JP2002538228A - 共結晶化法 - Google Patents
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Abstract
Description
ミ体をその鏡像異性体の成分に分離する方法に関する。分離された単一の鏡像異
性体は、特定の使用分野で極めて重要である。その理由は、それは所望の性質を
含むが、その鏡像異性体対は望ましくない性質を含みうるからである。
に典型的に分離に使用される他のこのような性質が同じであるため、鏡像異性体
の混合物からの鏡像異性体の単離は概して困難である。さらに、それらは、選択
的な結晶化によって分離できる純粋な鏡像異性体結晶の混合物からなる混晶とし
てよりもラセミ結晶として結晶化する傾向がある。したがって、鏡像異性体を得
るための現在の一般的な方法は、混合物から個々の鏡像異性体を単離するのでは
なく、鏡像異性体の不斉合成による。
クロマトグラフィ、例えば人工移動床クロマトグラフィ(SMB)が含まれる。し
かし、クロマトグラフィ−ベースの方法では、これまでのところ、いくつかの鏡
像異性体を単離することができないおよび/またはいくつかの鏡像異性体を商業
的な量で経済的に単離することができない。
co-crystallization)およびエマルジョン−結晶化を含めた種々の結晶化法が提
案されている。EP 0 548 028 A1;WO 97/32644;EP 0 838 448 A1;米国特許第
5,898,075号を参照のこと。これらの方法は結晶化における欠点の多くを解決し
ているが、それらはいくつかの欠点も有する。優先的結晶化は、混晶を形成する
ラセミ体を用いてしかうまくいかない。さらに、多くの混晶については実施する
のが困難であり、それは不必要な異性体の自発的核生成が起こる前に系が過飽和
度を少ししか許容できないからである。
多く(<95%)、そして混合物の他の鏡像異性体を純粋な形で回収することは
通常困難である。さらに、安価で容易に入手でき、高収率で所望の鏡像異性体の
結晶化を可能にする適切な共結晶化剤を識別することは、困難でありうる。ラセ
ミ結晶を形成するいくつかのラセミ体(すなわち混晶および特にラセミ化合物;
用語の一般的な定義についてはR. A. Sheldon, Chirotechnology, Marcel Dekke
r, Inc. 1993 (p.174)を参照)は、エマルジョン結晶化によって分離することが
できるが、しかし、ラセミ体を形成している大多数のラセミ結晶は、通常のエマ
ルジョン結晶化によってさえ分離することができない。
晶を選択的に形成する2つの共結晶化剤の使用により避けることができることが
わかった。そのように形成した共結晶は、次いで容易に単離し、続いて処理して
所望の鏡像異性体を得ることができる。
混合物から一つまたはそれ以上の鏡像異性体を単離することができる。本発明で
はエマルジョンの使用によりエマルジョン結晶化の追加の便益特性が得られる。
混合物(ここで、C1およびC2は、キラルまたはアキラルであるが、但し少なく
とも一つのC1およびC2はキラルであり、C1およびC2は鏡像異性体対を形成せ
ず、このためC1は(R)と共結晶を形成し、そしてC2は(S)と共結晶を形成する
)を含む溶液を形成し;(b) C1*(R)およびC2*(S)の溶液を過飽和にし; (
c) C1*(R)およびC2*(S)の共結晶の結晶化を引き起こし;そして(d) C1*(
R)共結晶およびC2*(S)共結晶の単離する;の工程からなる共結晶化により鏡
像異性体の混合物から鏡像異性体成分を単離するための方法に関する。
、このエマルジョンが鏡像異性体および単離すべき各鏡像異性体のための共結晶
化剤(ここで、共結晶化剤はキラルまたはアキラルであるが、但し少なくとも一
つの共結晶化剤はキラルであり、このため共結晶化剤は、その対応する鏡像異性
