CN102869350A - 稳定的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及稳定的药物组合物，其包含普瑞巴林和作为稳定剂的二糖或高级多元醇和任选的常用药学可接受的载体。本发明稳定的药物组合物用于治疗许多疾病，例如癫痫、阿尔茨海默病或帕金森病。
Description
发明领域
本发明涉及γ-氨基丁酸("GABA")类似物的稳定的药物组合物及其制备方法。特别地，本发明涉及包含GABA类似物和作为稳定剂的二糖或高级多元醇（higher polyol）的稳定的药物组合物。
背景技术
γ-氨基丁酸("GABA")是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。GABA通过结合特异性跨膜受体(Cl--通道-偶联GABAA受体和G-蛋白-偶联GABAB受体)调节神经元兴奋性，导致静息膜电位稳定或超极化。衰减GABA能神经传递涉及人的几种中枢神经系统障碍的病理生理学，即焦虑、癫痫发作、运动障碍、惊恐、抑郁症、酒精中毒、疼痛和躁狂行为，由此本领域合成和描述了大量GABA类似物。在合成的GABA类似物中，加巴喷丁、普瑞巴林、氨己烯酸和巴氯芬已经在市场上销售并且用于治疗不同障碍。5-甲基-3-氨甲基-己酸（称作普瑞巴林）是GABA类似物，其通过结合中枢神经系统中神经元上的电压门控的钙通道的辅助α-2-δ亚单位降低中枢神经元兴奋性。美国专利5,563,175和6,197,819中公开的在美国以名称
销售的普瑞巴林用于治疗外周神经性疼痛、癫痫和一般焦虑症。普瑞巴林还有效地治疗障碍中的慢性痛，例如纤维肌痛和脊髓损伤。美国专利6,117,906公开了普瑞巴林在治疗焦虑中的应用；美国专利6,001,876公开了普瑞巴林在治疗疼痛中的应用;美国专利6,127,418公开了普瑞巴林在治疗胃肠道损害中的应用。PCT公开号W098/58641公开了普瑞巴林作为抗炎药的应用。
GABA类似物的一个显著性问题在于形成毒性杂质，例如在合成和/或配制和/或贮存过程中相应的γ-内酰胺类。GABA类似物的氨基与其羧基官能团反应，形成内酰胺类。这种因GABA类似物分子内的氨基与羧基之间分子内缩合形成相应内酰胺导致的自动降解在配制GABA类似物的过程中呈现了严重的困难并且因安全原因而需要减少到最低限度。在通常的贮存条件下且还在有水的存在下的GABA类似物倾向于形成不期望的内酰胺副产物。可以用于配制GABA类似物制剂的多数赋形剂倾向于随时间的推移通过加速GABA类似物分子内氨基与羧基之间的脱水反应与它们反应，形成相应的内酰胺。此外，在制备药物制剂的过程中GABA类似物与制剂赋形剂之间的反应借助于使用水或有机溶剂进一步得到加速。这种GABA类似物随时间推移因形成内酰胺导致的降解归因于其化学结构并且因水的影响而发展，与GABA类似物是溶液状态还是固体无关。就加巴喷丁而言，分子内内酰胺4-环己基吡咯烷酮被视为比加巴喷丁更具有毒性。普瑞巴林(4-异丁基-吡咯烷-2-酮)的环内酰胺也是不期望的副产物。因此，在GABA类似物药物组合物研发和贮存期限过程中控制和监测内酰胺杂质是重要的参数。
此外，GABA分子中存在的伯氨基不仅能够形成内酰胺环，而且与其他还原羰基官能团反应。还已知使用赋形剂，例如乳糖，普瑞巴林通过进行美拉德反应形成共轭物。该反应的产物是简单的葡基胺，其为水净耗尽后乳糖与普瑞巴林胺的组合。经测定所配制的普瑞巴林中鉴定的约7种降解物是美拉德反应得到的普瑞巴林共轭物(参考文献)。此外，发现内酰胺形成与这些普瑞巴林共轭物一起出现。因此，期望提供不含形成共轭物的赋形剂的药物组合物，由此基本上不含这种共轭物且确保贮存条件下的稳定性。
