CN103948588A - 复方氨基酸注射液及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于药用制剂领域，具体涉及一种复方氨基酸注射液及其制备工艺。本发明所述的复方氨基酸注射液，包括L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-门冬氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-组氨酸和甘氨酸共17种氨基酸，其还包括半胱氨酸。本发明的复方氨基酸注射液，解决了现有技术中的氨基酸注射液，在高温配制及灭菌过程中氧化降解的问题。本发明可使氨基酸注射液完全摆脱亚硫酸盐的使用，且配制过程中大大降低配制温度，保证了复方氨基酸注射液的稳定。

Description

复方氨基酸注射液及其制备工艺

技术领域

本发明属于药用制剂领域，具体涉及一种复方氨基酸注射液及其制备工艺。

背景技术

含18种氨基酸的复方氨基酸注射液是非常重要的氨基酸补充剂，在临床上用于不能通过胃肠道摄取足够蛋白质的患者。目前临床上18种氨基酸注射液种类繁多，其中复方氨基酸注射液(18AA)是临床广泛最为广泛的一种平衡型氨基注射液。从处方组分上来说，已上市产品均含有缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、苏氨酸、赖氨酸8种必需氨基酸，甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、谷氨酸、门冬氨酸6种非必需氨基酸，精氨酸、组氨酸、酪氨酸、胱氨酸4种半必需氨酸。尽管以该处方为标准的复方氨基酸注射液(18AA)临床应用多年，但是因氨基酸本身化学性质决定，以该上市处方制备的产品仍存在着诸多不足，主要有：(1)胱氨酸几乎不溶于水，生产工艺中的要求较高的配制温度，高温条件下加剧氨基酸降解，影响产品质量；(2)氨基酸易氧化，在高温配制条件下必需采用充氮工艺，同时还需要添加亚硫酸氢钠作为抗氧剂，虽然一定程度上亚硫酸氢钠一定程度上防止了氨基酸降解，可也增加了临床应用的过敏、休克等不良反应；(3)在药物长期贮存过程中，氨基酸受包装容器内已有氧气的影响，继续发生降解，导致产品一般需要阴凉条件放置，且有效期较短。

针对复方氨基注射液(18AA)生产工艺如上的不足，相继有专利和文献报道了改进方法。

危媚在“如何保证复方氨基酸注射液的质量”(海峡药学2012年第24卷第9期)中提到，要对18种氨基酸按不同的溶解度顺序，在不同的温度下投料，且建议胱氨酸在碱液的条件下投料。

专利CN1370524A“乐凡命及其制造方法”表明，按其反复充入99.999％氮气的方法，控制配制和灌装过程中药液中的溶解氧和包装容器中残留氧含量方法可将亚硫酸盐用量降低至0.001-0.003％，大大减少亚硫酸盐引起副作用的风险。

专利201110196860.3“一种复方氨基酸注射液的制备方法”中，采用“在注射液配制过程中抽真空、充氮气的处理，驱除了配制设备内的氧气和溶于水中的溶解氧，并解决了配制过程中氧气再溶入的问题，能够避免复方氨基酸注射液在长期保存的过程中由于氧化造成的药液颜色变黄、氨基酸含量下降等问题”。

如上改进研究的报道均是从控制生产工艺过程入手，极力优化投料顺序或投料时pH值控制，以减少氨基酸高温状态下的时间，或极力减少药液配制灌装过程中与氧气的接触。上述方法均能一定程度上优化复方氨基酸注射液(18AA)的生产工艺，可是这对氮气的使用量、生产设备的自动化程度、岗位人员操作的熟练程度均要求极高，往往难于大批量生产。

研究表明，半胱氨酸是含硫最重要的氨基酸，两分子的半胱氨酸经氧化作用可转化为一分子的胱氨酸，这一转化在体内和体外均可发生，生物体蛋白质中经常以胱氨酸形式存在。实验表明，配制一定浓度的半胱氨酸溶液，经高温加热条件下可形成半胱氨酸和胱氨酸的混合溶液，反应原理为半胱氨酸在水中溶解氧的作用下，每两分子侧链上的-SH基氧化形成共价的二硫键，生成一分子的胱氨酸。这一转化过程是氧化反应发生的过程，也是半胱氨酸常用作抗氧剂的原因。