体と共結晶を形成する)の混合物を含んでおり;(b) (共結晶化剤)*(鏡像異性
体)中のエマルジョンを過飽和にし;(c) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)の共結晶
の結晶化を引き起こし、これによって水相中で結晶化が起こり;そして(d) (共
結晶化剤)*(鏡像異性体)の共結晶を単離する:の工程からなるエマルジョンから
の共結晶化により鏡像異性体の混合物から一つまたはそれ以上の鏡像異性体を単
離するための方法を提供する。
的な前提は、所望の物質を含む溶液を形成させ、慣用の技術、例えば溶液を冷却
することによって溶液を過飽和にし、次いで自然発生的にまたは所望の物質の種
晶を種入れすることによって所望の物質の結晶化を引き起こすことである。本願
は、鏡像異性体混合物の鏡像異性体と共結晶を形成する共結晶化剤を賢明に選択
することによってこの技術を拡張するものである。したがって、鏡像異性体およ
び共結晶化剤を含む溶液を過飽和にし、次いで鏡像異性体と共結晶化剤の共結晶
の結晶化を引き起こす。
*(鏡像異性体)」で示した。本発明の典型的な実施態様では、2つの共結晶化剤
、C1およびC2を使用する。したがって、それらは、鏡像異性体混合物の(R)お
よび(S)鏡像異性体と共結晶を選択的に形成し、これらは「C1*(R)」および「
C2*(S)」によって示される。この用語については全ての化学量論が包含される
、すなわち「C1*(R)」には、1C1*(A);2C1*(R);1C1*2(R);2C1*
3(R);などが含まれることを理解しなければならない。
体として)を含むすべての比率で存在することができる。混合物は、一対よりも
多い(R)および(S)鏡像異性体をさらに含むことができる。鏡像異性体は塩基で
あることができ、その場合には、共結晶化剤は典型的には酸である。あるいは、
鏡像異性体は酸であることができ、その場合には共結晶化剤は典型的には塩基で
ある。この塩基は、典型的にはアミンである。別の場合として、鏡像異性体およ
び/または共結晶化剤は、中性の共結晶−形成化合物であることもできる。
ることができる。
物である。共結晶化剤はキラルまたはアキラルのいずれであってもよいが、それ
らの少なくとも一つは、キラルでなければならない。好ましくは、両方ともキラ
ルである。共結晶化剤は、C1*C2*R*Sからなるラセミ共結晶を形成するよう
な鏡像異性体の対を形成することができない。
外が適用される。この場合、本発明の方法は、一つの共結晶化剤を使用して鏡像
異性体の混合物から単一の鏡像異性体(R)または(S)を単離して実施することが
できる。共結晶化剤は、キラルでなければならない。両方の鏡像異性体を単離す
るために2つの共結晶化剤を使用する場合、共結晶化剤は、キラルまたはアキラ
ルであることができるが、但し少なくとも一つはキラルである。両方がキラルで
ある場合、それらは、鏡像異性体対を形成することができる。しかし、典型的に
は、前訳段落の条件は、エマルジョン結晶化にも適用される。
い: ・共結晶C1*(R)およびC2*(S)は、結晶化が起こる条件下で、形成しうる全
ての他の結晶(例えばC1*(R)*(S);(R)*(S);C1*C2*(R)*(S);など)よ
りも溶解度が低くなければならない。しかし、エマルジョン結晶化の場合、所望
の共結晶を種入れして結晶するものを制御することができるなら、それらの溶解
度は他の結晶のものよりもいくぶんより高くなることができる(エマルジョン結
晶化に関するさらなる議論も参照のこと); ・共結晶化剤の濃度および結晶化条件は、C1*(R)およびC2*(S)を、1) 優
先的な結晶化に従って:または(特にエマルジョン結晶化の場合に)二者択一的
に共結晶化させる、2) C1*(R)およびC2*(S)との間の結晶サイズまたは形状
の違いにより篩分けまたは沈降によって分離できる時は同時に結晶化させる; のいずれかができるように選ばれる。 ・共結晶化剤の少なくとも一つは、キラルである。