本领域中描述了各种尝试以减少整批材料和最终单位剂型中GABA类似物形成相应内酰胺的趋势，并且提供其稳定的制剂。美国专利6,054,482涉及包含小于20ppm无机酸阴离子的加巴喷丁的制备方法。所述的药物组合物主要由以下成分组成：(i)游离氨基酸结晶无水形式的加巴喷丁的活性成分，这种结晶无水形式包含小于0.5%重量的其相应内酰胺和小于20ppm的无机酸阴离子；和(ii)一种或多种药学可接受的佐剂（adjuvant），在25℃和50%大气湿度下贮存1年时，它们不会促使超过0.2%重量的加巴喷丁转化成其相应的内酰胺形式，这些佐剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、伯洛沙姆407、伯洛沙姆188、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、玉米淀粉、环糊精、乳糖、滑石粉和二甲氨基-甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯共聚物。
欧洲专利1077692B1描述了α氨基酸作为稳定剂在药物制剂中的应用，这些药物制剂包含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，例如加巴喷丁或普瑞巴林，由此防止因分子内自动缩合导致的内酰胺形成。欧洲专利1077691B1涉及4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物制剂，其中通过使用保湿剂作为稳定剂阻断蒸发和少量残留水进入固体组合物防止因配制和贮存过程中内酰胺形成导致的降解。PCT出版物2008/003285公开了普瑞巴林的稳定的组合物，其包含一种或几种助剂，例如碱土金属磷酸盐或戊五醇和/或己糖醇或聚丙烯酸酯并且基本上不含糖类例如乳糖且无需氨基酸用于稳定。PCT出版物2005/051384涉及碳酸钙作为稳定剂在氨基酸例如普瑞巴林或加巴喷丁的固体药物组合物中的应用。美国专利6,488,964涉及普瑞巴林的包衣颗粒的制备方法，其内酰胺含量小于0.5%，其中将聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨乙酯共聚物和纤维素聚合物的单独或作为混合物在至少一种有机溶剂中的包衣溶液喷在所述颗粒上。美国专利申请2008/0058420A1涉及药物组合物，其包含加巴喷丁和能够将加巴喷丁转化成相应的内酰胺杂质的赋形剂混合物，其包含：(i)选自乳酸的钙盐的滑动剂；(ii)选自氢化蓖麻油和山嵛酸甘油酯的润滑剂；和任选的(iii)稀释剂，其选自单糖，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、果糖、葡萄糖和赤藻糖醇；和多糖衍生物，如蔗糖、甘露醇、异麦芽酮糖醇（isomalt）、麦芽糖醇、半乳甘露聚糖、藻酸或其盐之一、果胶、鹿角菜胶和麦芽糖糊精。公开了基于使用三组赋形剂的加巴喷丁组合物，但尚未讨论具体组的赋形剂导致稳定或减少加巴喷丁转化成相应的内酰胺杂质。认为在25℃与60%相对湿度和/或30℃与65%相对湿度的贮存条件下维持3个月后，在这些组合物中相应的内酰胺杂质不超过加巴喷丁重量的0.2%。
欧洲专利申请1395242A涉及液体药物组合物，其包含GABA类似物，例如加巴喷丁或普瑞巴林和一种或多种包含2-6个碳原子的多元脂族醇，其选自：甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇和甘油与木糖醇的混合物，其中该组合物具有约5.5-约7.0的pH并且在2℃-10℃贮存18个月-2年后分别包含小于0.5%重量的加巴喷丁内酰胺或普瑞巴林内酰胺。一种或多种多元醇类占组合物重量/体积的约25%-约75%。欧洲专利申请1543831A涉及用于口服给药的水性药物组合物，其包含溶于或分散于包含适合的佐剂的水性液体的普瑞巴林，其特征在于将药物制剂的酸度调整至低于6.5-高于5.5稳定的pH-范围，并且通过以3:1-5:1的w/v比组合对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯对液体制剂防腐。PCT出版物2007/107835涉及包含GABA类似物和含有2-6个碳原子的多元醇的稳定口服液体制剂，其中包含2-6个碳原子的选自甘油、木糖醇、甘露醇及其混合物的多元醇含量等于或小于组合物重量/体积(w/v)的20%。认为该组合物在约2℃-10℃贮存18个月-2年后具有小于0.5%重量的相应内酰胺类似物。
