DE60002679T2

DE60002679T2 - Co-kristallisationsprozess

Info

Publication number: DE60002679T2
Application number: DE60002679T
Authority: DE
Inventors: Karl Reuter
Original assignee: Reuter Chemischer Apparatebau KG
Current assignee: Reuter Chemischer Apparatebau KG
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 2000-03-03
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2020-03-04
Also published as: AU3285800A; ES2199144T3; JP4896294B2; US6570036B1; ATE240139T1; DE60002679D1; WO2000053283A1; EP1156864A1; EP1156864B1; JP2002538228A; EP1034826A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Isolieren von Enantiomerkomponenten aus einer Mischung von Enantiomeren, sowie das Trennen eines Racemats in seine Enantiomerkomponenten. Getrennte einzelne Enantiomere sind in bestimmten Anwendungsgebieten extrem wichtig, da sie erwünschte Eigenschaften aufweisen, während ihr Enantiomerpaar unerwünschte Eigenschaften aufweisen kann.
Die Isolation von Enantiomeren aus einer Mischung von Enantiomeren ist typischerweise schwierig, weil die Enantiomere im Allgemeinen identische physikalische Eigenschaften, wie Schmelz- und Siedepunkte, oder andere derartige Eigenschaften haben, die typischerweise zur Trennung verwendet werden. Außerdem neigen sie dazu, als racemische Kristalle anstatt als Konglomerat zu kristallisieren, das aus einer Mischung reiner Enantiomerkristalle besteht, die durch präferentielle Kristallisation trennbar wäre. Heutzutage führt ein üblicher weg zum Erhalten von Enantiomeren daher nicht über Isolieren individueller Enantiomere aus einer Mischung, sondern stattdessen über asymmetrische Synthese des Enantiomers.
Heutzutage verwendete Techniken zum Isolieren von Enantiomeren schließen verschiedene Ausführungsformen von Chromatographie ein, wie simulierte Bewegtbettchromatographie (SMB). Verfahren auf Chromatographiebasis können bislang jedoch einige Enantiomere noch nicht isolieren und/oder können einige Enantiomere nicht auf wirtschaftliche Weise in kommerziellen Mengen isolieren.
Es sind auch verschiedene Kristallisationsverfahren zum Trennen von Enantiomeren aus einer Mischung vorgeschlagen worden, einschließlich präferentielle Kristallisation, Cokristallisation und Emulsionskristallisation, vergleiche EP 0 548 028 A1 , WO 97/32644, EP 0 838 448 A1 , US-A-5 898 075. Obwohl diese Verfahren viele der Mängel bei der Kristallisation überwinden, haben sie auch einige Mängel. Bevorzugte Kristallisation funktioniert nur mit Racematen, die Konglomerate bilden. Sie ist mit vielen Konglomeraten zudem schwierig durchzuführen, da die Systeme nur einen geringen Übersättigungsgrad tolerieren, bevor spontane Kristallkeimbildung des unerwünschten Isomers auftritt.
Bei der Cokristallisation sind die Ausbeuten des zu isolierenden Enantiomers und seines Cokristallisationsmittels oft schlecht (< 95%), und es ist normalerweise schwierig, das andere Enantiomer der Mischung in reiner Form zu gewinnen. Es kann zudem schwierig sein, ein geeignetes Cokristallisationsmittel zu identifizieren, das preisgünstig und leicht erhältlich ist und die Kristallisation des erwünschten Enantiomers in hoher Ausbeute ermöglicht. Durch Emulsionskristallisation können einige Racemate, die racemische Kristalle (d. h. Konglomerate und besonders racemische Verbindungen, siehe R. A. Sheldon, Chirotechnologie, Marcel Dekker, Inc. 1993 (Seite 174) hinsichtlich allgemeiner Definitionen der Terminologie) bilden, getrennt werden, die Mehrzahl der racemischen Kristalle, die Racemate bilden, können jedoch selbst durch normale Emulsionskristallisation nicht getrennt werden.
Es ist nun gefunden worden, dass das genannte Problem durch Verwendung zweier Cokristallisationsmittel vermieden werden kann, die selektiv Cokristalle mit den (R)- und (S)-Isomeren einer Mischung von Enantiomeren bilden. Die so gebildeten Cokristalle können leicht isoliert und nachfolgend behandelt werden, um die erwünschten Enantiomere zu ergeben.
