ES2214254T3 - Resolucion de mezclas racemicas dl. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la resolución de una mezcla racémica DL de un compuesto que cristaliza en forma de conglomerado a partir de su disolución sobresaturada, para recuperar tanto los enantiómeros D como L, cuyo procedimiento comprende las etapas de: a) realizar una cristalización preferencial de uno de los enantiómeros mencionados a partir de dicha disolución sobresaturada en presencia de una cantidad eficaz de un polímero enantioselectivo quiral que inhibe la cristalización del enantiómero opuesto; b) separar físicamente dicho enantiómero así cristalizado para obtener unas aguas madres que incluyen un exceso de dicho enantiómero opuesto; c) añadir a dichas aguas madres mezcla racémica DL sólida de dicho compuesto en una cantidad aproximadamente doble que la cantidad de dicho enantiómero separada en la etapa (b) y agitar la suspensión resultante a la temperatura adecuada hasta que substancialmente toda la fase sólida suspendida consista en dicho enantiómero opuesto y d) separar físicamentedicho enantiómero opuesto sólido para obtener una disolución que tenga substancialmente la misma composición que la disolución inicial empleada en la etapa (a).
Description
Resolución de mezclas racémicas DL.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para la resolución de mezclas racémicas DL de compuestos quirales
que cristalizan en forma de cualquier conglomerado y de algunos
sistemas racémicos DL que muestran varios tipos de maclamiento
cristalino, tales como micromaclamiento, macromaclamiento laminar,
así como de mezclas racémicas DL que tienen diferentes polimorfos
cristalinos, lo que permite la recuperación tanto de los
enantiómeros D como L. El invento proporciona además un
procedimiento viable industrialmente para la resolución óptica de
tales racematos DL al aislar de forma continua tanto los
enantiómeros D como L.
Entre la gran variedad de métodos existentes para
la resolución de enantiómeros sólo unos pocos son apropiados para
una aplicación a gran escala industrial. El método clásico de
resolución espontánea, es decir, la cristalización fraccionada de un
enantiómero a partir de una disolución racémica sobresaturada,
normalmente por siembra de la disolución con cristales semilla del
enantiómero deseado, es aún el más usado, particularmente para la
resolución de mezclas racémicas DL que cristalizan como
conglomerados. Sin embargo, estos métodos están bastante limitados a
sistemas que no tienen tendencia al maclamiento cristalino o en los
que hay poco impedimento para la nucleación espontánea. En tales
casos los dos enantiómeros cristalizan juntos espontáneamente,
incluso en presencia de semillas de un único enantiómero. De
acuerdo con otros muchos métodos de resolución, se hace reaccionar
un compuesto racémico DL con un agente ópticamente activo (agente
de resolución) para formar una mezcla de derivados
diastereoisoméricos, por ejemplo, por formación de una sal, la cual
puede separarse, por ejemplo, por cristalización fraccionada. Cada
uno de los derivados diastereoisómeros así aislados puede entonces
descomponerse para obtener el enantiómero deseado del compuesto
racémico DL inicial. Uno de los inconvenientes de estos métodos
radica en el número comparativamente grande de etapas de operación
que comprenden.
Lo mismo se aplica a los métodos tradicionales
para resolver racematos DL mediante descomposición enzimática
selectiva de un derivado apropiado. Por ejemplo, el enantiómero L
de la mayoría de los aminoácidos puede aislarse a partir de sus
mezclas racémicas de
N-acetil-DL-aminoácido
racémico mediante hidrólisis enantioselectiva del
N-acetil-L-enantiómero,
usando enzima acilasa I para proporcionar el
L-enantiómero ópticamente puro.
La patente de EE.UU. 4.864.031 de los autores de
esta invención (cuya descripción se incorpora en la presente
memoria por referencia) describe un procedimiento para la
resolución cinética de mezclas racémicas DL que cristalizan en forma
de conglomerados a partir de su disolución sobresaturada mediante
cristalización preferencial en presencia de inhibidores quirales
del crecimiento cristalino que impiden o retrasan la nucleación de
un enantiomorfo, mientras que dejan al opuesto inalterado, lo que
da como resultado la cristalización preferencial del enantiómero
deseado. Estos inhibidores quirales del crecimiento cristalino son
polímeros diseñados cuidadosamente que consisten en una cadena
principal polímera a la que está unida bien la forma D o la L del
compuesto que se va a resolver o de uno de sus derivados
modificados. Estos inhibidores polímeros son eficaces a
concentraciones muy pequeñas, de hasta aproximadamente 3% en peso
de la mezcla racémica que se va a resolver.
