ES2876292T3 - Procedimiento de preparación y purificación del antagonista de LFA-1 lifitegrast - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), lifitegrast, **(Ver fórmula)** que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** con un agente de activación de carboxilo no clorado en presencia de un disolvente apropiado para dar un derivado activado del compuesto de fórmula (II); b) hacer reaccionar el compuesto activado de fórmula (II) obtenido en la etapa a), con un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo en presencia de un disolvente apropiado y opcionalmente en presencia de una base **(Ver fórmula)** para dar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo; y c) opcionalmente aislar el lifitegrast obtenido.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación y purificación del antagonista de LFA-1 lifitegrast
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de lifitegrast.
Técnica anterior
Lifitegrast es el nombre genérico del compuesto de fórmula (I) ácido (S)-2-(2-(benzofuran-6-carbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)-propanoico.
Lifitegrast es un antagonista del antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos (LFA-1) que ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. en forma de solución oftálmica para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco.
Lifitegrast se describió por primera vez en la familia de patentes que incluye el documento WO2006/125119. Sin embargo, esta solicitud PCT no describe ningún procedimiento de preparación para este compuesto activo. El documento WO2009/139817 describe un procedimiento para la preparación de lifitegrast mostrado en el esquema 1. Este procedimiento incluye la obtención del intermedio 19 mediante la reacción de un compuesto 12 protegido con bencilo con el cloruro de acilo del ácido 18 y, posteriormente, la retirada del grupo bencilo mediante hidrogenación catalizada con Pd para dar lifitegrast (1):
El documento WO2011/050175 describe un procedimiento para la preparación de lifitegrast que incluye obtener el intermedio 19 como se describe en el documento WO2009/139817 y después retirar el grupo bencilo mediante hidrólisis ácida o básica.
Finalmente, el documento WO2014/018748 describe un procedimiento para la preparación de lifitegrast que incluye obtener el intermedio 19 como se describe en el documento WO2009/139817 y después retirar el grupo bencilo mediante catalizador de transferencia de fase (condiciones bifásicas). El documento WO2014/018748 también describe el uso de cloruro de tionilo (SOCh) y N-Metilmorfolina (NMM) como condiciones alternativas para la preparación del cloruro de acilo de 18.
En lo que se refiere a la purificación de lifitegrast, el documento WO2009/139817 describe una etapa de suspensión de lifitegrast en metiletilcetona (MEK) o acetonitrilo para dar lifitegrast Forma A. En el documento WO2011/050175 y el documento WO2014/018748 se especifica que la cristalización de MEK se lleva a cabo con cristales semilla del
99% de pureza y el 99% de ee. La pureza óptica descrita para el lifitegrast resultante en estas condiciones es del 97,9%.
La preparación de lifitegrast de acuerdo con los procedimientos anteriores presenta algunos inconvenientes. En particular, se usan reactivos de cloración tóxicos, lo cual es una desventaja en sí misma. Además, estas sustancias tóxicas y las impurezas cloradas potencialmente genotóxicas resultantes del uso de estos reactivos deben retirarse del producto final hasta que estén por debajo del límite máximo permitido en el producto por razones regulatorias, lo que significa purificaciones difíciles. Además, los intentos de reproducir la cristalización de lifitegrast en MEK de la técnica anterior en manos de los inventores fracasaron cuando se usó un producto bruto con 98% de pureza. De hecho, no hay divulgación en los documentos de la técnica anterior sobre cómo lograr que el cristal semilla usado en la etapa de purificación tenga un 99% de pureza y un 99% de ee.
Por tanto, existe una necesidad de proporcionar procedimientos alternativos para la preparación de lifitegrast que sean reproducibles, fáciles de industrializar y que eviten los problemas de la técnica anterior.
Explicación de la invención
Los inventores han desarrollado un procedimiento para la preparación de lifitegrast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que permite tener un producto final libre de impurezas cloradas potencialmente genotóxicas al evitar el uso de agentes clorantes tóxicos y corrosivos. Adicionalmente, si se desea, la pureza enantiomérica de lifitegrast también puede mejorarse purificándolo a través de la formación de su sal de diciclohexilamina de modo que se pueda obtener un exceso enantiomérico de hasta el 99,8%. Adicionalmente, los procedimientos de la invención se realizan con buen rendimiento y son fáciles de industrializar.
Por tanto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), lifitegrast,
que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
con un agente de activación de carboxilo no clorado en presencia de un disolvente apropiado para dar un derivado activado del compuesto de fórmula (II);
b) hacer reaccionar el compuesto activado de fórmula (II) obtenido en la etapa a) con un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo en presencia de un disolvente apropiado y opcionalmente en presencia de una base
para dar un compuesto de fórmula (I); y
c) opcionalmente aislar el compuesto obtenido de fórmula (I).
El procedimiento puede comprender además la purificación del compuesto de fórmula (I), comprendiendo la purificación las siguientes etapas:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con diciclohexilamina (DCHA) en presencia de un disolvente apropiado para dar un compuesto de fórmula (Ia);
ii) aislar el compuesto de fórmula (Ia) del medio de reacción;
iii) convertir el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa anterior en un compuesto de fórmula (I) mediante tratamiento con un ácido en presencia de un disolvente apropiado; y
iv) aislar el compuesto de fórmula (I) del medio de reacción.
Descripción detallada de la invención
Todos los términos como se usan en el presente documento en esta solicitud, a menos que se indique otra cosa, se entenderán en su significado habitual como se conoce en la técnica. Otras definiciones más específicas para determinados términos y expresiones como se usan en la presente solicitud son como se exponen a continuación y se pretende que se apliquen de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que una definición expuesta expresamente de otro modo proporcione una definición más amplia.
Para los fines de la invención, la temperatura ambiente es de 20-25 °C.
La expresión "exceso enantiomérico" o ee como se usa en el presente documento se refiere a la diferencia entre la cantidad de un enantiómero y la cantidad del otro enantiómero que está presente en la mezcla de productos. Puede calcularse usando la siguiente fórmula:
donde x e y son las cantidades relativas de los dos enantiómeros, que puede medirse mediante HPLC quiral. Por lo tanto, por ejemplo, una mezcla de productos que tiene un 98% de un enantiómero y un 2% del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico del 96%.
Las expresiones "pureza de HPLC" y "pureza quiral de HPLC" como se usan en el presente documento se refieren al porcentaje de área de pico que está sujeta a detección de HPLC y luego a normalización de área de acuerdo con el cromatograma obtenido en el área de pico total.
