CN106959348A - 一种(r)‑硫辛酸的光学异构体含量的检测方法 - Google Patents

一种(r)‑硫辛酸的光学异构体含量的检测方法 Download PDF

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Abstract

一种(R)‑硫辛酸的光学异构体含量的检测方法，其采用直链淀粉‑三‑（（S）‑α‑甲基苯基氨基甲酸酯）涂布的硅胶手性色谱柱，以烷烃类溶剂、醇类溶剂和有机酸类调节剂相混合的混合溶剂为流动相，在控制流速和控制硅胶手性色谱柱的柱温下将光学异构体进行分离并由紫外检测器进行检测，控制紫外检测器的波长，得到R‑硫辛酸的光学异构体含量。能够将(R)‑硫辛酸的2个光学异构体进行分离，并准确地测定出(R)‑硫辛酸各光学异构体的含量，解决了R‑(+)‑硫辛酸氨基丁三醇盐原料药及制剂中光学异构体的含量测定的问题，为R‑(+)‑硫辛酸氨基丁三醇盐原料药及其制剂的质量分析和质量控制奠定基础，保证了药品的安全有效性。

Description

一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法
技术领域
本发明属于药物中间体含量的检测方法技术领域，具体涉及一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法。
背景技术
R-(+)-硫辛酸氨基丁三醇盐具有消炎和保护细胞的活性(EP427247)，用于治疗糖尿病和抗胰岛素性(DE4，343，593)、中枢神经系统(ZNS)的葡萄糖的代谢紊乱(DE4，343，592)和作为食欲抑制剂(DE19，818，563)，因而具有良好的医学用途(参见EP702953)。
(R)-硫辛酸是合成R-(+)-硫辛酸氨基丁三醇盐的关键中间体，控制(R)-硫辛酸中光学异构体的含量，对控制最终产品R-(+)-硫辛酸氨基丁三醇盐的光学异构体有重要意义。
R-(+)-硫辛酸氨基丁三醇盐是手性纯药物，其分子式C8H14O2S2.C4H11NO3.分子量为327.46，其分子中有1个手性中心，存在2个光学异构体，即R-(+)-硫辛酸氨基丁三醇盐和S-(-)-硫辛酸氨基丁三醇盐，其结构式分别如下所示：
其关键在于，(R)-硫辛酸同样存在2个光学异构体，即(R)-硫辛酸和(S)-硫辛酸，其结构式分别如下所示：
由于人体内的生物大分子如药酶、蛋白质和受体等具有不对称的性质，所以对于手性药物而言，各光学异构体的体内药理活性和药动学性质通常具有较大的差异。对手性药物中光学异构体含量的分析和控制是手性药物质量研究和质量保证中非常重要的项目。
目前，国内外有关(R)-硫辛酸的光学异构体含量的分析检测方法未见有报道，而是通过比旋度表征其光学纯度，但比旋度测定受温度、杂质等影响较大，准确度不高。这就给(R)-硫辛酸的光学异构体的分析检测带来障碍，影响对该药品的质量分析和质量控制，进而影响该药品的安全有效性。
因此，提供一种准确可靠、灵敏度高的(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法具有积极意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法，该方法有助于对R-(+)-硫辛酸氨基丁三醇盐原料药及其制剂的研究及生产过程中的质量控制并且该方法能有效地分离(R)-硫辛酸的2个光学异构体而藉以准确地测定(R)-硫辛酸中各光学异构体的含量以及该方法稳定可靠且灵敏度高。
本发明的任务是这样来完成的，一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法，该方法采用直链淀粉-三-((S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯)涂布的硅胶手性色谱柱，以烷烃类溶剂、醇类溶剂和有机酸类调节剂相混合的混合溶剂为流动相，并且在控制流速和控制硅胶手性色谱柱的柱温下将光学异构体进行分离并由紫外检测器进行检测，控制紫外检测器的波长，得到R-硫辛酸的光学异构体含量。
在本发明的一个具体的实施例中，所述的硅胶手性色谱柱的型号为色谱柱，所述的硅胶手性色谱柱的长度为250mm或150mm，直径为4.6mm，硅胶的粒径为5um。
在本发明的另一个具体的实施例中，所述的烷烃类溶剂、醇类溶剂和有机酸类调节剂的体积比98～85∶2～15∶0.1～0.5。
在本发明的又一个具体的实施例中，所述的烷烃类溶剂为正庚烷、正己烷或正辛烷；所述醇类溶剂为甲醇、异丙醇或乙醇；所述有机酸类调节剂为甲酸、乙酸或三氟乙酸。
在本发明的再一个具体的实施例中，所述的控制流速是将流速控制为0.8～1.2ml/min；所述的控制硅胶手性色谱柱的柱温是将柱温控制为30～35℃。
在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的控制紫外检测器的波长是将紫外检测器的波长控制为220nm。
本发明提供的技术方案能够有效地将(R)-硫辛酸的2个光学异构体进行分离，并准确地测定出(R)-硫辛酸各光学异构体的含量，解决了R-(+)-硫辛酸氨基丁三醇盐原料药及制剂中光学异构体的含量测定的问题，为R-(+)-硫辛酸氨基丁三醇盐原料药及其制剂的质量分析和质量控制奠定基础，保证了该药品的安全有效性。
附图说明
图1为本发明方法的实施例1的色谱分析图谱。
图2为本发明方法的实施例2的色谱分析图谱。
图3为本发明方法的实施例3的色谱分析图谱。
图4为本发明方法的实施例4的色谱分析图谱。
图5为本发明方法的实施例5的色谱分析图谱。
图6为本发明方法的实施例6的色谱分析图谱。
具体实施方式
实施例1；
仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津LC-10，包括输液泵LC-10ATvp、紫外检测器SPD-10Avp，手动进样器、HT-230柱温箱。
色谱柱：CHIRALPAK AS-H 250mm×4.6mm，5um
检测波长：220nm
流速：1.2ml/min
柱温：25℃
进样量：10μl
流动相：正己烷∶甲醇∶三氟乙酸＝98∶2∶0.1
实验步骤：
分别取供试品(R)硫辛酸、对照品(S)-硫辛酸各10mg，分别用乙醇定溶成1.0mg/ml的溶液；取上述溶液，用乙醇溶解稀释成含(R)-硫辛酸为1.0mg/ml及含(S)-硫辛酸5ug/ml的系统适用性溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图1。