Entre los inhibidores quirales polímeros del
crecimiento cristalino descritos en la patente de EE.UU. 4.864.031,
y que también se emplean en el procedimiento de acuerdo con el
presente invento, están los relacionados abajo, junto con las
abreviaturas que se usarán en la presente memoria.
| L- o D- | PAL | Poli-(N-acriloil-L- o D-lisina) |
| L- o D- | PMAL | Poli-(N-metacriloil-L- o D-lisina) |
| L- o D- | PGAH | Poly-[L- bo D- -glutamil(N-acriloilhidrazida)] |
| L- o D- | PA-Phe | Poli-(p-acrilamido L- o D-fenil-alanina) |
| L- o D- | PA-PAB-PHA | Poli-[N-acriloil-(p-aminobenzoil)-L o D-sec-fenetilamida] |
El enantiómero L o D del aminoácido unido al
polímero se escogerá de acuerdo con el enantiómero L o D,
respectivamente, cuya cristalización se va a inhibir.
En el procedimiento de resolución discontinuo, de
acuerdo con la patente de EE.UU. 4.864.031 mencionada
anteriormente, por cristalización preferencial de un enantiómero en
presencia de un polímero enantioselectivo que inhibe la
cristalización del enantiómero opuesto, después de la separación
del enantiómero cristalizado quedan unas aguas madres que contienen
tanto los enantiómeros D como L, el enantiómero no cristalizado en
exceso y la cantidad inicial total del inhibidor polímero del
crecimiento cristalino. Para recuperar el enantiómero opuesto que
está presente en exceso en las aguas madres debe eliminarse de las
aguas madres el inhibidor polímero del crecimiento cristalino. Sin
embargo, los intentos de eliminarlo por ultrafiltración resultaron
insatisfactorios en la mayoría de los casos por las siguientes
razones: i) es imposible atrapar completamente un polímero que,
debido a su configuración de ovillo aleatorio, penetra a través de
la membrana de ultrafiltración con la presión empleada; ii) capas de
polímero se acumulan en la superficie de la membrana de
ultrafiltración, por lo que disminuyen su porosidad y eficacia y
iii) la membrana de ultrafiltración no es suficientemente estable
durante un largo procedimiento de filtración, especialmente cuando
la disolución es altamente ácida, como en una disolución acuosa de
ácido clorhídrico.
La patente de EE.UU. nº 4.864.031 también
describe un método de resolución para la recuperación simultánea
tanto de los enantiómeros D como L, donde el racemato DL se
suministra en dos compartimentos adyacentes de una célula de
resolución, separados mediante una membrana apropiada que es
permeable a los enantiómeros D y L, pero impermeable al inhibidor
polímero quiral. Se añade un inhibidor de cristalización del
enantiómero D a un compartimento y, al otro compartimento, un
inhibidor de cristalización del enantiómero L. El resultado es que
en el primer compartimento cristaliza un enantiómero L esencialmente
puro y, en el otro, un enantiómero D esencialmente puro. Se
encontró que este procedimiento era demasiado largo para su
aplicación industrial, debido a las bajas velocidades de paso de las
disoluciones entre los compartimentos a través de la membrana a
causa de las diferencias de concentración considerablemente bajas
entre los enantiómeros en cada compartimento.
El objetivo del presente invento es proporcionar
un procedimiento para la resolución de mezclas racémicas DL que
cristalizan como conglomerados, así como recuperar cada uno de los
enantiómeros D y L en una forma óptica substancialmente pura;
procedimiento que se adapta para la aplicación industrial a gran
escala.