鉴于上述描述，有必要提供基本上不含任何内酰胺杂质的GABA类似物的药物组合物。尽管本领域中已经公开了一些稳定的药物组合物，但是期望拥有在贮存期限内具有极佳贮存稳定性与极低内酰胺形成的GABA类似物组合物。对不仅稳定、而且在贮存过程中具有期望的体外溶出率和生物利用度的组合物也存在需求。此外，对鉴定当用于GABA类似物药物组合物时防止GABA类似物降解成相应的内酰胺形式或将其减少至最低限度的赋形剂也存在需求。
本发明令人意外地发现，可以将GABA类似物、即普瑞巴林配制成具有低水平-普瑞巴林内酰胺与除海藻糖之外的二糖或高级多元醇作为稳定剂的稳定药物组合物。本发明提供了稳定的普瑞巴林药物组合物，相对于普瑞巴林重量，其内酰胺含量小于约0.2%重量，优选小于约0.15%重量。本发明提供了普瑞巴林的稳定的药物组合物的制备方法，相对于普瑞巴林重量的其内酰胺含量按重量计小于约0.2%重量，优选小于约0.15%重量。
发明内容
本发明涉及普瑞巴林的稳定的药物组合物。本发明涉及防止普瑞巴林在药物组合物中的降解，其中通过使用除海藻糖之外的二糖或高级多元醇来进行。此外，本发明提供了普瑞巴林组合物，相对于普瑞巴林重量，其内酰胺含量小于约0.2%重量，优选小于约0.15%重量。本发明还提供了这种稳定的组合物的制备方法。
发明详述
本发明提供了稳定的药物组合物，其包含普瑞巴林和除海藻糖之外的二糖或高级多元醇，其基本上不含任何内酰胺杂质。
此外，普瑞巴林可以以盐、溶剂合物、多晶型物、前药、水合物或其衍生物的形式使用，但不限于此。
术语"二糖或高级多元醇"是指氢化二糖、寡糖或多糖或其任意的衍生物。可以用于本发明组合物的一种或多种二糖多元醇包括、但不限于异麦芽酮糖醇、氢化麦芽酮糖、拉克替醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇或其衍生物。可以用于本发明组合物的一种或多种高级寡糖或多糖多元醇包括、但不限于麦芽三糖醇（maltotriitol）、麦芽四糖醇（maltotetraitol）或其他通过淀粉水解、然后氢化得到的氢化寡糖类和多糖类，纤维二糖醇（cellobiitol）、纤维三糖醇（cellotriitol）、木二糖醇（xylobiitol）、木三糖醇（xylotriitol）、菊三糖醇（inulotriitol）或其他通过水解纤维素、木聚糖类或果聚糖类例如菊糖、然后氢化得到的氢化寡糖类和多糖类。在一个实施方案中，所用的二糖多元醇是异麦芽酮糖醇、拉克替醇、麦芽糖醇或其对映体或衍生物。在另一个实施方案中，所用的二糖多元醇是异麦芽酮糖醇。
与本发明关联，异麦芽酮糖醇应理解为指两种立体异构体6-O-α-D-吡喃葡糖基-D-山梨醇(1，6-GPS)和1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(1,1-GPM)的几乎等摩尔混合物，也称作商品名
异麦芽酮糖醇变体也包括在术语"异麦芽酮糖醇"含义内且包括包含1,6-GPS和1,1-GPM的混合物，其特征在于定量比例（quantity ratios）的1,6-GPM与1,6-GPS，其不同于定量比例的异麦芽酮糖醇。例如，这种混合物公开在美国专利5,578,339中，由此有关包含1,1-GPM和1,6-GPS的糖醇混合物的定量组合物及其生产方法包括在本专利申请的公开内容中。因此，异麦芽酮糖醇变体可以是，例如10wt%-50wt% 1,6-GPS、2wt%-20wt%1,1-GPS和30wt%-70wt%1,1-GPM的混合物或5wt%-10wt%1,6-GPS、30wt%-40wt%1,1-GPS和45wt%-60wt%1,1-GPM的混合物。
术语"内酰胺杂质"或"相应的内酰胺"是指因GABA类似物或其任意衍生物的γ-氨基和羧基的分子内缩合反应产生的不期望的降解产物。这种普瑞巴林的环化产物是其相应的内酰胺或内酰胺杂质。