La presente invención se refiere a procedimientos para preparar y purificar lifitegrast (compuesto de fórmula (I)). También se contempla en la presente invención que el lifitegrast obtenido en los procedimientos descritos en el presente documento se convierta opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante tratamiento con una base en presencia de un disolvente apropiado.
No hay limitación sobre el tipo de sales que pueden usarse, siempre que sean farmacéuticamente aceptables cuando se usen con fines terapéuticos, es decir, tengan la actividad deseada y no sean tóxicas o de toxicidad aceptable a los niveles de dosificación previstos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", abarca sales comúnmente usadas para formar sales de adición del ácido libre de lifitegrast.
La preparación de sales farmacéuticamente aceptables de lifitegrast (I) puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse a partir del compuesto precursor, que contiene un resto ácido, por métodos químicos convencionales.
En un primer aspecto de la invención, el procedimiento de preparación de lifitegrast comprende una primera etapa a) de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un agente activador de carboxilo no clorado. Ejemplos no limitantes de agentes de activación de carboxilo no clorados incluyen 1,1-carbonildiimidazol (CDI), 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) y una combinación de uno de los anteriores con N-hidroxisuccinimida o N-hidroxiftalimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinofosfonio (PyBrOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio (HBTU), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-aminio (HATU) y tetrafluoroborato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametilaminio (TATU).
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el agente de activación de carboxilo no clorado se selecciona del grupo que consiste en: CDI, CDT, DCC, DIC, EDC y una combinación de uno de los anteriores con N-hidroxisuccinimida o N-hidroxiftalimida, BOP, PyBrOP, PyBOP, TBTU, HBTU, HATU y TATU. Más particularmente, el agente de activación de carboxilo no clorado es CDI o CDT, e incluso más particularmente es CDI.
Como resultado de la reacción del compuesto (II) con el agente activador de carboxilo no clorado como se define anteriormente, se obtiene un derivado activado del compuesto de fórmula (II). Por ejemplo, cuando el agente de activación de carboxilo no clorado es CDI o CDT, el derivado activado del compuesto de fórmula II tiene la fórmula (IIa):
donde X es C cuando el agente de activación de carboxilo no clorado es CDI y X es N cuando el agente de activación de carboxilo no clorado es CDT.
La etapa a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente apropiado. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el disolvente se selecciona de dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurano (THF), acetona, metol etil cetona (MEK), metil isobutil cetona (MIK), diclorometano (DCM), acetonitrilo (ACN) y mezclas de los mismos; más particularmente, el disolvente es DMSO.
En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullición del disolvente, más particularmente a una temperatura comprendida desde 20 hasta 70 °C, incluso más particularmente a una temperatura comprendida desde 50 hasta 70 °C o desde 20 hasta 25 °C.
El procedimiento del primer aspecto de la invención comprende una segunda etapa b) de hacer reaccionar el compuesto de ácido carboxílico activado obtenido en la etapa a), con un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo para dar un compuesto de fórmula (I).
La etapa b) se lleva a cabo en presencia de un disolvente apropiado. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el disolvente se selecciona de dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurano (THF), acetona, metil etil cetona (MEK), metil isobutil cetona (MIK), diclorometano (DCM), acetonitrilo (ACN) y mezclas de los mismos; más particularmente, el disolvente es DMSO o una mezcla de DMSO y DCM. La etapa b) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base. Ejemplos no limitantes de bases que pueden usarse son trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (n Mm ) y dimetilaminopiridina (DMAP).
En una realización particular, opcionalmente, en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa b) se lleva a cabo en ausencia de una base.
En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, DIPEA, NMM y DMAP, más particularmente trietilamina.
En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullición del disolvente, más particularmente, a temperatura ambiente.
En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -5 °C y la temperatura del punto de ebullición del disolvente, más particularmente, entre 0-5 °C.
El procedimiento descrito anteriormente que comprende las etapas a) y b) tiene la ventaja de que el agente activador de carboxilo sin cloro no puede generar impurezas cloradas que podrían ser genotóxicas. Por lo tanto, el lifitegrast obtenido mediante el procedimiento de preparación de la invención está libre de impurezas cloradas a diferencia de los procedimientos de la técnica anterior donde la reacción del compuesto (II) con cloruro de tionilo genera impurezas cloradas. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que estas impurezas cloradas se forman mediante la introducción de Cl en el anillo de benzofurano de la molécula de lifitegrast.
Además, la reacción de acoplamiento del compuesto activado (II) y el compuesto de fórmula (III) dio inesperadamente el compuesto (I) con buen rendimiento a pesar de las posibles reacciones secundarias debidas a la presencia del ácido carboxílico libre en los compuestos de fórmula (III). Por lo tanto, en las condiciones del procedimiento de la invención, el derivado de amida resultante de la reacción intermolecular de dos compuestos de fórmula (III) no se forma y la reacción de acoplamiento da como resultado buenos rendimientos.
En la reacción de la etapa b), el compuesto de fórmula (III) puede usarse en forma neutra o en forma de una sal, que puede ser una sal de adición de ácido con la amina presente en el compuesto de fórmula (III) o bien una sal de adición básica con el ácido carboxílico presente en el compuesto de fórmula (III).
La "sal de adición de ácido" del compuesto de fórmula (III) como se usa en el presente documento se refiere a cualquier sal formada por la adición de un ácido orgánico o inorgánico al compuesto de fórmula (III). Los ácidos inorgánicos de ejemplo que forman sales adecuadas incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de ejemplo que forman sales adecuadas incluyen, sin limitación, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido p-bromobencenosulfónico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido benzoico y similares.
La "sal de adición básica" como se usa en el presente documento significa cualquier sal formada por la adición de una base orgánica o inorgánica al compuesto de fórmula (III). Las bases inorgánicas de ejemplo que forman sales adecuadas incluyen, sin limitación, hidróxido de litio, de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de aluminio, de zinc o de bario. Las bases orgánicas de ejemplo que forman sales adecuadas incluyen aminas orgánicas alifáticas, aromáticas o alicíclicas tales como metilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, picolina, amoníaco, etilendiamida, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, glucamina, trietilamina, diciclohexilamina, ciclohexilamina, imidazol, piridina y aminoácidos básicos.
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el compuesto de fórmula (III) usado en la etapa b) es una sal
de adición de ácido del compuesto de fórmula (III). Más particularmente, el compuesto de fórmula (III) usado en la etapa b) está en forma de su sal clorhidrato.
En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el compuesto de fórmula (III) usado en la etapa b) es una sal de adición básica del compuesto de fórmula (III). Más particularmente, el compuesto de fórmula (III) usado en la etapa b) está en forma de su sal trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o imidazol; incluso más particularmente, el compuesto de fórmula (III) usado en la etapa b) está en forma de su sal de imidazol o trietilamina.
