CN104013591A - 一种枸橼酸莫沙必利片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利片以及其制备方法。制备方法主要包括：混合步骤、制粒步骤、干燥步骤、整粒步骤、混粒步骤、压片步骤，其由以下的质量百分比组成：枸橼酸莫沙必利：0.2-0.5％；乳糖：40-75％；微晶纤维素：20-30％；羟丙纤维素：2-5％；柠檬酸钠：0.3-0.5％；交联聚乙烯基吡咯烷酮：1-5％；pvpK30：3-8％；阿斯巴甜：0.2-1.0％；硬脂酸镁：0.5-2％。其对患者胃肠道刺激更小，且更有利于有效成分的吸收。

Description

一种枸橼酸莫沙必利片及其制备方法

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种枸橼酸莫沙必利片及其制备方法。

发明背景

枸橼酸莫沙必利，英文名称为Mosapride Citrate，为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。枸橼酸莫沙必利与大脑突触膜上的多巴胺D2、5-HT1、5-HT2受体无亲和力，因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系的副作用。毒理试验中，小鼠口服莫沙必利的LD502004mg/kg，腹腔注射的LD50587.77mg/kg。

目前国内已有的枸橼酸莫沙必利制剂主要为片剂。本发明提供一种可增加枸橼酸莫沙必利溶出度的片剂，可显著提高溶出速率及生物利用度，剂量准确，质量稳定，方便患者携带便于服用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可增加枸橼酸莫沙必利溶出度的口服组合物及其制备方法，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。

一方面，本发明提供一种枸橼酸莫沙必利片，其中所述片剂由以下的质量百分比组成：枸橼酸莫沙必利：0.2-0.5％；乳糖：40-75％；微晶纤维素：20-30％；羟丙纤维素：2-5％；柠檬酸钠：0.3-0.5％；交联聚乙烯基吡咯烷酮：1-5％；pvpK30：3-8％；阿斯巴甜：0.2-1.0％；硬脂酸镁：0.5-2％。

在其中一些实施方案，本发明所述的枸橼酸莫沙必利片，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，组分为：

枸橼酸莫沙必利  5克

乳糖  600克

微晶纤维素  250克

羟丙纤维素  50克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  30克

pvpK30  50克

阿斯巴甜  5克

硬脂酸镁  10克

共制得1000片。

在另一些实施方案，本发明所述的枸橼酸莫沙必利片，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，组分为：

枸橼酸莫沙必利  2克

乳糖  550克

微晶纤维素  270克

羟丙纤维素  30克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  40克

pvpK30  60克

阿斯巴甜  6克

硬脂酸镁  14克

共制得1000片。

在另一些实施方案，本发明所述的枸橼酸莫沙必利片，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，组分为：

枸橼酸莫沙必利  3克

乳糖  600克

微晶纤维素  200克

羟丙纤维素  50克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  50克

pvpK30  80克

阿斯巴甜  2克

硬脂酸镁  10克

共制得1000片。

另一方面，本发明涉及一种枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其包括如下步骤：1)将乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠混合均勻，得到第一混合物；2)取枸橼酸莫沙必利，与所述第一混合物混合研磨至粉末状，得到混合粉末；3)在所述混合粉末中加入粘合剂溶液边加入搅拌，得到软材混合物；4)将所述软料过16目筛，制粒，烘干，整粒；加入交联聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素、pvpK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，压片，即得；

其中，各组分的质量百分比如下：枸橼酸莫沙必利：0.2-0.5％；乳糖：40-75％；微晶纤维素：20-30％；羟丙纤维素：2-5％；柠檬酸钠：0.3-0.5％；交联聚乙烯基吡咯烷酮：1-5％；pvpK30：3-8％；阿斯巴甜：0.2-1.0％；硬脂酸镁：0.5-2％。

在其中一些实施方案，本发明所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中，在步骤4)中将所述软料过16目筛，制粒，烘干中，具体是：采用70℃鼓风烘干机烘干制粒得到的颗粒，直到所述颗粒的水分含量至少达到或低于3％即可。