术语"基本上不含任何内酰胺杂质"是指相对于普瑞巴林重量，本发明的普瑞巴林组合物包含不超过约0.2%重量、优选不超过约0.15%重量的内酰胺。
普瑞巴林以约10%-约99%重量组合物的量存在于本发明组合物中。根据本发明，普瑞巴林以约10%-约90%重量组合物的量存在于本发明的药物组合物中。基于组合物总重，具有至多50mg普瑞巴林的本发明稳定的药物组合物优选包含约10%-约60%重量的普瑞巴林、更优选约20%-约50%重量的普瑞巴林，特别是25%重量的普瑞巴林。基于组合物总重，具有超过50mg普瑞巴林的本发明稳定的药物组合物优选包含约40%-约99%重量的普瑞巴林、更优选约50%-约85重量的普瑞巴林，特别是约70%-约80%重量的普瑞巴林。
存在于本发明药物组合物中的二糖或高级多元醇稳定剂的量占该组合物约0.01%-约75%重量。在一个实施方案中，存在于本发明药物组合物中的二糖或高级多元醇的量占该组合物约0.01%-约65%重量。在另一个实施方案中，存在于本发明药物组合物中的二糖或高级多元醇的量占该组合物约0.01%-约50%重量。根据本发明，异麦芽酮糖醇以占组合物重量约0.01%-约75%的量存在。此外，本发明药物组合物中普瑞巴林与稳定剂之比可以在约1:9-约9:1的范围。在本发明的一个实施方案中，普瑞巴林与异麦芽酮糖醇之比可以在约1:9-约9:1的范围。
术语"组合物"或"制剂"在用于本发明的目的时可以互换使用并且指适合于对患者给药的药物组合物。本发明的稳定的药物组合物可以是固体或液体剂型的形式。
本发明包含除海藻糖之外的二糖或高级多元醇的稳定的普瑞巴林固体制剂在与市售制剂比较时是稳定的且基本上不含内酰胺杂质。在一个实施方案中，令人意外地，包含除海藻糖之外的二糖或高级多元醇的稳定的普瑞巴林固体组合物在与市售
普瑞巴林制剂比较时是稳定的且基本上不含内酰胺杂质。不希望受到任何理论约束，认为本发明基本上不含任何内酰胺杂质的固体药物组合物的高度期望的稳定性是基于如下事实：用于本发明的具有低吸湿性和非还原（non-reducing）二糖或高级多元醇稳定剂几乎不可能吸收任何水份，并且针对GABA类似物或其制剂接触环境水份或制剂内固有的平衡水份作为保护剂起作用。按照这种方式，GABA类似物在这种制剂中的降解显著减少。任何水份-诱导的降解包括环化和甚至加热脱水，例如因挤压引起并且因水份促进或催化或因离子吸引导致的脱水，这种被水诱导的情况借助于在本发明的药物组合物中使用稳定剂例如除海藻糖之外的二糖或高级多元醇得到显著减少。
此外，不希望受到任何理论约束，稳定剂例如具有低吸湿性且加热稳定的异麦芽酮糖醇提供了湿度稳定作用，由此不会加速导致普瑞巴林分子内自动缩合的任何降解反应。异麦芽酮糖醇实际上在25℃和至多85%相对湿度下不吸收水份且是非还原的，不会促成制剂中由于美拉德反应产生的颜色。因此，令人意外地发现异麦芽酮糖醇作为稳定剂在包含普瑞巴林的固体组合物中起作用。由于使用了异麦芽酮糖醇，所以制剂中存在的降解产物基本上得以减少且特别地，内酰胺形成减少到最低限度。异麦芽酮糖醇或除海藻糖之外的任何二糖或高级多元醇的应用还掩蔽了GABA类似物的苦味且由此除稳定组合物外还提供了掩蔽味道的组合物。
适合于稳定包含普瑞巴林的组合物的异麦芽酮糖醇或除海藻糖之外的任何二糖或高级多元醇的应用是令人意外的，因为具有类似化学结构的其他化合物例如非还原单糖类(例如木糖醇、木糖醇、甘露醇)和海藻糖随时间的推移导致这些包含普瑞巴林的混合物的外观和/或味道不可接受的改变。
尽管已知的杂质在所需的水平以下，但是药物组合物的颜色和气味（smell）的改变是不可接受的。颗粒聚集可以导致组合物的崩解改变。这些问题通过使用异麦芽酮糖醇或除海藻糖之外的任何二糖或高级多元醇也得到解决。
对本发明的液体组合物而言，令人意外地发现，二糖或高级多元醇类可以用作稳定剂，由此可以提供基本上不含任何内酰胺杂质的制剂，即相对于普瑞巴林重量包含不超过约0.2%重量、优选不超过约0.15%重量的内酰胺杂质。二糖或高级多元醇类在本发明的液体组合物中具有稳定和防腐效果。