El lifitegrast obtenido resultante de la etapa b) se aísla opcionalmente del medio de reacción en la etapa c). Por ejemplo, lifitegrast puede cristalizarse o precipitarse en un disolvente o mezcla de disolventes y separarse del medio de reacción, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación.
En cualquiera de los procedimientos de cristalización de cualquier compuesto descritos en la presente invención, Ejemplos no limitantes de disolventes que pueden usarse incluyen hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, metil ferc-butil éter (MTBE), diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IPrOAc), acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido (DMSO), nbutanol, isopropanol (IPA), n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos. Por otra parte, para inducir el procedimiento de cristalización del producto deseado, en caso de que no haya tenido lugar durante la reacción, hay varias opciones, por ejemplo, la solución puede enfriarse a bajas temperaturas, por ejemplo, 0 °C, pueden añadirse otros disolventes o, si el producto está disponible, puede sembrarse para facilitar la cristalización. Generalmente, los productos pueden precipitarse o cristalizarse a una temperatura que puede variar desde 0 °C hasta 30 °C.
Por lo tanto, en una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa c) comprende la cristalización o precipitación de lifitegrast en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos, más particularmente, en una mezcla de DMSO y agua, en una mezcla de acetona y MTBE o en una mezcla de DCM e IPrOAc; e incluso más particularmente en una mezcla de DMSO y agua.
En la etapa b) del procedimiento anterior, el compuesto de fórmula (III) puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como por ejemplo los descritos en el documento WO2009/139817, el documento WO2011/050175 y el documento WO2014/018748. El compuesto de fórmula (II) está disponible en el mercado o puede prepararse mediante procedimientos sintéticos convencionales.
Por ejemplo, en una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el compuesto de fórmula (III) puede obtenerse retirando el grupo protector de un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo:
donde PG es un grupo protector.
Por lo tanto, en una realización, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, que comprende las siguientes etapas a) a c) como se definieron anteriormente que comprende además antes de la etapa b) la etapa a1) de retirar el grupo protector de un compuesto de fórmula (IV) como se definió anteriormente o una sal del mismo para dar un compuesto de fórmula (III) o su sal. Para los fines de la invención, "grupo protector" (PG) se refiere a una agrupación de átomos que cuando se unen a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene esa reactividad. Ejemplos de grupos protectores de
carboxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos silil-, alquil-, alquenil-, aril- y arilalquil-. Ejemplos de grupos sililo adecuados incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsililo y similares. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, trilito, t-butilo, tetrahidropiran-2-ilo. Ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen alilo. Ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, bifenilo o naftilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos arilalquilo adecuados incluyen bencilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, phalobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo) y 2- y 4-picolilo.
El grupo protector de carboxilo puede retirarse mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica como se describe, por ejemplo, en T. W. Green y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 3a ed. 1999, Capítulo 5, pp. 369-451).
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, en el compuesto de fórmula (IV) PG es bencilo. En una realización más particular, la retirada del grupo bencilo se lleva a cabo mediante hidrólisis ácida, es decir, mediante el tratamiento con un ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente. Como alternativa, en otra realización más particular, la retirada del grupo bencilo se lleva a cabo mediante hidrólisis básica, es decir, en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un disolvente. La hidrólisis (ya sea en condiciones ácidas o básicas) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullición del disolvente. Ejemplos no limitantes de disolventes que pueden usarse en la reacción de hidrólisis incluyen hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano (también denominado en el presente documento dioxano), cloroformo, éter dietílico, metil tercbutil éter (MTBE), diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IPrOAc), acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido (DMSO), n-butanol, isopropanol (IPA), n-propanol, etanol, metanol, agua y mezclas de los mismos.
Ejemplos no limitantes de ácidos que pueden usarse en la hidrólisis ácida incluyen HCl, H2SO4, H3PO4, ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético. Ejemplos no limitantes de bases que pueden usarse en la hidrólisis básica incluyen NaOH, KOH o LiOH.
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, en el compuesto de fórmula (IV) PG es bencilo y la retirada del grupo bencilo se lleva a cabo mediante hidrólisis ácida en presencia de HCl acuoso a la temperatura de reflujo.
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, en el compuesto de fórmula (IV) PG es bencilo, y la retirada del grupo bencilo se lleva a cabo mediante hidrólisis ácida en presencia de HCl acuoso o HCl (g) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, más particularmente a temperatura ambiente. En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, en el compuesto de fórmula (IV) PG es bencilo y la retirada del grupo bencilo se lleva a cabo mediante hidrólisis básica en presencia de NaOH y un disolvente apropiado, como por ejemplo tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o agua y mezclas de los mismos; a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente o la mezcla de disolventes, preferiblemente a una temperatura comprendida desde 60 hasta 80 °C.
Si se desea, el compuesto de fórmula (III) obtenido a partir del compuesto de fórmula (IV) puede aislarse del medio de reacción. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III) puede aislarse en forma de una sal, mediante la adición de un ácido o una base (si es necesario) al medio de reacción.
En una realización, el compuesto de fórmula (III) puede aislarse en forma de una sal de adición básica del compuesto de fórmula (III) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una amina, en particular una amina seleccionada de trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e imidazol, incluso más particularmente, imidazol o trietilamina; en presencia de un disolvente apropiado y aislándolo del medio de reacción.
En una realización más particular, el aislamiento de la sal de adición del compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo mediante cristalización o precipitación en un disolvente o mezcla de disolventes, más particularmente en un disolvente seleccionado de dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) y mezclas de los mismos, y se separa del medio de reacción, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación.
Se menciona un compuesto de fórmula (Illa)
donde NR1R2R3 es una amina seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e imidazol.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (III) o su sal puede usarse directamente sin haberse aislado de la mezcla de reacción después de retirar el grupo protector del compuesto de fórmula (IV).