在其中一些实施方案，本发明所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中，在步骤3)中将所述混合粉末加入器皿中，边加入粘合剂溶液边搅拌，得到软材混合物中，所述粘合剂溶液为PVPK30水溶液。

在其中一些实施方案，本发明所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，其组分为：

枸橼酸莫沙必利  5克

乳糖  600克

微晶纤维素  250克

羟丙纤维素  50克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  30克

pvpK30  50克

阿斯巴甜  5克

硬脂酸镁  10克

共制得1000片。

在其中一些实施方案，本发明所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，其组分为：

枸橼酸莫沙必利  2克

乳糖  550克

微晶纤维素  270克

羟丙纤维素  30克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  40克

pvpK30  60克

阿斯巴甜  6克

硬脂酸镁  14克

共制得1000片。

枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌，与同类药相比，具有治疗剂量较小、疗效确切、胃肠道不良反应少、患者耐受性好、半衰期长等特点，是一种新型、高效、安全的抗炎药物。

另外，在本发明实施例中，还由于其中加入了柠檬酸钠，患者在服用该药片后，该药片与患者的唾液或者胃肠道中的体液融合，柠檬酸钠可以调节药片的pH值，一方面可以降低本实施例的药片对肠胃道的刺激，特别适合长期服用；另一方面可以增加使用后的主要药分枸橼酸莫沙必利的溶出效果，提高药效。

另外，在本发明实施例中，还由于加入了羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮，在使用过程中，患者服用本实施例的枸橼酸莫沙必利片后，羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮可以提高本药片在胃肠道中的崩解速度，提高有效药分的溶出速度，从而提高药分的利用率。

特别地，在本实施例中，不仅在制粒前添加羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮，另外在制粒后，还进一步的添加粘合剂，在制粒后的颗粒外进一步添加包括羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮在内的成分，完成整粒。从而使得在片剂的内层、外层均有羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮，进一步加快药片在胃肠道中的崩解时间、溶出速度和生物利用度。

另外，由于在本实施例的枸橼酸莫沙必利片中还添加了乳糖、阿斯巴甜等，使得本药片食用口感好，使得患者容易接受，提高了患者口服的适应性、便利性。

综上，本发明实施例提供的枸橼酸莫沙必利片，其服用口感更好，服用方便，且在使用后，药片在胃肠道中的崩解速度更快，有利于提高有效要分的溶出速度以及有效药分的利用率。另外片剂采用双铝箔包装，从而使得成品药片在运输以及使用过程中的稳定性好，易于运输以及使用，可以很好保证在这些过程中的药片的外观。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1：

本实施例提供了一种枸橼酸莫沙必利片，主要由以下的质量百分比组成：枸橼酸莫沙必利0.2-0.5％；乳糖：40-75％；微晶纤维素：20-30％；羟丙纤维素：2-5％；柠檬酸钠：0.3-0.5％；交联聚乙烯基吡咯烷酮：1-5％；pvpK30：3-8％；阿斯巴甜：0.2-1.0％；硬脂酸镁：0.5-2％。

本实施例的枸橼酸莫沙必利片的制造工艺可以但不限于采用以下工艺制成：

步骤1：将乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠置入聚乙烯袋中混合均勻，得到第一混合物。其中微晶纤维素为本实施例药分中的任意部分。

步骤2：取枸橼酸莫沙必利，与上步骤得到的第一混合物混合研磨至均勻粉末状，得到混合粉末。

步骤3：在混合粉末中加入粘合剂溶液边加入边搅拌，得到软材混合物。其中该粘合剂可以但不限于为PVPK30水溶液。在逐步加入PVPK30水溶液调制时，以软材混合物达到“握之成团，触之即开”状态，即为合格软材混合物。

步骤4：将软料混合物过16目筛，制粒。可以但不限于采用摇摆制粒机16目制粒。

步骤5：烘干。在本实施例中可以但不限于采用70℃鼓风烘干机烘干，检测颗粒水分含量，颗粒水分达到3％即可。

步骤6：整粒。

步骤7：压片机压片。加入交联聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素、pvpK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，压片机压片。

