CN113304149A - 一种化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用 - Google Patents

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CN113304149A CN202110697230.8A CN202110697230A CN113304149A CN 113304149 A CN113304149 A CN 113304149A CN 202110697230 A CN202110697230 A CN 202110697230A CN 113304149 A CN113304149 A CN 113304149A
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Abstract

本发明公开了iCRT14的一种新用途，尤其是iCRT14在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的新用途。本申请发明人在研究中发现，iCRT14能够降低2型糖尿病心肌病的血糖、改善2型糖尿病心肌病心肌重构、改善2型糖尿病心肌病引起的心脏收缩和舒张功能障碍和抑制高糖高胰岛素诱导的心肌细胞肥大，对于2型糖尿病心肌病的治疗具有良好的效果。本发明为2型糖尿病心肌病的治疗提供了新的药物选择。

Description

一种化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种化合物的在制备治疗2型糖尿病心肌病中的新用途，尤其是iCRT14在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的新应用。
背景技术
糖尿病(Diabetesmellitus，DM)是由于人体完全不能分泌或不能分泌足够的胰岛素或无法有效使用胰岛素而导致血液中的葡萄糖水平升高时发生的一种慢性疾病。根据国际糖尿病联盟最新发布的糖尿病地图统计，我国目前拥有1.164亿糖尿病患者(未计入港澳台数据)，位于世界首位。中国大陆成年人糖尿病发病率接近10％，仅在2019年，我国因糖尿病及并发症死亡的患者人数为83万，其中60岁以下的死亡患者数量比例惊人(33.4％)，而在糖尿病死亡患者中，死于心血管并发症的患者占有65％。
临床资料表明，糖尿病心肌病(Diabeticcardiomyopathy,DCM)是独立于高血压和冠心病的特异性糖尿病心脏并发症，以心肌肥厚、心肌细胞凋亡、心肌间质及血管周围纤维化等为主要特征。临床早期表现为无症状的舒张功能障碍，随病情的进展逐渐出现心室收缩功能异常，最终加重为有症状的充血性心力衰竭。
目前临床治疗糖尿病心肌病的方案都存在一定的副作用和局限性，目前主要通过控制饮食、口服降糖药和使用胰岛素来控制血糖从而延缓DCM病程，然而，仍缺乏特异性药物及治疗靶点。因此，探索该病的发病机制及探寻治疗该类疾病新的药物靶点，具有十分重要的医学价值和社会意义。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中存在的问题而提供一种化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，所述化合物的结构式如下：
Figure BDA0003128984900000021
本申请发明人在研究中意外发现，本申请中所述的化合物(iCRT14)除了现有技术中已知的用途外，当其用于2型糖尿病心肌病时具有良好的治疗效果，为2型糖尿病心肌病的治疗提供了新的药物选择。
作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的优选实施方式，所述药物在使用时，所述化合物的使用剂量为3-60mg/天。
作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的优选实施方式，所述化合物在所述药物中的质量百分含量不低于5％；作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的更优选实施方式，所述化合物在所述药物中的质量百分含量为5～30％。