En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente con un agente de activación de carboxilo no clorado, más particularmente un agente de activación de carboxilo no clorado seleccionado del grupo que consiste en: CDI, CDT, DCC, DIC, EDC y una combinación de uno de los anteriores con N-hidroxisuccinimida o N-hidroxiftalimida, BOP, PyBrOP, PyBOP, TBTU, HBTU, HATU y TATU; incluso más particularmente, CDI o CDT, e incluso más particularmente CDI; en presencia de un disolvente apropiado, particularmente seleccionado de DMSO, DMF, DMA, THF, acetona, MEK, MIK, DCM, ACN y mezclas de los mismos; y más particularmente DMSO, para dar un derivado activado del compuesto de fórmula (II);
b) hacer reaccionar el compuesto activado de fórmula (II) obtenido en la etapa a), con un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente o una sal del mismo, en presencia de un disolvente apropiado, particularmente seleccionado de DMSO, DMF, DMA, THF, acetona, Me K, MIK, DCM, ACN y mezclas de los mismos; y más particularmente DMSO o una mezcla de DMSO y DCM, y opcionalmente en presencia de una base, particularmente una base seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, DIPEA, NMM y DMAP, más particularmente en ausencia de una base; para dar un compuesto de fórmula (I); y
c) aislar opcionalmente el compuesto de fórmula (I) obtenido como se obtuvo en la etapa b) del medio de reacción, en particular por cristalización o precipitación en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, nbutanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos, más particularmente, en una mezcla de DMSO y agua, en una mezcla de acetona y MTBE o en una mezcla de DCM e IPrOAc; e incluso más particularmente en una mezcla de DMSO y agua.
En un segundo aspecto de la invención, el procedimiento comprende además la purificación de lifitegrast. Este procedimiento comprende la etapa i) de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con diciclohexilamina (DCHA) en presencia de un disolvente apropiado para dar un compuesto de fórmula (Ia)
Ejemplos no limitantes de disolventes que pueden usarse en la etapa i) incluyen hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, metil ferc-butil éter (MTBE), diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IPrOAc), acetona, metiletilcetona (MEK), metil isobutil cetona (MIK), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido (DMSO), n-butanol, isopropanol (IPA), n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el disolvente usado en la etapa i) se selecciona del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente es cualquiera de THF o MEK, o una mezcla de acetona y MTBE, o una mezcla de acetona y agua; preferiblemente una mezcla de acetona y agua.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la cantidad de disolvente usada en la etapa i) es desde 4 hasta 10 volúmenes.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la cantidad de DCHA usada en la etapa i) es desde 0,9 hasta 5 equivalentes, más particularmente desde 0,9 hasta 1,5 equivalentes.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la cantidad de DCHA usada en la etapa i) es la cantidad necesaria para alcanzar un pH desde 8,2 hasta 9,5, más preferiblemente un pH desde 8,2 hasta 8,3.
Como se ilustra en los ejemplos de la invención, la purificación de lifitegrast a través de la sal de diciclohexilamina permite mejorar la pureza química y el exceso enantiomérico en el producto final. En una realización, el exceso enantiomérico de lifitegrast es igual o superior al 96%, igual o superior al 98%, igual o superior al 99%. En otra realización, el exceso enantiomérico de lifitegrast es del 99,5%. En otra realización, el exceso enantiomérico de lifitegrast es del 99,8%. En otra realización, el exceso enantiomérico de lifitegrast es del 99,9%.
La etapa i) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura del punto de ebullición del disolvente, particularmente, a una temperatura desde 0 °C hasta temperatura ambiente. En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa i) se lleva a cabo a temperatura ambiente.
El lifitegrast usado como lifitegrast de partida en la etapa i) puede usarse directamente sin haberse aislado de una reacción previa o puede ser un producto que se ha aislado y opcionalmente purificado, por ejemplo, mediante el procedimiento de cristalización o suspensión como se indica a continuación.
Por lo tanto, en una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el lifitegrast de partida en la etapa i) se usa directamente sin haberse aislado como un sólido antes de realizar el procedimiento de purificación.
El lifitegrast de partida de la etapa i) se obtiene mediante el procedimiento de preparación de la invención anteriormente descrito. Por lo tanto, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el procedimiento con purificación comprende además las siguientes etapas a) a c) antes de la etapa i):
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente con un agente activador de carboxilo no clorado en presencia de un disolvente apropiado para dar un derivado activado del compuesto de fórmula (II); b) hacer reaccionar el compuesto activado de fórmula (II) obtenido en la etapa a), con un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente o una sal del mismo en presencia de un disolvente apropiado y opcionalmente en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (I); y
c) opcionalmente aislar el lifitegrast obtenido.
Más particularmente, en una realización, la etapa i) comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa b) como un producto sin haberse aislado con diciclohexilamina (DCHA) en presencia de un disolvente apropiado para dar un compuesto de fórmula (Ia).
Las condiciones particulares mencionadas anteriormente para las etapas a), b) y c) del procedimiento de preparación también se aplican a esta última realización.
La sal de diciclohexilamina de lifitegrast obtenida (la) resultante de la etapa i) se aísla del medio de reacción en la etapa ii). Por ejemplo el compuesto de fórmula (Ia) puede cristalizarse o precipitarse en un disolvente o mezcla de disolventes y separarse del medio de reacción, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación.
Por lo tanto, en una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa ii) comprende aislar la sal de diciclohexilamina (Ia) por precipitación o cristalización en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1.4- dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, MEK, DMF, ACN, DMSO, nbutanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente, en MEK, o en una mezcla de acetona y MTBE, o en una mezcla de acetona y agua, o en una mezcla de THF y MTBE; preferiblemente una mezcla de acetona y agua. Más particularmente, la mezcla de acetona y MTBE es una mezcla donde la relación entre acetona y MTBE es de 2:1 a 10:1; la mezcla de acetona y agua es una mezcla donde la relación entre acetona y agua es de 2:1 a 10:1; y la mezcla de THF y MTBE es una mezcla donde la relación entre THF y MTBE es de 2:1 a 10:1.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la cantidad de disolvente usada en la etapa ii) es de 4 a 10 volúmenes.
Si se desea, la sal de diciclohexilamina (Ia) obtenida en la etapa ii) puede purificarse antes de convertirla en lifitegrast. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (Ia) puede suspenderse o recristalizarse en un disolvente o mezcla de disolventes y separarse del medio de reacción, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación. Por lo tanto, en una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el procedimiento comprende además la etapa ii1) de purificar el compuesto de fórmula (Ia) mediante suspensión o recristalización en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, MEK, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente, en THF, etanol o una mezcla de ACN y metanol, o una mezcla de IPrOAc y metanol. Más particularmente, la mezcla de ACN y metanol es una mezcla donde la relación entre ACN y metanol es de 1:1 a 10:1, y la mezcla de IPrOAc y metanol es una mezcla en la que la proporción entre iPrOAc y metanol es de 1:1 a 10:1. En la etapa iii) del procedimiento de purificación, la sal de diciclohexilamina de fórmula (Ia) se convierte en lifitegrast mediante el tratamiento con un ácido y en presencia de un disolvente. Ejemplos no limitantes de disolventes que pueden usarse en la reacción incluyen hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, MEK, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos.