を含む。系統群の各構成要素は、典型的には一般の塩基構造を有する。C1およ
びC2のための上記定義された特徴は、系統群の各構成要素に適用される。
、C2*(S)など)の共結晶を種入れすることによって実施することができるし、
または種入れなしで(すなわち自発結晶化によって)起こすことができる。種入
れは、連続的にまたは(特にエマルジョン結晶化の場合)同時に実施することが
できる。連続的種入れの場合、最初に、溶液にC1*(R)の共結晶を種入れしてC 1 *(R)共結晶の結晶化を引き起こし、次いでこの共結晶を溶液から単離し、それ
から溶液にC2*(S)の共結晶を種入れし、C2*(S)共結晶の結晶化を引き起こし
、次いでこの共結晶を溶液から単離する。あるいは、種入れのこの順序は、逆に
することができる。
より篩分けまたは沈降によってそれらを分離する。
別の物質の種晶を含まないのが望ましい。 存在する何らかの種は、超音波また
は加熱によって溶解することができ、このような種の溶解は、以下では「均質化
」と称する。
明の結晶化方法を実施する場合、収率をかなり改善することができる。これには
、つまり溶液(またはエマルジョン)に鏡像異性体および共結晶化剤の混合物を補
充してから工程(a)〜(d)を繰り返すことが必要である。鏡像異性体および共結
晶化剤の混合物を補充して工程(a)〜(d)を繰り返す順序は変えることができる
。鏡像異性体および共結晶化剤の混合物は、単一工程で工程(d)に続いて一緒に
補充することができる。あるいは、鏡像異性体および共結晶化剤の混合物は、C 1 *(R)共結晶の単離後およびC2*(S)共結晶の単離後に再び補充することができ
る。別の順序は可能であり、これは当業者に知られている。
らす。この変法では、2つの別個のエマルジョンを使用して混合物から両方の鏡
像異性体を単離する:第一のエマルジョンは、過飽和にして結晶化を引き起こし
、第一の鏡像異性体の共結晶を単離させるために形成され、そして第二のエマル
ジョンは、方法の工程(b)、(c)および(d)において過飽和にして結晶化を引き
起こし、第二の鏡像異性体の共結晶を単離させるために形成される。次いで、工
程(d)の共結晶の単離に続いて、さらなる工程(e)を用いて残った第一のエマル
ジョンを第二のエマルジョンとして使用するために再利用し、そして残った第二
のエマルジョンを工程(a)の第一のエマルジョンとして使用するために再利用す
る。
かる共結晶化剤を再利用することができる。方法を連続的に実施することができ
る。各結晶化工程後の共結晶の収率は、従来の(非エマルジョン)共結晶化(キ
ラル共結晶化剤との共結晶化によって一つの鏡像異性体だけが回収される場合)
ほど高い必要はないが、再循環による全体の収率はかなり高くすることができる
。これによって本発明では様々な共結晶化剤の使用が可能となり、さらに広範囲
にわたる鏡像異性体の混合物が可能となり、経済的に解決される。また、本方法
は、両方の鏡像異性体を単離させるが、従来の共結晶化は一つだけである。「他
の」鏡像異性体は、別の分離方法のための共結晶化剤としてまたは別個の工程で
それを「所望の」鏡像異性体にラセミ化するための中間体として価値を有するこ
とができる。結晶化溶液中のラセミ化は、しばしば使用される方法である。しか
し、ラセミ化条件は、所定の結晶化溶媒中、所望の鏡像異性体およびその共結晶
化剤等の存在下で可能なものに限定される。
る共結晶酸の抽出を用いて共結晶化剤から単離することができる。
一定の低い温度での結晶化、極端な過飽和、遅い結晶成長、非常に一定の結晶形
状、結晶サイズの狭い分布および高純度が可能である。
好ましい実施態様においては)、工程(c)でC1*(R)およびC2*(S)の種共結晶
を同時に種入れし、そして篩分けまたは沈降によってC2*(S)の共結晶からC1*
(R)の共結晶を分離することによって工程(d)の単離を実施する。 一つまたはそれ以上の鏡像異性体を鏡像異性体の混合物から単離するためにエ