作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的优选实施方式，所述药物中还含有双胍类、噻唑烷二酮类、SGLT2抑制剂中的至少一种。作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的优选实施方式，所述双胍类为二甲双胍。本申请发明人在研究中发现，本申请中所述的化合物与二甲双胍药物复配使用时，能够增强心脏保护作用；本申请中所述的化合物与与噻唑烷二酮类药物联合使用时，一方面协同降低血糖，同时可改善该类药物的心脏不良反应，减轻水钠潴留。本申请中所述的化合物与还可与新型的降血糖药物如恩格列净等SGLT2抑制剂联合使用，提高心脏保护作用。
作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的优选实施方式，所述药物为胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的优选实施方式，所述药物为降低2型糖尿病心肌病血糖的药物。
作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的优选实施方式，所述药物为改善2型糖尿病心肌病心肌重构的药物。
作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的优选实施方式，所述药物为改善2型糖尿病心肌病引起的心脏收缩和舒张功能障碍的药物。
作为本发明所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用的优选实施方式，所述药物为抑制高糖高胰岛素诱导的心肌细胞肥大的药物。
本发明中所述的化合物(iCRT14)是一种新型的β-catenin通路抑制剂，具有分子小，脂溶性高，容易通过细胞膜等特点，通过抑制β-catenin与其下游的核转录因子TCF/LEF家族结合发挥作用。本申请发明人前期研究中发现，iCRT14能降低糖尿病小鼠空腹血糖，但其对糖尿病心肌病是否具有保护作用尚不清楚。本申请发明人经过进一步研究，利用高脂饮食联合链脲霉素(Streptozocin,STZ)建立2型糖尿病小鼠模型，通过研究iCRT14对糖尿病心肌病的相关试验结果，发现本申请中所述的化合物(iCRT14)对于2型糖尿病心肌病具有良好的治疗效果，本申请中所述的化合物(iCRT14)能够用于制备治疗2型糖尿病心肌病的药物，为2型糖尿病心肌病的治疗提供了新的药物选择。
附图说明
图1为2型糖尿病小鼠各组给药后随机血糖、空腹血糖及IPGTT的对比图；
图2为在糖尿病小鼠中注射iCRT14和RSG对心脏体积和组织病理学的作用对比图；
图3为iCRT14对糖尿病小鼠心功能的影响试验效果图；
图4为iCRT14对高糖高胰岛素诱导心肌细胞肥大的作用效果图；
图5为静脉给药(10mg/kg)(A)和腹腔给药(50mg/kg)(B)后iCRT14的平均血药浓度-时间曲线图；
图1中，A:糖尿病小鼠给药4周至16周小鼠和同周龄正常组小鼠随机血糖。B:糖尿病小鼠给药4周至16周小鼠和同周龄正常组小鼠空腹血糖。C:糖尿病小鼠给药16周小鼠糖耐量试验血糖。D:糖耐量试验小鼠时间血糖曲线下面积(AUC)，*p<0.05vsCON,**p<0.01vsCON组，#p<0.05vsDM组，##p<0.01vsDM组n＝8-10；
图2中，A:小鼠造模成功后给药16周取材各组的心脏大体图片及心脏纵切最大面的石蜡切片HE染色。B:各组小鼠心脏重量及心重比统计结果。C:小鼠心脏Masson染色代表图。D:Masson染色纤维化统计。E:小鼠心脏HE染色代表图。F:小鼠HE染色心肌细胞横截面积测量统计图，测量心肌细胞100个。(iCRT142.5：iCRT14给药剂量2.5mg/kg；RSG10:罗格列酮给药剂量为10mg/kg)*p<0.05vsCON组，**p<0.01vsCON组，#p<0.05vsDM组，##p<0.01vsDM组，n＝8-10；
图3中，A:小鼠超声心动图M-mode模式检测心脏左心室舒张末期前壁厚度(LVAW；d)，左心室收缩末期前壁厚度(LVAW；s)，左心室舒张末期后壁厚(LVPW；d)，左心室收缩末期后壁厚度(LVPW；s)。B:二尖瓣血流频谱检测心脏二尖瓣血流E峰和A峰(MVE/MVA)和二尖瓣血流峰面积(MVE/AVTI)。C:左心室舒张和收缩前壁后壁厚度统计结果。D:小鼠射血分数统计结果。E:小鼠二尖瓣血流E峰和A峰(MVE/MVA)和二尖瓣血流峰面积(MVE/AVTI)统计结果。(iCRT142.5：iCRT14给药剂量2.5mg/kg；RSG10:罗格列酮给药剂量为10mg/kg)*p<0.05vsCON组，**p<0.01vsCON组，#p<0.05vsDM组，##p<0.01vsDM组，n＝8-10；