In einem zweiten Aspekt der Erfindung können ein oder mehrere Enantiomere aus einer Mischung von Enantiomeren durch Cokristallisation aus einer Emulsion isoliert werden. Die Verwendung einer Emulsion liefert weitere Vorteile, die für erfindungsgemäße Emulsionskristallisation charakteristisch sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zum Isolieren von Enantiomerkomponenten aus einer Mischung von Enantiomeren durch Cokristallisation, das die Stufen (a) Bilden einer Lösung, die die Mischung von Enantiomeren (R) und (S) und Cokristallisationsmitteln C₁ und C₂ umfasst, wobei C₁ und C₂ chiral oder achiral sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von C₁ und C₂ chiral ist und C₁ und C₂, kein Enantiomerenpaar bilden, wobei C₁ einen Cokristall mit (R) bildet und C₂ einen Cokristall mit (S) bildet; (b) Übersättigen der Lösung an C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S); (c) Herbeiführen der Kristallisation der Cokristalle von C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S); und (d) Isolieren der C₁ ^*(R) – Cokristalle und C₂ ^*(S)-Cokristalle umfasst.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren zum Isolieren von einem oder mehreren Enantiomeren aus einer Mischung von Enantiomeren durch Cokristallisation aus einer Emulsion, das die Stufen (a) Bilden einer Emulsion von organischen Flüssigkeitströpfchen in einer kontinuierlichen Wasserphase, wobei die Emulsion die Mischung von Enantiomeren und ein Cokristallisationsmittel für jedes zu isolierende Enantiomere enthält, wobei die Cokristallisationsmittel chiral oder achiral sind, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Cokri stallisationsmittel chiral ist, wobei das Cokristallisationsmittel einen Cokristall mit seinem entsprechenden Enantiomer bildet; (b) Übersättigen der Emulsion an (Cokristallisationsmittel)^*(Enantiomer); (c) Herbeiführen der Kristallisation von Cokristallen aus (Cokristallisationsmittel)^*(Enantiomer), wobei die Kristallisation in der Wasserphase stattfindet; und (d) Isolieren der Cokristalle von (Cokristallisationsmittel)*(Enantiomer) umfasst.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Kristallisationsverfahren sind bekannt und brauchen hier nicht detailliert beschrieben zu werden. Ihre grundlegende Voraussetzung ist, dass eine Lösung gebildet wird, die die gewünschte Substanz enthält, die Lösung durch konventionelle Techniken, wie Abkühlen der Lösung, übersättigt wird und nachfolgend die Kristallisation der gewünschten Substanz entweder spontan oder durch Impfen mit Impfkristallen der gewünschten Substanz herbeigeführt wird. Hier wird diese Technologie durch die sorgfältige Auswahl von Cokristallisationsmitteln erweitert, die Cokristalle mit den Enantiomeren einer Mischung von Enantiomeren bilden. Die Lösung enthält demzufolge die Enantiomere und die Cokristallisationsmittel, ist übersättigt und dann wird die Kristallisation von Cokristallen der Enantiomere und der Cokristallisationsmittel herbeiführt.
Cokristalle der Cokristallisationsmittel und der Enantiomere werden in der vorliegenden Erfindung gemäß der Konvention "(Cokristallisationsmittel)^*(Enantiomer)" angegeben. In einer typischen Ausführungsform der Erfindung werden zwei Cokristallisationsmittel, C₁ und C₂, verwendet. Sie werden demnach selektiv Cokristalle mit den (R)- und (S)-Enantiomeren der Mischung von Enantiomeren bilden, wie durch "C₁ ^*(R)" und "C₂ ^*(S)" angegeben wird. Mit dieser Nomenklatur sollen alle Stöchiometrien abgedeckt sein, d. h. es ist so zu verstehen, dass "C₁ ^*(R)" 1 C₁ ^*(R); 2 C₁ ^*(R); 3 C₁ ^*(R) usw. einschließt.
(R) und (S) können in einem beliebigen Verhältnis in der Enantiomerenmischung vorhanden sein, einschließlich eines Verhältnisses von 50/50, d. h. als Racemat. Die Mischung kann mehr als ein Paar (R)- und (S)-Enantiomere umfassen. Die Enantiomere können Basen sein, wobei die Cokristallisationsmittel in diesem Fall typischerweise Säuren sind, oder die Enantiomere können Säuren sein, wobei die Cokristallisationsmittel in diesem Fall typischerweise Basen sind. Basen sind typischerweise Amine. Die Enantiomere und/oder Cokristallisationsmittel können alternativ neutrale cokristallbildende Verbindungen sein.