Ejemplos no limitantes de ácidos que pueden usarse en la reacción incluyen HCI, H2SO4, H3PO4, ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la sal de fórmula (Ia) se convierte en un compuesto de fórmula (I) mediante el tratamiento con una solución acuosa ácida de HCl, H2SO4 o H3PO4 y en presencia de un disolvente tal como DCM. En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa iii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullición del disolvente, más particularmente a temperatura ambiente.
El lifitegrast obtenido resultante de la etapa iii) se aísla del medio de reacción en la etapa c). Por ejemplo el compuesto de fórmula (I) puede cristalizarse o precipitarse en un disolvente o mezcla de disolventes y separarse del medio de reacción, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación.
Pueden añadirse semillas de lifitegrast cristalino al medio de reacción para ayudar a la cristalización de un polimorfo preferido, como por ejemplo la forma cristalina A.
Por lo tanto, en una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa iv) comprende aislar el lifitegrast del medio de reacción por cristalización o precipitación en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1.4- dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos, más particularmente en una mezcla de acetona y MTBE o en una mezcla de DCM e IPrOAc. Preferiblemente el lifitegrast se cristaliza en un medio de reacción DCM. Más particularmente, la mezcla de acetona y MTBE es una mezcla donde la proporción entre acetona y MTBE es de 1:5 a 1:20 y la mezcla de DCM e IPrOAc es una mezcla donde la proporción entre DCM e IPrOAc es de 1:5 a 1:20.
Si se desea, el lifitegrast obtenido que se ha obtenido en la etapa iv) puede purificarse. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) puede suspenderse o recristalizarse en un disolvente o mezcla de disolventes y separarse del medio de reacción, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación. Por lo tanto, en una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el procedimiento de purificación comprende además la etapa iv1) de purificar el compuesto de fórmula (I) mediante suspensión o recristalización en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos, más particularmente, en una mezcla de DCM e IPrOAc. Más particularmente, la mezcla de DCM e IPrOAc es una mezcla donde la relación entre DCM e IPrOAc es de 1:5 a 1:20.
En el procedimiento que comprende la purificación de lifitegrast definido en el segundo aspecto de la invención, la formación de la sal de diciclohexilamina puede repetirse más de una vez, particularmente una vez. Por tanto, las etapas i), ii) y iii) pueden repetirse antes del aislamiento de lifitegrast en la etapa iv).
Por lo tanto, en una realización particular de la invención, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el procedimiento que comprende la purificación de lifitegrast de fórmula (I), comprende las siguientes etapas:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con diciclohexilamina (DCHA) en presencia de un disolvente apropiado para dar un compuesto de fórmula (Ia);
ii) aislar el compuesto de fórmula (Ia) del medio de reacción;
iii) convertir el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa anterior en un compuesto de fórmula (I) mediante tratamiento con un ácido en presencia de un disolvente apropiado;
iii1) opcionalmente repetir las etapas i), ii) y iii)
y
iv) aislar el compuesto de fórmula (I) del medio de reacción.
En una realización particular de la última realización, se repiten las etapas i), ii) y iii), más particularmente las etapas i), ii) y iii) se repiten una vez.
En otra realización particular, las etapas ii1) y iv1) también se incluyen en el procedimiento de purificación.
Las condiciones particulares mencionadas anteriormente para las etapas i), ii) y iii) se aplican a esta última realización. La formación de la sal de diciclohexilamina (etapa i)) puede repetirse usando el mismo disolvente o diferentes disolventes. Por ejemplo, en primer lugar, la etapa i) puede realizarse usando una mezcla de acetona y agua y después se repite usando una mezcla de acetona y metil ferc-butil éter (MTBE). Particularmente, se usa el mismo disolvente; más particularmente el disolvente es acetona y agua.
Las condiciones más adecuadas bajo las cuales se llevan a cabo los procedimientos de la invención pueden variar dependiendo de diferentes parámetros considerados por los expertos en la materia, tales como la concentración de material de partida, temperatura, disolvente usado y similares. Estos parámetros pueden determinarse fácilmente por los expertos en la materia a través de pruebas rutinarias y usando las enseñanzas en los ejemplos de la presente memoria descriptiva.
En una realización, la invención se refiere a un procedimiento que comprende además la purificación de lifitegrast de fórmula (I), que comprende las siguientes etapas:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con diciclohexilamina (DCHA) en presencia de un disolvente apropiado, particularmente un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente es cualquiera de THF o MEK, o una mezcla de acetona y MTBE, o una mezcla de acetona y agua; para dar la sal de diciclohexilamina de lifitegrast de fórmula (Ia);
ii) aislar la sal de diciclohexilamina (Ia) del medio de reacción, en particular por precipitación o cristalización en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, MEK, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente, en MEK, o en una mezcla de acetona y MTBE, o en una mezcla de acetona y agua, o en una mezcla de THF y MTBE; preferiblemente en una mezcla de acetona y agua. ii1) opcionalmente purificar el compuesto de fórmula (Ia), en particular mediante suspensión o recristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, más particularmente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, MEK, DMF, ACN, DMSO,
n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente, en THF, etanol o una mezcla de ACN y metanol, o una mezcla de IPrOAc y metanol;
iii) convertir el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa anterior en un compuesto de fórmula (I) mediante el tratamiento con un ácido, más particularmente un ácido seleccionado del grupo que consiste en HCl, H2SO4 , H3PO4 , ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético, en presencia de un disolvente apropiado, particularmente un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, MEK, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol y agua, más particularmente DCM;
iv) aislar el compuesto de fórmula (I) del medio de reacción, en particular por cristalización o precipitación en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente en una mezcla de acetona y MTBE o en una mezcla de DCM e IPrOAc; preferiblemente el lifitegrast se cristaliza en un medio de reacción DCM; y
iv1) opcionalmente purificar el compuesto de fórmula (I), en particular mediante su suspensión o recristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, más particularmente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, nbutanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; incluso más particularmente, en una mezcla de DCM e IPrOAc.