图4中，A:Westernblot检测各组ANP蛋白的表达。B:Westernblot检测后各蛋白条带的灰度值统计。C:原代心肌细胞免疫荧光代表图。D:免疫荧光心肌细胞表面积测量统计结果，测量心肌细胞100个。(iCRT145：iCRT14给药浓度5μmol/L)*p<0.05vsCON组，**p<0.01vsCON组，#p<0.05vsGLU+INS组，##p<0.01vsGLU+INS组，n＝6。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和有益效果，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1本发明所述化合物(iCRT14)治疗2型糖尿病心肌病的效果试验一、实验方法
1、2型糖尿病动物模型构建
选取3-4周龄C57BL/6J雄性小鼠作为试验对象，在对其高脂饮食2周后，腹腔注射STZ(85mg/kg)，隔天注射一次，腹腔注射前空腹12h，避光条件下30min内完成注射，构建2型糖尿病动物模型后续均高脂喂养，小鼠随机血糖≥16.7mmol/L则可以作为模型组用于实验，同年龄同性别小鼠为正常对照组(Controlgroup,CON)，正常对照组小鼠正常饮食，自由饮水。
2、主要溶液配置
(1)iCRT14混悬注射液：称取注射剂量加入20％PEG300和80％的PBS溶液在涡旋仪上混匀。
(2)罗格列酮(RSG)注射液：称取注射剂量加入1％DMSO、20％PEG400、79％PBS溶液混匀即可。
3、实验分组
(1)CON：正常对照组；
(2)DM：2型糖尿病组；
(3)DM+iCRT142.5:2型糖尿病给药iCRT142.5mg/kg；
(4)DM+iCRT145:2型糖尿病给药iCRT145mg/kg；
(5)DM+iCRT1410:2型糖尿病给药iCRT1410mg/kg；
(6)DM+RSG10:2型糖尿病给药RSG10mg/kg；
连续给药16周，实验终点检测相关指标。
4、小鼠活体动物超声
(1)利用VisualSonicsVevo-2100高分辨率小动物彩色超声成像系统和MS-400探头，探头频率为18-38MHz对小鼠心脏功能进行检测。
(2)采用M-mode模式检测心脏左心室舒张末期前壁厚度(LVAW；d)，左心室收缩末期前壁厚度(LVAW；s)，左心室舒张末期后壁厚(LVPW；d)，左心室收缩末期后壁厚度(LVPW；s)，射血分数(EF)。
(3)采用PW-mode模式检测心脏二尖瓣血流E峰和A峰(MVE/MVA)。
5、苏木精伊红染色(HE,Hematoxylineosinstain)
(1)脱水：将石蜡切片依次放入(二甲苯三次，每次5min)，(100％乙醇三次，每次5min)，(95％乙醇两次，每次5min)，(80％乙醇一次5min)，(70％乙醇一次5min)。
(2)染色：用蒸馏水1min后将切片用苏木素染色3-5min，自来水洗数次，蒸馏水1min，饱和碳酸锂1min，蒸馏水1min，70％乙醇5min、伊红染色3-5min。
(3)脱水透明：(95％乙醇二次，每次5min)，(100％乙醇两次，每次5min)，(二甲苯三次，每次5min)。
(4)用中性树胶封片(需排除气泡)。
6、Masson染色
(1)烤片：将石蜡切片放在60℃的烘箱中2h；
(2)脱水：将石蜡切片放入(二甲苯三次，每次5min)，(100％乙醇三次，每次5min)，(95％乙醇两次，每次5min)，(80％乙醇一次5min)，(70％乙醇一次5min)；
(3)染色：将切片Weigert苏木精染色5-10min，酸性乙醇分化液10-15s，蒸馏水水洗1min，丽春红品红工作液染色5-10min，使肌纤维呈红色(按蒸馏水：弱酸溶液为2：1比例配制弱酸工作液体)用弱酸工作液体洗1min，磷钼酸溶液洗1-2min，至胶原纤维呈蓝色，弱酸工作液洗1min；
(4)脱水透明：(95％乙醇二次，每次5min)，(100％乙醇两次，每次5min)，(二甲苯三次，每次5min)；
(5)用中性树胶封片(需排除气泡)。
7、实验细胞模型
乳鼠心肌细胞分离及培养：
(1)取新生1-2天SD大鼠乳鼠消毒腹部，用手术剪刀摘除新鲜心脏，马上将心脏放入盛有30-40mlHBSS的50ml离心管中冷藏并漂洗；
(2)手摇涡旋离心管并漂洗心脏，倒去液体，用HBSS洗三次后转入100mm的培养皿中，用弯剪刀将组织剪碎成1mm3大小均匀的组织块；
(3)每个培养皿加入适量的HBSS并加入含有0.05％的无EDTA胰蛋白酶，将培养皿放入4℃冰箱过夜(不超过14h)；
(4)将培养皿的组织和液体转入50ml离心管中，并加入胰蛋白酶(血清)抑制剂混匀，37℃水浴加热组织和液体，保证无菌。组织碎片加热前不能加入含钙的物质；
(5)在离心管中加入二型胶原酶并混匀，胶原酶终浓度为0.1％-0.2％，然后放入37℃摇床上孵育30-45min；