Die Enantiomere können pharmazeutische oder landwirtschaftlich genutzte Substanzen, Duftstoffe, Nahrungsmittelzusätze, chemische Zwischenstufen oder dergleichen sein.
Cokristallisationsmittel sind Verbindungen, die selektiv Cokristalle mit den (R)- und (S)-Enantiomeren bilden. Cokristallisationsmittel können entweder chiral oder achiral sein, obwohl mindestens eines von ihnen chiral sein muss. Vorzugsweise sind beide chiral. Cokristallisationsmittel können kein Enantiomerpaar bilden, da dies zur Bildung eines racemischen Cokristalls führen kann, der aus C₁ ^*C₂ ^*R^*S besteht.
Eine Ausnahme hinsichtlich der Einschränkungen für die Cokristallisationsmittel gilt für den Fall der Cokristallisation aus einer Emulsion (nachfolgend beschrieben). In diesem Fall kann das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung eines Cokristallisationsmittels durchgeführt werden, um ein einzelnes Enantiomer (R) oder (S) aus der Mischung von Enantiomeren zu isolieren. Das Cokristallisationsmittel muss chiral sein. Wenn zwei Cokristallisationsmittel verwendet werden, um beide Enantiomere zu isolieren, können die Cokristallisationsmittel chiral oder achiral sein, mit der Maßgabe, dass mindestens eines chiral ist. Im Fall, dass beide chiral sind, können sie ein Enantiomerenpaar bilden. Die Bedingungen des vorhergehenden Absatzes gelten typischerweise jedoch auch für Emulsionskristallisation.
Die erfindungsgemäß verwendeten Cokristallisationsmittel werden vorzugsweise gemäß den folgenden Richtlinien gewählt:

– Cokristalle C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S) sollten weniger löslich als alle anderen Kristalle (z. B. C₁ ^*(R)^*(S); (R)^*(S); C₁ ^*C₂ ^*(R)^*(S) usw.) sein, die sich unter den Bedingungen bilden können, unter denen die Kristallisation stattfindet. Im Fall der Emulsionskristallisation können ihre Löslichkeiten jedoch etwas höher sein als jene der anderen Kristalle, da die Steuerung, was kristallisiert, über Impfung mit dem erwünschten Cokristall möglich ist (siehe auch die weitere Erörterung der Emulsionskristallisation);
– Die Konzentrationen der Cokristallisationsmittel und Kristallisationsbedingungen werden so gewählt, dass C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S) entweder 1) alternierend gemäß der bevorzugten Kristallisation cokristallisieren können oder (insbesondere im Fall der Emulsionskristallisation) 2) simultan kristallisieren können, wenn es Unterschiede in der Kristallgröße oder -form zwischen C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S) gibt, die die Trennung durch Sieben oder Sedimentieren ermöglichen;
– Mindestens eines der Cokristallisationsmittel ist chiral.

Außerdem können C₁ und C₂ jeweils eine Familie von zwei oder mehr Cokristallisationsmitteln umfassen. Jedes Mitglied der Familie hat typischerweise eine gemeinsame Grundstruktur. Die oben für C₁ und C₂ definierten Merkmale gelten für jedes Mitglied der Familie.
Das Herbeiführen der Kristallisation (Stufe (c)) kann entweder durch Impfen mit Cokristallen aus (Cokristallisationsmittel)^*(Enantiomer) (d. h. C₁ ^*(R) , C₂ ^*(S) , usw.) durchgeführt werden, oder kann ohne Impfen, (d. h. durch spontane Kristallisation) erfolgen. Impfen kann nacheinander oder (insbesondere im Fall der Emulsionskristallisation) simultan durchgeführt werden. Im Fall von nacheinander erfolgendem Impfen wird die Lösung zuerst mit Cokristallen von C₁ ^*(R) geimpft, um Kristallisation von C₁ ^*(R)-Cokristallen herbeizuführen, wobei diese Cokristalle dann aus der Lösung isoliert werden, und dann wird die Lösung mit Cokristallen von C₂ ^*(S) geimpft, um die Kristallisation von C₂ ^*(S)-Cokristallen herbeizuführen, wobei diese Cokristalle dann aus der Lösung isoliert werden, oder diese Reihenfolge des Impfens kann umgekehrt sein.