每1g的半胱氨酸氧化约生成1g的胱氨酸，化学反应式为：

对以上反应原理，我们进行了试验验证，分别配制0.1％、0.5％、5％、10％(g/ml)的半胱氨酸溶液100ml，调节pH值与复方氨基酸注射液(18AA)相同，将三种浓度溶液分别放置于烧杯中，敞口80℃水浴条件下放置2小时。试验发现0.1％、0.5％溶液仍保持澄清，5％、10％的溶液均生成大量胱氨酸白色沉淀。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方氨基酸注射液，解决现有技术中的氨基酸注射液，在高温配制及灭菌过程中氧化降解的问题，从而使得氨基酸注射液完全摆脱亚硫酸盐的使用，且配制过程中大大降低配制温度，保证了复方氨基酸注射液的稳定；本发明同时提供了复方氨基酸注射液的制备工艺。

本发明所述的复方氨基酸注射液，包括L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-门冬氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-组氨酸和甘氨酸共17种氨基酸，还包括半胱氨酸。

所述的半胱氨酸用量占复方氨基酸注射液的0.01％或0.024％，半胱氨酸用量以g计，复方氨基酸注射液以ml计。

所述的氨基酸总量占复方氨基酸注射液的5％或12％，氨基酸总量以g计，复方氨基酸注射液以ml计。

所述的复方氨基酸注射液的制备工艺，包括以下步骤：

(1)配制：向配制罐中加入适量注射用水，密闭条件下充氮处理使水中的溶解氧降至0.1ppm以下，于50-60℃向罐内加入L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-门冬氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-组氨酸和甘氨酸共17种氨基酸，溶解后加入半胱氨酸，山梨醇，并用氢氧化钠调节pH值6.0-6.5；

(2)将步骤(1)配制好的药液分别依次经5μm、0.45μm、0.22μm的过滤器过滤，灌封至玻璃瓶或非PVC袋中，其中整个灌装过程药液不接触空气；

(3)将步骤(2)得到的产品于120-125℃条件下灭菌10-15分钟。

本发明的有益效果如下：

本发明的复方氨基酸注射液，解决了现有技术中的氨基酸注射液在高温配制及灭菌过程中氧化降解的问题。其采用溶解度大的半胱氨酸代替几乎不溶于水的胱氨酸投料，一方面利于配制时投料工艺的温度要求降低，避免高温配制对氨基酸造成降解影响；另一方面利于减少不良反应，因半胱氨酸本身即输液制剂中经常使用的抗氧剂，且为人体半必需氨基酸，安全性远高于亚硫酸氢钠。在这种注射液内，使用半胱氨酸代替胱氨酸投料，即可以起到活性成分的作用，同时作为抗氧剂来防止氨基酸的降解，且其本身氧化产物同样为活性成分。本发明可使氨基酸注射液完全摆脱亚硫酸盐的使用，且配制过程中大大降低配制温度，保证了复方氨基酸注射液的稳定。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

氨基酸总量占复方氨基酸注射液的5％，复方氨基酸注射液处方如下：

组分	处方量	作用
			亮氨酸等17种氨基酸	49.9kg	活性成分
半胱氨酸	0.1kg	活性成分
			山梨醇	50.0kg	活性成分
氢氧化钠	适量	pH调节剂
			注射用水	加至1000L	溶剂

制备方法：

1、配制：

向1000-1500L生产型配制罐中加入适量注射用水，密闭条件下充氮处理使水中的溶解氧降至0.1ppm以下，降温至50-60℃，向罐内加入L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-门冬氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-组氨酸和甘氨酸共17种氨基酸，搅拌溶解，并持续通入氮气。待17种氨基酸完全溶解后，加入半胱氨酸0.1kg；加入山梨醇，用10％氢氧化钠溶解调节pH值至6.2，药液配制完成。

2、灌封：

药液分别依次经5μm、0.45μm、0.22μm的过滤器过滤，灌装入玻璃输液瓶或非PVC袋中。过滤和灌装过程中采用自动充氮功能的灌封一体化设备，保证封口后产品的残氧量的2％以下。

3、灭菌：

玻璃瓶装产品采用水浴灭菌器，在121℃灭菌12分钟。

实施例2

氨基酸总量占复方氨基酸注射液的12％，复方氨基酸注射液处方如下：

组分	处方量	作用
			亮氨酸等17种氨基酸	119.76kg	活性成分
半胱氨酸	0.24kg	活性成分
			山梨醇	50.0kg	活性成分
氢氧化钠	适量	pH调节剂
			注射用水	加至1000L	溶剂

制备方法：

1、配制：

向1000-1500L生产型配制罐中加入适量注射用水，密闭条件下充氮处理使水中的溶解氧降至0.1ppm以下。降温至50-60℃，向罐内加入L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-门冬氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-组氨酸和甘氨酸共17种氨基酸，搅拌溶解，并持续通入氮气。待17种氨基酸完全溶解后，加入半胱氨酸0.24kg；加入山梨醇，用10％氢氧化钠溶解调节pH值至6.0，药液配制完成。