(6)将组织静置3-4min，用过滤器将组织上清液过滤进新的50ml离心管中；
(7)在组织沉淀加入5mlLeibovitzL-15culturemedium，重复步骤6和7后让过滤后的细胞在室温下静置20min，充分溶解剩下的胶原；
(8)轻轻涡旋细胞，没有细胞团结形成并且表面一致，1000g常温离心细胞5min；
(9)将含有1％青链霉素合剂(Penicillinstreptomycincombination,PS)、15％胎牛血清(Fetalbovineserum，FBS)和高糖DMEM培养基悬浮细胞，轻轻吹打使分散；然后将细胞平铺在100mm的培养皿上然后在培养箱中放置0.5h-1h使得成纤维细胞贴壁；
(10)成纤维细胞贴壁后收集心肌细胞液体并将种在新的培养皿上，18h后换液。将含有高糖DMEM和1％PS、10％FBS培养基培养3-6h后，用低糖DMEM和1％PS、1％FBS同步化处理14h；
(11)用低糖DMEM和1％PS、1％FBS培养基换液。
实验分组：
CON:不做给药处理对照组
GLU+INS:高糖高胰岛素组(Highglucose33mmol/L，insulin100mmol/L)
GLU+INS+iCRT142.5:高糖高胰岛素加iCRT142.5组(iCRT142.5μmol/L)
GLU+INS+iCRT145:高糖高胰岛素加iCRT145组(iCRT145μmol/L)
GLU+INS+iCRT1410:高糖高胰岛素加iCRT1410组(iCRT1410μmol/L)
8、数据统计
数据以平均值±SEM表示。组间数据比较使用One-wayANOVA和Tukey事后分析进行均等方差分析，或者使用Welch’sANOVA和Dunnett’sT3事后分析进行非均等方差分析。p<0.05和被认为具有统计学意义。以上绘图和数据分析采用GraphPadPrism8.0和SPSSv18.0软件进行。
二、实验结果
1、iCRT14对2型糖尿病小鼠血糖的影响
在2型糖尿病模型构建成功之后，腹腔注射iCRT14，分为三个剂量组，分别为2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg，同时设置给予罗格列酮组(Rosiglitazone,RSG)给药剂量为10mg/kg，分别在给药4周、8周、12周、16周，四个时间点测量小鼠随机血糖和空腹血糖，测试结果如附图1～4所示。
由附图1中的A可看出，其中CON组随机血糖和空腹血糖稳定，且在正常范围内，DM组随机血糖和空腹血糖均大于正常范围值(p<0.01)，糖尿病小鼠给药iCRT14和RSG组随机血糖各时间点均无明显变化。
由附图1中的B可看出，空腹血糖在给药4周和8周时，各组血糖均无明显变化，给药12周时，给予iCRT14各剂量组均降低(p<0.05)、给予RSG组也降低(p<0.05)，给药16周时，给予iCRT142.5mg/kg、5mg/kg(p<0.05)组均降低，10mg/kg组无明显变化，给予RSG组(p<0.05)降低。
由附图1中的C和D可看出，给药16周时糖耐量试验(IPGTT)2h时CON组小鼠血糖恢复到注射葡萄糖前水平，糖尿病组及糖尿病给药iCRT14和RSG组血糖值未恢复到注射葡萄糖前水平。
以上结果显示，糖尿病小鼠给予iCRT14自给药12周起对小鼠空腹血糖改善明显。
2.iCRT14对2型糖尿病小鼠心脏形态、组织病理学的影响
本申请发明人对iCRT14对2型糖尿病小鼠心脏形态、组织病理学的影响进行了试验，试验结果如附图2所示。
由附图2中的A和B可看出，连续给药16周，在实验终点各组取材后称重，与CON组比，DM组心脏重量降低(p<0.05)、而心重体重比无明显变化；与DM组比，糖尿病小鼠给予iCRT14各剂量组心重和心重体重比均无明显变化。
由附图2中的C和D可看出，Masson染色结果显示，与CON组比，DM组的纤维化面积增加，糖尿病小鼠给予iCRT14各剂量组纤维化程度均有不同程度降低(p<0.01)。
由附图2中的E和F可看出，HE染色结果显示，与CON组比，DM组的心肌细胞间隙和心肌细胞面积增加(p<0.01)；与DM组比，糖尿病小鼠给予iCRT14不同剂量组小鼠心肌细胞细胞横截面积均明显小于糖尿病组小鼠(p<0.01)。
以上结果显示iCRT14可以有效地改善糖尿病小鼠心肌重构。
3.iCRT14对2型糖尿病小鼠心功能的影响
本申请发明人对iCRT14对2型糖尿病小鼠心功能的影响进行了试验，试验结果如附图3所示。