Im Fall des simultanen Impfens ermöglichen Unterschiede in Kristallgröße oder -form zwischen C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S) ihre Trennung durch Sieben oder Sedimentation.
Es ist erwünscht, dass die übersättigte Lösung (oder Emulsion) vor dem Impfen keine Impfkristalle von anderen Substanzen außer denjenigen enthält, die geimpft werden sollen. Jegliche vorhandenen Impfkristalle können durch Ultraschall oder Erwärmen aufgelöst werden, wobei dieses Auflösen von Impfkristallen nachfolgend als "Homogenisierung" bezeichnet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können erhebliche Ausbeuteverbesserungen erhalten werden, falls das erfindungsgemäße Kristallisationsverfahren unter Rückführung der Lösung (oder Emulsion) durchgeführt wird. Dies macht es im Ergebnis erforderlich, dass die Lösung (oder Emulsion) mit der Mischung von Enantiomeren und Cokristallisationsmitteln ergänzt wird und dann Stufen (a) bis (d) wiederholt werden. Die Reihenfolge, in der mit der Mischung von Enantiomeren und Cokristallisationsmitteln ergänzt und die Stufen (a) bis (d) wiederholt werden, kann variieren. Die Mischung von Enantiomeren und Cokristallisationsmitteln kann zusammen in einer einzigen Stufe nach Stufe (d) ergänzt werden, oder die Mischung von Enantiomeren und Cokristallisationsmitteln kann nach der Isolation von C₁ ^*(R)-Cokristallen und wieder nach Isolation der C₂ ^*(S)-Cokristallen ergänzt werden. Wie dem Fachmann bekannt ist, sind andere Sequenzen möglich.
Die Rückführung kann auf eine Variation des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung angewendet werden, was zu erheblichen Vorteilen führt. Bei dieser Variante werden beide Enantiomere unter Verwendung von zwei separaten Emulsionen aus der Mischung isoliert: eine erste Emulsion wird zur Übersättigung, Herbeiführung von Kristallisation und Isolation von Cokristallen des ersten Enantiomers gebildet, und eine zweite Emulsion wird zur Übersättigung, Herbeiführung von Kristallisation und Isolation von Cokristallen des zweiten Enantiomers in Stufen (b), (c) und (d) des Verfahrens gebildet. Dann wird nach der Isolation der Cokristalle in Stufe (d) eine weitere Stufe (e) verwendet, bei der die übriggebliebene erste Emulsion zur Verwendung als zweite Emulsion zurückgeführt wird und die übriggebliebene zweite Emulsion zur Verwendung als die erste Emulsion in Stufe (a) zurückgeführt wird.
Aus der Durchführung einer Rückführung ergeben sich mehrere Vorteile. Die Cokristallisationsmittel, die oft teuer sind, können wiederverwendet werden, Das Verfahren kann kontinuier lich durchgeführt werden. Die Ausbeute an Cokristall nach jeder Kristallisationsstufe muss nicht so hoch sein, wie in der klassischen (Nicht-Emulsions-) Cokristallisation (bei der nur ein Enantiomer durch Cokristallisation mit einem chiralen Cokristallisationsmittel gewonnen wird) erforderlich ist, wobei die Gesamtausbeute mit Rückführung erheblich höher sein kann. Dies ermöglicht die Verwendung einer Vielfalt von Cokristallisationsmitteln in der vorliegenden Erfindung, was wiederum die Spaltung eines weiten Bereichs von Mischungen von Enantiomeren auf wirtschaftliche Weise ermöglicht. Das vorliegende Verfahren isoliert auch beide Enantiomere, während klassische Cokristallisation nur eines isoliert. Das "andere" Enantiomer kann Wert als Zwischenstufe, als Cokristallisationsmittel für ein anderes Trennverfahren oder zum Racemisieren zu dem "gewünschten" Enantiomer in einer getrennten Stufe haben. Die Racemisierung in der Kristallisationslösung ist ein oft verwendetes Verfahren. Die Racemisierungsbedingungen sind jedoch auf jene begrenzt, die in dem gegebenen Kristallisationslösungsmittel, in Gegenwart des gewünschten Enantiomers und dessen Cokristallisationsmittels und dergleichen möglich sind.