本发明的稳定的药物组合物还可以包含至少一种药学可接受的赋形剂。所谓"药学可接受的赋形剂"是指无生物学的、或者以其它方式没有不期望的材料，即可以将该材料与药物和稳定剂一起在制剂中给予个体，不会导致任何不期望的生物效应或与它所包含在其中的制剂中的任何成分以有害方式发生相互作用。仅使用不含反应性醛基或酮基官能团的药学可接受的赋形剂，因为这些官能团与活性成分反应。
可以存在于本发明稳定的药物组合物中的药学可接受的赋形剂包括、但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、pH调节剂、粘性剂、人造和天然甜味剂等。可以任选掺入本发明组合物中的稀释剂包括、但不限于滑石粉、蔗糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉等及其组合。可以用于本发明组合物中的粘合剂包括、但不限于微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等或其组合。可以用于本发明组合物中的崩解剂包括、但不限于羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉等或其组合。可以用于本发明组合物中的润滑剂包括、但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠等或其组合。
本发明稳定的普瑞巴林固体药物组合物以胶囊、片剂、颗粒、丸剂、粉末、锭剂、多颗粒等形式存在，但不限于此。本发明的药物组合物以分散片、干粉或重构（reconstitution）用颗粒的形式存在。在一个实施方案中，本发明的胶囊可以是速释或调释（modified release）类型，但不限于此。在另一个实施方案中，本发明的片剂可以是速释或调释类型或口腔崩解类型，但不限于此。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以是普瑞巴林的稳定的液体制剂形式。液体形式的配制剂包括溶液、糖浆剂、悬浮液和乳剂，例如水溶性或一些二醇溶液。为了胃肠外注射，可以将液体配制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
本发明还提供了包含普瑞巴林的稳定的药物组合物的制备方法。这种方法包括合并普瑞巴林与作为稳定剂的二糖或高级多元醇，如果必要，合并药学可接受的赋形剂。在一个实施方案中，二糖或高级多元醇稳定剂是异麦芽酮糖醇。此外，本发明涉及包含普瑞巴林的固体或液体形式的稳定的药物组合物的制备方法。在一个实施方案中，可以通过掺合活性成分和稳定剂与其他药学可接受的赋形剂、然后包囊在硬胶囊中制备本发明的稳定的固体组合物。在另一个实施方案中，可以制备普瑞巴林颗粒，例如用于填充入胶囊或通过本领域技术人员公知的任意制粒方法压制成片剂形式，包括但不限于干法制粒、湿法制粒、熔化制粒等，不会导致相应的普瑞巴林内酰胺形式形成，使得所提供的制剂基本上不含任何内酰胺杂质并且是稳定的。在另一个实施方案中，可以制备稳定剂或其他药学可接受的赋形剂的颗粒、丸剂等，并且用于配制本发明的稳定的药物组合物。可以任选给普瑞巴林的粉末、颗粒或片剂等表面包衣。表面包衣层可以是美化或功能性包衣层。可以通过众所周知的方法、使用流化床或旋转锅进行表面包衣。成膜材料例如、但不限于纤维素衍生物例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等、聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon-VA64、Eudragits等可以用于表面包衣。