2、灌封：

药液分别依次经5μm、0.45μm、0.22μm的过滤器过滤，灌装入玻璃输液瓶或非PVC袋中。过滤和灌装过程中采用自动充氮功能的灌封一体化设备，保证封口后产品的残氧量的2％以下。

3、灭菌：

玻璃瓶装产品采用水浴灭菌器，在121℃灭菌12分钟。

实施例3

氨基酸总量占复方氨基酸注射液的5％，复方氨基酸注射液处方如下：

组分	处方量	作用
			亮氨酸等17种氨基酸	49.9kg	活性成分
半胱氨酸	0.1kg	活性成分
			山梨醇	50.0kg	活性成分
氢氧化钠	适量	pH调节剂
			注射用水	加至1000L	溶剂

制备方法：

1、配制：

向1000-1500L生产型配制罐中加入适量注射用水，密闭条件下充氮处理使水中的溶解氧降至0.1ppm以下。降温至50-60℃，向罐内加入L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-门冬氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-组氨酸和甘氨酸共17种氨基酸，搅拌溶解，并持续通入氮气。待17种氨基酸完全溶解后，加入半胱氨酸0.1kg；加入山梨醇，用10％氢氧化钠溶解调节pH值至6.5，药液配制完成。

2、灌封：

药液分别依次经5μm、0.45μm、0.22μm的过滤器过滤，灌装入玻璃输液瓶或非PVC袋中。过滤和灌装过程中采用自动充氮功能的灌封一体化设备，保证封口后产品的残氧量的2％以下。

3、灭菌：

玻璃瓶装产品采用水浴灭菌器，在121℃灭菌12分钟。

实施例4

氨基酸总量占复方氨基酸注射液的12％，复方氨基酸注射液处方如下：

组分	处方量	作用
			亮氨酸等17种氨基酸	119.76kg	活性成分
半胱氨酸	0.24kg	活性成分
			山梨醇	50.0kg	活性成分
氢氧化钠	适量	pH调节剂
			注射用水	加至1000L	溶剂

制备方法：

1、配制：

向1000-1500L生产型配制罐中加入适量注射用水，密闭条件下充氮处理使水中的溶解氧降至0.1ppm以下。降温至50-60℃，向罐内加入L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-门冬氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-组氨酸和甘氨酸共17种氨基酸，搅拌溶解，并持续通入氮气。待17种氨基酸完全溶解后，加入半胱氨酸0.24kg，用10％氢氧化钠溶解调节pH值至6.5，药液配制完成。

2、灌封：

药液分别依次经5μm、0.45μm、0.22μm的过滤器过滤，灌装入玻璃输液瓶或非PVC袋中。过滤和灌装过程中采用自动充氮功能的灌封一体化设备，保证封口后产品的残氧量的2％以下。

3、灭菌：

玻璃瓶装产品采用水浴灭菌器，在121℃灭菌15分钟。

实施例1-4中产品氨基酸含量与目前上市产品氨基酸含量的对比如下，其中注射液体积为1000L计，氨基酸用量以kg计。

备注：表中*表示该氨基酸的盐酸盐用量。

Claims (4)

1.一种复方氨基酸注射液，包括L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-门冬氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-组氨酸和甘氨酸共17种氨基酸，其特征在于：还包括半胱氨酸。

2.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液，其特征在于：半胱氨酸用量占复方氨基酸注射液的0.01％或0.024％，半胱氨酸用量以g计，复方氨基酸注射液以ml计。

3.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液，其特征在于：氨基酸总量占复方氨基酸注射液的5％或12％，氨基酸总量以g计，复方氨基酸注射液以ml计。

4.一种权利要求1-3任一所述的复方氨基酸注射液的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：

(1)配制：向配制罐中加入适量注射用水，密闭条件下充氮处理使水中的溶解氧降至0.1ppm以下，于50-60℃向罐内加入L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-门冬氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-组氨酸和甘氨酸共17种氨基酸，溶解后加入半胱氨酸，山梨醇，并用氢氧化钠调节pH值6.0-6.5；

(2)将步骤(1)配制好的药液分别依次经5μm、0.45μm、0.22μm的过滤器过滤，灌封至玻璃瓶或非PVC袋中，其中整个灌装过程药液不接触空气；

(3)将步骤(2)得到的产品于120-125℃条件下灭菌10-15分钟。