Un objetivo adicional del invento es proporcionar
un procedimiento para la resolución continua de mezclas racémicas
DL que cristalizan como conglomerados a través de reiterados ciclos
del procedimiento de resolución mencionado anteriormente mediante la
adición de nuevas cantidades de mezcla racémica DL en cada ciclo,
para recuperar así cantidades crecientes de cada uno de los
enantiómeros D y L.
El invento, en un primer aspecto del mismo,
proporciona un procedimiento para la resolución de una mezcla
racémica DL de un compuesto que cristaliza en forma de conglomerado
a partir de su disolución sobresaturada, para recuperar tanto los
enantiómeros D como L, cuyo procedimiento comprende las etapas
de:
- a)
- realizar una cristalización preferencial de uno de los enantiómeros mencionados a partir de dicha disolución sobresaturada en presencia de una cantidad eficaz de polímero enantioselectivo quiral que inhibe la cristalización del enantiómero opuesto;
- b)
- separar físicamente dicho enantiómero así cristalizado para obtener unas aguas madres que incluyen un exceso de dicho enantiómero opuesto;
- c)
- añadir mezcla racémica DL sólida de dicho compuesto a dichas aguas madres en una cantidad aproximadamente doble que la cantidad de dicho enantiómero separada en la etapa (b) y agitar la suspensión resultante a la temperatura adecuada hasta que la totalidad de la fase sólida suspendida consista substancialmente en dicho enantiómero opuesto y
- d)
- separar físicamente dicho enantiómero opuesto sólido para obtener una disolución que tenga substancialmente la misma composición que la disolución inicial empleada en la etapa (a).
En un segundo aspecto, el invento proporciona un
procedimiento continuo para la resolución de mezcla racémica DL de
un compuesto que cristaliza en forma de conglomerado a partir de su
disolución sobresaturada, para recuperar tanto los enantiómeros D
como L; el procedimiento comprende una pluralidad de ciclos de las
etapas a) a d) según se describe anteriormente en los que la
disolución sobresaturada obtenida en la etapa d) de cada ciclo se
somete a cristalización preferencial en la etapa a) del siguiente
ciclo y dicho ciclo se repite ad libitum.
La primera etapa (a) del procedimiento de
resolución del invento se lleva a cabo de la misma manera que la
descrita en la patente de EE.UU. 4.864.031, usando los mismos
aditivos polímeros quirales que inhiben enantioselectivamente la
nucleación y el crecimiento cristalino del enantiómero que tiene la
misma quiralidad, sin afectar al enantiómero opuesto. Las
cantidades de polímero quiral que deben añadirse para alcanzar el
resultado deseado varían entre aproximadamente 1 a 3% en peso de la
mezcla racémica DL en la disolución. La separación del enantiómero
precipitado, por ejemplo por filtración, en la etapa (b),
proporciona este producto con altos rendimientos químicos y ópticos.
No se requiere el empleo de cristales semilla del enantiómero que
se va a precipitar en esta etapa, pero, sin embargo, puede ser
deseable desde el punto de vista de la velocidad de
cristalización.
Se ha encontrado de forma sorprendente, de
acuerdo con el presente invento, que el enantiómero opuesto puede
recuperarse satisfactoriamente en la etapa c) anterior con
rendimientos químicos y ópticos elevados a partir de las aguas
madres obtenidas en la etapa b), después de separar el primer
enantiómero cristalizado, sin necesidad de eliminar el inhibidor
polímero del crecimiento cristalino (para el enantiómero opuesto)
que está presente, substancialmente, en su concentración inicial en
estas aguas madres, dado que el polímero no se ocluye en los
cristales del primer polímero precipitado en la etapa a). De
acuerdo con este descubrimiento del invento, el isómero opuesto se
recupera en la etapa c) por adición a las aguas madres de una mezcla
racémica DL sólida en cantidad aproximadamente doble que la del
primer enantiómero aislado en el etapa b) y agitando la suspensión
resultante a una temperatura adecuada, que es mayor que la
temperatura inicial de cristalización en el procedimiento a), hasta
que la suspensión alcanza un equilibrio en cuyo punto se encuentra
que, substancialmente, toda la fase sólida suspendida consiste en
el enantiómero opuesto de elevada pureza óptica. Entonces, el
enantiómero opuesto cristalizado se separa por medios físicos, por
ejemplo, filtración.