マルジョン結晶化を使用することができる。
では、液滴は有機液体の液滴であり、そして連続相は水相である。エマルジョン
は、場合により当分野で知られている、エマルジョンの形成および安定化を助け
るための、ならびに共結晶化剤および/または鏡像異性体を有機液滴の外および
結晶表面(すなわち種晶または自然発生的に形成された結晶のいずれか)に結晶
化が起こる水相中に移送するのを容易にするための添加剤、例えば界面活性剤お
よび分散剤を含む。このような界面活性剤および/または分散剤は、エマルジョ
ンの性質に従って選ばれ、そして非イオン物質(アニオンおよび/またはカチオ
ン)であることができる。界面活性剤は、通常0.01〜30w/w%、好ましく
は0.1〜20w/w%の量で存在する。
の直径を有する液滴は、「マクロ液滴」としてそしてエマルジョンは「マクロエ
マルジョン」として知られている。0.05〜0.3μmの範囲の直径を有する液
滴は、「ミクロ液滴」として、そしてエマルジョンは「ミクロエマルジョン」と
して知られている。また、簡単にするため、本明細書中は使用する用語「液滴」
および「エマルジョン」は、マクロおよびミクロ液滴ならびにマクロおよびミク
ロエマルジョンの両方を含む。
に満たないすべての場合のことであるが、ほとんど場合、有機液相は結晶化が起
こる温度で30%w/wを超えない量で水と混合される。
主にエマルジョンの有機液滴中に存在する。ここで云う「主に」とは、有機液滴
中のその濃度が水相中よりも少なくとも20%高いということである(相対的な
溶解度は、例えば少なくとも界面活性剤の非存在下に近い状態で、平衡分布を測
定して測定することができる)。
持するための緩衝剤、例えば酢酸ナトリウムおよび酢酸、凍結防止剤ならびに溶
解度調節剤を含むことができる。
ができる。本発明を実施するための適切な例は以下の通りであるが、これらは本
発明の範囲をどのようにも制限するものではない(Synperonic NP10は、10molエ
チレンオキシドでエトキシル化された非フェノール系界面活性剤(ICI PLC, Eng
land)であり;Soprophor FLは、トリスチリルフェノール誘導体(Ahodia, Fran
ce)である)。
.45gおよびキニジン7.0gを10%イソブタノール、30%DMF、20%
Synperonic NP10および40%水から作ったミクロエマルジョン43mlに溶解し
た。約95〜100℃に加熱して冷ますと透明なミクロエマルジョンとなった。
696.9mgおよびキニジン973.3mgをそれぞれ上記の通りイソブタノール、
Synperonic NP10および水から作ったミクロエマルジョン5mlに溶解した。数時
間の間に室温で結晶化が起こり、共結晶の懸濁液を得た。懸濁液を細かく粉砕し
た。 D−CSAブルシン共結晶の細かく粉砕された懸濁液を種入れするとD−CS
Aブルシン共結晶が結晶成長した。約30分後、結晶をろ過した。第二工程で残
ったミクロエマルジョンを均質化してL−CSAキニジン共結晶の種懸濁液を接
種した。20分後、L−CSA*キニジンの沈殿をろ過した。 アミンブルシンおよびキニジンを回収するために、水中のNaOH溶液(10
%)をD−CSAブルシンまたはL−CSAキニジンの塩に加え、そしてCH2
Cl2で2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた
。D−およびL−CSA酸を水溶液中のナトリウム塩として回収した。
酸(Ketgu)を使用してラセミナフチルエチルアミン(NEA)をその鏡像異性
体の成分に分離した。 ミクロエマルジョンの組成は、以下の通りである: 10% イソブタノール 35% N−メチルピロリジノン(NMP) 10% Soprophor FL 45% 水
.6mg;0.6mmol)の混合物をミクロエマルジョン(組成物は上記を参照)1.