超声心动图检测小鼠心功能结果显示：与CON组相比，DM组小鼠左心室舒张末期前壁厚度(LVAW；d)和左心室收缩末期前壁厚度(LVAW；s)均变薄(p<0.01)、左心室舒张末期后壁厚度(LVPW；d)和左心室收缩末期后壁厚度(LVPW；s)也变薄(p<0.01)，小鼠射血分数明显降低(p<0.01)，二尖瓣血流E峰(MVE)/A峰(MVA)和二尖瓣血流峰面积(MVE/AVTI)比值均降低(p<0.01)；与DM组相比，糖尿病小鼠给予iCRT14组和给予RSG组小鼠中左心室舒张末期前壁厚度(LVAW；d)和左心室收缩末期前壁厚度(LVAW；s)均变厚(p<0.01)、左心室舒张末期后壁厚度(LVPW；d)和左心室收缩末期后壁厚度(LVPW；s)也变厚(p<0.05)，射血分数在糖尿病小鼠给予iCRT1410mg/kg剂量组增加明显(p<0.01)，二尖瓣血流E峰(MVE)/A峰(MVA)和二尖瓣血流峰面积(MVE/AVTI)比值在糖尿病小鼠给予iCRT145mg/kg剂量组、10mg/kg剂量组均增加(p<0.01)，如附图3所示。以上结果显示iCRT14可有效改善小鼠收缩功能和舒张功能。
4.iCRT14抑制高糖高胰岛素诱导的心肌细胞肥大
为了验证体内实验结果，本申请发明人从SD大鼠乳鼠的分离的原代心肌细胞给予高糖高胰岛素处理构建体外细胞模型，给予iCRT14(三个浓度组分别为2.5μmol/L、5μmol/L、10μmol/L)，试验结果如附图4所示。
由附图4中的A和B可得知，Westernblot结果显示，与CON组比，GLU+INS组ANP蛋白表达增加(p<0.05)；与GLU+INS组比，给予iCRT14各浓度组，ANP蛋白均有不同程度的表达降低(p<0.05)，其中给予iCRT1410μmol/L浓度组ANP蛋白降低最为明显(p<0.01)。
由附图4中的C和D可得知，免疫荧光结果显示，与CON组比，GLU+INS组心肌细胞表面积增加(p<0.01)；与GLU+INS比，给予iCRT145μmol/L浓度组心肌细胞表面积减小(p<0.01)。
以上结果与动物结果取得结果一致，由此表明iCRT14可以有效改善高糖高胰岛素诱导的心肌肥大。
实施例2本发明所述化合物(iCRT14)在小鼠体内药代动力学检测试验
目前，关于iCRT14药代动力学的数据极其有限，我们建立并验证了一种灵敏、选择性高的方法检测小鼠血浆中iCRT14的浓度，用于iCRT14药代动力学研究。
本实施例中，分析物是用甲醇沉淀的蛋白质。LC-ESIMS/MS法采用AgilentEclipsePlusC18柱(2.1mm×50mm，1.8μm)，流动相为甲醇-水(含0.1％甲酸)。线性范围为2.5～2000ng/mL。用这一方法研究iCRT14在小鼠静脉和腹腔给药后的药代动力学特征。
实验方法：
1、将7-8周龄C57BL/6J小鼠24只随机分为两组：静脉注射组(Iv)和腹腔注射组(Ip)。注射液溶于含10％聚乙二醇400(PEG400)的生理盐水中，浓度为5mg/mL。静脉注射的剂量为10mg/kg，腹腔注射为50mg/kg。给药后经尾静脉采集连续血样(每次100μL，每个时间点3只小鼠采血)。静脉注射设定的时间点分别为0分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时。腹腔注射采血的时间点为0、10分钟、15分钟、30分钟、80分钟、3小时和8小时。取血后于13000rpm/分钟，离心10分钟，收集血浆冰冻于-80℃保存至分析。
2、样品制备：将血浆样品(50μL)加入150μL甲醇(含200ng/mLIS)中，旋流混合1min，在4℃下13000rpm离心10min，最后将10μL上清液注入LC-MS/MS系统，进行检测。
3、质谱分析：采用Agilent6460LC-MS/MS系统。数据采集和处理使用ChemStation版本B.01.03SR2和定性分析B.06.00。iCRT14和IS在AgilentEclipse PlusC18上分离(2.1mm×50mm，1.8μm)。流动相为0.1％甲酸(A)和甲醇(B)，流速为0.3mL/min。梯度洗脱程序为：0.0～5.0min，40％B；5.1～7.0min，100％B；7.1～10.0min，40％B。进样量10μL。柱箱温度设置为25℃，样品在自动进样器中保持在4℃。
4、参数设置：使用电喷雾电离(ESI)源以正离子模式进行质谱。与仪器有关的参数设置如下：干燥气体温度350℃，停留时间100ms，氮气流速10L/min，氮气压力40psi。采用多反应监测模式，监测m/z376.2前驱体离子向m/z229.2产物的转变(iCRT14)；监测m/z358.2前驱体离子向m/z135.2产物的转变(IS)。ICRT14和IS的碎片器电压分别为135V和120V。ICRT14和IS的碰撞能均为30V。