Cualquier intento de disolver la mezcla racémica
DL sólida añadida en la etapa c) calentando la disolución, a fin de
formar una disolución transparente más que una suspensión, haría
casi imposible inducir la cristalización del enantiómero opuesto,
incluso aunque esté presente en exceso en la disolución, debido a
la presencia del polímero enantioselectivo en la disolución que
inhibe la nucleación y la cristalización de este enantiómero
opuesto. En tal caso, incluso la siembra con cristales semilla del
enantiómero opuesto es fútil y, si cristaliza algo, será lo más
probablemente el otro enantiómero no inhibido.
Se ha establecido que la suspensión formada en la
etapa c) por la adición de la mezcla racémica DL sólida a las
aguas madres de la etapa b) alcanza un equilibrio después de agitar
durante aproximadamente 7 a 19 horas a la temperatura óptima. Esta
temperatura óptima es aquélla en la que la cantidad del enantiómero
opuesto que puede separarse como sólido de la suspensión después de
la prolongada agitación es igual a la cantidad del primer
enantiómero que cristalizó en la etapa a) del procedimiento. La
separación de este enantiómero opuesto sólido deja una disolución
que tiene substancialmente la misma composición que la disolución
sobresaturada original de la mezcla racémica DL empleada en la
etapa a) y que incluye substancialmente la cantidad inicial del
inhibidor polímero del crecimiento cristalino que estaba presente en
la disolución de partida en la etapa a). Esta disolución resultante
puede, por tanto, someterse a un ciclo adicional de las etapas a) a
d) del procedimiento, a fin de obtener cantidades adicionales de
enantiómeros D y L puros. Si la etapa c) del procedimiento se lleva
a cabo a una temperatura inferior que la temperatura óptima
antedicha, la cantidad de sólido añadido que entra en disolución se
reduce y, consecuentemente, la cantidad de sólido obtenido es mayor
y contiene más mezcla racémica DL, es decir, la pureza óptica es
menor. Contrariamente, si la etapa c) del procedimiento se lleva a
cabo a una temperatura superior que la óptima, se disuelve una
cantidad mayor del sólido añadido en la disolución, lo que conduce
a una disolución que contiene exceso del enantiómero opuesto al
cristalizado en la etapa a).
También se ha encontrado, de acuerdo con el
presente invento, que en casos en los que el procedimiento del
invento se va a aplicar a una mezcla racémica DL de un compuesto
que es una sal hidrocloruro y donde se usa ácido clorhídrico acuoso
como disolvente en la etapa a) del procedimiento para reducir la
solubilidad del sustrato de sal hidrocloruro, la temperatura
inicial de cristalización óptima depende de la concentración de esta
disolución de ácido clorhídrico. Cuanto mayor es la concentración
de ácido clorhídrico en la disolución acuosa, mayor es la
temperatura óptima a la que la cristalización del enantiómero
deseado debiera comenzar y viceversa. De este modo, esta
temperatura óptima debe determinarse experimentalmente en cada caso
específico cuando se usa ácido clorhídrico.
El procedimiento del invento se ha aplicado con
éxito a sistemas racémicos DL que muestran varios tipos de
maclamiento cristalino, tales como micromaclamiento,
macromaclamiento laminar, así como a mezclas racémicas DL que tienen
distintos polimorfos cristalinos e incluso cuando el polimorfo más
favorable termodinámicamente es el racemato cristalino que
precipita a pesar del tipo de cristales empleados en la siembra.