Das gewünschte Enantiomer kann unter Verwendung von Standardtechniken, wie Extraktion einer cokristallisierenden Säure durch eine alkalische Lösung oder andersherum, von dem Cokristallisationsmittel isoliert werden.
Besondere Vorteile ergeben sich aus der Durchführung der Kristallisation aus einer Emulsion. Emulsionen ermöglichen beispielsweise die Kristallisation bei konstanter niedriger Temperatur mit wenig oder ohne spontane Kristallkeimbildung, extreme Übersättigung, langsames Kristallwachstum, sehr regelmäßige Kristallformen, enge Verteilung der Kristallgröße und hohe Reinheiten.
Emulsionen erleichtern auch die Möglichkeit von simultanem Impfen von Cokristallen. Demzufolge kann die Lösung in Stufe (c) gleichzeitig mit Impfcokristallen von C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S) geimpft werden (und dies erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform), und die Isolation von Stufe (d) wird durch Abtrennen der Cokristalle von C₁ ^*(R) von Cokristallen von C₂ ^*(S) durch Sieben oder Sedimentation durchgeführt.
Emulsionskristallisation kann verwendet werden, um ein oder mehrere Enantiomere aus der Mischung von Enantiomeren zu isolieren.
Emulsionen sind definitionsgemäß "Tröpfchen", die in einer "kontinuierlichen Phase" dispergiert sind. In der vorliegenden Erfindung sind die Tröpfchen organische Flüssigkeitströpfchen, und die kontinuierliche Phase ist eine Wasserphase. Die Emulsion enthält gegebenenfalls Additive, wie Tenside und Dispergiermittel, die im Stand der Technik bekannt sind, um die Bildung und Stabilisierung der Emulsion zu unterstützen und den Transport des Cokristallisationsmittels und/oder Enantiomers aus den organischen Flüssigkeitströpfchen und in die Wasserphase hinein zu erleichtern, wo Kristallisation auf einer Kristalloberfläche (d. h. entweder dem Impfkristall oder spontan gebildetem Kristall) stattfindet. Solche Tenside und/oder Dispergiermittel werden gemäß der Art der Emulsion ausgewählt und können nicht-ionisch, anionisch und/oder kationisch sein. Das oberflächenaktive Mittel ist normalerweise in einer Menge von 0,01 bis 30% (Gew./Gew.), vorzugsweise 0,1 bis 20% (Gew./ Gew.) vorhanden.
Die Tröpfchen variieren typischerweise im Durchmesser von ungefähr 0,05 bis 80 μm. Tröpfchen mit einem Durchmesser im Bereich von 0,3 bis 80 μm sind als "Makrotröpfchen" und die Emulsionen als "Makroemulsionen" bekannt. Tröpfchen mit einem Durchmesser im Bereich von 0,05 bis 0,3 μm sind als "Mikrotröpfchen" und die Emulsionen als "Mikroemulsionen" bekannt. Der Einfachheit halber umfassen die Begriffe "Tröpfchen" und "Emulsionen", wie hier verwendet, sowohl Makro- als auch Mikrotröpfchen und sowohl Makro- als auch Mikroemulsionen.
Die organische flüssige Phase des Tröpfchens ist wasserunlöslich. "Wasserunlöslich" bedeutet in diesem Kontext alles, was unter wassermischbar liegt, obwohl in den meisten Fällen die organische flüssige Phase sich mit Wasser in einer Menge von nicht mehr als 30% (Gew./Gew.) bei der Temperatur mischt, bei der Kristallisation stattfindet.
In der erfindungsgemäßen Emulsion ist mindestens eines der Cokristallisationsmittel oder Enantiomere hauptsächlich in den organischen Flüssigkeitströpfchen der Emulsion vorhanden. "Hauptsächlich" bedeutet in diesem Sinne, dass seine Konzentration in den organischen Flüssigkeitströpfchen mindestens 20% höher als in der Wasserphase ist (die relative Löslichkeit kann z. B. mindestens ungefähr in Abwesenheit des Tensids ermittelt werden, wobei die Gleichgewichtsverteilung ermittelt wird).
Das Wasser kann ferner ein Puffermittel, wie Natriumacetat und Essigsäure, um den pH-Wert der Emulsion auf einem gewünschten Niveau zu halten, Gefrierschutzmittel und Löslichkeitsjustierungsmittel enthalten, wie im Stand der Technik bekannt ist.