5、2.3质量控制(QC)和标准溶液的制备：
iCRT14(1mg/mL)原液是通过称量和溶解iCRT14在二甲基亚砜(DMSO)中制备的。在用水和甲醇(1：1，v/v)的混合物连续稀释原液后，iCRT14工作液的浓度分别为：25，75，250，1000，5000，16000和20000ng/mL。定量下限和质控工作溶液的配制方法相同，浓度分别为25、75、1000和16000ng/mL。所有原液和工作液均保存在-20℃，校准标准样品和质控样品用空白血浆稀释10倍制成标准样品和质控样品。所有样品均保存在-80℃下。
6、样品制备将血浆样品(50μL)加入150μL甲醇(含200ng/mLIS)中，混合1min，在4℃下13000rpm离心10min，最后将10μL上清液注入LC-MS/MS系统进行检测。
7、数据分析数据以平均值±SD表示。药代动力学参数用WinNonlin7.0软件用非房室法计算。
药代动力学分析结果：
我们采用已验证的方法研究了iCRT14在小鼠体内的药代动力学和生物利用度。ICRT14静脉注射(10mg/kg)和腹腔注射(50mg/kg)后的血药浓度-时间曲线。注射剂量如图5所示。
药代动力学参数汇总见表1。
表1.iCRT14的药代动力学指标
PKparameters Intravenous(i.v.) Intraperitoneal(i.p.)
Dose(mg/kg) 10 50
AUC<sub>0-∞</sub>(ngh/mL) 1326.9±93.9 1381.8±298.5
C<sub>max</sub>(ng/mL) 1471.7±392.2 781.3±101.9
T<sub>max</sub>(h) 0.083 0.5
T<sub>1/2</sub>(h) 2.0±0.4 2.6±0.6
CL(mL/min/kg) 125.6±20.6 –
V<sub>d</sub>(L/kg) 0.4±0.05 –
F(％) – 20.9±5.0
ICRT14在10mg/kg静脉注射剂量下，血药浓度呈单指数下降，半衰期T1/2为2小时。ICRT14具有较高的清除率(CL，125mL/min/kg)和表观分布容积(Vd，0.4L/kg)。ICRT14在50mg/kg腹腔注射给药后，0.5h血药浓度最高，说明iCRT14吸收速度快；iCRT14(腹腔注射，50mg/kg)的生物利用度为15.9％-25.9％，平均半衰期为2.6h。我们推测iCRT14在小鼠体内的低生物利用度可能与其在胃肠道的吸收不良有关。
由上述结果显示，腹腔注射(50mg/kg)后，iCRT14的生物利用度为15.9％～25.9％。最高浓度出现在0.5h，平均浓度为648.0ng/mL，半衰期为2.6h。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如下：
Figure FDA0003128984890000011
2.如权利要求1所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述化合物在所述药物中的质量百分含量不低于5％。
3.如权利要求2所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述化合物在所述药物中的质量百分含量为5～30％。
4.如权利要求1所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述药物中还含有双胍类、噻唑烷二酮类、SGLT2抑制剂中的至少一种。
5.如权利要求1所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
6.如权利要求1所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为降低2型糖尿病心肌病血糖的药物。
7.如权利要求1所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为改善2型糖尿病心肌病心肌重构的药物。
8.如权利要求1所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为改善2型糖尿病心肌病引起的心脏收缩和舒张功能障碍的药物。
9.如权利要求1所述化合物在制备治疗2型糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为抑制高糖高胰岛素诱导的心肌细胞肥大的药物。
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