De acuerdo con un segundo aspecto del invento,
las aguas madres obtenidas en la etapa d) del procedimiento, el
cual, según se ha establecido anteriormente, tiene substancialmente
la misma composición que la disolución de partida sometida a
cristalización preferencial en la etapa a) del procedimiento, puede
someterse a un ciclo adicional de las etapas a) a d) del
procedimiento, tal ciclo puede repetirse ad libitum, de tal
modo que se logre una resolución continua de la mezcla racémica DL
para recuperar los enantiómeros D y L con rendimientos químicos y
ópticos elevados. Este procedimiento de resolución continua según el
invento se ha llevado a cabo en un considerable número de mezclas
racémicas que cristalizan como conglomerados. Como ejemplos de
tales mezclas racémicas pueden mencionarse hidrocloruro de
DL-metionina (DL-Met\cdotHCl),
hidrocloruro de ácido DL-glutámico
(DL-Glu\cdotHCl), hidrocloruro de
DL-histidina monohidratado
(DL-His\cdotHCl\cdotH_{2}O),
DL-asparragina monohidratada
(DL-Asn\cdotH_{2}O), DL-treonina
(DL-Thr), hidrocloruro de
DL-leucina (DL-Leu\cdotHCl),
hidrocloruro de DL-valina
(DL-Val\cdotHCl), hidrocloruro de
DL-isoleucina (DL-Isoleu\cdotHCl),
hidrocloruro de DL-cisteína
(DL-Cys\cdotHCl), así como
DL-sec-fenetilalcohol-3,5-dinitrobenzoato.
El procedimiento anterior se llevó a cabo con
igual éxito con las mezclas racémicas DL de las sales de
hidrobromuro correspondientes para proporcionar las sales
enantioméricas de hidrobromuro.
El invento se describirá con más detalle en los
siguientes ejemplos no restrictivos.
Se disolvió DL-metionina (calidad
alimentaria) (45 g, equivalente a 55,87 g de
DL-Met\cdotHCl) por calentamiento y agitación en
105 ml de ácido clorhídrico concentrado (32%) acuoso y la
disolución se enfrió hasta temperatura ambiente. Se disolvieron 0,9
g de poli-(N metacriloil-D-lisina)
(D-PMAL) en 7,5 ml de agua a temperatura ambiente y
la disolución resultante se añadió a la disolución de hidrocloruro
de metionina. La concentración de HCl en la disolución resultante
fue de aproximadamente 22%. La disolución transparente combinada se
sembró con cristales semilla (3 mg) de hidrocloruro de
L-metionina y se colocó en un baño de enfriamiento
termostatizado. La temperatura inicial de cristalización fue de
13ºC, la cual se redujo a 6ºC a una velocidad de 0,5ºC por hora
durante las 2 primeras horas y de 1ºC cada hora subsiguiente, hasta
6ºC. La disolución se dejó entonces a 6ºC durante una hora. Se
comenzó la agitación mecánica después de 3-4 h del
comienzo de la cristalización y se continuó regularmente hasta el
final del proceso de cristalización. (Alternativamente, puede
comenzarse la agitación al inicio de la cristalización sin afectar
al resultado final). Los pequeños cristales precipitados, similares
a agujas, se filtraron a través de un filtro de vidrio sinterizado
(Nº 1) y se secaron. Se obtuvieron 6,69 g (23,9%) de
L-Met\cdotHCl consistentes en 97% de forma L y 3%
de forma D (mediante análisis quiral por G.C. y H.P.L.C.). Se lavó
una muestra del producto con ácido clorhídrico al 37% para obtener
cristales consistentes en 98,74% de L-Met\cdotHCl
y 1,26% de la forma D.
13,4 g de DL-Met\cdotHCl sólido
en polvo se añadieron a las aguas madres obtenidas en la etapa (a)
anterior y la suspensión resultante se agitó a 19,2ºC durante
7-17 h. Después, se recogió el precipitado por
filtración para obtener 7,13 g de una mezcla compuesta por 1,72 g
de DL-Met\cdotHCl y 5,41 g de
D-Met\cdotHCl. A continuación se introdujeron
11,68 g de DL-Met\cdotHCl en las aguas madres, lo
que dio como resultado una nueva disolución que incluye 27,28 g de
L-Met\cdotHCl y 28,16 g de
D-Met\cdotHCl y que tiene una proporción L/D de
49,2/50,8%, la cual puede someterse a una cristalización reiterada
de L-Met\cdotHCl como en la etapa (a)
anterior.