本实施例得到的枸橼酸莫沙必利是一种片剂型药物，各部分的质量百分比如下：枸橼酸莫沙必利0.2-0.5％；乳糖：40-75％；微晶纤维素：20-30％；羟丙纤维素：2-5％；柠檬酸钠：0.3-0.5％；交联聚乙烯基吡咯烷酮：1-5％；pvpK30：3-8％；阿斯巴甜：0.2-1.0％；硬脂酸镁：0.5-2％。

由上可见，本实施例的制备方法简单实用，易于实现。

实施例2:

本实施里提供的一种枸橼酸莫沙必利片，包括主要和辅料，按下述重量百分比配制而成：主药0.5％，辅料99.6％。本发明所述的枸橼酸莫沙必利片由下述质量百分比的原料配制而成：

枸橼酸莫沙必利  5克

乳糖  600克

微晶纤维素  250克

羟丙纤维素  50克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  30克

pvpK30  50克

阿斯巴甜  5克

硬脂酸镁  10克

共制得1000片。

本发明所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，包括原料称量混合、压片工序，具体工艺步骤如下：

1)取乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠置聚乙烯袋中混合均勻；

2)取枸橼酸莫沙必利，与上述混合物逐级混合均勻；

3)将第二步得到的混合物逐量加入粘合剂(PVPK30水溶液溶液)，软材达到“握之成团，触之即开”状态，即为合格软材；

4)摇摆制粒机16目制粒，70℃鼓风烘干机烘干，检测颗粒水分含量，颗粒水分达到3％即可；

5)整粒，加入交联PVP、微晶纤维素、PVPK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，检测物料药物含量；

6)压片机压片。

实施例3:

本实施例提供的一种枸橼酸莫沙必利片，包括主要和辅料，按下述重量百分比配制而成：主药0.2％，辅料99.8％。本发明所述的枸橼酸莫沙必利片由下述质量百分比的原料配制而成：

枸橼酸莫沙必利  2克

乳糖  550克

微晶纤维素  270克

羟丙纤维素  30克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  40克

pvpK30  60克

阿斯巴甜  6克

硬脂酸镁  14克

共制得1000片。

本发明所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，包括原料称量混合、压片工序，具体工艺步骤如下：

1)取乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠置聚乙烯袋中混合均勻；

2)取枸橼酸莫沙必利，与上述混合物逐级混合均勻；

3)将第二步得到的混合物逐量加入粘合剂(pvpK30水溶液溶液)，软材达到“握之成团，触之即开”状态，即为合格软材；

4)摇摆制粒机16目制粒，70℃鼓风烘干机烘干，检测颗粒水分含量，颗粒水分达到3％即可；

5)整粒，加入交联PVP、微晶纤维素、pvpPK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，检测物料药物含量；

6)压片机压片。

实施例4:

本实施例提供的一种枸橼酸莫沙必利片，包括主药以及辅料，其中按照重要配比具体是：主药0.3％，辅料99.7％。本发明所述的枸橼酸莫沙必利片由下述质量百分比的原料配制而成：

枸橼酸莫沙必利  3克

乳糖  600克

微晶纤维素  200克

羟丙纤维素  50克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  50克

pvpK30  80克

阿斯巴甜  2克

硬脂酸镁  10克

共制得1000片。

本发明所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，包括原料称量混合、压片工序，具体工艺步骤如下：

1)取乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠置聚乙烯袋中混合均勻；

2)取枸橼酸莫沙必利，与上述混合物逐级混合均勻；

3)将第二步得到的混合物逐量加入粘合剂(pvpK30水溶液溶液)，软材达到“握之成团，触之即开”状态，即为合格软材；

4)摇摆制粒机16目制粒，70℃鼓风烘干机烘干，检测颗粒水分含量，颗粒水分达到3％即可；

5)整粒，加入交联PVP、微晶纤维素、PVPK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，检测物料药物含量；

6)压片机压片。

本发明的配方是经过筛选得到的，具体情况如下:

