CN108358884B - 一种坦螺旋霉素（17-aag）中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种坦螺旋霉素(17‑AAG)中间体的制备方法，其包括以下步骤：S1、将化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅱ)混合后，加入适量催化剂、硅烷试剂及有机碱溶液，充分搅拌后于常温条件下反应8～20h，通过羟醛反应得化合物(Ⅲ)；S2、待反应完全后使用分离柱过滤并洗涤分离后得浓缩液，向浓缩液中加入适量有机醇溶液及三氟乙酸溶液，回流30～60min，冷却至室温，析出白色固体，过滤后得滤饼；S3、将滤饼使用有机醇溶液洗涤，并干燥。通过本发明所揭示的坦螺旋霉素(17‑AAG)中间体的制备方法，能够显著地降低制备成本，并具有合成工艺简单、收率高、纯度高的技术优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，尤其涉及一种坦螺旋霉素(17-AAG) 中间体的制备方法。
背景技术
格尔德霉素(GA)是一种苯醌安莎霉素类抗生素，有极强的抗肿瘤活性，其衍生物坦螺旋霉素(17-AAG)是格尔德霉素的17位甲氧基被烯丙胺基取代所得，与格尔德霉素相比，其毒性更低，抗癌活性更高。
是格尔德霉素(geldanamycin)的半合成类似物，具有更低的毒性和更强的稳定性，特异地结合Hsp90蛋白并改变其功能。Hsp90与下游的客户蛋白(client protein)结合，这些蛋白在细胞周期、细胞生长、存亡、凋亡以及肿瘤形成的调控中起着重要作用。17-AAG对肿瘤细胞Hsp90的亲和力比正常细胞高100倍。肿瘤细胞中17-AAG还能抑制Akt活化和HER2表达，并与大量抗癌药如紫杉醇，顺铂和UCN-014显示协同作用。
起初研究发现，GA能抵抗癌基因编码激酶如v-Src等引起的癌细胞增生和转移。但GA并不是直接结合或抑制癌基因编码激酶而发挥作用，而是特异性结合分子伴侣热休克蛋白90(Hsp90)，并抑制其ATP酶活性致使 Hsp90的客户蛋白失去活性、丧失稳定性，甚至降解。而17AAG也能与Hsp90 的氨基末端保守口袋结合，抑制其功能，导致其客户蛋白(包括有丝分裂信号通路中的重要蛋白)降解，并且修饰改造后的17AAG与GA相比，毒性更低，临床抗癌活性更高。
初步的临床试验结果表明，17AAG对甲状腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和卵巢癌等多种癌症均有治疗作用，具有安全性高、抗癌谱广、不易耐药、副作用小、高效等特点。随着17AAG作用机制的逐渐清晰，可尝试将其与具不同作用机制的药物联用治疗肿瘤，以达到更好的疗效，在临床上减轻癌症病人的痛苦，为人类健康做出贡献。相信，随着生命科学技术的飞速发展，Hsp90抑制剂17AAG展现的靶向治疗作用，必将推动格尔德霉素衍生物的开发与应用，为更多肿瘤患者带来福音。
坦螺旋霉素(17-AAG)中间体的合成方法分为两类：天然产物半合成方法和全合成方法。其中，天然产物半合成是以天然产物格尔德霉素(GA) 和烯丙基胺缩合；这种方法，反应步骤短，操作简单，但原料格尔德霉素(GA) 来源困难，且价格高，因此不利于实际量产且坦螺旋霉素(17-AAG)的合成成本非常昂贵。
全合成方法则是目前化学家研究的热点。报道的文献有(Org.Lett.,Vol. 4,No.20,2002和Org.Lett.,Vol.5,No.21,2003，其关键步骤是目标化合物环上C14手性中心的构建，其化学反应方程式如下式(1)所示：
文献一：如下所示：该步骤需要用昂贵的硼试剂且需要极低的反应温度，放大生产难以实现，，其化学反应方程式如下式(2)所示：
文献二：如下所示，该反应需要3个分步反应步骤，操作复杂，同时也是使用了昂贵的硼试剂，成本高，难以放大生产，其化学反应方程式如下式 (3)所示：
有鉴于此，有必要对现有技术中的合成坦螺旋霉素(17-AAG)中间体的方法予以改进，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于揭示一种坦螺旋霉素(17-AAG)中间体的制备方法，以降低坦螺旋霉素(17-AAG)中间体的制备成本，并降低全合成路线的制备成本。
为实现上述目的，本发明提供了一种坦螺旋霉素(17-AAG)中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、将化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅱ)混合后，加入适量催化剂、硅烷试剂及有机碱溶液，充分搅拌后于常温条件下反应8～20h，通过羟醛反应得化合物(Ⅲ)，所述羟醛反应的化学反应方程式如下所示：
S2、待反应完全后使用分离柱过滤并洗涤分离后得浓缩液，向浓缩液中加入适量有机醇溶液及三氟乙酸溶液，回流30～60min，冷却至室温，析出白色固体，过滤后得滤饼；
S3、将滤饼使用有机醇溶液洗涤，并干燥。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中，化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅱ)、催化剂、硅烷试剂及有机碱溶液的摩尔比为1：1～1.5：0.05～0.2：1～2：1.5～3。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中的所述催化剂为Mg+X，其中，X 选自卤素、硫酸基或者磺酸基；