La correlación entre la temperatura inicial de
cristalización óptima (la temperatura a la que comienza la
cristalización) a varias concentraciones de ácido clorhídrico y la
temperatura óptima para la etapa (b) se ilustra en la Tabla I
siguiente.
| Temperatura de cristalización inicial | Temperatura de recuperación |
| de L-Met\cdotHCl (ºC) | de D-Met\cdotHCl (ºC) |
| 9,8-9,9 | 17,4 |
| 10,2 | 17,9-18 |
| 11,8-11,9 | 18,9-19 |
| 13,3-13,5 | 19,2 |
| 13,9 | 19,5 |
| 15,8 | 23,8 |
Se volvió a cristalizar las aguas madres
obtenidas en el Ejemplo 1(a) anterior, según se describía en
ese Ejemplo, para proporcionar 5,5 g de
L-Met\cdotHCl compuesto de 96% de forma L y de 4%
de forma D (mediante análisis quiral por G.C. y H.P.L.C.).
Se añadieron 12,5 g de
DL-Met\cdotHCl sólido en polvo a las aguas madres
obtenidas anteriormente y la suspensión resultante se agitó durante
8 h a 19,2ºC y después se filtró para obtener 5,5 g de una mezcla
sólida compuesta por 0,5 g de DL-Met\cdotHCl y 5 g
de D- Met\cdotHCl. Por tanto, se introdujeron 12 g de
DL-Met\cdotHCl en la disolución.
El procedimiento anterior se repitió durante 18
ciclos más y se recogieron de forma separada
L-Met\cdotHCl y D-Met\cdotHCl.
En general, las cantidades de DL-Met\cdotHCl
sólido en polvo añadidas en cada ciclo a las aguas madres obtenidas
después de la filtración del L-Met\cdotHCl
cristalizado variaron entre 2 y 2,7 veces la cantidad del
L-Met\cdotHCl recuperado en la etapa
precedente.
En cada ciclo se han observado algunas pérdidas
de la disolución viscosa que contiene el
DL-Met\cdotHCl, que explica la cantidad
paulatinamente decreciente recogida de L y
D-Met\cdotHCl. Los resultados de los primeros 20
ciclos (que incluyen los Ejemplos 1 y 2) se resumen en la Tabla II
siguiente.
| Nº de ciclo | Cantidad de L-Met\cdotHCl | Cantidad de D-Met\cdotHCl |
| recuperada (g) | recuperada (g) | |
| 1 (Ejemplo 1) | 6,69 | 5,41 |
| 2 (Ejemplo 2) | 5,50 | 5 |
| 3 | 5,76 | 4,91 |
| 4 | 5,31 | 4,30 |
| 5 | 5,19 | 4,40 |
| 6 | 4,80 | 4,18 |
| 7 | 4,57 | 4,18 |
| 8 | 3,61 | 3,58 |
| 9 | 4,35 | 3,63 |
| 10 | 3,72 | 3,29 |
| 11 | 3,55 | 3,32 |
| 12 | 3,43 | 3,2 |
| 13 | 2,99 | 2,7 |
| 14 | 2,96 | 2,68 |
| 15 | 2,66 | 2,55 |
| 16 | 2,18 | 2,26 |
| 17 | 2,04 | 1,9 |
| 18 | 2,3 | 2,1 |
| 19 | 2,02 | 1,8 |
| 20 | 1,8 | 1,6 |
El procedimiento de los Ejemplos 1 y 2 se
repitió, salvo que la disolución sobresaturada inicial incluyó
L-PMAL en vez de D-PMAL. Por tanto,
el D-Met\cdotHCl cristalizado en la primera etapa
(a) y las aguas madres obtenidas después de la filtración de este
producto incluyeron un exceso de L-Met\cdotHCl,
que pudo recuperarse mediante el procedimiento del Ejemplo
1(b) anterior. Ciclos reiterados de estas operaciones
proporcionaron el D- y L-Met\cdotHCl
substancialmente en las mismas cantidades que las dadas en la Tabla
II anterior.
Ejemplos 4 a
21
Los enantiómeros L y D se separaron mediante el
procedimiento del Ejemplo 1 en los siguientes sistemas:
Glu\cdotHCl, His\cdotHCl\cdotH_{2}O, Asn\cdotH_{2}O,
Thr, Leu\cdotHCl, Val\cdotHCl, Isoleu\cdotHCl, Cys\cdotHCl
y 3,5-dinitrobenzoato de
sec-fenetilo.