Erfindungsgemäße Emulsionen können unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Techniken gebildet werden. Ein geeignetes Beispiel zur Durchführung der Erfindung, das. den Umfang der vorliegenden Erfindung in keinerlei Weise einschränken soll, ist wie folgt (Synperonic NP10 ist ein Nonylphenol-Tensid, das mit 10 Mol Ethylenoxid ethoxyliert ist, ICI PLC England; Soprophor FL ist ein Tristyrylphenolderivat, Rhodia, Frankreich).
Beispiel 1 (Emulsionskristallisation mit nacheinander erfolgendem Impfen)
10,0 g (±)-Kampher-10-sulfonsäure ((±)-CSA), 8,45 g Brucin und 7,0 g Chinidin werden in 43 ml Mikroemulsion aufgelöst, die aus 10% Isobutanol, 30% DMF, 20% Synperonic NP 10 und 40 Wasser hergestellt ist. Erwärmen auf ungefähr 95 bis 100°C und Abkühlen führt zu einer klaren Mikroemulsion.
Herstellung der Impfkristalle:
696,9 mg (+)-CSA und 1183,4 mg Brucin, und 696,9 mg (-)-CSA und 973,3 mg Chinidin werden jeweils in 5 ml Mikroemulsion gelöst, die aus Isobutanol, Synperonic NP 10 und Wasser wie oben beschrieben hergestellt ist. Kristallisation findet im Verlauf mehrerer Stunden bei Raumtemperatur statt, was eine Suspension von Cokristallen ergibt. Die Suspension wird fein gemahlen.
Impfen mit der fein gemahlenen Suspension von D-CSA*Brucin-Cokristallen führt zum Kristallwachstum von D-CSA^*Brucin-Cokristallen. Nach ungefähr dreißig Minuten werden die Kristalle abfiltriert. In einer zweiten Stufe wird die verbleibende Mikroemulsion homogenisiert und mit einer Impfsuspension von L-CSA^*Chinidin-Cokristallen beimpft. Nach zwanzig Minuten wird der Niederschlag aus L-CSA^*Chinidin-Cokristallen abfiltriert.
Zur Entfernung der Amine Brucin und Chinidin wird eine Lösung von NaOH in Wasser (10%) zu den Salzen von D-CSA^*Brucin oder L-CSA*Chinidin gegeben und zwei Mal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Die D- und L-CSA-Säuren werden als Natriumsalze in wässrigen Lösungen gewonnen.
Beispiel 2 (Emulsionskristallisation mit nacheinander erfolgendem Impfen)
Racemisches Naphthylethylamin (NEA) wird unter Verwendung der Cokristallisationsmittel S-Ibuprofen (Ibu) und (-)-Diacetonketogulonsäure (Ketgu) in seine enantiomeren Komponenten getrennt.
Die Zusammensetzung der Mikroemulsion ist:
10% Isobutanol
35% N-Methylpyrrolidinon (NMP)
10% Soprophor FL
45% Wasser
Eine Mischung aus racemischem NEA (205,2 mg, 1,2 mmol) und S-Ibuprofen (123,6 mg, 0,6 mmol) wird in 1,5 ml einer Mikroemulsion (Zusammensetzung siehe oben) gelöst. Das Erwärmen der Mischung auf 95 bis 100°C und Abkühlen auf Raumtemperatur führt zu einer klaren übersättigten Mikroemulsion. Impfen mit einer fein zerstoßenen Suspension von R-NEA^*S-Ibuprofenkristallen in Wasser führt zum selektiven Wachstum der Impfkristalle. Nach 15 Minuten werden die Kristalle in Form von Nadeln aus R-NEA^*S-Ibuprofen abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet.
(-)-Diacetonketogulonsäure (175,2 mg, 0,6 mmol) wird zu der Mutterlauge aus der R-NEA*S-Ibuprofen-Kristallisation des vorhergehenden Experiments gegeben. Das Erwärmen der Mischung auf 95 bis 100°C und Abkühlen auf Raumtemperatur führt zu einer klaren übersättigten Mikroemulsion. Impfen mit einer fein zerstoßenen Suspension von R-NEA^*(-)-Diacetonketogulonsäurekristallen in Wasser führt zum selektiven Wachstum der Impfkristalle. Nach 15 Minuten werden die Kristalle von R-NEA^*(-)-Di acetonketogulonsäure in Nadelform abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet.