5ml中に溶解した。混合物を95〜100℃に加熱して室温に冷ますと透明な過
飽和のミクロエマルジョンとなった。水中にR−NEA*S−イブプロフェン結
晶の細かく粉砕した懸濁液を種入れすると種晶が選択的に成長した。15分後、
R−NEA*S−イブプロフェンの針晶の形の結晶をろ過し、少量の水で洗浄し
て乾燥した。(−)−ジアセトン−ケトグロン酸(175.2mg;0.6mmol)を前
の実験のR−NEA*S−イブプロフェン結晶化からの母液に加えた。混合物を
95〜100℃に加熱して室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンと
なった。水中のSNEA*(−)−ジアセトン−ケトグロン酸結晶の細かく粉砕し
た懸濁液で種入れすると種晶が選択的に成長した。15分後、針晶形態のSNE
A*(−)−ジアセトン−ケトグロン酸の結晶をろ過し、少量の水で洗浄して乾燥
した。
8mg;0.3mmol)の混合物を前の実験のSNEA*(−)−ジアセトン−ケトグロ
ン酸結晶化の母液1.5mlに加えた。混合物を95〜100℃に加熱し、そして
室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンとなった。水中のR−NEA * S−イブプロフェン結晶の細かく研磨された懸濁液で種入れすると種晶が選択
的に成長した。15分後、針晶形態のR−NEA*S−イブプロフェンの結晶を
ろ過し、少量の水で洗浄して乾燥した。
NEA*S−イブプロフェン結晶化からの母液に加えた。混合物を95〜100
℃に加熱し、そして室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンとなった
。 水中のS−NEA*(−)−ジアセトン−ケトグロン酸結晶の細かく研磨された
懸濁液で種入れすると種晶が選択的に成長した。15分後、酸性形態のSNEA * (−)−ジアセトン−ケトグロン酸の結晶をろ過し、少量の水で洗浄して乾燥し
た。
酸の共結晶化を用いて2−アミノ−1−ブタノール(ABL)をその鏡像異性体
の成分に分離した。ミクロエマルジョンの組成物は、以下の通りである: 10% イソブタノール 10% N−メチルピロリジノン(NMP) 10% Soprophor FL 70% 水
−酒石酸(358.4mg;1mmol)の混合物をミクロエマルジョン(組成は上記
を参照)1ml中に溶解した。混合物を95〜100℃に加熱し、そして室温に冷
ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンとなった。水中のS−ABL*(−)−
o,o′−ジベンゾイル−酒石酸結晶の細かく粉砕された懸濁液で種入れすると
種晶が選択的に成長した。15分後、長斜方板の形態のS−ABL*(−)−o,o
′−ジベンゾイル−酒石酸の結晶をろ過し、少量の水で洗浄して乾燥した。
−ABL*(−)−o,o′−ジベンゾイル−酒石酸の結晶化からの母液に加えた。
混合物を95〜100℃に加熱して室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマル
ジョンとなった。水中のA−ABLY(−)−o,o′−ジトリル−酒石酸結晶の
細かく粉砕された懸濁液で種入れすると種晶が選択的に成長した。15分後、棒
状形態のR−ABL*(−)−o,o′−ジトリル-酒石酸の結晶をろ過し、少量の
水で洗浄して乾燥した。
Claims (19)
- 【請求項1】 (a) 鏡像異性体(R)および(S)ならびに共結晶化剤C1およ
びC2の混合物を含む溶液を形成させ、その際C1およびC2は、キラルまたはア
キラルであるが、但しC1およびC2の少なくとも一つはキラルでありそしてC1
とC2は鏡像異性体対を形成せず、これによってC1は(R)と共結晶を形成し、C 2 は(S)と共結晶を形成するものとし; (b) C1*(R)およびC2*(S)の溶液を過飽和にし; (c) C1*(R)およびC2*(S)の共結晶の結晶化を引き起こし; そして (d) C1*(R)共結晶およびC2*(S)共結晶を単離する; の工程からなる共結晶化によって鏡像異性体の混合物から鏡像異性体成分を単離
するための方法。 - 【請求項2】 鏡像異性体の混合物が(R)および(S)鏡像異性体のラセミ体
である請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 両方の共結晶化剤がキラルである請求項1または2に記載の
方法。 - 【請求項4】 鏡像異性体および共結晶化剤の混合物を有する溶液を補充し