En todas las separaciones anteriores las mezclas
racémicas DL y el inhibidor polímero quiral del crecimiento
cristalino se disolvieron por calentamiento en los disolventes de la
reacción y las disoluciones transparentes se dejaron a
aproximadamente 22ºC durante 9 h con o sin agitación continua. Los
cristales precipitados recogidos por filtración presentaban un
exceso* de enantiómero en el intervalo de
94-98%. Se añadieron las mezclas racémicas DL
sólidas en polvo a las aguas madres y las suspensiones resultantes
se agitaron a aproximadamente 26ºC durante 8-17 h.
Los sólidos suspendidos se recogieron por filtración y en algunos
casos se volvieron a cristalizar para alcanzar un exceso de
enantiómero en el intervalo de 85-90%. Las
condiciones y resultados se resumen en la Tabla III siguiente.
\newpage
Claims (12)
-
\global\parskip0.850000\baselineskip
1. Un procedimiento para la resolución de una mezcla racémica DL de un compuesto que cristaliza en forma de conglomerado a partir de su disolución sobresaturada, para recuperar tanto los enantiómeros D como L, cuyo procedimiento comprende las etapas de:- a)
- realizar una cristalización preferencial de uno de los enantiómeros mencionados a partir de dicha disolución sobresaturada en presencia de una cantidad eficaz de un polímero enantioselectivo quiral que inhibe la cristalización del enantiómero opuesto;
- b)
- separar físicamente dicho enantiómero así cristalizado para obtener unas aguas madres que incluyen un exceso de dicho enantiómero opuesto;
- c)
- añadir a dichas aguas madres mezcla racémica DL sólida de dicho compuesto en una cantidad aproximadamente doble que la cantidad de dicho enantiómero separada en la etapa (b) y agitar la suspensión resultante a la temperatura adecuada hasta que substancialmente toda la fase sólida suspendida consista en dicho enantiómero opuesto y
- d)
- separar físicamente dicho enantiómero opuesto sólido para obtener una disolución que tenga substancialmente la misma composición que la disolución inicial empleada en la etapa (a).
- 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho enantiómero cristalizado se separa en la etapa (b) por filtración.
- 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho enantiómero opuesto sólido se separa en la etapa (d) por filtración.
- 4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente acuoso.
- 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho compuesto es una sal hidrocloruro y la etapa (a) se lleva a cabo en ácido clorhídrico acuoso.
- 6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho compuesto que se ha de resolver es un DL-aminoácido.
- 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho DL-aminoácido se selecciona de entre hidrocloruro de ácido DL-glutámico, monohidrocloruro de DL-histidina monohidratado, DL-asparragina monohidratada, DL-treonina, hidrocloruro de DL-leucina, hidrocloruro de DL-valina, hidrocloruro de DL-isoleucina e hidrocloruro de DL-cisteína.
- 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho DL-aminoácido es hidrocloruro de DL-metionina.
- 9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho compuesto que se ha de resolver es 3,5-dinitrobenzoato de DL-sec-fenetilo.
- 10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el polímero enantioselectivo empleado en la etapa (a) tiene una quiralidad L e inhibe la cristalización del enantiómero L de dicho compuesto, de modo que dicho enantiómero que cristaliza en la etapa (a) es el enantiómero D y dicho enantiómero opuesto separado en la etapa (d) es el enantiómero L.
- 11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el polímero enantioselectivo empleado en la etapa (a) tiene quiralidad D e inhibe la cristalización del enantiómero D de dicho compuesto, de modo que dicho enantiómero que cristaliza en la etapa (a) es el enantiómero L y dicho enantiómero opuesto separado en el etapa (d) es el enantiómero D.
- 12. Un procedimiento continuo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende una pluralidad de ciclos de las etapas de operación (a) a (d) según se definen en la reivindicación 1, en el que dicha disolución sobresaturada obtenida en la etapa (d) de cada ciclo se somete a la cristalización preferencial en la etapa (a) del siguiente ciclo.
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