图1中保留时间18.507分钟的色谱峰为(S)-硫辛酸，保留时间15.824分钟的色谱峰为(R)-硫辛酸，(S)-硫辛酸与(R)-硫辛酸的出峰分离度为2.09，(S)-硫辛酸出峰信噪比大于3。在上述条件下关键(R)-硫辛酸的2个光学异构体可以完全分离，本方法可有效应用于(R)-硫辛酸光学异构体的质量控制。本实施例的检测分析结果如下表所示：
实施例2：
仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津LC-10，包括输液泵LC-10ATvp、紫外检测器SPD-10Avp，手动进样器、HT-230柱温箱。
色谱柱：CHIRALPAK AS-H 150mm×4.6mm，5um
检测波长：220nm
流速：0.8ml/min
柱温：40℃
进样量：10μl
流动相：正庚烷∶异丙醇∶乙酸＝85∶15∶0.5
实验步骤：
分别取供试品(R)-硫辛酸、对照品(S)-硫辛酸各10mg，分别用乙醇定溶成1.0mg/ml的溶液；取上述溶液，用乙醇溶解稀释成含(R)-硫辛酸为1.0mg/ml及含(S)-硫辛酸5ug/m1的系统适用性溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图2。
图2中保留时间34.938分钟的色谱峰为(S)-硫辛酸，保留时间28.016分钟的色谱峰为(R)-硫辛酸，(S)-硫辛酸与(R)-硫辛酸的出峰分离度为4.194，(S)-硫辛酸出峰信噪比大于3。在上述条件下关键(R)-硫辛酸的2个光学异构体可以完全分离，本方法可有效应用于(R)-硫辛酸光学异构体的质量控制。本实施例的检测分析结果如下表所示：
实施例3：
仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津LC-10，包括输液泵LC-10ATvp、紫外检测器SPD-10Avp，手动进样器、HT-230柱温箱。
色谱柱：CHIRALPAK AS-H 150mm×4.6mm，5um
检测波长：220nm
流速：0.8ml/min
柱温：35℃
进样量：10μl
流动相：正庚烷∶异丙醇∶乙酸＝85∶15∶0.5
实验步骤：
分别取供试品(R)-硫辛酸、对照品(S)-硫辛酸各10mg，分别用乙醇定溶成1.0mg/ml的溶液；取上述溶液，用乙醇溶解稀释成含(R)-硫辛酸为1.0mg/ml及含(S)-硫辛酸5ug/ml的系统适用性溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图3。
图3中保留时间37.023分钟的色谱峰为(S)-硫辛酸，保留时间29.562分钟的色谱峰为(R)-硫辛酸，(S)-硫辛酸与(R)-硫辛酸的出峰分离度为4.01，(S)-硫辛酸出峰信噪比大于3。在上述条件下关键(R)-硫辛酸的2个光学异构体可以完全分离，本方法可有效应用于(R)-硫辛酸光学异构体的质量控制。本实施例的检测分析结果如下表所示：
实施例4：
仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津LC-10，包括输液泵LC-10ATvp、紫外检测器SPD-10Avp，
动进样器、HT-230柱温箱。
色谱柱：Chiralomix SC 250mm×4.6mm，5um
检测波长：220nm
流速：1ml/min
柱温：30℃
进样量：10μl
流动相：正辛烷∶乙醇∶三氟乙酸＝95∶10∶0.2
实验步骤：
分别取供试品(R)-硫辛酸、对照品(S)-硫辛酸各10mg，分别用乙醇定溶成1.0mg/ml的溶液；取上述溶液，用乙醇溶解稀释成含(R)-硫辛酸为1.0mg/ml及含(S)-硫辛酸5ug/ml的系统适用性溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图4。
图4中保留时间17.341分钟的色谱峰为(S)-硫辛酸，保留时间15.017分钟的色谱峰为(R)-硫辛酸，(S)-硫辛酸与(R)-硫辛酸的出峰分离度为2.53，(S)-硫辛酸出峰信噪比大于3。在上述条件下关键(R)-硫辛酸的2个光学异构体可以完全分离，本方法可有效应用于(R)-硫辛酸光学异构体的质量控制。本实施例的检测分析结果如下表所示：
实施例5：
仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津LC-10，包括输液泵LC-10ATvp、紫外检测器SPD-10Avp，手动进样器、HT-230柱温箱。
色谱柱：CHIRALPAK AS-H 250mm×4.6mm，5um
检测波长：220nm
流速：0.8ml/min
柱温：33℃
进样量：10μl
流动相：正己烷∶甲醇∶三氟乙酸＝90∶7∶0.4
实验步骤：
分别取供试品(R)-硫辛酸、对照品(S)-硫辛酸各10mg，分别用乙醇定溶成1.0mg/ml的溶液；取上述溶液，用乙醇溶解稀释成含(R)-硫辛酸为1.0mg/ml及含(S)-硫辛酸5ug/ml的系统适用性溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图5。
图5中保留时间13.637分钟的色谱峰为(S)-硫辛酸，保留时间12.216分钟的色谱峰为(R)-硫辛酸，(S)-硫辛酸与(R)-硫辛酸的出峰分离度为2.134，(S)-硫辛酸出峰信噪比大于3。在上述条件下关键(R)-硫辛酸的2个光学异构体可以完全分离，本方法可有效应用于(R)-硫辛酸光学异构体的质量控制。本实施例的检测分析结果如下表所示：
实施例6：
仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津LC-10，包括输液泵LC-10ATvp、紫外检测器SPD-10Avp，手动进样器、HT-230柱温箱。
色谱柱：CHIRALPAK AS-H 150mm×4.6mm，5um
检测波长：220nm
流速：1.1ml/min
柱温：35℃
进样量：10μl
流动相：正庚烷∶甲醇∶三氟乙酸＝92∶15∶0.5
实验步骤：
分别取供试品(R)-硫辛酸、对照品(S)-硫辛酸各10mg，分别用乙醇定溶成1.0mg/ml的溶液；取上述溶液，用乙醇溶解稀释成含(R)-硫辛酸为1.0mg/ml及含(S)-硫辛酸5ug/ml的系统适用性溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图6。
图6中保留时间27.400分钟的色谱峰为(S)-硫辛酸，保留时间22.853分钟的色谱峰为(R)-硫辛酸，(S)-硫辛酸与(R)-硫辛酸的出峰分离度为3.969，(S)-硫辛酸出峰信噪比大于3。在上述条件下关键(R)-硫辛酸的2个光学异构体可以完全分离，本方法可有效应用于(R)-硫辛酸光学异构体的质量控制。本实施例的检测分析结果如下表所示：