1、剂型选择的依据

片剂适用于口服固体制剂的各类患者。片剂具有剂量准确、含量均匀，化学稳定性好，携带、运输和使用方便，成本较低、产量高、生产的机构化、自动化程度较高等优点，因此该剂型在市场上占有绝对的优势；

2、增溶剂的选择

由于药物在胃肠道中吸收的前提是溶于胃肠液。当药物溶解度小于0.3％时，溶出速率成为整个吸收过程的限制性因素。因此溶出速率也是决定其吸收的主要因素。

按片剂制备工艺项下制得样品，以本品在磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中测定40分钟内的溶出度为考察指标，结果见表1:

表1本发明的枸橼酸莫沙必利片与市售片的质量比较

通过与市售品对比可知，在使用增溶剂后，药品的性状、有关物质、含量没有多大变化，药品的溶出度明显升高。试验结果表明，本发明的产品的质量是稳定可控的。

尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。

Claims (9)

1.一种枸橼酸莫沙必利片，其中所述片剂由以下的质量百分比组成：枸橼酸莫沙必利：0.2-0.5％；乳糖：40-75％；微晶纤维素：20-30％；羟丙纤维素：2-5％；柠檬酸钠：0.3-0.5％；交联聚乙烯基吡咯烷酮：1-5％；pvpK30：3-8％；阿斯巴甜：0.2-1.0％；硬脂酸镁：0.5-2％。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，组分为：

枸橼酸莫沙必利  5克

乳糖  600克

微晶纤维素  250克

羟丙纤维素  50克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  30克

pvpK30  50克

阿斯巴甜  5克

硬脂酸镁  10克

共制得1000  片。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，组分为：

枸橼酸莫沙必利  2克

乳糖  550克

微晶纤维素  270克

羟丙纤维素  30克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  40克

pvpK30  60克

阿斯巴甜  6克

硬脂酸镁  14克

共制得1000片。

4.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，组分为：

枸橼酸莫沙必利  3克

乳糖  600克

微晶纤维素  200克

羟丙纤维素  50克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  50克

pvpK30  80克

阿斯巴甜  2克

硬脂酸镁  10克

共制得1000片。

5.一种权利要求1-4任一项所述枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其包括如下步骤：1)将乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠混合均勻，得到第一混合物；2)取枸橼酸莫沙必利，与所述第一混合物混合研磨至粉末状，得到混合粉末；3)在所述混合粉末中加入粘合剂溶液边加入搅拌，得到软材混合物；4)将所述软料过16目筛，制粒，烘干，整粒；加入交联聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素、pvpK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，压片，即得；

其中，各组分的质量百分比如下：0.2-0.5％；乳糖：40-75％；微晶纤维素：20-30％；羟丙纤维素：2-5％；柠檬酸钠：0.3-0.5％；交联聚乙烯基吡咯烷酮：1-5％；pvpK30：3-8％；阿斯巴甜：0.2-1.0％；硬脂酸镁：0.5-2％。

6.根据权利要求5所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中，在步骤4)中将所述软料过16目筛，制粒，烘干中，具体是：采用70℃鼓风烘干机烘干制粒得到的颗粒，直到所述颗粒的水分含量至少达到或低于3％即可。

7.根据权利要求5所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中，在步骤3)中将所述混合粉末加入器皿中，边加入粘合剂溶液边搅拌，得到软材混合物中，所述粘合剂溶液为PVPK30水溶液。

8.根据权利要求5所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，其组分如下：

枸橼酸莫沙必利  5克

乳糖  600克

微晶纤维素  250克

羟丙纤维素  50克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  30克

pvpK30  50克

阿斯巴甜  5克

硬脂酸镁  10克

共制得1000片。

9.根据权利要求5所述的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中，在每所述枸橼酸莫沙必利片中，其组分如下：

枸橼酸莫沙必利  2克

乳糖  550克

微晶纤维素  270克

羟丙纤维素  30克

柠檬酸钠  5克

交联聚乙烯基吡咯烷酮  40克

pvpK30  60克

阿斯巴甜  6克

硬脂酸镁  14克

共制得1000片。