在另一个实施方案中提供了本发明稳定的普瑞巴林药物组合物在制备用于治疗癫痫、昏晕发作、运动减少、颅创伤、神经变性障碍例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症或帕金森病和肌萎缩侧索硬化、抑郁症、躁狂和双相性精神障碍、焦虑、惊恐性炎症、肾绞痛、失眠症、胃肠道损害、失禁、包括神经性疼痛、筋痛、骨痛和偏头痛的疼痛的药物中的应用。此外，本发明提供了癫痫、昏晕发作、运动减少、颅创伤、神经变性障碍例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症或帕金森病和肌萎缩侧索硬化、抑郁症、躁狂和双相性精神障碍、焦虑、惊恐性炎症、肾绞痛、失眠症、胃肠道损害、失禁、包括神经性疼痛、筋痛、骨痛和偏头痛的疼痛的治疗方法，包括对有此需要的受试者给予本发明的稳定的药物组合物。
尽管在其具体的实施方案方面描述了本发明，但是一些变型和等效方案对本领域技术人员而言显而易见，且预以包括在本发明范围内。本发明进一步通过下列实施例示例，这些实施例用于示例目的，而不应被视为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1/A
使用不同赋形剂的普瑞巴林稳定性对比评价
进行预制剂研究以评价不同物理方式混合的赋形剂对普瑞巴林稳定性的影响。通过HPLC测定预制剂（preformulation）混合物中的内酰胺含量百分比。
上表显示通过使用异麦芽酮糖醇可以防止活性物普瑞巴林随时间的推移降解成内酰胺形式。从上述数据中显而易见，与市售制剂
相比，内酰胺形成在普瑞巴林和异麦芽酮糖醇的预制剂混合物中相当低。
实施例1/B
使用非还原糖类的普瑞巴林的稳定性对比评价
进行预制剂研究以评价不同的以物理方式混合的非还原糖类对普瑞巴林稳定性的影响。
实施例2
具有25%药物含量的普瑞巴林胶囊制剂(1473-050-25)
| 成分 | mg/胶囊 |
| 普瑞巴林 | 25 |
| 异麦芽酮糖醇 | 35 |
| 部分预胶化淀粉，USP | 35 |
| 滑石粉，USP | 5 |
| 总计 | 100 |
将普瑞巴林和所有非滑石粉的赋形剂过筛并且掺合。向该掺合物中加入过筛的滑石粉并且进一步掺合。使用手动胶囊填充机将这种药物-赋形剂掺合物填充入胶囊。
体外溶出研究
使用USP II型仪器在900ml 0.1N HCl中以50rpm对本实施例的普瑞巴林胶囊和市售
胶囊进行体外溶出研究。将对比溶出特性制成下表：
测定
对本实施例的普瑞巴林胶囊进行测定并且与市售
制剂对比，结果如下所示：
| 配方 | 最初 | 1M 40℃/75%RH |
| LYRICA 25mg | 102.9 | 99.2 |
| 当前实施例的普瑞巴林胶囊 | 101.1 | 104.7 |
稳定性研究
对本实施例中讨论的普瑞巴林胶囊和25mg市售
胶囊的相关物质进行对比评价，将结果制成下表。
因此，数据显示在本发明的普瑞巴林组合物中使用异麦芽酮糖醇有效地使其稳定。在40℃/75%相对湿度下PVC/Alu泡罩包装中的1个月稳定性数据显示内酰胺水平相对于GABA类似物重量显著低于0.05%重量。
实施例3
具有25%药物含量的普瑞巴林胶囊制剂(1573-093-25)
| 成分 | mg/胶囊 |
| 普瑞巴林 | 25 |
| 异麦芽酮糖醇 | 51 |
| 玉米淀粉，USP | 5 |
| 滑石粉，USP | 19 |
| 总计 | 100 |
体外溶出研究
使用USP II型仪器在900m l0.1N HCl中以50rpm对本实施例的普瑞巴林胶囊和市售
胶囊进行体外溶出研究。将对比溶出特性制成下表：
测定
对本实施例的普瑞巴林胶囊进行测定并且与市售
制剂对比，结果如下所示：
| 制剂 | 最初 | 1M 40℃/75%RH |
| LYRICA 25mg | 102.9 | 99.2 |
| 本发明的普瑞巴林胶囊 | 102.6 | 103.7 |
稳定性研究
对本实施例中讨论的普瑞巴林胶囊和25mg市售胶囊的相关物质进行对比评价，将结果制成下表。
因此，数据显示在本发明的普瑞巴林组合物中使用异麦芽酮糖醇有效地使其稳定。在40℃/75%相对湿度下PVC/Alu泡罩包装中的1个月稳定性数据显示内酰胺水平相对于GABA类似物重量显著低于0.05%重量。