En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación y purificación de lifitegrast de fórmula (I), que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente con un agente de activación de carboxilo no clorado, más particularmente un agente de activación de carboxilo no clorado seleccionado del grupo que consiste en: CDI, CDT, DCC, DIC, EDC y una combinación de uno de los anteriores con N-hidroxisuccinimida o N-hidroxiftalimida, BOP, PyBrOP, PyBOP, TBTU, HBTU, HATU y TATU; incluso más particularmente, CDI o CDT, e incluso más particularmente CDI; en presencia de un disolvente apropiado, particularmente seleccionado de DMSO, DMF, DMA, THF, acetona, MEK, MIK, DCM, ACN y mezclas de los mismos; y más particularmente DMSO, para dar un derivado activado del compuesto de fórmula (II);
b) hacer reaccionar el compuesto activado de fórmula (II) obtenido en la etapa a), con un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente o una sal del mismo, en presencia de un disolvente apropiado, particularmente seleccionado de DMSO, DMF, DMA, THF, acetona, Me K, MIK, DCM, ACN y mezclas de los mismos; y más particularmente una mezcla de DMSO y DCM, y opcionalmente en presencia de una base, particularmente una base seleccionada de una base seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, DIPEA, NMM y DMAP, más particularmente en ausencia de una base; para dar un compuesto de fórmula (I);
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) de la etapa anterior sin aislarlo con diciclohexilamina (DCHA) en presencia de un disolvente apropiado, particularmente un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente es cualquiera de THF o MEK, o una mezcla de acetona y MTBE, o una mezcla de acetona y agua; para dar la sal de diciclohexilamina de lifitegrast de fórmula (Ia);
ii) aislar la sal de diciclohexilamina (Ia) del medio de reacción, en particular por precipitación o cristalización en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, MEK, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente, en MEK, o en una mezcla de acetona y MTBE, o en una mezcla de acetona y agua, o en una mezcla de THF y MTBE; preferiblemente en una mezcla de acetona y agua. ii1) opcionalmente purificar el compuesto de fórmula (Ia), en particular mediante suspensión o recristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, más particularmente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, MEK, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente, en THF, etanol o una mezcla de ACN y metanol, o una mezcla de IPrOAc y metanol;
iii) convertir el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa anterior en un compuesto de fórmula (I) mediante el tratamiento con un ácido, más particularmente un ácido seleccionado del grupo que consiste en HCl, H2SO4 , H3P0 4, ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético, en presencia de un disolvente apropiado, particularmente un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, MEK, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol y agua, más particularmente DCM;
iv) aislar el compuesto de fórmula (I) del medio de reacción, en particular por cristalización o precipitación en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, n-butanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; más particularmente en una mezcla de acetona y MTBE o en una mezcla de DCM e IPrOAc; preferiblemente el lifitegrast se cristaliza en un medio de reacción DCM; y
iv1) opcionalmente purificar el compuesto de fórmula (I), en particular mediante su suspensión o recristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, más particularmente seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, MTBE, DCM, THF, EtOAc, IPrOAc, acetona, DMF, ACN, DMSO, nbutanol, IPA, n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos; incluso más particularmente, en una mezcla de DCM e IPrOAc.
En toda la descripción y en las reivindicaciones la palabra "comprende" y variaciones de la palabra, no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Adicionalmente, la palabra "comprende" abarca el caso de "consiste en". Los objetos, ventajas y características adicionales de la invención serán evidentes para los expertos en la materia tras examinar la descripción o pueden aprenderse mediante la puesta en práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas descritas en el presente documento.
Ejemplos
Método HPLC:
Columna cromatográfica: HSS PFP 100x2,1 mmx1,8pm; Temperatura de la columna: 45 °C; Fase móvil: A: Ácido trifluoroacético al 0,10%, B: Acetonitrilo
Condiciones de elución de gradiente:
El cromatógrafo se programa como sigue:
Tiempo de retención de pico principal: alrededor de 5,5 min; Volumen de muestra 1 pl; Longitud de onda de detección: 215 nm; tiempo de ejecución: 12,43 min; Solución de prueba: 1 mg/ml, Disolvente: Acetonitrilo: Agua Milli-Q (8:2); Flujo de la columna: 0,65 ml/min
Clorhidrato de (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoNn-6-carboxamido)-3-(3-(metMsulfoml)fenM)-propanoato de bencilo (compuesto IV-HCl)
A) Preparación del compuesto IV-HCl
Se disolvió ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxílico (5 g, 14,4 mmol) en una mezcla de DMSO (25 ml) y trietilamina (10,1 ml, 72,2 mmol). Se añadió HATU (6,9 g, 18,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió clorhidrato de (S)-2-amino-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propanoato de bencilo (5,9 g, 15,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de isopropilo (50 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y después con HCl 1 N (50 ml). Se añadió dioxano (100 ml) y se destiló el acetato de isopropilo. Se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido obtenido se filtró, se lavó con dioxano y se secó al vacío a 45 °C para dar 8,69 g (rendimiento del 99%) del producto deseado (IV-HCl) como un sólido blanco (pureza por HPLC: 97%).
B) Purificación del compuesto IV-HCl
El compuesto IV-HCl obtenido en la etapa anterior (20 g, 33 mmol) se disolvió en una mezcla de DCM (200 ml) y trietilamina (4,7 ml). La fase de DCM se lavó con agua (200 ml). Se añadió dioxano (400 ml) y se destiló el DCM. Después, se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El sólido
obtenido se filtró, se lavó con dioxano y se secó al vacío a 45 °C para rendir 19,5 g (rendimiento del 98%) del producto deseado (IV-HCl) como un sólido blanco (pureza por HPLC: 99,4%).
Clorhidrato del ácido (S)-2-(5-(7-didoro-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-6-carboxamido)-3-(3-(metMsulfoml)fenM)-propanoico) (compuesto III-HCl)
A) Preparación del compuesto III-HCl por hidrólisis ácida
Ejemplo 1
El compuesto IV-HCl (19,5 g, 32,6 mmol) se suspendió en HCl al 18% (195 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 30 min. Después, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió tolueno (195 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con tolueno (195 ml) y finalmente con diclorometano (100 ml). La fase acuosa se evaporó a sequedad y el sólido obtenido se suspendió en etanol (83 ml). La mezcla se agitó durante 10 min a 5 °C, se filtró y se secó al vacío a 45 °C para rendir 13,2 g (rendimiento del 80%) del producto deseado (III-HCl) como un sólido blanco (pureza por HPLC: 99%).
Ejemplo 2
Una mezcla de Compuesto IV-HCl (100 g, 167 mmol) y 700 ml de HCl al 18% se calentó a reflujo. Después de 1 h de agitación la mezcla se enfrió a 20 - 25 °C. Se añadieron 200 ml de DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con 200 ml de DCM. La fase acuosa se destiló hasta casi sequedad y después se añadieron 250 ml de DMSO. El agua se retiró completamente por destilación en presencia de 500 ml de tolueno. El tolueno también se destiló y la solución del compuesto III-HCl en DMSO se usó directamente en la siguiente etapa.