Eine Mischung aus racemischem NEA (102,6 mg, 0,6 mmol) und S-Ibuprofen (61,8 mg, 0,3 mmol) wird zu den 1,5 ml Mutterlauge aus der R-NEA^*(-)-Diacetonketogulonsäure-Kristallisation des vorhergehenden Experiments gegeben. Das Erwärmen der Mischung auf 95 bis 100°C und Abkühlen auf Raumtemperatur führt zu einer klaren übersättigten Mikroemulsion. Impfen mit einer fein zerstoßenen Suspension von R-NEA^*S-Ibuprofenkristallen in Wasser führt zum selektiven Wachstum der Impfkristalle. Nach 15 Minuten werden die Kristalle aus R-NEA^*S-Ibuprofen in Nadelform abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet.
(-)-Diacetonketogulonsäure (87,6 mg, 0,3 mmol) wird zu der Mutterlauge aus der R-NEA^*S-Ibuprofen-Kristallisation des vorhergehenden Experiments gegeben. Das Erwärmen der Mischung auf 95 bis 100°C und Abkühlen auf Raumtemperatur führt zu einer klaren übersättigten Mikroemulsion. Impfen mit einer fein zerstoßenen Suspension von R-NEA^*(-)-Diacetonketogulonsäurekristallen in Wasser führt zum selektiven Wachstum der Impfkristalle. Nach 15 Minuten werden die Kristalle von R-NEA^*(-)-Diacetonketogulonsäure in Säureform abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet.
Beispiel 3 (Emulsionskristallisation mit nacheinander erfolgendem Impfen)
2-Amino-1-butanol (ABL) wird unter Verwendung der Cokristallisation mit (-)-o,o'-Dibenzoylweinsäure und (-)-o,o'-Ditolylweinsäure in seine enantiomeren Komponenten getrennt.
Die Zusammensetzung der Mikroemulsion ist:
10% Isobutanol
10% N-Methylpyrrolidinon (NMP)
10% Soprophor FL
70% Wasser
Eine Mischung aus racemischem ABL (178,2 mg, 2 mmol) und (-)-o,o'-Dibenzoylweinsäure (358,4 mg, 1 mmol) wird in 1 ml einer Mikroemulsion (Zusammensetzung siehe oben) gelöst. Das Erwärmen der Mischung auf 95 bis 100°C und Abkühlen auf Raumtemperatur führt zu einer klaren übersättigten Mikroemulsion. Impfen mit einer fein zerstoßenen Suspension von S-ABL^*(-)-o,o'-Dibenzoylweinsäurekristallen in Wasser führt zum selektiven Wachstum der Impfkristalle. Nach 15 Minuten werden die Kristalle von S-ABL*(-)-o,o'-Dibenzoylweinsäure in Form von rhombischen Plättchen abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet.
(-)-o,o'-Ditolylweinsäure (77,3 mg, 0,2 mmol) wird zu der Mutterlauge aus der S-ABL^*(-)o,o'-Dibenzoylweinsäure-Kristallisation des vorhergehenden Experiments gegeben. Das Erwärmen der Mischung auf 95 bis 100°C und Abkühlen auf Raumtemperatur führt zu einer klaren übersättigten Mikroemulsion. Impfen mit einer fein zerstoßenen Suspension von R-ABL^*(-)o,o'-Ditolylweinsäurekristallen in Wasser führt zum selektiven Wachstum der Impfkristalle. Nach 15 Minuten werden die Kristalle von R-ABL^*(-)o,o'-Ditolylweinsäure in Stäbchenform abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet.