Claims (6)

1.一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法，其特征在于该方法采用直链淀粉-三-（（S）-α-甲基苯基氨基甲酸酯）涂布的硅胶手性色谱柱，以烷烃类溶剂、醇类溶剂和有机酸类调节剂相混合的混合溶剂为流动相，并且在控制流速和控制硅胶手性色谱柱的柱温下将光学异构体进行分离并由紫外检测器进行检测，控制紫外检测器的波长，得到R-硫辛酸的光学异构体含量。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法，其特征在于所述的硅胶手性色谱柱的型号为色谱柱，所述的硅胶手性色谱柱的长度为250mm或150mm，直径为4.6mm，硅胶的粒径为5 um。
3.根据权利要求1所述的一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法，其特征在于所述的烷烃类溶剂、醇类溶剂和有机酸类调节剂的体积比98～85：2～15：0.1～0.5。
4.根据权利要求3所述的一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法，其特征在于所述的烷烃类溶剂为正庚烷、正己烷或正辛烷；所述醇类溶剂为甲醇、异丙醇或乙醇；所述有机酸类调节剂为甲酸、乙酸或三氟乙酸。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法，其特征在于所述的控制流速是将流速控制为0.8～1.2ml/min；所述的控制硅胶手性色谱柱的柱温是将柱温控制为30～35℃。
6.根据权利要求1所述的一种(R)-硫辛酸的光学异构体含量的检测方法，其特征在于所述的控制紫外检测器的波长是将紫外检测器的波长控制为220nm。
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