B) Preparación del compuesto III-HCl por hidrólisis básica
Se suspendió el compuesto IV-HCl (0,2 g, 0,3 mmol) en NaOH 1 N (1 ml). Se añadió tolueno (1 ml). La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. Las fases se separaron, la fase acuosa se acidificó después a pH ácido con HCl al 37% y se llevó a sequedad. Se obtuvo una mezcla sólida blanca de compuesto III-HCl y NaCl (pureza por HPLC: 95%).
C) Preparación de la sal de imidazol del compuesto de fórmula (III)
El compuesto III-HCl obtenido en la etapa A) (1 g, 2 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml). Se añadieron imidazol (0,33 g, 4,8 mmol) y posteriormente DCM (11 ml). El sólido obtenido se filtró, se lavó con DCM y se secó al vacío. La sal de imidazol obtenida (0,8 g, rendimiento del 75%) mostró una pureza por HPLC del 99%.
D) Preparación de la sal de trietilamina del compuesto de fórmula (III)
El compuesto III-HCl obtenido en la etapa A) (1 g, 2 mmol) se disolvió en DMF (5 ml). Se añadió trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol). El sólido obtenido se filtró, se lavó con DMF y se secó en un horno a 45 °C al vacío. La sal de trietilamina obtenida (1,01 g, rendimiento del 90%) mostró una pureza por HPLC del 99%.
Lifitegrast (Compuesto I)
A) Preparación de benzofuran-6-il(1H-¡m¡dazol-1-¡l)metanona (compuesto II-CDI)
Ejemplo 1
Ácido benzofuran-6-carboxílico (compuesto II, 3,8 g, 23,6 mmol) se disolvió en DMSO (50 ml). Se añadió CDI (4 g, 24,6 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente. La solución obtenida se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 2
Se disolvió ácido benzofuran-6-carboxílico (43,3 g, 267 mmol) en DMSO (200 ml). Se añadió CDI (43,3 g, 267 mmol) y la mezcla se agita a 20 - 25 °C durante 1 h. La solución de BFCA-CDI en DMSO se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 1
El compuesto III-HCl obtenido en la etapa A)-ejemplo 1 (5 g, 9,8 mmol) se disolvió en DMSO (15 ml). La solución preparada en la sección A) se añadió gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron agua (50 ml) y DCM (50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM adicional (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se añadió acetona (20 ml) y se destiló el DCM. La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 pm. Se añadieron MTBE (10 ml) y diciclohexilamina (2 ml, 10 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se agitó durante 2 h. El sólido se filtró y se lavó con MTBE y se secó a 45 °C al vacío para dar 5,5 g de un sólido amarillento (rendimiento del 70%) (pureza por HPLC del 95%; Pureza quiral HPLC: 98%).
Ejemplo 2
El compuesto III-HCl (39 g, 77 mmol) se disolvió en DMSO (117 ml). Se añadió gota a gota una solución preparada como en A) pero partiendo de 15 g de ácido benzofuran-6-carboxílico a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Separadamente, se añadió agua (310 ml) a otro recipiente y se añadió HCl 1 N (2 ml) para llevar el pH a 2. A esta mezcla se le añadió gota a gota la solución de DMSO añadiendo al mismo tiempo HCl 1 N para mantener el pH alrededor de 2. El sólido obtenido se filtró y se redisolvió en una mezcla de acetona (221 ml) y agua (111 ml). Se añadió DCHA (18 ml, 90 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se enfrió a 0 °C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. El sólido obtenido se filtró y se lavó con acetona fría. Se secó a 45 °C al vacío para dar 23,6 g de un sólido amarillento (rendimiento del 39%) (pureza por HPLC: 98,5%; Pureza quiral HPLC: 99,9%).
Ejemplo 3
Se añadieron 100 ml de DCM a la solución del Compuesto III-HCl en DMSO como se obtuvo en la etapa A-ejemplo 2) y la mezcla se enfrió a 0 - 5 °C. Se añadió gota a gota la solución de ácido benzofuran-6-carboxílico obtenida en la sección A manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. La mezcla se agitó a 0 - 5 °C durante 2 h.
Una vez completada la reacción, se añadieron 850 ml de agua y 850 ml de DCM manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con 400 ml de DCM. Las fases orgánicas se mezclaron y lavaron tres veces con 400 ml de agua. La fase orgánica se destiló hasta casi sequedad, se añadieron 470 ml de acetona y después se destiló el DCM restante. La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 pm. se añadieron 240 ml de agua y después se añadió diciclohexilamina hasta pH = 8,3. La mezcla se agitó a 20 - 25 °C durante 16 h y después se enfrió a 0 -10 °C y se agitó durante 25 h adicionales. El producto se filtró, después se lavó dos veces con 200 ml de agua y se secó en el horno a 50 °C.
Rendimiento: 65%
Pureza HPLC: 99%
Pureza HPLC quiral > 99,5%
Ejemplo 4
Lifitegrast (2 g, 3,7 mmol) se disolvió en THF (20 ml). La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 pm.
Se añadió DCHA (0,8 ml, 4 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió MTBE (4 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró y se secó en estudio a 45 °C. La sal de diciclohexilamina obtenida de lifitegrast (1,8 g, rendimiento del 70%) mostró una pureza por HPLC del 98,8%.
Ejemplo 5
Lifitegrast (1 g, 1,9 mmol) se disolvió en MEK (10 ml). Se añadió DCHA (0,4 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró, se lavó con IPA y MTBE y se secó en un horno a 45 °C. La sal de diciclohexilamina obtenida de lifitegrast (0,8 g, rendimiento del 60%) mostró una pureza por HPLC del 98,3%. C) Purificación de la sal de diciclohexilamina de lifitegrast (compuesto (Ia))
Ejemplo 1: suspensión en THF
El compuesto (Ia) (5,5 g, 6,9 mmol como se obtiene en el ejemplo 1) se suspendió en THF (110 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se secó a 45 °C al vacío para dar 4,5 g de un sólido amarillento (rendimiento del 82%) (pureza HPLC: 98%; Pureza quiral HPLC: 99%).
Ejemplo 2: recristalización a partir de ACN/MeOH
El compuesto (Ia) (200 mg obtenido como en el ejemplo 1) se suspendió en ACN (3 ml). La mezcla se calentó a reflujo. Se añadió MeOH (1 ml). Se destilaron 2 ml de la solución. Se enfrió a temperatura ambiente. El sólido obtenido se
filtró, se lavó con ACN y se secó al vacío horno a 45 °C. La sal de diciclohexilamina obtenida de lifitegrast (152 mg, rendimiento del 76%) mostró una pureza por HPLC del 99,5%.