实施例4
具有25%药物含量的普瑞巴林胶囊制剂(1537-035-25)
| 成分 | mg/胶囊 |
| 普瑞巴林 | 25 |
| 异麦芽酮糖醇 | 45 |
| 玉米淀粉 | 11 |
| 滑石粉 | 19 |
| 总计 | 100 |
按照实施例2中所述的方法制备胶囊。
实施例5
具有75%药物含量的普瑞巴林胶囊制剂(1537-047-300)
| 成分 | mg/胶囊 |
| 普瑞巴林 | 300 |
| 异麦芽酮糖醇 | 68 |
| 滑石粉，USP | 32 |
| 总计 | 400 |
按照实施例2中所述的方法制备胶囊。
Claims (17)
1.稳定的药物组合物，包含普瑞巴林和作为稳定剂的除海藻糖之外的二糖或高级多元醇和任选的常用药学可接受的载体。
2.权利要求1的稳定的药物组合物，包含麦芽三糖醇、麦芽四糖醇或其他通过水解淀粉、然后氢化得到的氢化寡糖类和多糖类，纤维二糖醇、纤维三糖醇、木二糖醇、木三糖醇、菊三糖醇或其他通过水解纤维素、木聚糖类或果聚糖类、优选菊糖、然后氢化得到的氢化寡糖类和多糖类作为稳定剂。
3.权利要求1或2的稳定的药物组合物，包含异麦芽酮糖醇、拉克替醇、麦芽糖醇或其对映体或衍生物作为稳定剂。
4.权利要求1-3任一项的稳定的药物组合物，包含占该组合物总重10%-约60%重量的至多50mg的普瑞巴林/剂量单元。
5.权利要求4的稳定的药物组合物，包含占该组合物总重20%-50%重量、优选25%重量的普瑞巴林。
6.权利要求1-3任一项的稳定的药物组合物，包含占该组合物总重40-99%重量的超过50mg的普瑞巴林/剂量单元。
7.权利要求6的稳定的药物组合物，包含占该组合物总重50%-85%、优选70-80%的普瑞巴林。
8.权利要求1-7任一项的稳定的药物组合物，包含占该组合物总重0.01%-75%重量的二糖或高级多元醇。
9.权利要求8的稳定的药物组合物，包含占该组合物总重0.01%-65%重量、优选0.01%-50%重量的二糖或高级多元醇。
10.权利要求1-8任一项的稳定的药物组合物，包含占该组合物总重0.01%-75%重量的异麦芽酮糖醇作为稳定剂。
11.权利要求1-10任一项的稳定的药物组合物，包含1:9-9:1之比的GABA-类似物和稳定剂。
12.权利要求11任一项的稳定的药物组合物，包含1:9-9:1之比的普瑞巴林与异麦芽酮糖醇。
13.权利要求1-12任一项的稳定的药物组合物，其适合于口服或胃肠外给药。
14.权利要求13的稳定的药物组合物，其为分散片、包衣片、干粉、重构用颗粒、活性成分速释胶囊或活性成分调释胶囊、活性成分速释片或活性成分调释片或口服崩解片、溶液、糖浆剂、悬浮液和乳剂形式或水溶液或聚乙二醇溶液形式的胃肠外注射剂。
15.权利要求1-14任一项的稳定的药物组合物的制备方法，该方法包括混合普瑞巴林和作为稳定剂的除海藻糖之外的二糖或高级多元醇和任选的常用药学可接受的赋形剂，并且将混合物制成为直接医疗应用的备用形式。
16.权利要求1-14任一项的稳定的药物组合物在治疗或预防癫痫、昏晕发作、运动减少、颅创伤、神经变性障碍例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症或帕金森病和肌萎缩侧索硬化、抑郁症、躁狂和双相性精神障碍、焦虑、惊恐性炎症、肾绞痛、失眠症、胃肠道损害、失禁、包括神经性疼痛、筋痛、骨痛或偏头痛的疼痛中的应用。
17.医学治疗或预防癫痫、昏晕发作、运动减少、颅创伤、神经变性障碍例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症或帕金森病和肌萎缩侧索硬化、抑郁症、躁狂和双相性精神障碍、焦虑、惊恐性炎症、肾绞痛、失眠症、胃肠道损害、失禁、包括神经性疼痛、筋痛、骨痛或偏头痛的疼痛的方法，该方法包括对有这种治疗需要的患者给予有效量的权利要求1-14任一项的组合物。
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