所述硅烷试剂选自三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二甲基二乙酰氧基硅烷、二叔丁基二氯硅烷、三甲基羟乙基硅烷或者甲基二苯基羟乙基硅烷；
所述有机碱溶液选自三乙胺、二乙胺、三乙醇胺或者二乙醇胺。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中的有机醇溶液选自C1-C4醇溶液。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3中的有机醇溶液选自C1-C4醇溶液。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过本发明所揭示的一种坦螺旋霉素(17-AAG)中间体的制备方法，可避免使用昂贵的有机硼试剂，因此能够显著地降低制备成本；同时，由于羟醛反应可在室温下进行，具有合成工艺简单的优点；最后，本发明所揭示的制备方法制备得到的中间体具有收率高、纯度高的技术优势。
附图说明
图1为在本发明中羟醛反应的过程中的反应过程原理图；
图2为实施例一中制备得到的式(Ⅲ)所示出的化合物的氢谱图；
图3为实施例一中制备得到的式(Ⅲ)所示出的化合物的化学结构式；
图4为实施例一中制备得到的式(Ⅲ)所示出的化合物的碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。需要说明的是，在各个实施例中，术语“室温”为20～30摄氏度。
本制备方法所涉及的有机化学的反应机理如图1所示。
在有机碱溶液(如三乙胺)和硅烷试剂(如三甲基氯硅烷)的作用下 (5S,6S)-5，6-二(4-甲氧基)苯基-1,4-二氧代-2-酮发生烯醇式转化，形成强亲核试剂，进攻在镁盐如溴化镁活化的(R)-3-甲基-4-(2,3,6-三甲氧基-5- 硝基苯)丁醛；由于(5S,6S)-5，6-二(4-甲氧基)苯基-1,4-二氧代-2-酮带有大的位阻基团R1，所以反应在位阻基团的反面进行，故而选择性生成化合物(Ⅲ)的目标产物。本制备方法具有反应收率高，不需要超低温的反应环境，也不需要使用昂贵的硼试剂进行化学合成，具有条件温和且后处理简单的优点，可以放大生产。
实施例一：
在反应瓶中加入化合物(Ⅰ)所示出的(R)-3-甲基-4-(2,3,6-三甲氧基 -5-硝基苯)丁醛2.97g(10mmol，1eq)，化合物(Ⅱ)所示出的(5S,6S) -5，6-二(4-甲氧基)苯基-1,4-二氧代-2-酮(10mmol，1eq)，乙酸乙酯40mL，三乙胺1.52g(15mmol，1.5eq)，三甲基氯化硅(TMSCl)1.1g(10mmol,1eq) 和催化剂溴化镁0.1g(0.5mmol，0.05eq)，搅拌下于室温反应15h。待反应完全后，通过分离柱(例如硅胶柱)过滤，洗涤(洗脱剂选自乙醚)进行梯度洗脱分离，得洗脱液。将洗脱液浓缩后，加入甲醇50mL和三氟乙酸0.2mL，溶液回流约30min，冷却到室温，白色固体析出，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥得白色固体4.9g，即得坦螺旋霉素(17-AAG)中间体，其综合收率为80％。
在本实施例中，羟醛反应的化学方程式如下所示：
从而得到化合物(Ⅲ)的目标产物，即坦螺旋霉素(17-AAG)中间体。该目标产物的磁共振数据如下所示。
Data for 5are:TLC R f＝0.69(50％EtOAc/hexanes)；[α]D 23＝-109.3o(c0.80,CHCl 3)1H NMR(CDCl 3,500MHz)δ7.37(s,1H),6.99(d,J＝8.5 Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.76(d,J＝9.5Hz, 2H),5.36(d,J＝9.5Hz,1H),4.91(d,J＝9.5Hz,1H),4.54(d,J＝5.0Hz,1H), 4.28-4.23(m,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.76(s, 3H),2.77(br s,1H),2.68(dd,J＝7.0,12.5Hz,1H),2.64(dd,J＝7.0,12.0Hz, 1H),2.15-2.07(m,1H),1.72(ddd,J＝4.5,10.5,13.7Hz,1H),1.64(ddd,J＝ 3.0,9.5,13.9Hz,1H),0.95(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(CDCl 3,125MHz) δ170.1,160.3,160.0,153.0,148.5,148.0,138.5,131.0,129.0,128.7,128.1, 126.8,114.0,107.3,85.2,78.3,76.7,71.4,62.6,61.1,56.3,55.4,40.4,32.6,30.3, 19.4；mp＝72-74o C；HRMS(FAB+)found 634.2256[M+Na]+,calcd 634.2265for C 32H 37NO 11Na.