Ejemplo 3: Recristalización de IPrOAc/MeOH
El compuesto (Ia) (24 g obtenido como en el ejemplo 1) se suspendió en IPrOAc (360 ml). Se calentó a reflujo. Se añadió MeOH (384 ml). Se destilaron 487 ml de la solución. Se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El sólido obtenido se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío a 45 °C. La sal de diciclohexilamina obtenida de lifitegrast (21 g, rendimiento del 88%) mostró una pureza por HPLC del 99,3%.
Ejemplo 4: Conversión en compuesto I y formación de la sal de diciclohexilamina (compuesto (Ia)
Se disolvieron 125 g de sal de diciclohexilamina de Lifitegrast (compuesto (Ia)) como se obtiene en la sección B-Ejemplo 3 (157 mmol) en una mezcla de 1250 ml de DCM y 588 ml de solución acuosa de ácido fosfórico al 5%. Las fases se separaron, la fase orgánica se destiló hasta casi sequedad, se añadieron 588 ml de acetona y después se destiló el dCm restante. Se añadieron 300 ml de agua y después diciclohexilamina hasta pH = 8,3. La mezcla se agitó a 20 - 25 °C durante 16 h y después se enfrió a 0 -10 °C y se agitó durante 25 h más. El producto se filtró, después se lavó dos veces con 200 ml de agua y se secó en el horno a 50 °C.
Rendimiento: 85%
Pureza HPLC > 99,5%
Pureza HPLC quiral > 99,9%
D) Preparación de Lifitegrast
Ejemplo 1
Compuesto (Ia) (22,5 g, pureza HPLC: 98,6%) se disolvió en una mezcla de DCM (112 ml) y una solución acuosa de ácido fosfórico al 1% (112 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó 3 veces con una solución de ácido fosfórico al 1% (112 ml). Se añadió acetona (90 ml) a la fase orgánica y el DCM se destiló. La solución del producto en acetona se añadió lentamente sobre MTBE (900 ml) preenfriado a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 h. El sólido se filtró y se secó a 45 °C al vacío para dar 15 g de un sólido amarillento (rendimiento del 86%) (pureza por HPLC: 98,2%; Pureza quiral HPLC: 99,9%).
Ejemplo 2
El compuesto (la) (114 g, 143 mmol) como se obtuvo en la sección C-Ejemplo 4 se disolvió en una mezcla de DCM (1140 ml) y una solución acuosa de ácido fosfórico al 5% (71 ml). La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 pm. Se añadieron 500 ml de una solución acuosa de ácido fosfórico al 5%. La mezcla se sembró con Lifitegrast Forma A y se agitó a 20 - 25 °C durante 53 h. El producto se filtró. Después, el sólido se suspendió en 1710 ml de solución acuosa de ácido fosfórico al 2% y se agitó a 50 °C durante 0,5 h. El sólido se filtró y el tratamiento se repitió cuatro veces. Finalmente, el producto se lava dos veces con 1710 ml de agua y se seca en el horno a 50 °C.
Rendimiento: 96%
Pureza HPLC > 99,5%
Pureza HPLC quiral > 99,9%
E) Recristalización de Lifitegrast en DCM/IPrOAc
Lifitegrast (2 g) se disolvió en DCM (4 ml). La solución se añadió lentamente sobre IPrOAc (40 ml). El sólido obtenido se filtró y se secó a 45 °C al vacío. El lifitegrast obtenido (1,64 g, rendimiento del 82%) mostró una pureza por HPLC del 98%.
Lista de citas
WO2006/125119
WO2009/139817
WO2011/050175
WO2014/018748
T. W. Green y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 3a ed. 1999, Capítulo 5, pp. 369 451).
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), lifitegrast,
que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
con un agente de activación de carboxilo no clorado en presencia de un disolvente apropiado para dar un derivado activado del compuesto de fórmula (II);
b) hacer reaccionar el compuesto activado de fórmula (II) obtenido en la etapa a), con un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo en presencia de un disolvente apropiado y opcionalmente en presencia de una base
para dar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo; y
c) opcionalmente aislar el lifitegrast obtenido.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el agente de activación de carboxilo no clorado se selecciona del grupo que consiste en: 1,1-carbonildiimidazol (CDI), 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) y una combinación de uno de los anteriores con N-hidroxisuccinimida o N-hidroxiftalimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidino-fosfonio (PyBrOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio (HBTU), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-aminio (HATU) y tetrafluoroborato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametilaminio (TATU).
3. El procedimiento según la reivindicación 2, donde el agente de activación de carboxilo no clorado es 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) o 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT).
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde las etapas a) y b) se llevan a cabo independientemente en presencia de un disolvente seleccionado de dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurano (THF), acetona, metil etil cetona (MEK), metil isobutil cetona (MIK), diclorometano (DCM), acetonitrilo (ACN) y mezclas de los mismos.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida desde 20 hasta 25 °C.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el procedimiento comprende una etapa previa de retirar el grupo protector de un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo para producir el compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo, donde PG es un grupo protector.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, donde el compuesto de fórmula (III) o su sal se usa directamente en la siguiente etapa sin aislamiento.
8. El procedimiento según la reivindicación 6, donde el compuesto de fórmula (III) o su sal se aísla del medio de reacción antes de hacerlo reaccionar en la siguiente etapa.
9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además la purificación del compuesto de fórmula (I),
comprendiendo la purificación las siguientes etapas:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con diciclohexilamina en presencia de un disolvente apropiado para dar un compuesto de fórmula (Ia)
ii) aislar el compuesto de fórmula (la) del medio de reacción;
Ni) convertir el compuesto de fórmula (la) obtenido en la etapa anterior en un compuesto de fórmula (I) mediante tratamiento con un ácido en presencia de un disolvente apropiado; y
iv) aislar el compuesto de fórmula (I) del medio de reacción.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, donde el disolvente de la etapa i) se selecciona del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico, metil ferc-butil éter (MTBE), diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IPrOAc), acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido (DMSO), n-butanol, isopropanol (IPA), n-propanol, etanol, metanol, agua o combinaciones de los mismos.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-10, donde el ácido usado en la etapa iii) se selecciona del grupo que consiste en HCl, H2SO4 , H3PO4, ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético.
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, donde la etapa iv) comprende la cristalización o precipitación en un disolvente apropiado.
13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, que comprende previamente a la etapa i) preparar el compuesto de fórmula (I) mediante el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, donde el compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa b) se usa directamente en la siguiente etapa i) sin aislamiento.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patentes citados en la descripción
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Literatura diferente de patentes citada en la descripción
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