Claims

Verfahren zum Isolieren von Enantiomerkomponenten aus einer Mischung von Enantiomeren durch Cokristallisation, das die Stufen (a) Bilden einer Lösung, die die Mischung von Enantiomeren (R) und (S) und Cokristallisationsmitteln C₁ und C₂ umfasst, wobei C₁ und C₂ chiral oder achiral sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von C₁ und C₂ chiral ist und C₁ und C₂ kein Enantiomerenpaar bilden, wobei C₁ einen Cokristall mit (R) bildet und C₂ einen Cokristall mit (S) bildet; (b) Übersättigen der Lösung an C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S); (c) Herbeiführen der Kristallisation der Cokristalle von C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S); und (d) Isolieren der C₁ ^*(R)-Cokristalle und C₂ ^*(S)-Cokristalle umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Mischung von Enantiomeren ein Racemat von (R)- und (S)-Enantiomeren ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem beide Cokristallisationsmittel chiral sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem weiterhin die Lösung mit der Mischung von Enantiomeren und Cokristallisationsmitteln ergänzt wird und die Stufen (a) bis (d) wiederholt werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Enantiomere Basen und die Cokristallisationsmittel Säuren sind, oder die Enantiomere Säuren und die Cokristallisationsmittel Basen sind.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Basen Amine sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Kristallisation in Stufe (c) durch Impfen mit Cokristallen aus C₁ ^*(R) und C₂ ^*(S) herbeigeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Lösung zuerst mit Cokristallen von C₁*(R) geimpft wird, um Kristallisation von C₁ ^*(R)-Cokristallen herbeizuführen, wobei die Cokristalle dann aus der Lösung isoliert werden, und nachfolgend die Lösung mit Cokristallen von C₂ ^*(S) geimpft wird, um Kristallisation von C₂ ^*(S)-Cokristallen herbeizuführen, wobei die Cokristalle dann aus der Lösung isoliert werden, oder diese Reihenfolge des Impfens umgekehrt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Cokristalle simultan geimpft werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Lösung eine Emulsion von organischen Flüssigkeitströpfchen in einer kontinuierlichen Wasserphase ist, und Kristallisation in der Wasserphase stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem C₁ ^*(R)- und C₂ ^*(S)-Cokristalle in Stufe (c) simultan geimpft werden und die Isolation in Stufe (d) durchgeführt wird, indem Cokristalle von C₁ ^*(R) durch Sieben oder Sedimentation von Cokristallen von C₂ ^*(S) abgetrennt werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Enantiomer weiterhin von dem Cokristallisationsmittel isoliert wird.
Verfahren zum Isolieren von einem oder beiden Enantiomeren aus einer Mischung von Enantiomeren durch Cokristallisation aus einer Emulsion, das die Stufen (a) Bilden einer Emulsion von organischen Flüssigkeitströpfchen in einer kontinuierlichen Wasserphase, wobei die Emulsion die Mischung von Enantiomeren und ein Cokristallisationsmittel für jedes zu isolierende Enantiomer enthält, wobei die Cokristallisationsmittel chiral oder achiral sind, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Cokristallisationsmittel chiral ist, wobei das Cokristallisationsmittel einen Cokristall mit seinem entsprechenden Enantiomer bildet; (b) Übersättigen der Emulsion an (Cokristallisationsmittel)^*(Enantiomer); (c) Herbeiführen der Kristallisation von Cokristallen aus (Cokristallisationsmittel)^*(Enantiomer), wobei die Kristallisation in der Wasserphase stattfindet; und (d) Isolieren der Cokristalle von (Cokristallisationsmittel)^*(Enantiomer) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem mindestens eines der Cokristallisationsmittel oder Enantiomere hauptsächlich in den organischen Flüssigkeitströpfchen der Emulsion vorliegt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem eines oder mehrere der Cokristallisationsmittel eine Familie von zwei oder mehr Cokristallisationsmitteln umfasst bzw. umfassen.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die Cokristallisationsmittel ein Enantiomerenpaar bilden.
Verfahren nach Anspruch 13 zum Isolieren beider Enantiomere aus der Mischung, bei dem in Stufe (a) eine erste Emulsion zur Übersättigung, Herbeiführung von Kristallisation und Isolierung von Cokristallen des ersten Enantiomers gebildet wird und eine zweite Emulsion zur Übersättigung, Herbeiführung von Kristallisation und Isolierung von Cokristallen des zweiten Enantiomers in den Stufen (b), (c) und (d) gebildet wird, und das weiterhin die Stufe (e) in der nach Isolierung der Cokristalle in Stufe (d) die übriggebliebene erste Emulsion zur. Verwendung als zweite Emulsion zurückgeführt wird und die übriggebliebene zweite Emulsion zur Verwendung als die erste Emulsion in Stufe (a) zurückgeführt wird, umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Mischung eine Mischung der Enantiomeren von Kampher-10-sulfonsäure oder Naphthylethylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die Mischung racemische Kampher-10-sulfonsäure oder racemisches Naphthylethylamin ist.