、そして工程(a)〜(d)を繰り返すことを更に含む請求項1〜3のいずれか一項
に記載の方法。 - 【請求項5】 鏡像異性体が塩基でありそして共結晶化剤が酸であるか、ま
たは鏡像異性体が酸でありそして共結晶化剤が塩基である請求項1〜4のいずれ
か一項に記載の方法。 - 【請求項6】 塩基がアミンである請求項5に記載の方法。
- 【請求項7】 工程(c)においてC1*(R)およびC2*(S)の共結晶を種入れ
することによって結晶化を引き起こす請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法
。 - 【請求項8】 最初に溶液にC1*(R)の共結晶の種入れをしてC1*(R)共結
晶の結晶化を引き起こし、それからこの共結晶を溶液から単離し、次いで溶液に
C2*(S)の共結晶を種入れしてC2*(S)共結晶の結晶化を引き起こし、それから
この共結晶を溶液から単離するか、または種入れのこの順序を逆にする請求項7
に記載の方法。 - 【請求項9】 共結晶を同時に種入れする請求項7に記載の方法。
- 【請求項10】 溶液が連続的な水相中の有機液体の液滴のエマルジョンで
あり、そして結晶化が水相中で起こる請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法
。 - 【請求項11】 C1*(R)およびC2*(S)の共結晶を工程(c)で同時に種入
れし、そして篩分けまたは沈降によってC2*(S)の共結晶からC1*(R)の共結晶
を分離することによって工程(d)の単離を実施する請求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 鏡像異性体を共結晶化剤から単離することをさらに含む請
求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項13】 (a) 連続的な水相中に有機液体の液滴のエマルジョンを
形成させ、このエマルジョンは、鏡像異性体および単離すべき各鏡像異性体のた
めの共結晶化剤の混合物を含み、その際共結晶化剤はキラルまたはアキラルであ
るが、但し少なくとも一つの共結晶化剤はキラルであり、これによって共結晶化
剤は、その対応する鏡像異性体と共結晶を形成するものとし; (b) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)のエマルジョンを過飽和にし; (c) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)の共結晶の結晶化を引き起こし、これによっ
て水相中で結晶化が起こり; そして (d) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)の共結晶を単離する; の工程からなるエマルジョンからの共結晶化により鏡像異性体の混合物から一つ
または両方の鏡像異性体を単離するための方法。 - 【請求項14】 共結晶化剤または鏡像異性体の少なくとも一つが、主にエ
マルジョンの有機液滴中に存在する請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 一つまたはそれ以上の共結晶化剤が2つまたはそれ以上の
共結晶化剤の系統群を含む請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項16】 共結晶化剤が、鏡像異性体の対を形成する請求項13に記
載の方法。 - 【請求項17】 工程(a)で第一のエマルジョンを過飽和にして結晶化を引
き起こし第一の鏡像異性体の共結晶を単離するために形成させ;そして工程(b)
、(c)および(d)において第二のエマルジョンを過飽和にして結晶化を引き起こ
し第二の鏡像異性体の共結晶を単離するために形成させ;そして更に、 (e) 工程(d)の共結晶の単離に続いて、残った第一のエマルジョンを第二の
エマルジョンとして使用するためにそして残った第二のエマルジョンを工程(a)
の第一のエマルジョンとして使用するために再循環させる; 工程を含む、混合物から両方の鏡像異性体を単離するための請求項13に記載の
方法。 - 【請求項18】 混合物は、スルホン酸またはナフチルエチルアミンの鏡像
異性体の混合物である請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項19】 混合物がラセミカンファ−10−スルホン酸またはラセミ
ナフチルエチルアミンである請求項18に記載の方法。
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