GC异构体分析：GC异构体分析：(DB-1701 150℃(1min))，5℃/min ramp 250℃/min(50min)),22.5psig He；tr(minor 1),tr(minor 2)＝23.3,tr(minor 3)＝23.9,tr(major 3)＝25.1,非对映异构体比例为：40:1。
实施例二：
在反应瓶中加入化合物(Ⅰ)所示出的(R)-3-甲基-4-(2,3,6-三甲氧基 -5-硝基苯)丁醛2.97g(10mmol，1eq)，化合物(Ⅱ)所示出的(5S,6S)-5， 6-二(4-甲氧基)苯基-1,4-二氧代-2-酮(15mmol，1.5eq)，乙酸乙酯40mL，三乙胺2.03g(20mmol，2.0eq)，二甲基二乙酰氧基硅烷2.64g(15mmol,1.5eq) 和催化剂硫酸镁0.06g(0.5mmol,0.05eq)，搅拌下于室温反应20h。待反应完全后，通过分离柱(例如硅胶柱)过滤，洗涤(洗脱剂选自乙醚)进行梯度洗脱分离，得浓缩液。浓缩后加入乙醇50mL和三氟乙酸0.2mL，溶液回流约40min，冷却到室温，白色固体析出，过滤后得滤饼；滤饼用少量乙醇洗涤，干燥得白色固体5.5g，即得坦螺旋霉素(17-AAG)中间体，其综合收率90％。
实施例三：
在反应瓶中加入化合物(Ⅰ)所示出的(R)-3-甲基-4-(2,3,6-三甲氧基 -5-硝基苯)丁醛2.97g(10mmol，1eq)，化合物(Ⅱ)所示出的(5S,6S) -5，6-二(4-甲氧基)苯基-1,4-二氧代-2-酮(15mmol，1.5eq)，乙酸乙酯40 mL，二乙胺1.46g(20mmol，2.0eq)，甲基二苯基羟乙基硅烷3.64g(15mmol, 1.5eq)和催化剂(选自Mg+X，其中，X选自磺酸基)0.37g(2mmol,0.2eq)，搅拌下于室温反应8h。反应完全后，通过硅胶过滤，洗涤(洗脱剂选自乙醚) 进行梯度洗脱分离，得浓缩液。浓缩后加入异丙醇50mL和三氟乙酸0.2mL，溶液回流约50min，冷却到室温，白色固体析出，过滤得滤饼；滤饼用少量正丁醇洗涤，干燥得白色固体5.5g，即得坦螺旋霉素(17-AAG)中间体，其综合收率96％。
实施例四：
在反应瓶中加入化合物(Ⅰ)所示出的(R)-3-甲基-4-(2,3,6-三甲氧基-5-硝基苯)丁醛2.97g(10mmol，1eq)，化合物(Ⅱ)所示出的(5S,6S) -5，6-二(4-甲氧基)苯基-1,4-二氧代-2-酮(15mmol，1.5eq)，乙酸乙酯40 mL，二乙醇胺2.1g(20mmol，2.0eq)，叔丁基二甲基氯硅烷2.26g(15mmol, 1.5eq)和催化剂溴化镁0.2g(1mmol,0.1eq)，搅拌下于室温反应18h。反应完全后，通过硅胶过滤，洗涤(洗脱剂选自乙醚)进行梯度洗脱分离，得浓缩液。浓缩后加入正丁醇100mL和三氟乙酸0.2mL，溶液回流约60min，冷却到室温，白色固体析出，过滤得滤饼；滤饼用少量丙醇洗涤，干燥得白色固体6.0g，即得坦螺旋霉素(17-AAG)中间体，其综合收率96％。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (5)
1.一种坦螺旋霉素(17-AAG)中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅱ)混合后，加入适量催化剂、硅烷试剂及有机碱溶液，充分搅拌后于常温条件下反应8～20h，通过羟醛反应得化合物(Ⅲ)，所述羟醛反应的化学反应方程式如下所示：
S2、待反应完全后使用分离柱过滤并洗涤分离后得浓缩液，向浓缩液中加入适量有机醇溶液及三氟乙酸溶液，回流30～60min，冷却至室温，析出白色固体，过滤后得滤饼；
S3、将滤饼使用有机醇溶液洗涤，并干燥；
步骤S1中的所述催化剂为Mg+X，其中，X选自卤素、硫酸基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅱ)、催化剂、硅烷试剂及有机碱溶液的摩尔比为1：1～1.5：0.05～0.2：1～2：1.5～3。
3.根据权利要求1或者2所述的制备方法，其特征在于，
所述硅烷试剂选自三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二甲基二乙酰氧基硅烷、二叔丁基二氯硅烷、三甲基羟乙基硅烷或者甲基二苯基羟乙基硅烷；
所述有机碱溶液选自三乙胺、二乙胺、三乙醇胺或者二乙醇胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的有机醇溶液选自C1-C4醇溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的有机醇溶液选自C1-C4醇溶液。
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