力为0.2～0.4MPa。